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Scientia Medica, Porto Alegre, v. 19, n. 3, p. 135-145, jul./set.

2009 135
Sepse: uma visão atual
Sepse: uma visão atual
Sepsis: current aspects
Caroline SChwartz henkin
1
Juliano Cé Coelho
1
MateuS ChiSSini Paganella
1
rodrigo MoraiS de Siqueira
1
Fernando SuParregui diaS
2
1
Acadêmicos da Faculdade de Medicina da PUCRS.
2
Professor da Faculdade de Medicina da PUCRS. Chefe da UTI Geral do Hospital São Lucas da PUCRS.
RESUMO
Objetivos: esta revisão tem por objetivo discutir a epidemiologia, os mecanismos fsiopatológicos, os critérios
diagnósticos e o tratamento da sepse em adultos.
Fonte de dados: a pesquisa foi feita a partir dos descritores sepse, sepse grave e choque séptico, através da
base de dados PubMed/Medline.
Síntese dos dados: a sepse resulta de uma complexa interação entre o microorganismo infectante e a resposta
imune, pró e anti-infamatória e pró-coagulante do hospedeiro. A resposta do hospedeiro e as características do
organismo infectante são as principais variáveis fsiopatológicas da doença. Seu tratamento sofreu profundas e
signifcativas modifcações na última década, principalmente a partir de uma campanha mundial, Surviving Sepsis
Campaign, onde se estabeleceu uma rotina padrão para o atendimento desses pacientes. As medidas para o manejo
da sepse grave incluem ressuscitação inicial, identifcação do agente infeccioso, antibioticoterapia, controle do
foco de infecção e suporte hemodinâmico em todos os casos. Corticosteróides, transfusão sanguínea e proteína C
ativada devem ser empregados em casos selecionados.
Conclusões: a sepse é a resposta complexa do hospedeiro à agressão de um patógeno. Seu tratamento baseia-
se no controle do foco e no suporte hemodinâmico e das funções orgânicas.
DESCRITORES: SEPSE/epidemiologia; SEPSE/diagnóstico; SEPSE/fsiopatologia; SEPSE/terapia; CHOQUE SÉPTICO; SíndrOmE
dE rESPOSTA InflAmATórIA SISTêmICA; CUIdAdOS InTEnSIvOS; AdUlTO.
ABSTRACT
Aims: This review aims to discuss the epidemiology, the pathophysiologic mechanisms, diagnosis criteria and treatment
in adult population.
Source of data: A search in PubMed/Medline was made, including sepsis, severe sepsis, and septic shock, as the key
words.
Summary of fndings: Sepsis results from a complex interaction between the microorganism and the immune, pro
and anti-infammatory response and coagulation activation cascade of the host. The host response and the characteristics of
the casual agent are the main pathophysiologic variables of the syndrome. The approach of the sepsis patients has suffered
profound changes in the last decade, mainly after the Surviving Sepsis Campaign, with the standardization of management
of these patients. The recommend treatment for these patients included a vigorous initial resuscitation, identifcation of the
infectious agent, antibiotics, source control and hemodynamic support for all patients. Corticosteroid therapy, transfusion,
and recombinant activated protein C should be used in selected cases.
Conclusions: Sepsis is the complex response of the host to the invading microorganism. Its treatment consists in source
control, and the support of hemodynamics and organ function.
KEY WORDS: SePSIS/epidemiology; SePSIS/diagnosis; SePSIS/physiopathology; SePSIS/therapy; SHOCK, SePTIC; SySTeMIC
InflAMMATOry reSPOnSe SyndrOMe; InTenSIve CAre; AdulT.
ARTIGO DE REVISÃO
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Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
INTRODUÇÃO
A sepse é uma das doenças mais desafadoras
da medicina. Têm sido dispendidos esforços
consideráveis para um melhor entendimento
da infamação sistêmica que caracteriza essa
síndrome.
1
Apesar de sua importância e da
demanda de recursos, seu reconhecimento
muitas vezes ainda não ocorre em tempo hábil,
deixando margem para a ocorrência de disfunção
de múltiplos órgãos e sistemas. Seu manejo sofreu
profundas mudanças na última década, havendo
hoje inúmeras orientações com base em evidências
advindas de estudos no cenário clínico.
2
Esta revisão tem por objetivo discutir a epide-
miologia, os mecanismos fsiopatológicos, os crité-
rios diagnósticos e o tratamento da sepse. Para tanto,
buscaram-se artigos indexados na base de dados
Pubmed/medline, sendo utilizados como descrito-
res as palavras sepse, sepse grave e choque séptico.
EPIDEMIOLOGIA
A sepse é a causa mais comum de admissão
em unidades de terapia intensiva (UTI) não
coronarianas.
3
O número de casos de sepse grave
relatada em casos por 100.000 habitantes varia
de 38 casos na Finlândia,
4
51 casos na Inglaterra,
Gales e Irlanda do Norte,
5
77 casos na Oceania,
6

81 casos nos EUA
7
a 95 casos na França.
8
Um estudo prospectivo, observacional, multi-
cêntrico, em 206 UTI da França, que incluiu 3738
pacientes, mostrou incidência de sepse grave e
choque séptico de 14.6% e mortalidade de 35%
em 30 dias.
8
Outro estudo europeu multicêntrico,
realizado em 198 UTI de 24 países revelou uma
incidência de sepse de 37%, com uma mortalidade
hospitalar geral de 24.1%. nos pacientes com
sepse grave e choque séptico, a mortalidade foi
de 32,2 e 54,1%, respectivamente.
9
Um estudo estimou a incidência de sepse
nos Estados Unidos em 751.000 casos por ano,
sendo que a idade relaciona-se diretamente com a
incidência e a mortalidade. A incidência aumentou
mais de cem vezes com a idade, sendo 0,2/1.000
em crianças e 26,2/1000 em pacientes com idade
superior a 85 anos. A mortalidade foi de 10% em
crianças e 38% em pacientes com mais de 85 anos,
sendo responsável por 9,3% de todos os óbitos nos
Estados Unidos em 1995 e resultando em 215.000
mortes, número equivalente à mortalidade por
infarto agudo do miocárdio.
1
no Brasil, estudos epidemiológicos sobre sepse
são escassos. O estudo BASES (Brazilian Sepsis
Epidemiogical Study),
10
desenvolvido em cinco UTI
dos estados de São Paulo e Santa Catarina, mostrou
uma incidência de sepse, sepse grave e choque
séptico de 46,9%, 27,3% e 23%, respectivamente.
A mortalidade nestes pacientes foi 33,9%, 46,9%
e 52,2%, respectivamente. Posteriormente, um
estudo epidemiológico multicêntrico em 75 UTI
de todas as regiões do Brasil avaliou a incidência
de sepse. Em uma população de 3.128 pacientes,
16,7% apresentaram sepse, com uma mortalidade
geral de 46,6%. Quando discriminados em sepse,
sepse grave e choque séptico, a incidência foi
19,6%, 29,6% e 50,8% e a mortalidade foi 16,7%,
34,4% e 65,3%, respectivamente.
11
Outro estudo
realizado na região sul do Brasil em pacientes
com choque séptico admitidos em UTI, durante
os anos de 2003 e 2004, mostrou incidência de 30%
e mortalidade de 66,5%.
12

Os resultados dos estudos realizados no
Brasil apontam para uma mortalidade superior à
encontrada em outros países, fato que necessita
de uma avaliação mais aprofundada.
FISIOPATOLOGIA
A sepse resulta de uma complexa interação en-
tre o microorganismo infectante e a resposta imu-
ne, pró-infamatória e pró-coagulante do hospe-
deiro.
13,14
Por muito tempo pensou-se que a sepse
era decorrente de uma superestimulação do siste-
ma imune. Entretanto, alguns estudos mostraram
que a frequência de uma resposta infamatória sis-
têmica exagerada é menor do que se pensava.
15-18
A resposta do hospedeiro e as características
do organismo infectante são as principais variáveis
fsiopatológicas da sepse. dessa maneira ocorre
progressão da sepse quando o hospedeiro não con-
segue conter a infecção primária por resistência
à opsonização, à fagocitose, a antibióticos e
presença de superantígenos.
13
A Figura 1 mostra
a sequência de eventos implicados na gênese das
alterações imunes, infamatórias e da coagulação
na sepse.
RESPOSTA IMUNE E INFLAMATÓRIA
A resposta imune inata é responsável pelo
processo infamatório inicial na sepse. Ela é
mediada pelos receptores de reconhecimento
padrão, como os receptores Toll-like (Tlr) e o
Cd14, que reconhecem os patógenos ou seus
produtos, identifcados como PAmPs (padrões
moleculares associados a patógenos – pathogen-
associated molecular patterns).
19,20
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Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
Os Tlr-2 reconhecem os peptideoglicanos
das bactérias gram positivas, enquanto os
lipopolissacarídeos (lPS) das gram negativas são
reconhecidos pelos Tlr-4.
13,21
O principal mecanismo pelo qual o lPS é
reconhecido é pela proteína de ligação ao lPS
(lPB – lPS-biding protein) e sinalização através
do complexo Tlr-4/md-2. Outras moléculas
de superfície celular também percebem o lPS:
macrophage scavenger receptor (MRS), CD11b/
CD18 e canais iônicos.
A sinalização intracelular depende da liga-
ção do domínio citoplasmático do Tlr, TIr
(Toll-Il-1 receptor homology domain), ao IrAK-4
(Il-1 receptor-associated kinase), processo facili-
tado por duas proteínas de adaptação, myd88
(myeloid differentiation protein 88) e TIRAP (TIr
domain-containing adapter protein) e inibido por
uma terceira proteína, Tollip (Toll-interaction
protein). As células também podem responder ao
LPS por receptores intracelulares conhecidos como
proteínas nOd (nucleotid-binding oligomerization
domain). O mecanismo pelo qual o nOd reconhece
o lPS no citosol é desconhecido.
21
Uma vez ativados, os Tlrs desencadeiam uma
cascata de eventos intracelulares que culmina
com a translocação nuclear do nf-kB, um fator
de transcrição que promove a expressão gênica
de moléculas pró-infamatórias, como fator de
necrose tumoral alfa (Tnf-α) e interleucina-1
Figura 1 – mecanismos fsiopatológicos da sepse.
lBP: lPS binding protein; lPS: lipopolysaccharide; Tlr4: toll-like receptor 4; myd88: myeloid differentiation protein 88; IrAK: Il-1 receptor-associated
kinase; TrAf6: Tnf receptor association factor; Tollip: toll-interacting protein; TIr: toll/Il-1 receptor homology domain; TIrAP/mal: TIr domain-
containing adapter protein; mSr: macrophage scavenger receptor; nfkB: nfkappabeta; PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1.
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Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
beta (Il-1β) e também citocinas anti-infamatórias
como interleucina 10 (Il-10).
22
O Tnf-α e Il-1β ativam a resposta imune
adaptativa que é responsável pela amplifcação da
imunidade inata. Esta caracteriza-se pela ativação
das células B que liberam imunoglobulinas
facilitadoras da apresentação de antígenos
para as células fagocitárias.
13
Além disso, as
células T helper tipo 1 (Th1) promovem um
feedback positivo, secretando citocinas pró-
infamatórias (Tnf-α e Il-1β). Contrabalançando
esse mecanismo, as células T helper tipo 2
(Th2) secretam interleucinas anti-infamatórias
(Il-4, Il-10).
23
As citocinas pró-infamatórias
aumentam a expressão de moléculas de adesão
em leucócitos e células endoteliais. Embora os
neutróflos ativados destruam microorganismos,
eles também causam aumento da permeabilidade
vascular, ocasionando edema tecidual. Além
disso, as células endoteliais ativadas liberam
óxido nítrico, um potente vasodilatador que tem
papel fundamental na patogênese do choque
séptico.
13
A ativação dos monócitos e macrófagos
e a intensa ação dos mediadores iniciais acarretam
a síntese de outras citocinas, como Il-6, Il-8,
Il-10 e HmGB1 (high mobility group protein box 1),
com vários efeitos sinérgicos e antagônicos na
resposta infamatória. A secreção de Il-6 leva à
reprogramação da expressão gênica hepática, a
chamada “resposta de fase aguda”, caracterizada
pela produção de proteínas de fase aguda como
a proteína C reativa e a supressão das proteínas
negativas de fase aguda, como a albumina.
19
Cascata da coagulação
Além da infamação, os germes também
ativam a cascata da coagulação, com aumento
dos fatores pró-coagulantes e redução dos
anticoagulantes.
13,24

A cascata da coagulação é composta de uma
série de reações em cadeia, onde uma vez ativada
uma serina protease, a mesma fca disponível
para ativar todos os substratos subsequentes.
Essas reações ocorrem nas membranas ativadas
de fosfolipídeos e em alguns casos são aceleradas
pela presença de cofatores, como o fator vIIIa e
va. Para cada resposta pró-coagulante existe uma
reação anticoagulante natural.
24
A coagulação é iniciada através da expressão
do fator tecidual (fT) na superfície das células
endoteliais e monócitos, um evento que pode ser
desencadeado por produtos bacterianos como
endotoxinas e componentes da superfície celular
ou por citocinas próinfamatórias.
25
O lPS estimula as células endoteliais a
produzir o fT, o qual na superfície celular ativa
o fator vII, resultando no complexo fator vIIa e fT
que converte o fator X em Xa. Em conjunto com
o fator va, o fator Xa converte a protrombina em
trombina, o que por sua vez resulta na clivagem
do fbrinogênio em fbrina. Embora a deposição de
fbrina tenha papel importante na homeostasia e
na localização de microorgranismos, a coagulação
intravascular impede a chegada de oxigênio aos
tecidos e pode induzir nova lesão infamatória.
Por sua vez, o receptor da trombina ativa o nfkB,
acarretando a transcrição de genes de mediadores
infamatórios e síntese de óxido nítrico.
25

Os fatores anticoagulantes endógenos como
a proteína C, a proteína S, antitrombina III e o
inibidor da via do fator tecidual (TfPI – Tissue
factor Pathway Inhibitor) modulam a coagulação,
aumentando a fbrinólise e removendo os
microtrombos. na sepse, o lPS e o Tnf-α
diminuem a síntese de trombomodulina e o
receptor endotelial da proteína C, impedindo a
ativação da proteína C e aumentando a síntese
do inibidor do ativador do plasminogênio 1
(PAI-1), em última instância interrompendo a
fbrinólise.
13

Metabolismo celular e mecanismos de
disfunção orgânica
na sepse ocorrem alterações do metabolismo
celular que afetam o metabolismo lipídico, dos
carboidratos e proteínas. A oferta inadequada de
oxigênio aos tecidos em decorrência da queda
do fuxo sanguíneo nos capilares e da redução
do débito cardíaco contribui para o aumento
do metabolismo anaeróbico e a hiperlactatemia.
Entretanto, mesmo na presença de uma oferta
adequada de oxigênio, podem ocorrer extração
e utilização ineficaz de oxigênio a nível
mitocondrial,
2
levando alguns pesquisadores a
especular que haveria uma hibernação celular,
tal qual a que ocorre na isquemia miocárdica.
14

Uma das principais consequências da disfunção
mitocondrial é a redução na produção de ATP, a
qual pode persistir mesmo após a restauração da
oferta de substratos, condição conhecida como
hipóxia citopática.
26
Os mecanismos precisos que levam à disfunção
de órgãos na sepse não estão completamente
elucidados. Independentemente das alterações
na oferta de oxigênio e substratos, as células
podem reagir à agressão séptica modifcando
seu comportamento, função e atividade. Os
mecanismos responsáveis pela disfunção orgânica
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Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
na sepse podem ser agrupados em sistêmicos e
órgão-específcos.
27

Entre os mecanismos sistêmicos destacam-
se as alterações na função vascular e do
metabolismo da glicose.
27
A função vascular é
afetada pela combinação de inúmeros fatores,
como hipovolemia e vasoplegia. Entre os fatores
implicados nesse processo estão: produção
excessiva de óxido nítrico, ativação dos canais
de potássio e alterações nos níveis de hormônios,
como o cortisol e a vasopressina.
27
A toxicidade
aguda provocada por altos níveis de glicemia
pode resultar em estresse oxidativo, com grave
dano à função mitocondrial, particularmente
em células onde sua utilização é dependente de
insulina.
27

Os mecanismos órgão-específcos ainda estão
na área das conjecturas. Por que uma infecção
estimula uma resposta infamatória sistêmica que
afeta alguns órgãos e não outros? Alguns sistemas
conseguem escapar com relativa facilidade,
enquanto outros são comprometidos de modo
grave e precocemente.
27
O sistema cardiovascular é um dos mais
afetados pela resposta que ocorre na sepse grave
e no choque séptico. É sabido, desde a década
de 80, que na sepse ocorre depressão da função
miocárdica, mesmo nos pacientes com débito
cardíaco elevado, com recuperação em 7 a 10 dias
nos indivíduos que sobrevivem. Essa disfunção
miocárdica é consequência de múltiplas alterações
celulares, como o efeito das citocinas, óxido nítrico,
lisozimas 6 e C, dnA e rnA bacterianos.
27-29
Os pulmões são envolvidos precocemente
no processo infamatório que ocorre na sepse. A
lesão pulmonar aguda caracteriza-se por ativação
dos neutróflos, edema intersticial, perda do
surfactante pulmonar e exsudato alveolar rico em
fbrina. Estas alterações podem ser agravadas por
uma técnica ventilatória inadequada, às custas de
altas pressões nas vias aéreas e pela toxicidade
do oxigênio. Estudo post-mortem demons-
trou que essas alterações são mais acentuadas
no lado epitelial da membrana alvéolo-capilar,
sendo possíveis causas a apoptose e a necrose
celular.
27
O cérebro é sensível à presença dos micro-
organismos e à infamação através de diferentes
mecanismos. Os pacientes com sepse podem
apresentar agitação, confusão mental ou coma. Em
estudos de autópsia, vários tipos de lesão cerebral
são encontrados, como isquemia, hemorragia
ou microabcessos. Como o cérebro modula sua
resposta através de três vias aferentes – o eixo
hipotálamo-pituitário-adrenal, o sistema nervoso
simpático e a via anti-infamatória colinérgica
– afeta outros órgãos e sistemas através da
estimulação neuroendócrina.
27
O sistema hepato-esplâncnico pode ser afe-
tado diretamente e, assim como o cérebro e
pulmões, pode afetar outros sistemas à dis
tância. Como o sistema porta drena diretamente
dentro do fígado, um terço do fuxo sanguíneo
que circula vem diretamente da circulação
sistêmica, o que lhe confere um papel de destaque
na identifcação de germes ou seus produtos. O
fígado também está implicado na produção de
proteínas de fase aguda. Os achados clínicos
de disfunção hepática ocorrem tardiamente na
sepse e, quando presentes são indicativos de mau
prognóstico.
27
O rim é particularmente sensível à lesão
induzida por citocinas. As citocinas pró-infa-
matórias podem ser produzidas pelas células
renais mesangiais, tubulares e endoteliais. A
produção local de óxido nítrico está aumentada,
resultando em aumento do fuxo sanguíneo renal,
particularmente na medula. A ativação da cascata
da coagulação, com a subsequente deposição de
fbrina, também pode estar implicada na disfunção
renal induzida pela sepse.
27
Imunossupressão no curso da sepse
Tardiamente no curso da sepse, ocorre uma
fase de imunossupressão, que pode ser sequela
da anergia, linfopenia, hipotermia e infecções
nosocomiais. Os linfócitos de pacientes neste
estágio da sepse, quando estimulados in vitro
com LPS, expressam uma quantidade menor de
citocinas pró-infamatórias do que os linfócitos
de indivíduos saudáveis.
13
Além disso, ocorre
aumento da apoptose dos linfócitos circulantes
e das células dendríticas esplênicas em pacientes
que morrem por sepse. Se a apoptose é uma
resposta adaptativa aos tecidos lesados, também
pode contribuir para a disfunção orgânica e a
imunossupressão na sepse, com isso contribuindo
para a perpetuação da disfunção orgânica, longo
tempo de permanência na UTI e aumento na
mortalidade.
2
CRITÉRIOS E DEFINIÇÕES
O espectro da resposta infamatória e da sepse
é defnido de acordo com os critérios propostos
pelo consenso American College of Chest Physicians/
Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) de
1991 (Figura 2).
30
140 Scientia Medica, Porto Alegre, v. 19, n. 3, p. 135-145, jul./set. 2009
Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
A síndrome da resposta infamatória sistêmi-
ca (SIrS) é defnida pela presença de pelo
menos duas das seguintes evidências clínicas:
temperatura acima de 38°C ou abaixo de 36°C,
taquicardia com frequência cardíaca acima de 90
batimentos por minuto, taquipnéia com frequência
respiratória acima de 20 movimentos respiratórios
por minuto ou hiperventilação com PaCO
2
abaixo
de 32 mmHg, leucocitose acima de 12.000/mm
3
,
leucopenia abaixo de 4.000/mm
3
ou mais de 10%
de formas jovens de neutróflos.
30
A concomitância de dois critérios de SIrS
com um foco infeccioso presumido ou evidente
confrma o diagnóstico de sepse. A associação de
sepse com disfunção orgânica caracteriza sepse
grave e a presença de hipotensão induzida pela
sepse ou persistência de alterações da perfusão
tecidual após a ressuscitação hemodinâmica
adequada é típica de choque séptico.
30
O uso dos critérios do consenso ACCP/SCCm
de 1991 como elemento diagnóstico de sepse,
sepse grave e choque séptico, é criticado por serem
pouco específcos, pois durante a internação
em UTI, até 93% dos pacientes podem ter pelo
menos dois critérios de SIrS.
31,32
Entretanto, os
critérios de SIrS permitem que, com mínimos
recursos, seja identifcado o paciente com mani-
festação sistêmica em decorrência da doença
crítica e a estratifcação da gravidade. Pacientes
não infectados com mais de dois critérios de
SIRS apresentam uma probabilidade maior de
desenvolver sepse grave e choque séptico.
32

HIPOTENSÃO
(PAM<90)

DISFUNÇÃO DE
ÓRGÃOS
DISFUNÇÃO DE
ÓRGÃOS

FOCO
INFECCIOSO
– respiratório
– abdominal
– cutâneo
– renal
– SNC
– culturas
FOCO
INFECCIOSO
FOCO
INFECCIOSO
SIRS (2 de 4)
– temperatura <36ºC ou
>38ºC
– FC >90
– FR >20 ou PaCO
2
<32
– leucócitos: >12000,
<4000 ou mais de 10% de
bastonados
SIRS SIRS SIRS
SIRS SEPSE SEPSE GRAVE CHOQUE SÉPTICO
Figura 2 – defnições de SIrS, SEPSE, SEPSE GrAvE e CHOQUE SÉPTICO.
SIrS: Síndrome da resposta Infamatória Sistêmica; fC: freqüência cardíaca; fr: freqüência respiratória; SnC: sistema nervoso central;
PAm: pressão arterial média.
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Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
TRATAMENTO
O tratamento da sepse grave e do choque séptico
sofreu profundas e signifcativas modifcações na
última década, graças às evidências advindas de
importantes estudos no cenário clínico.
33-40
Além
disso, o desenvolvimento de uma campanha
mundial, chamada Surviving Sepsis Campaign, com
o objetivo de reduzir a mortalidade em 25% em
cinco anos, estabeleceu uma rotina padrão para
o atendimento desses pacientes.
41
O aspecto temporal e a ordem das intervenções
terapêuticas também passaram a ter um papel
vital, com a instituição de condutas para o manejo
dos pacientes com sepse grave e choque séptico,
nas primeiras 6 horas e primeiras 24 horas do
diagnóstico

(Figura 3).
42,43
Ressuscitação inicial
A ressuscitação inicial é fundamental para
reverter o processo de hipoperfusão tecidual
induzido pela sepse (hipotensão persistente
após desafo inicial de volume ou concentração
sérica de lactado maior ou igual a 4 mmol/l).
Uma vez reconhecida essa situação, o tratamento
deve ser iniciado prontamente, independente da
disponibilidade de vaga na UTI. deve-se obter
um acesso vascular central e iniciar a infusão
de fuidos. O fuido a ser infundido pode ser
cristalóide ou colóide, visando atingir nas pri-
meiras 6 horas os objetivos terapêuticos:
41
pressão venosa central (PvC): 8-12 mmHg; 1.
pressão arterial média: ≥65 mmHg; 2.
débito urinário: ≥0,5 ml/kg 3.
.
h;
saturação venosa de oxigênio (SvO 4.
2
) cen-
tral (veia cava superior) ≥70% ou SvO
2
mista
≥65%;
se a SvO
2
não é atingida, deve-se:
considerar nova infusão de fuidos; 5.
transfusão de concentrado de hemácias para 6.
um hematócrito ≥30%; e/ou
infusão de dobutamina até 20 µg/kg/min. 7.
Uma PvC na faixa de 12-15 mmHg é reco-
mendada nos pacientes que estejam em ventilação
mecânica ou redução da complacência ventricular
prévia.
41
Os mecanismos do benefício da terapia
precoce dirigida por metas ainda não são
conhecidos, sendo a reversão da hipóxia tecidual,
a diminuição da infamação e das alterações da
coagulação as possíveis causas.
13

Identifcação do agente infeccioso
Obter culturas antes do início da administração
de antibióticos, porém não os atrasando. devem
ser coletadas duas ou mais culturas sanguíneas
em acesso vascular periférico distinto, podendo
uma coleta ser feita em acesso obtido há menos
de 48 horas. Culturas de outros sítios podem ser
coletadas conforme indicação clínica.
41
Antibioticoterapia
A antibioticoterapia intravenosa empírica
deve ser iniciada o mais precocemente possível,
dentro da primeira hora do diagnóstico. Em
pacientes com choque séptico, a administração de
antibiótico efetivo na primeira hora da hipotensão
associa-se com aumento da sobrevida.
39
A escolha
da antibioticoterapia empírica depende de vários
aspectos relacionados ao paciente, como a histó-
ria de intolerância a drogas, doença subjacente
e padrão de susceptibilidade dos germes na
Figura 3 – Protocolo de atendimento da sepse grave e choque
séptico nas primeiras 6 horas.
As medidas para o manejo da sepse grave
incluem ressuscitação inicial, identifcação do
agente infeccioso, antibioticoterapia, controle
do sítio de infecção, reposição volêmica, vaso-
pressores, terapia inotrópica, corticoterapia,
proteína C ativada e transfusão sanguínea.
41
As medidas terapêuticas de suporte na sepse
grave são: ventilação mecânica, sedação, analgesia
e bloqueio neuromuscular, controle glicêmico,
proflaxia de trombose venosa profunda (TvP),
proflaxia da úlcera de estresse e terapia de
substituição renal.
41
Diagnóstico de sepse grave/choque séptico
Acesso venoso central
Linha arterial
Reposição volêmica (PVC = 8-12 cmH
2
O)
♦ Cristalóides
♦ Colóides
Vasopressores (PAM ≥65 mmHg)
♦ Dopamina
♦ Noradrenalina
Inotrópicos/Hemácias (ScvO
2
≥70%)
♦ Dobutamina até 20 µg/kg/min
♦ Hemáceas se Ht <30%
Determinação do lactato arterial
Obtenção de culturas
Antibióticos na primeira hora

142 Scientia Medica, Porto Alegre, v. 19, n. 3, p. 135-145, jul./set. 2009
Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
comunidade ou hospital.
13,41
A terapia antibiótica
deverá ser reavaliada diariamente, visando
otimizar a atividade, prevenir o desenvolvimento
de resistência e reduzir toxicidade e custos.
41
Os
desfechos na sepse grave e no choque séptico são
piores nos pacientes onde o esquema antibiótico
inicial não é efetivo.
13,39
Com base nessas premissas,
a terapia só deverá ser mantida por mais de sete
a dez dias em pacientes que apresentem resposta
clínica lenta, sítio de infecção não drenável ou
defciências imunológicas.
41
Controle do sítio de infecção
Sempre que possível, a remoção do foco in-
feccioso deve ser realizada precocemente. Essa
conduta inclui drenagem de abscessos e debrida-
mento de tecido necrótico infectado, entre outras.
Acessos vasculares potencialmente infectados
devem ser prontamente substituídos.
41
Reposição volêmica
não há evidências que mostrem superiori-
dade de um tipo de fuido, seja colóide natural
ou sintético, sobre os cristalóides. A técnica
recomendada para a administração de líquidos é
o desafo de volume, devendo continuar enquanto
houver melhora hemodinâmica. Em um paciente
com hipovolemia, deve-se infundir pelo menos
1.000 ml de cristalóide ou 300-500 ml de colóides
em 30 minutos.
41
Vasopressores
A pressão arterial média deve ser mantida
em ≥65 mmHg. Os vasopressores devem ser
empregados quando houver um grau de hipo-
tensão que coloque a vida em risco. O fármaco de
primeira escolha pode ser tanto a noradrenalina
como a dopamina, administradas em um cateter
central tão cedo esteja disponível.
41
Entretanto,
estudos recentes mostraram resultados confitantes
quanto ao uso de dopamina no choque séptico. A
resposta à dopamina como marcador de gravidade
do choque séptico foi testada em um grupo de 110
pacientes, mostrando-se um preditor precoce de
desfecho favorável naqueles que responderam ao
seu uso.
44
Por outro lado, dados de um grande
estudo multicêntrico europeu apontam para uma
associação entre mortalidade e o uso de dopamina
no choque séptico.
45
Quando a hipotensão persistir
apesar do uso desses medicamentos, deve-se
recorrer a fármacos mais potentes como adrenalina,
fenilefrina ou vasopressina. O uso de dopamina
para proteção renal não é mais recomendado, e
todo o paciente em uso de vasopressor deveria ter
uma linha arterial inserida.
41
A terapia combinada
de catecolaminas no choque séptico não mostra
diferença quando se utiliza noradrenalina em
associação à dobutamina versus adrenalina,
conforme evidenciado por estudo prospectivo,
multicêntrico, randomizado.
40
Terapia inotrópica
Como a disfunção miocárdica pode estar
presente na sepse grave e no choque séptico, a
dobutamina está indicada nos casos de elevadas
pressões de enchimento e baixo débito cardíaco.
Por outro lado, o uso de dobutamina para manter
o débito cardíaco em níveis supranormais não é
recomendado nesses pacientes.
41
Corticoterapia
O emprego de corticosteróides está justifcado
somente nos pacientes que já foram ressuscitados
com fuídos e apresentaram pobre resposta ao uso
de vasopressor, permanecendo em choque. A dose
recomendada de hidrocortisona é até 300 mg/dia,
divididos em quatro doses. Pacientes com sepse,
sem choque, não devem receber corticóides.
41

Embora estudo randomizado, duplo-cego, con-
trolado por placebo, tenha mostrado benefício
com o uso de hidrocortisona 50 mg Iv a cada 6
horas associada à fuorocortisona 50 µg uma vez
ao dia, outro estudo multicêntrico, randomizado,
controlado por placebo, em pacientes com choque
séptico até 72 horas, não mostrou benefício com
essa terapia.
38,46
Proteína C ativada
Pacientes adultos com disfunção de órgãos
induzida pela sepse, que apresentem, através
da avaliação clínica, risco elevado de morte, a
maioria dos quais com um escore APACHE II
≥25 ou disfunção de múltiplos órgãos e sistemas,
têm indicação para o uso de proteína C ativada.
As contra-indicações para o uso do medicamento
devem ser observadas, como, por exemplo, um
risco aumentado de sangramento. Em pacientes
com baixo risco de morte, com um escore APACHE
II abaixo de 20 e disfunção de apenas um órgão,
esse fármaco não está indicado.
41
Transfusão sanguínea
Não havendo evidências de hipoperfusão
tecidual, nem situações de alta demanda de
oxigênio, como isquemia miocárdica, hipoxemia
grave, hemorragia aguda, cardiopatia cianótica
Scientia Medica, Porto Alegre, v. 19, n. 3, p. 135-145, jul./set. 2009 143
Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
ou acidose láctica, a transfusão de concentrado
de hemácias deve ser feita quando a taxa de
hemoglobina for inferior a 7 g/dl. Embora não
exista um nível ótimo para a concentração de
hemoglobina em pacientes com sepse, este limite
contrasta com o nível de hematócrito de 30% da
terapia precoce dirigida por metas do pacote
de 6 horas em pacientes com baixos níveis de
ScvO
2
.
41
Ventilação mecânica
A lesão pulmonar aguda frequentemente
complica a sepse, sendo a ventilação mecânica
(vm) protetora (uso de volume corrente baixo)
um outro importante aspecto da estratégia de
tratamento, pois reduz a mortalidade. volume
corrente excessivo e abertura e fechamento
repetido dos alvéolos durante a vm causam
lesão pulmonar aguda.
13
recomenda-se o em-
prego de volume corrente de 6 ml/kg de peso
predito nos pacientes com sepse e que apresentem
lesão pulmonar aguda ou síndrome da angústia
respiratória aguda. Outra medida de extrema
importância é a manutenção da pressão de
platô abaixo de 30 cmH
2
O. muitas vezes pode
ser necessário permitir uma elevação dos níveis
de PaCO
2
(hipercapnia permissiva) para evitar
elevações excessivas da pressão de platô e do
volume corrente.
41
O nível de PEEP (pressão
positiva no fnal da expiração) deverá ser ajus-
tado de acordo com a recomendação do Acute
respiratory distress Syndrome network (ARDSnet),
34

com o objetivo de evitar o colabamento pulmonar
no fnal na expiração.
durante o período de vm o paciente deve ser
mantido com a cabeceira elevada, visando limitar
a aspiração e prevenir o risco de pneumonia
associada à ventilação. A partir do momento que
o paciente apresentar condições de interromper a
vm, um protocolo de desmame deve ser orientado.
O paciente pode ser colocado em ventilação
espontânea com suplementação de oxigênio em
tubo T, CPAP (pressão contínua nas vias aéreas)
ou em PSv (pressão de suporte ventilatório) quan-
do preencher os seguintes critérios: estar alerta,
hemodinamicamente estável, não apresentar
nenhuma nova condição de gravidade e tolerar
baixos níveis de PEEP e fiO
2
.
41
Sedação, analgesia e bloqueio
neuromuscular
Um protocolo de sedação nos pacientes com
sepse e em vm é necessário. A adoção desta
medida pode reduzir a duração do tempo de
vm e de hospitalização.
36
recomenda-se que
a sedação atinja níveis pré-determinados de
acordo com escalas, visando manter o paciente
confortável. deve-se proceder a interrupção diária
da sedação após 48 horas, permitindo o despertar
do paciente e titulando a dose do sedativo, tanto
com a administração em bolus como com infusão
contínua. O uso de bloqueadores neuromusculares
deve ser evitado sempre que possível no paciente
séptico, devido ao risco de polineuropatia.
41
Controle glicêmico
Os pacientes com sepse que após a estabilização
inicial apresentem hiperglicemia devem receber
insulina Iv, buscando-se manter os níveis
sanguíneos de glicose abaixo de 150 mg/dl. Esses
pacientes devem receber uma oferta calórica e ter
glicemia monitorada a cada uma ou duas horas,
até a estabilização.
41
Proflaxia de trombose venosa profunda
Os pacientes com sepse grave devem receber
proflaxia para trombose venosa profunda, tanto
com heparina não fracionada em baixas doses
como com heparina de baixo peso molecular.
Havendo contra-indicações para o uso de
heparina, os pacientes devem utilizar dispositivos
de compressão pneumática dos membros.
41
Proflaxia da úlcera de estresse
A proflaxia da úlcera de estresse deve ser feita
com bloqueadores H
2
ou inibidores de bomba de
prótons, visando prevenir a hemorragia digestiva.
deve-se considerar o benefício de prevenir a
hemorragia digestiva contra o risco de elevar-
se o pH do estômago e predispor à pneumonia
associada à ventilação.
41

Terapia de substituição renal
Quando necessária, a terapia de substituição
renal pode ser feita tanto de modo intermitente
como contínuo, pois são equivalentes. A terapia
contínua pode facilitar o manejo do balanço
de líquidos nos pacientes com sepse grave e
instabilidade hemodinâmica.
41
CONCLUSÕES
A sepse é uma síndrome frequente, estando
associada a fatores que alteram os mecanismos de
defesa do indivíduo. Sua fsiopatologia é complexa
144 Scientia Medica, Porto Alegre, v. 19, n. 3, p. 135-145, jul./set. 2009
Sepse: uma visão atual Henkin CS et al.
e envolve a imunidade, mecanismos infamatórios
e a cascata da coagulação, culminando com estado
de intensa alteração da homeostasia em seus
estágios mais avançados. O reconhecimento da
sepse com base nos critérios da Conferência de
Consenso ACCP/SCCM possibilitou uma melhor
compreensão do seu espectro e a estratifcação da
gravidade de cada estágio. Por fm, seu tratamento
é dirigido à restauração da perfusão tecidual,
com medidas que visam restabelecer e manter o
estado hemodinâmico, a oxigenação e a função
orgânica.
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Endereço para correspondência:
fErnAndO SUPArrEGUI dIAS
Av. Ipiranga 6690, cj. 620
90610-000, Porto Alegre, rS, Brasil
fone: (51) 3336-0304
E-mail: fersdias@via-rs.net

4% e 65. jul. A mortalidade foi de 10% em crianças e 38% em pacientes com mais de 85 anos. FISIOPATOLOGIA A sepse resulta de uma complexa interação entre o microorganismo infectante e a resposta imune. deixando margem para a ocorrência de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas. mostrou uma incidência de sepse. p. que incluiu 3738 pacientes.13 A Figura 1 mostra a sequência de eventos implicados na gênese das alterações imunes. n. um estudo epidemiológico multicêntrico em 75 UTI de todas as regiões do Brasil avaliou a incidência de sepse. pró-inflamatória e pró-coagulante do hospedeiro. inflamatórias e da coagulação na sepse. alguns estudos mostraram que a frequência de uma resposta inflamatória sistêmica exagerada é menor do que se pensava. A incidência aumentou mais de cem vezes com a idade.2%. sendo 0.000 mortes.2 Esta revisão tem por objetivo discutir a epidemiologia. sendo que a idade relaciona-se diretamente com a incidência e a mortalidade.8 Um estudo prospectivo. seu reconhecimento muitas vezes ainda não ocorre em tempo hábil.5%. Gales e Irlanda do Norte. com uma mortalidade hospitalar geral de 24. identificados como PAmPs (padrões moleculares associados a patógenos – pathogenassociated molecular patterns). sepse grave e choque séptico.15-18 A resposta do hospedeiro e as características do organismo infectante são as principais variáveis fisiopatológicas da sepse.2/1. sepse grave e choque séptico de 46. 27. mostrou incidência de 30% e mortalidade de 66.6% e mortalidade de 35% em 30 dias.20 Scientia Medica.2/1000 em pacientes com idade superior a 85 anos. observacional.3 O número de casos de sepse grave relatada em casos por 100. 2009 .000 em crianças e 26.10 desenvolvido em cinco UTI dos estados de São Paulo e Santa Catarina. Têm sido dispendidos esforços consideráveis para um melhor entendimento da inflamação sistêmica que caracteriza essa síndrome. multicêntrico. v. Quando discriminados em sepse. A mortalidade nestes pacientes foi 33. 19. a mortalidade foi de 32. O estudo BASES (Brazilian Sepsis 136 Epidemiogical Study). sendo utilizados como descritores as palavras sepse. Ela é mediada pelos receptores de reconhecimento padrão.12 Os resultados dos estudos realizados no Brasil apontam para uma mortalidade superior à encontrada em outros países. a incidência foi 19. RESPOSTA IMUNE E INFLAMATÓRIA A resposta imune inata é responsável pelo processo inflamatório inicial na sepse.128 pacientes.7%.6%. INTRODUÇÃO A sepse é uma das doenças mais desafiadoras da medicina.4 51 casos na Inglaterra. Em uma população de 3. Seu manejo sofreu profundas mudanças na última década.1 no Brasil. realizado em 198 UTI de 24 países revelou uma incidência de sepse de 37%.5 77 casos na Oceania.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. 29.000 habitantes varia de 38 casos na Finlândia. respectivamente. mostrou incidência de sepse grave e choque séptico de 14. respectivamente. durante os anos de 2003 e 2004.9%. com uma mortalidade geral de 46. buscaram-se artigos indexados na base de dados Pubmed/medline. à fagocitose.1%. respectivamente.9%.3%. 46.1%. 34.8% e a mortalidade foi 16.8 Outro estudo europeu multicêntrico. 135-145. havendo hoje inúmeras orientações com base em evidências advindas de estudos no cenário clínico. EPIDEMIOLOGIA A sepse é a causa mais comum de admissão em unidades de terapia intensiva (UTI) não coronarianas.6%.11 Outro estudo realizado na região sul do Brasil em pacientes com choque séptico admitidos em UTI. Posteriormente. Para tanto. estudos epidemiológicos sobre sepse são escassos.14 Por muito tempo pensou-se que a sepse era decorrente de uma superestimulação do sistema imune. fato que necessita de uma avaliação mais aprofundada./set.000 casos por ano. Porto Alegre.6 81 casos nos EUA7 a 95 casos na França.7% apresentaram sepse. nos pacientes com sepse grave e choque séptico.3% de todos os óbitos nos Estados Unidos em 1995 e resultando em 215. sepse grave e choque séptico.9 Um estudo estimou a incidência de sepse nos Estados Unidos em 751. que reconhecem os patógenos ou seus produtos. os mecanismos fisiopatológicos.19. dessa maneira ocorre progressão da sepse quando o hospedeiro não consegue conter a infecção primária por resistência à opsonização. a antibióticos e presença de superantígenos. respectivamente. sendo responsável por 9. 16. em 206 UTI da França. 3. Entretanto. como os receptores Toll-like (Tlr) e o Cd14.2 e 54.6% e 50. número equivalente à mortalidade por infarto agudo do miocárdio. os critérios diagnósticos e o tratamento da sepse.13.1 Apesar de sua importância e da demanda de recursos.3% e 23%.9% e 52.

3. myd88: myeloid differentiation protein 88. p. As células também podem responder ao LPS por receptores intracelulares conhecidos como proteínas nOd (nucleotid-binding oligomerization domain). Os Tlr-2 reconhecem os peptideoglicanos das bactérias gram positivas. TIr (Toll-Il-1 receptor homology domain). enquanto os lipopolissacarídeos (lPS) das gram negativas são reconhecidos pelos Tlr-4. v. nfkB: nfkappabeta. como fator de necrose tumoral alfa (Tnf-α) e interleucina-1 137 . n. Tollip: toll-interacting protein.21 O principal mecanismo pelo qual o lPS é reconhecido é pela proteína de ligação ao lPS (lPB – lPS-biding protein) e sinalização através do complexo Tlr-4/md-2. Figura 1 – mecanismos fisiopatológicos da sepse. TIrAP/mal: TIr domaincontaining adapter protein. processo faciliScientia Medica.21 Uma vez ativados. Porto Alegre. Tlr4: toll-like receptor 4. jul. Tollip (Toll-interaction protein).13. CD11b/ CD18 e canais iônicos. os Tlrs desencadeiam uma cascata de eventos intracelulares que culmina com a translocação nuclear do nf-kB. myd88 (myeloid differentiation protein 88) e TIRAP (TIr domain-containing adapter protein) e inibido por uma terceira proteína. lPS: lipopolysaccharide. TIr: toll/Il-1 receptor homology domain. A sinalização intracelular depende da ligação do domínio citoplasmático do Tlr.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1. TrAf6: Tnf receptor association factor. IrAK: Il-1 receptor-associated kinase. 2009 tado por duas proteínas de adaptação. 19. 135-145. Outras moléculas de superfície celular também percebem o lPS: macrophage scavenger receptor (MRS). lBP: lPS binding protein. ao IrAK-4 (Il-1 receptor-associated kinase)./set. mSr: macrophage scavenger receptor. um fator de transcrição que promove a expressão gênica de moléculas pró-inflamatórias. O mecanismo pelo qual o nOd reconhece o lPS no citosol é desconhecido.

a qual pode persistir mesmo após a restauração da oferta de substratos. as células podem reagir à agressão séptica modificando seu comportamento. Essas reações ocorrem nas membranas ativadas de fosfolipídeos e em alguns casos são aceleradas pela presença de cofatores. mesmo na presença de uma oferta adequada de oxigênio. 19. secretando citocinas próinflamatórias (Tnf-α e Il-1β). Il-10 e HmGB1 (high mobility group protein box 1). Embora os neutrófilos ativados destruam microorganismos. como Il-6. beta (Il-1β) e também citocinas anti-inflamatórias como interleucina 10 (Il-10). n. os germes também ativam a cascata da coagulação.2 levando alguns pesquisadores a especular que haveria uma hibernação celular.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. Porto Alegre.23 As citocinas pró-inflamatórias aumentam a expressão de moléculas de adesão em leucócitos e células endoteliais. a proteína S.24 A coagulação é iniciada através da expressão do fator tecidual (fT) na superfície das células endoteliais e monócitos. eles também causam aumento da permeabilidade vascular. em última instância interrompendo a fibrinólise. ocasionando edema tecidual. um potente vasodilatador que tem papel fundamental na patogênese do choque séptico.14 Uma das principais consequências da disfunção mitocondrial é a redução na produção de ATP. Embora a deposição de fibrina tenha papel importante na homeostasia e na localização de microorgranismos. 3. o lPS e o Tnf-α diminuem a síntese de trombomodulina e o receptor endotelial da proteína C. A secreção de Il-6 leva à reprogramação da expressão gênica hepática. na sepse. tal qual a que ocorre na isquemia miocárdica. Contrabalançando esse mecanismo. Para cada resposta pró-coagulante existe uma reação anticoagulante natural. antitrombina III e o inibidor da via do fator tecidual (TfPI – Tissue factor Pathway Inhibitor) modulam a coagulação. com vários efeitos sinérgicos e antagônicos na resposta inflamatória.25 138 .13 A ativação dos monócitos e macrófagos e a intensa ação dos mediadores iniciais acarretam a síntese de outras citocinas. podem ocorrer extração e utilização ineficaz de oxigênio a nível mitocondrial. v. Independentemente das alterações na oferta de oxigênio e substratos.13. o fator Xa converte a protrombina em trombina. Il-10). um evento que pode ser desencadeado por produtos bacterianos como endotoxinas e componentes da superfície celular ou por citocinas próinflamatórias. impedindo a ativação da proteína C e aumentando a síntese do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1). Por sua vez. a coagulação intravascular impede a chegada de oxigênio aos tecidos e pode induzir nova lesão inflamatória. Entretanto.13 Metabolismo celular e mecanismos de disfunção orgânica na sepse ocorrem alterações do metabolismo celular que afetam o metabolismo lipídico./set. jul. condição conhecida como hipóxia citopática. caracterizada pela produção de proteínas de fase aguda como a proteína C reativa e a supressão das proteínas negativas de fase aguda. A oferta inadequada de oxigênio aos tecidos em decorrência da queda do fluxo sanguíneo nos capilares e da redução do débito cardíaco contribui para o aumento do metabolismo anaeróbico e a hiperlactatemia. dos carboidratos e proteínas. aumentando a fibrinólise e removendo os microtrombos. as células T helper tipo 2 (Th2) secretam interleucinas anti-inflamatórias (Il-4. acarretando a transcrição de genes de mediadores inflamatórios e síntese de óxido nítrico. Além disso. resultando no complexo fator vIIa e fT que converte o fator X em Xa.22 O Tnf-α e Il-1β ativam a resposta imune adaptativa que é responsável pela amplificação da imunidade inata. a chamada “resposta de fase aguda”.26 Os mecanismos precisos que levam à disfunção de órgãos na sepse não estão completamente elucidados. a mesma fica disponível para ativar todos os substratos subsequentes. Os mecanismos responsáveis pela disfunção orgânica Scientia Medica. as células endoteliais ativadas liberam óxido nítrico. Il-8. 135-145.19 O lPS estimula as células endoteliais a produzir o fT. o qual na superfície celular ativa o fator vII. onde uma vez ativada uma serina protease.24 A cascata da coagulação é composta de uma série de reações em cadeia. com aumento dos fatores pró-coagulantes e redução dos anticoagulantes. como o fator vIIIa e va. p.13 Além disso.25 Os fatores anticoagulantes endógenos como a proteína C. o receptor da trombina ativa o nfkB. função e atividade. as células T helper tipo 1 (Th1) promovem um feedback positivo. Em conjunto com o fator va. 2009 Cascata da coagulação Além da inflamação. como a albumina. Esta caracteriza-se pela ativação das células B que liberam imunoglobulinas facilitadoras da apresentação de antígenos para as células fagocitárias. o que por sua vez resulta na clivagem do fibrinogênio em fibrina.

com grave dano à função mitocondrial. Os achados clínicos de disfunção hepática ocorrem tardiamente na sepse e. tubulares e endoteliais. sendo possíveis causas a apoptose e a necrose celular. A produção local de óxido nítrico está aumentada.27 Imunossupressão no curso da sepse Tardiamente no curso da sepse. 3. Em estudos de autópsia. quando presentes são indicativos de mau prognóstico. A lesão pulmonar aguda caracteriza-se por ativação dos neutrófilos. A ativação da cascata da coagulação.27 Entre os mecanismos sistêmicos destacamse as alterações na função vascular e do metabolismo da glicose. que na sepse ocorre depressão da função miocárdica. dnA e rnA bacterianos. o sistema nervoso simpático e a via anti-inflamatória colinérgica – afeta outros órgãos e sistemas através da estimulação neuroendócrina. mesmo nos pacientes com débito cardíaco elevado. na sepse podem ser agrupados em sistêmicos e órgão-específicos. enquanto outros são comprometidos de modo grave e precocemente. ocorre aumento da apoptose dos linfócitos circulantes e das células dendríticas esplênicas em pacientes que morrem por sepse.27 A função vascular é afetada pela combinação de inúmeros fatores. 135-145. como isquemia. também pode contribuir para a disfunção orgânica e a imunossupressão na sepse. particularmente na medula. quando estimulados in vitro com LPS. lisozimas 6 e C. desde a década de 80.27 O rim é particularmente sensível à lesão induzida por citocinas. linfopenia. particularmente em células onde sua utilização é dependente de insulina. pode afetar outros sistemas à dis tância. Essa disfunção miocárdica é consequência de múltiplas alterações celulares.13 Além disso. expressam uma quantidade menor de citocinas pró-inflamatórias do que os linfócitos de indivíduos saudáveis.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. assim como o cérebro e pulmões. como hipovolemia e vasoplegia. v. As citocinas pró-inflamatórias podem ser produzidas pelas células renais mesangiais./set. como o cortisol e a vasopressina. Entre os fatores implicados nesse processo estão: produção excessiva de óxido nítrico. com recuperação em 7 a 10 dias nos indivíduos que sobrevivem. Se a apoptose é uma resposta adaptativa aos tecidos lesados. o que lhe confere um papel de destaque na identificação de germes ou seus produtos. com a subsequente deposição de fibrina. p. 2009 hipotálamo-pituitário-adrenal.2 CRITÉRIOS E DEFINIÇÕES O espectro da resposta inflamatória e da sepse é definido de acordo com os critérios propostos pelo consenso American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) de 1991 (Figura 2). com isso contribuindo para a perpetuação da disfunção orgânica. Estas alterações podem ser agravadas por uma técnica ventilatória inadequada. hipotermia e infecções nosocomiais. 19. vários tipos de lesão cerebral são encontrados.27-29 Os pulmões são envolvidos precocemente no processo inflamatório que ocorre na sepse.27 O sistema hepato-esplâncnico pode ser afetado diretamente e. resultando em aumento do fluxo sanguíneo renal. Por que uma infecção estimula uma resposta inflamatória sistêmica que afeta alguns órgãos e não outros? Alguns sistemas conseguem escapar com relativa facilidade. às custas de altas pressões nas vias aéreas e pela toxicidade do oxigênio. longo tempo de permanência na UTI e aumento na mortalidade. É sabido. óxido nítrico. perda do surfactante pulmonar e exsudato alveolar rico em fibrina. que pode ser sequela da anergia.27 O cérebro é sensível à presença dos microorganismos e à inflamação através de diferentes mecanismos. n. Os linfócitos de pacientes neste estágio da sepse.30 139 . jul. Como o cérebro modula sua resposta através de três vias aferentes – o eixo Scientia Medica. Estudo post-mortem demonstrou que essas alterações são mais acentuadas no lado epitelial da membrana alvéolo-capilar. hemorragia ou microabcessos.27 O sistema cardiovascular é um dos mais afetados pela resposta que ocorre na sepse grave e no choque séptico. também pode estar implicada na disfunção renal induzida pela sepse. Os pacientes com sepse podem apresentar agitação. ocorre uma fase de imunossupressão. Porto Alegre. O fígado também está implicado na produção de proteínas de fase aguda. ativação dos canais de potássio e alterações nos níveis de hormônios.27 A toxicidade aguda provocada por altos níveis de glicemia pode resultar em estresse oxidativo. confusão mental ou coma. um terço do fluxo sanguíneo que circula vem diretamente da circulação sistêmica. edema intersticial.27 Os mecanismos órgão-específicos ainda estão na área das conjecturas. como o efeito das citocinas. Como o sistema porta drena diretamente dentro do fígado.

30 O uso dos critérios do consenso ACCP/SCCm de 1991 como elemento diagnóstico de sepse. HIPOTENSÃO (PAM<90) DISFUNÇÃO DE ÓRGÃOS FOCO INFECCIOSO – respiratório – abdominal – cutâneo – renal – SNC – culturas DISFUNÇÃO DE ÓRGÃOS FOCO INFECCIOSO FOCO INFECCIOSO – temperatura <36ºC ou >38ºC – FC >90 – FR >20 ou PaCO2<32 – leucócitos: >12000. 2009 . até 93% dos pacientes podem ter pelo menos dois critérios de SIrS. sepse grave e choque séptico. leucopenia abaixo de 4. taquipnéia com frequência respiratória acima de 20 movimentos respiratórios por minuto ou hiperventilação com PaCO2 abaixo de 32 mmHg.000/mm3. é criticado por serem pouco específicos. Pacientes não infectados com mais de dois critérios de SIRS apresentam uma probabilidade maior de desenvolver sepse grave e choque séptico.31. pois durante a internação em UTI.30 A concomitância de dois critérios de SIrS com um foco infeccioso presumido ou evidente confirma o diagnóstico de sepse. leucocitose acima de 12. 135-145. SIrS: Síndrome da resposta Inflamatória Sistêmica. Porto Alegre. p.32 Entretanto. fC: freqüência cardíaca. A associação de sepse com disfunção orgânica caracteriza sepse grave e a presença de hipotensão induzida pela 140 sepse ou persistência de alterações da perfusão tecidual após a ressuscitação hemodinâmica adequada é típica de choque séptico. com mínimos recursos. 3. <4000 ou mais de 10% de bastonados SIRS (2 de 4) SIRS SIRS SIRS SIRS SEPSE SEPSE GRAVE CHOQUE SÉPTICO Figura 2 – definições de SIrS. SEPSE.000/mm3 ou mais de 10% de formas jovens de neutrófilos. v. SnC: sistema nervoso central. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIrS) é definida pela presença de pelo menos duas das seguintes evidências clínicas: temperatura acima de 38°C ou abaixo de 36°C./set. SEPSE GrAvE e CHOQUE SÉPTICO. n. taquicardia com frequência cardíaca acima de 90 batimentos por minuto.32 Scientia Medica. 19. os critérios de SIrS permitem que. fr: freqüência respiratória. seja identificado o paciente com manifestação sistêmica em decorrência da doença crítica e a estratificação da gravidade. jul.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. PAm: pressão arterial média.

33-40 Além disso. 4. débito urinário: ≥0.13 Acesso venoso central Linha arterial Reposição volêmica (PVC = 8-12 cmH2O) ♦ Cristalóides ♦ Colóides Vasopressores (PAM ≥65 mmHg) ♦ Dopamina ♦ Noradrenalina Inotrópicos/Hemácias (ScvO2 ≥70%) ♦ Dobutamina até 20 µg/kg/min ♦ Hemáceas se Ht <30% Determinação do lactato arterial Obtenção de culturas Antibióticos na primeira hora Figura 3 – Protocolo de atendimento da sepse grave e choque séptico nas primeiras 6 horas. podendo uma coleta ser feita em acesso obtido há menos de 48 horas. estabeleceu uma rotina padrão para o atendimento desses pacientes. proteína C ativada e transfusão sanguínea. h.41 Os mecanismos do benefício da terapia precoce dirigida por metas ainda não são conhecidos.41 As medidas para o manejo da sepse grave incluem ressuscitação inicial. deve-se: 5. profilaxia de trombose venosa profunda (TvP). TRATAMENTO O tratamento da sepse grave e do choque séptico sofreu profundas e significativas modificações na última década.41 O aspecto temporal e a ordem das intervenções terapêuticas também passaram a ter um papel vital. vasopressores. reposição volêmica. 3. controle glicêmico. sedação. deve-se obter um acesso vascular central e iniciar a infusão de fluidos. Uma PvC na faixa de 12-15 mmHg é recomendada nos pacientes que estejam em ventilação mecânica ou redução da complacência ventricular prévia. com a instituição de condutas para o manejo dos pacientes com sepse grave e choque séptico.39 A escolha da antibioticoterapia empírica depende de vários aspectos relacionados ao paciente. terapia inotrópica. Porto Alegre.42. transfusão de concentrado de hemácias para um hematócrito ≥30%. visando atingir nas primeiras 6 horas os objetivos terapêuticos:41 1. saturação venosa de oxigênio (SvO2) central (veia cava superior) ≥70% ou SvO2 mista ≥65%. Culturas de outros sítios podem ser coletadas conforme indicação clínica.41 Scientia Medica. doença subjacente e padrão de susceptibilidade dos germes na 141 . Em pacientes com choque séptico. analgesia e bloqueio neuromuscular. dentro da primeira hora do diagnóstico.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. o tratamento deve ser iniciado prontamente. devem ser coletadas duas ou mais culturas sanguíneas em acesso vascular periférico distinto.41 As medidas terapêuticas de suporte na sepse grave são: ventilação mecânica. jul. porém não os atrasando. graças às evidências advindas de importantes estudos no cenário clínico. O fluido a ser infundido pode ser cristalóide ou colóide. n. a diminuição da inflamação e das alterações da coagulação as possíveis causas. independente da disponibilidade de vaga na UTI. sendo a reversão da hipóxia tecidual. Uma vez reconhecida essa situação. corticoterapia. com o objetivo de reduzir a mortalidade em 25% em cinco anos. o desenvolvimento de uma campanha mundial. se a SvO2 não é atingida.5 ml/kg . profilaxia da úlcera de estresse e terapia de substituição renal. considerar nova infusão de fluidos. como a história de intolerância a drogas. pressão arterial média: ≥65 mmHg. controle do sítio de infecção. 6. e/ou 7. infusão de dobutamina até 20 µg/kg/min. pressão venosa central (PvC): 8-12 mmHg. 135-145. v. identificação do agente infeccioso. p. 19./set. Identificação do agente infeccioso Obter culturas antes do início da administração de antibióticos. 3. chamada Surviving Sepsis Campaign. 2.43 Diagnóstico de sepse grave/choque séptico Ressuscitação inicial A ressuscitação inicial é fundamental para reverter o processo de hipoperfusão tecidual induzido pela sepse (hipotensão persistente após desafio inicial de volume ou concentração sérica de lactado maior ou igual a 4 mmol/l). nas primeiras 6 horas e primeiras 24 horas do diagnóstico (Figura 3). antibioticoterapia. a administração de antibiótico efetivo na primeira hora da hipotensão associa-se com aumento da sobrevida. 2009 Antibioticoterapia A antibioticoterapia intravenosa empírica deve ser iniciada o mais precocemente possível.

outro estudo multicêntrico. Porto Alegre. por exemplo. visando otimizar a atividade. controlado por placebo. hipoxemia grave.41 Transfusão sanguínea Não havendo evidências de hipoperfusão tecidual.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. não devem receber corticóides. têm indicação para o uso de proteína C ativada. conforme evidenciado por estudo prospectivo. esse fármaco não está indicado. Por outro lado. controlado por placebo. cardiopatia cianótica Scientia Medica.44 Por outro lado. e 142 Proteína C ativada Pacientes adultos com disfunção de órgãos induzida pela sepse. tenha mostrado benefício com o uso de hidrocortisona 50 mg Iv a cada 6 horas associada à fluorocortisona 50 µg uma vez ao dia.40 Terapia inotrópica Como a disfunção miocárdica pode estar presente na sepse grave e no choque séptico. deve-se recorrer a fármacos mais potentes como adrenalina. Essa conduta inclui drenagem de abscessos e debridamento de tecido necrótico infectado. deve-se infundir pelo menos 1. em pacientes com choque séptico até 72 horas.39 Com base nessas premissas. risco elevado de morte.41 Corticoterapia O emprego de corticosteróides está justificado somente nos pacientes que já foram ressuscitados com fluídos e apresentaram pobre resposta ao uso de vasopressor. A dose recomendada de hidrocortisona é até 300 mg/dia. Acessos vasculares potencialmente infectados devem ser prontamente substituídos. a remoção do foco infeccioso deve ser realizada precocemente. prevenir o desenvolvimento de resistência e reduzir toxicidade e custos. a terapia só deverá ser mantida por mais de sete a dez dias em pacientes que apresentem resposta clínica lenta. 135-145.41 Os desfechos na sepse grave e no choque séptico são piores nos pacientes onde o esquema antibiótico inicial não é efetivo. como isquemia miocárdica. sobre os cristalóides. randomizado.13.41 Controle do sítio de infecção Sempre que possível. 19.000 ml de cristalóide ou 300-500 ml de colóides em 30 minutos. a dobutamina está indicada nos casos de elevadas pressões de enchimento e baixo débito cardíaco.41 Entretanto. não mostrou benefício com essa terapia. As contra-indicações para o uso do medicamento devem ser observadas. O uso de dopamina para proteção renal não é mais recomendado. através da avaliação clínica.41 A terapia antibiótica deverá ser reavaliada diariamente.41 todo o paciente em uso de vasopressor deveria ter uma linha arterial inserida.13. O fármaco de primeira escolha pode ser tanto a noradrenalina como a dopamina. n. sítio de infecção não drenável ou deficiências imunológicas. v. Os vasopressores devem ser empregados quando houver um grau de hipotensão que coloque a vida em risco. Em um paciente com hipovolemia.41 Vasopressores A pressão arterial média deve ser mantida em ≥65 mmHg. p.46 Reposição volêmica não há evidências que mostrem superioridade de um tipo de fluido. A resposta à dopamina como marcador de gravidade do choque séptico foi testada em um grupo de 110 pacientes. divididos em quatro doses. 3.41 A terapia combinada de catecolaminas no choque séptico não mostra diferença quando se utiliza noradrenalina em associação à dobutamina versus adrenalina. mostrando-se um preditor precoce de desfecho favorável naqueles que responderam ao seu uso. o uso de dobutamina para manter o débito cardíaco em níveis supranormais não é recomendado nesses pacientes.41 Embora estudo randomizado. fenilefrina ou vasopressina. a maioria dos quais com um escore APACHE II ≥25 ou disfunção de múltiplos órgãos e sistemas. 2009 . um risco aumentado de sangramento. jul. estudos recentes mostraram resultados conflitantes quanto ao uso de dopamina no choque séptico. randomizado. seja colóide natural ou sintético. hemorragia aguda. duplo-cego. A técnica recomendada para a administração de líquidos é o desafio de volume. sem choque. Pacientes com sepse. que apresentem. nem situações de alta demanda de oxigênio. dados de um grande estudo multicêntrico europeu apontam para uma associação entre mortalidade e o uso de dopamina no choque séptico. multicêntrico. Em pacientes com baixo risco de morte. comunidade ou hospital. permanecendo em choque. como. entre outras.45 Quando a hipotensão persistir apesar do uso desses medicamentos.38. administradas em um cateter central tão cedo esteja disponível. com um escore APACHE II abaixo de 20 e disfunção de apenas um órgão./set. devendo continuar enquanto houver melhora hemodinâmica.

visando prevenir a hemorragia digestiva. muitas vezes pode ser necessário permitir uma elevação dos níveis de PaCO2 (hipercapnia permissiva) para evitar elevações excessivas da pressão de platô e do volume corrente. um protocolo de desmame deve ser orientado. sendo a ventilação mecânica (vm) protetora (uso de volume corrente baixo) um outro importante aspecto da estratégia de tratamento. Havendo contra-indicações para o uso de heparina. volume corrente excessivo e abertura e fechamento repetido dos alvéolos durante a vm causam lesão pulmonar aguda. jul. buscando-se manter os níveis sanguíneos de glicose abaixo de 150 mg/dl.36 recomenda-se que a sedação atinja níveis pré-determinados de acordo com escalas.Sepse: uma visão atual Henkin CS et al. Porto Alegre. visando limitar a aspiração e prevenir o risco de pneumonia associada à ventilação./set. 2009 CONCLUSÕES A sepse é uma síndrome frequente. analgesia e bloqueio neuromuscular Um protocolo de sedação nos pacientes com sepse e em vm é necessário.41 Terapia de substituição renal Quando necessária. Outra medida de extrema importância é a manutenção da pressão de platô abaixo de 30 cmH2O. O uso de bloqueadores neuromusculares deve ser evitado sempre que possível no paciente séptico. este limite contrasta com o nível de hematócrito de 30% da terapia precoce dirigida por metas do pacote de 6 horas em pacientes com baixos níveis de ScvO2. a terapia de substituição renal pode ser feita tanto de modo intermitente como contínuo.41 Controle glicêmico Os pacientes com sepse que após a estabilização inicial apresentem hiperglicemia devem receber insulina Iv. A adoção desta Scientia Medica.34 com o objetivo de evitar o colabamento pulmonar no final na expiração. p. não apresentar nenhuma nova condição de gravidade e tolerar baixos níveis de PEEP e fiO2. O paciente pode ser colocado em ventilação espontânea com suplementação de oxigênio em tubo T. n.41 Ventilação mecânica A lesão pulmonar aguda frequentemente complica a sepse. hemodinamicamente estável. CPAP (pressão contínua nas vias aéreas) ou em PSv (pressão de suporte ventilatório) quando preencher os seguintes critérios: estar alerta. deve-se proceder a interrupção diária da sedação após 48 horas. A terapia contínua pode facilitar o manejo do balanço de líquidos nos pacientes com sepse grave e instabilidade hemodinâmica. até a estabilização. 135-145. durante o período de vm o paciente deve ser mantido com a cabeceira elevada. deve-se considerar o benefício de prevenir a hemorragia digestiva contra o risco de elevarse o pH do estômago e predispor à pneumonia associada à ventilação. pois reduz a mortalidade. permitindo o despertar do paciente e titulando a dose do sedativo. devido ao risco de polineuropatia.13 recomenda-se o emprego de volume corrente de 6 ml/kg de peso predito nos pacientes com sepse e que apresentem lesão pulmonar aguda ou síndrome da angústia respiratória aguda. a transfusão de concentrado de hemácias deve ser feita quando a taxa de hemoglobina for inferior a 7 g/dl. os pacientes devem utilizar dispositivos de compressão pneumática dos membros.41 Sedação. Sua fisiopatologia é complexa 143 . ou acidose láctica.41 Profilaxia de trombose venosa profunda Os pacientes com sepse grave devem receber profilaxia para trombose venosa profunda. tanto com a administração em bolus como com infusão contínua.41 Profilaxia da úlcera de estresse A profilaxia da úlcera de estresse deve ser feita com bloqueadores H2 ou inibidores de bomba de prótons. tanto com heparina não fracionada em baixas doses como com heparina de baixo peso molecular.41 medida pode reduzir a duração do tempo de vm e de hospitalização. visando manter o paciente confortável. Esses pacientes devem receber uma oferta calórica e ter glicemia monitorada a cada uma ou duas horas. v.41 O nível de PEEP (pressão positiva no final da expiração) deverá ser ajustado de acordo com a recomendação do Acute respiratory distress Syndrome network (ARDSnet). 3. A partir do momento que o paciente apresentar condições de interromper a vm. pois são equivalentes. Embora não exista um nível ótimo para a concentração de hemoglobina em pacientes com sepse. 19. estando associada a fatores que alteram os mecanismos de defesa do indivíduo.

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