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IIb IIb

Princ Princpios da Farmacologia do Sistema Nervoso Autnomo e Perifrico

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Farmacologia Colinrgica
Alireza Atri, Michael S. Chang e Gary R. Strichartz
Introduo Caso Bioqumica e Fisiologia da Neurotransmisso Colinrgica Sntese da Acetilcolina Armazenamento e Liberao da Acetilcolina Receptores Colinrgicos Receptores Muscarnicos Receptores Nicotnicos Degradao da Acetilcolina Efeitos Fisiolgicos da Transmisso Colinrgica Juno Neuromuscular Efeitos Autnomos Efeitos sobre o SNC Classes e Agentes Farmacolgicos Inibidores da Sntese, do Armazenamento e da Liberao de Acetilcolina Inibidores da Acetilcolinesterase Classes Estruturais Aplicaes Clnicas Agonistas dos Receptores Agonistas dos Receptores Muscarnicos Agonistas dos Receptores Nicotnicos Antagonistas dos Receptores Antagonistas dos Receptores Muscarnicos Antagonistas dos Receptores Nicotnicos Concluso e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

INTRODUO
A farmacologia colinrgica trata das propriedades do neurotransmissor acetilcolina (ACh). As funes das vias colinrgicas so complexas, mas envolvem, em geral, a juno neuromuscular (JNM), o sistema nervoso autnomo e o sistema nervoso central. Apesar das numerosas aes fisiolgicas importantes da ACh, as aplicaes teraputicas atuais dos frmacos colinrgicos e anticolinrgicos so limitadas, devido natureza ubqua e complicada das vias colinrgicas e, portanto, dificuldade inerente em efetuar uma interveno farmacolgica especfica sem provocar efeitos adversos. Todavia, os medicamentos com atividades colinomimticas e anticolinrgicas apresentam apli-

cao clnica disseminada em virtude de seus efeitos sobre o crebro (particularmente sobre a cognio e o comportamento), a juno neuromuscular, o corao, os olhos, os pulmes e os tratos genitourinrio e gastrintestinal. Outros captulos relevantes que tratam das aplicaes da farmacologia colinrgica incluem o Cap. 16, o Cap. 45 e o Cap. 46. n

Caso

Este fato aconteceu em 1744. Os colonos da Virgnia capturam Opechancanough, Chefe Guerreiro dos powhatanos e tio de Pocahontas. Openchancanough considerado um mestre estrategista e tem

Farmacologia Colinrgica

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a reputao de ser um guerreiro impiedoso. Entretanto, um correspondente da colnia fornece um retrato bem diferente do chefe capturado: As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram o seu organismo; sua carne tornou-se flcida; os tendes perderam o seu tnus e a sua elasticidade; e suas plpebras estavam to pesadas que ele no conseguia enxergar, a no ser que fossem levantadas pelos seus ajudantes. . . era incapaz de andar; porm o seu esprito, erguendo-se acima de seu corpo destroado, ainda comandava [seus seguidores] da maca em que era transportado pelos seus ndios. Enquanto Opechancanough ainda se encontrava numa priso em Jamestown, descobre-se que, depois de um perodo de inatividade, ele consegue levantar-se sozinho do cho e ficar em p. Acredita-se que a histria de Opechancanough fornece a primeira descrio documentada da miastenia grave, uma doena neuromuscular decorrente da produo de anticorpos de auto-imunidade dirigidos contra os receptores colinrgicos na juno neuromuscular. Em 1934, quase dois sculos depois, a mdica inglesa Mary Broadfoot Walker encontra vrios pacientes com sintomas semelhantes de fraqueza muscular, que a fazem lembrar dos sintomas de pacientes com envenenamento por tubocurare. Confiante em seus achados, a Dra. Walker administra um antdoto, a fisostigmina, aos seus pacientes imobilizados. Os resultados so surpreendentes em poucos minutos, os pacientes so capazes de levantar-se e de andar pelo quarto. A Dra. Walker descobre, assim, a primeira medicao verdadeiramente efetiva para a miastenia grave. Apesar da importncia dessa sua descoberta, ela ridicularizada pela maior parte da comunidade cientfica, porque o tratamento melhora os sintomas da miastenia grave de modo muito mais rpido e efetivo do que se poderia acreditar. Somente muitos anos depois que a comunidade cientfica aceita os seus achados.

ca de cada um desses alvos farmacolgicos seguida de uma discusso dos efeitos fisiolgicos da acetilcolina na juno neuromuscular, no sistema nervoso autnomo e no SNC.

SNTESE DA ACETILCOLINA
A acetilcolina sintetizada em uma nica etapa a partir da colina e da acetil coenzima A (acetil CoA) pela enzima colina acetiltransferase (ChAT): ChAT Acetil Coenzima A + Colina Acetilcolina + Coenzima A + H 2 O Equao 8.1

QUESTES

n 1. Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia grave produzem sintomas semelhantes? n 2. Qual o uso teraputico do tubocurare, se houver algum? n 3. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave? n 4. Por que perigoso administrar fisostigmina a todo paciente com fraqueza muscular? n 5. Quais os outros usos teraputicos da fisostigmina?

BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSO COLINRGICA


A sntese, o armazenamento e a liberao de acetilcolina obedecem a uma seqncia semelhante de etapas em todos os neurnios colinrgicos. Os efeitos especficos da ACh em determinada sinapse colinrgica so determinados, em grande parte, pelo tipo de receptor de ACh presente nessa sinapse. Os receptores colinrgicos so divididos em duas grandes classes. Os receptores colinrgicos muscarnicos (mAChR) esto ligados protena G e so expressos nas sinapses terminais de todas as fibras ps-ganglionares parassimpticas e de algumas fibras ps-ganglionares simpticas, nos gnglios autnomos e no SNC. Os receptores colinrgicos nicotnicos (nAChR) consistem em canais inicos regulados por ligantes, que esto concentrados ps-sinapticamente em numerosas sinapses excitatrias. A acetilcolinesterase (AChE), a enzima responsvel pela degradao da acetilcolina, tambm representa um importante alvo farmacolgico. Nesta seo, a descrio da bioqumi-

No SNC, a colina utilizada na sntese de acetilcolina provm de trs fontes. Cerca de 35 a 50% da colina produzida pela acetilcolinesterase na fenda sinptica (ver adiante) so transportados de volta para a terminao axnica, onde constituem cerca da metade da colina utilizada na sntese de ACh. As reservas plasmticas de colina tambm podem ser transportadas at o crebro na forma do lipdio fosfatidilcolina, que ento metabolizada a colina livre. (A incorporao da colina em fosfatidilcolina essencial, visto que a prpria colina incapaz de atravessar a barreira hematoenceflica.) A colina tambm armazenada em fosfolipdios, na forma de fosforilcolina, a partir da qual pode ser utilizada, quando necessrio. A acetil CoA que participa da reao provm principalmente da gliclise e produzida, em ltima anlise, pela enzima piruvato desidrogenase. Embora a sntese de acetil CoA ocorra na membrana interna das mitocndrias, a colina acetiltransferase localiza-se no citoplasma. Foi formulada a hiptese de que o citrato atua como carreador da acetil CoA da mitocndria para o citoplasma, onde o citrato ento liberado pela citrato liase. O passo limitante na taxa de sntese de ACh no mediado pela colina acetiltransferase, mas pela captao de colina para o neurnio. Existem dois processos responsveis pelo transporte da colina. O primeiro deles consiste na difuso facilitada de baixa afinidade (Km = 10100 M). Esse sistema de transporte no saturvel e encontrado em clulas que sintetizam fosfolipdios contendo colina, como o epitlio da crnea. O segundo processo, que muito mais importante, consiste num sistema de transporte de alta afinidade e dependente de sdio (Km = 15 M), que especfico das terminaes nervosas colinrgicas. Como o transportador de alta afinidade facilmente saturado (em concentraes de colina > 10 M), ele proporciona um limite superior para o suprimento de colina na sntese de ACh. Como componente limitador de velocidade, esse transportador constitui um alvo para vrios frmacos anticolinrgicos (por exemplo, hemicolnio-3, ver Fig. 8.1).

ARMAZENAMENTO E LIBERAO DA ACETILCOLINA


Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh transportada em vesculas sinpticas para o seu armazenamento. A energia necessria para esse processo fornecida por uma ATPase, que bombeia prtons para dentro da vescula. O transporte de prtons para fora da vescula (isto , ao longo do gradiente de concentrao de H+) est acoplado captao de ACh para dentro da vescula (isto , contra o gradiente de concentrao de ACh) atravs de um canal contratransportador de ACh-H+. Esse contratransportador representa um alvo para alguns frmacos anticolinrgicos, como o vesamicol, e a sua inibio resulta em um dficit de armazenamento e liberao subseqente de

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Captulo Oito

Na+

Neurnio colinrgico
AcCoA + Colina

Colina

Hemicolnio

Vesamicol

Colina acetiltransferase
ACh

Canal de clcio
Ca2+

Canal de clcio
Ca2+
ACh H
+

SMLE (auto-anticorpo)

Toxina botulnica
ACh

Receptor muscarnico de ACh (M2, M4) Fenda sinptica

Receptor nicotnico de ACh


ACh

Colina + acetato
AChE

Inibidores de AChE

Acetilcolinesterase

Receptor nicotnico Clula Receptor de ACh ps-sinptica muscarnico de ACh M1, M3, M5 M2, M4 Gq
PLC

Abertura do canal de Na+/K+ Excitatrio

Gi
AC, canal de K+ Inibitrio

Excitatrio

Fig. 8.1 Vias de sntese, armazenamento, liberao e degradao da acetilcolina e agentes farmacolgicos que atuam sobre essas vias. A colina transportada at a terminao nervosa colinrgica pr-sinptica por um co-transportador de Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador inibido pelo hemicolnio. A enzima citoslica colina acetiltransferase catalisa a formao da acetilcolina (ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) e colina. A ACh recm-sintetizada acondicionada (juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesculas para o seu armazenamento. O transporte da ACh na vescula mediado por um contratransportador de H+-ACh, que inibido pelo vesamicol. As vesculas contendo ACh fundem-se com a membrana plasmtica quando os nveis intracelulares de clcio aumentam em resposta a um potencial de ao pr-sinptico, liberando o neurotransmissor na fenda sinptica. A sndrome miastnica de LambertEaton (SMLE) resulta da produo de um auto-anticorpo que bloqueia o canal de Ca2+ pr-sinptico. A toxina botulnica impede a exocitose das vesculas pr-sinpticas, bloqueando, assim, a liberao de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sinptica e liga-se a receptores pssinpticos e pr-sinpticos. Os receptores de acetilcolina so divididos em receptores nicotnicos e muscarnicos. Os receptores nicotnicos so canais inicos regulados por ligantes, que so permeveis a ctions, enquanto os receptores muscarnicos so receptores acoplados protena G, que alteram vias de sinalizao da clula, incluindo ativao da fosfolipase C (PLC) e abertura dos canais de K+. Os receptores nicotnicos pssinpticos e os receptores muscarnicos M1, M3 e M5 so excitatrios; os receptores muscarnicos M2 e M4 ps-sinpticos so inibitrios. Os receptores nicotnicos pr-sinpticos aumentam a entrada de Ca2+ no neurnio pr-sinptico, aumentando, assim, a fuso das vesculas e a liberao de ACh. Os receptores muscarnicos M2 e M4 pr-sinpticos inibem a entrada de Ca2+ no neurnio pr-sinptico, diminuindo, assim, a fuso das vesculas e a liberao de ACh. A acetilcolina na fenda sinptica degradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada membrana em colina e acetato. Existem numerosos inibidores da AChE; os anticolinestersicos clinicamente relevantes so, em sua maioria, inibidores competitivos da enzima.

ACh (Fig. 8.1). Alm da ACh, as vesculas colinrgicas contm ATP e proteoglicanos de sulfato de heparan, que servem como contra-ons para a ACh. Ao neutralizar a carga positiva da ACh, essas molculas dispersam as foras eletrostticas que impediriam o acondicionamento denso da ACh no interior da vescula (o ATP liberado tambm atua como neurotransmissor atravs de receptores purinrgicos, inibindo a liberao de ACh e de norepinefrina das terminaes nervosas autnomas). A liberao de ACh na fenda sinptica ocorre atravs da fuso da vescula sinptica com a membrana plasmtica. O processo depende da despolarizao da terminao axnica e da abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem. O aumento na concentrao intracelular de Ca2+ facilita a ligao da sintaxina e de trs protenas SNARE (receptor protico de fixaofator sensvel N-etilmaleimida [NSF] solvel) que, juntas, medeiam a fixao e a fuso das membranas vesiculares. Como resultado, o contedo da vescula liberado na fenda sinptica. (Ver Cap. 6.) Duas reservas de ACh desempenham papis distintos durante o processo de liberao da ACh. Uma das reservas, conhecida

como compartimento de depsito, consiste em vesculas situadas prximo membrana plasmtica da terminao axnica. A despolarizao axnica provoca rpida liberao de ACh dessas vesculas. O compartimento de reserva serve para repor o compartimento de depsito medida que este est sendo utilizado. necessrio uma taxa adequada de mobilizao do compartimento de reserva para manter a liberao de ACh durante um perodo prolongado. Dessas duas reservas, o compartimento de depsito o primeiro a ser reabastecido por vesculas carregadas de ACh recm-sintetizada; esse processo desloca algumas das vesculas mais antigas do compartimento de depsito para o compartimento de reserva.

RECEPTORES COLINRGICOS
Uma vez liberada na fenda sinptica, a ACh liga-se a uma de duas classes de receptores, localizados habitualmente sobre a superfcie da membrana da clula ps-sinptica. Os receptores muscarnicos (mAChR) so receptores acoplados protena G com sete domnios transmembrana, enquanto os receptores nicotnicos

Farmacologia Colinrgica

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(nAChR) so canais inicos regulados por ligantes. Embora os receptores muscarnicos sejam sensveis ao mesmo neurotransmissor dos receptores nicotnicos, essas duas classes de receptores colinrgicos compartilham pouca semelhana estrutural.

Receptores Muscarnicos
A transmisso colinrgica muscarnica ocorre principalmente nos gnglios autnomos, em rgos terminais inervados pela diviso parassimptica do sistema nervoso autnomo e no SNC. Os receptores muscarnicos pertencem mesma famlia que vrios outros receptores de superfcie celular (como os receptores adrenrgicos), que transduzem sinais atravs da membrana celular e interagem com protenas de ligao de GTP. Como todos os efeitos da ativao dos receptores muscarnicos ocorrem atravs das aes dessas protenas G, existe uma latncia de pelo menos 100250 ms associada s respostas muscarnicas. (Em contrapartida, os canais nicotnicos apresentam uma latncia da ordem de 5 ms.) A ativao das protenas G pela ligao de agonistas aos receptores muscarnicos tem vrios efeitos sobre a clula. Esses efeitos consistem em inibio da adenilil ciclase (atravs de Gi) e estimulao da fosfolipase C, ambas mediadas por uma subunidade da protena G. (Ver Cap. 1.) A ativao muscar-

nica tambm influencia os canais inicos atravs de molculas de segundos mensageiros. O efeito predominante da estimulao dos mAChR consiste em aumentar a abertura de canais de potssio especficos (canais de K+ retificadores internamente dirigidos modificados pela protena G ou GIRKs), com conseqente hiperpolarizao da clula. Esse efeito mediado atravs da subunidade de uma protena G (Go), que se liga ao canal e aumenta sua probabilidade de estar aberto. Nas clulas, foram isolados e detectados cinco cDNAs distintos para os receptores muscarnicos humanos, denominados M1M5. Esses tipos de receptores formam dois grupos funcionalmente distintos. Os receptores M1, M3 e M5 esto acoplados a protenas G responsveis pela estimulao da fosfolipase C. Por outro lado, os receptores M2 e M4 esto acoplados a protenas G responsveis pela inibio da adenilil ciclase e ativao dos canais de K+. Os receptores de cada grupo funcional podem ser diferenciados com base nas suas respostas a antagonistas farmacolgicos (Quadro 8.1). Em geral, o receptor M1 expresso nos neurnios corticais e gnglios autnomos; os receptores M2, no msculo cardaco; e os receptores M3, no msculo liso e no tecido glandular. Como a estimulao dos receptores M1, M3 e M5 facilita a excitao da clula, enquanto a estimulao dos receptores M2 e M4 suprime a excitabilidade celular, existe uma correlao previsvel entre o subtipo de receptor e o efeito da

QUADRO 8.1 Caractersticas dos Subtipos de Receptores Colinrgicos


RECEPTOR LOCALIZAES TPICAS RESPOSTAS MECANISMO AGONISTA PROTTIPO ANTAGONISTA PROTTIPO

Muscarnico M1

Gnglios autnomos SNC

Potencial ps-sinptico excitatrio (PPSE) tardio Complexas: pelo menos despertar, ateno, analgesia Abrandamento da despolarizao espontnea; hiperpolarizao velocidade de conduo perodo refratrio; fora de contrao Contrao

Gq/11 PLC IP3 + DAG Ca2+ + PKC

Oxotremorina

Pirenzepina

Muscarnico M2

Corao: n SA

da protena G inibio da AC e abertura dos canais de K+

AF-DX 117

Corao: n AV Corao: trio

Corao: ventrculo Ligeira da contratilidade Muscarnico M3 Muscarnico M4 Muscarnico M5 Nicotnico NM Msculo liso SNC SNC Msculo esqueltico na juno neuromuscular (JNM) Gnglios autnomos SNC Despolarizao da placa terminal; contrao do msculo esqueltico Igual a M1 Igual a M2 Igual a M1 Abertura dos canais de Na+/K+ Feniltrimetilamnio Tubocurarina Hexaidrosiladifenidol Himbacina

Nicotnico NN

Despolarizao e disparo do neurnio ps-ganglionar Complexas: pelo menos despertar, ateno, analgesia

Abertura dos canais de Na+/K+

Dimetilfenilpiperaznio

Trimetafano

Medula supra-renal Secreo de catecolaminas

Os receptores colinrgicos so divididos em receptores nicotnicos e muscarnicos. Todos os receptores nicotnicos so canais seletivos de ctions regulados por ligantes, enquanto os receptores muscarnicos so receptores transmembrana ligados protena G. Existem agonistas e antagonistas farmacolgicos especficos para a maioria das subclasses, embora atualmente esses agentes sejam, em sua maioria, apenas utilizados para fins experimentais.

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Captulo Oito

ACh sobre a clula. Os vrios subtipos de receptores muscarnicos respondem por grande parte da diversidade das respostas celulares a agonistas dos mAChR.

A Estrutura Geral

M1

M4

Receptores Nicotnicos
A transmisso colinrgica nicotnica resulta da ligao da ACh ao nAChR (Fig. 8.2). Esse fenmeno conhecido como condutncia direta regulada por ligante. A ligao simultnea de duas molculas de ACh ao nAChR deflagra uma alterao na conformao do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo para ctions monovalentes atravs da membrana celular. Os canais abertos do nAChR ativado so igualmente permeveis a ons K+ e Na+. Por conseguinte, quando abertos, esses canais produzem uma corrente efetiva de entrada de Na+, que despolariza a clula. A estimulao de mltiplos nAChR pode resultar na gerao de potenciais de ao e na abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem. Como a ACh dissocia-se rapidamente das molculas receptoras no estado ativo, e a acetilcolinesterase degrada rapidamente a ACh livre (no-ligada) na fenda sinptica (ver adiante), a despolarizao mediada pelos nAChR breve (<10 ms). Embora a ligao simultnea de duas molculas de ACh seja necessria para a abertura dos canais, no necessrio que ambas as molculas se dissociem para que o canal se abra novamente; a ligao de uma segunda molcula de ACh a um receptor que ainda possui uma molcula de ACh ligada pode, mais uma vez, resultar na abertura do canal. A cintica de ligao do nAChR e da abertura dos canais apresentada de modo pormenorizado na Fig. 8.3. Estruturalmente, o receptor nicotnico de acetilcolina constitudo de cinco subunidades, tendo, cada uma delas, uma massa de aproximadamente 40 quilodaltons (Fig. 8.2A). Foram identificados vrios tipos de subunidades no nAChR, que foram designados como , , , e . Todas essas subunidades compartilham 35 a 50% de homologia entre si. Cada receptor composto de duas subunidades , uma subunidade e uma domisubunidade e uma subunidade ou . (A forma 2 na na juno neuromuscular do msculo esqueltico maduro, expressa no msculo embrionrio.) enquanto a forma 2 As subunidades so responsveis pela ligao da ACh esta a base estrutural para a ligao de duas molculas de ACh a cada receptor. A mudana de conformao nas subunidades induzida pela ligao da ACh responsvel pelo fluxo de ons atravs do poro central do receptor. Alm de sua simples abertura e fechamento em resposta ligao da ACh, os receptores nicotnicos tambm modulam suas respostas a vrios perfis de concentrao de ACh. Os receptores reagem a pulsos discretos e breves de ACh de forma diferente daquela quando o neurotransmissor est presente de modo contnuo. Conforme assinalado anteriormente, em condies normais, o canal fechado em estado de repouso responde a uma dupla ligao de ACh abrindo-se transitoriamente, e a baixa afinidade do receptor para a ACh permite a rpida dissociao da ACh do receptor e a volta da configurao do receptor ao estado de repouso. Em comparao, a exposio contnua do receptor ACh faz com que ele sofra uma alterao, assumindo uma conformao dessensibilizada, em que o canal permanece fechado. O estado dessensibilizado tambm se caracteriza por um aumento acentuado da afinidade do receptor para a ACh, de modo que esta permanece ligada ao receptor por um tempo relativamente longo. Essa ligao prolongada da ACh conformao dessensibilizada do receptor retarda a converso do receptor ao seu estado de repouso no-estimulado. Os receptores colinrgicos nicotnicos nos gnglios autnomos e no sistema nervoso central (denominados N2 ou

M3 M2

B Stio de Ligao da Acetilcolina


Stios de ligao da ACh


W Y N Y C C

Aminocidos

Y W

Stio de ligao da acetilcolina

C Canal Inico
M2 M2 M2 M2

M2

M2

M2

Aminocidos

Anel de leucina

Fig. 8.2 Biologia estrutural do receptor nicotnico de acetilcolina. A. Estrutura global do receptor nicotnico de acetilcolina (tipo NM) e suas cinco subunidades ( 2 ). Cada subunidade composta de uma protena transmembrana que possui quatro regies alfa-helicoidais que atravessam a membrana (hidrofbicas) (M1, M2, M3, M4). Os grandes domnios Nterminais hidroflicos das duas subunidades contm os stios de ligao da acetilcolina. B. Stio de ligao da acetilcolina visto de cima (detalhe: aumento menor). Os aminocidos marcados do domnio hidroflico da subunidade so particularmente importantes na ligao da acetilcolina. A mudana de conformao que resulta da ligao de duas molculas de acetilcolina abre o canal. C. Os domnios M2 das cinco subunidades esto voltados para o interior da protena e formam, em seu conjunto, o canal transmembrana (detalhe). Trs anis de carga negativa de cinco aminocidos (um de cada subunidade M2) atraem ons de carga positiva atravs do canal. No centro, um anel de leucina sem carga (cinza) participa no fechamento do canal de ons quando o receptor torna-se dessensibilizado acetilcolina.

NN) assemelham-se aos receptores na juno neuromuscular (JNM) (N1 ou NM), exceto que as subunidades nos receptores NN consistem exclusivamente em subunidades e . Para complicar a situao, foram detectados sete tipos diferentes de

Farmacologia Colinrgica

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ACh

Stios de ligao da ACh

ACh

ACh

ACh

ACh

ACh

ACh

ACh

Comporta do receptor (fechada)

kon
2A + R A + AR

k'on
A2R


A2R

Comporta do receptor (aberta)

koff

k'off

Fig. 8.3 Cintica da ligao do receptor nicotnico de acetilcolina e abertura do canal. Cada transio entre os estados de ligao do receptor e abertura do canal totalmente reversvel, e no h necessidade de passar por todas as conformaes possveis antes de retornar a determinado estado. Por exemplo, um receptor com dois ligantes associados pode perder um deles e, a seguir, adquirir outro, retornando a seu estado inicial, sem a necessidade de dissociao de ambos os ligantes. A = ligante (ACh), R = receptor nicotnico de ACh (fechado), R* = receptor nicotnico de ACh (aberto), kon = constante da taxa para a associao (ligao) da primeira molcula de ACh ao receptor, kon = constante da taxa para a associao da segunda molcula de ACh ao receptor, koff = constante da taxa para dissociao da primeira molcula de ACh do receptor, koff = constante da taxa para a dissociao da segunda molcula de ACh do receptor, = constante da taxa de abertura do canal aps ligao de ambas as molculas de ACh, = constante da taxa de fechamento do canal. Observe que a abertura e o fechamento do canal so eventos muito mais lentos do que a ligao da ACh ao receptor.

subunidades ( 2 8) e trs tipos de subunidades ( 2 4) nos tecidos neuronais. ( 1 e 1 referem-se aos tipos distintos de subunidades encontrados na JNM.) Essa diversidade de combinaes de subunidades e responsvel pelas respostas variveis do SNC e dos nAChR autnomos aos agentes farmacolgicos.

EFEITOS FISIOLGICOS DA TRANSMISSO COLINRGICA


Juno Neuromuscular
A acetilcolina constitui o principal neurotransmissor na juno neuromuscular (Fig. 8.4). A ligao da ACh liberada pelos neurnios motores para os receptores nicotnicos na membrana da clula muscular resulta em despolarizao da placa motora terminal. A extenso da despolarizao depende da quantidade de ACh liberada na fenda sinptica. A liberao de ACh de natureza quntica, isto , a ACh liberada em quantidades discretas pelo neurnio motor pr-sinptico. Cada quantum de ACh corresponde ao contedo de uma nica vescula sinptica e provoca pequena despolarizao na placa motora terminal, denominada potencial em miniatura da placa motora (PMPM.) Em condies de repouso, so detectados PMPMs na placa motora terminal, correspondendo a um baixo nvel basal de liberao no-estimulada de ACh que decorre da fuso espontnea da vescula com a membrana pr-sinptica do axnio motor. Em contrapartida, a chegada de um potencial de ao na terminao do axnio motor provoca fuso de um nmero muito maior de vesculas (at milhares) com a membrana neuronal e a liberao de ACh. Na placa motora terminal, o resultado consiste numa despolarizao relativamente grande, denominada potencial da placa terminal (PPT) (Fig. 8.5). A magnitude do PPT mais do que suficiente para deflagrar um potencial de ao de propagao atravs da fibra muscular, produzindo uma nica contrao ou espasmo muscular. A acetilcolina no apenas deflagra a contrao muscular como seu efeito primrio na JNM, como tambm modula a sua prpria ao nesse stio. Os receptores colinrgicos prsinpticos, que se localizam na terminao axnica do neurnio motor, respondem ligao da ACh facilitando a mobilizao das vesculas sinpticas do compartimento de reserva para o compartimento de depsito. Essa ala de retroalimentao positiva, em que a liberao de ACh estimula a sua liberao adicional, necessria para assegurar uma liberao suficiente de ACh sob estimulao de alta freqncia do nervo (cerca

DEGRADAO DA ACETILCOLINA
Para que a acetilcolina seja til na neurotransmisso rpida e repetida, deve existir um mecanismo para limitar a durao de ao do transmissor. A degradao da ACh essencial no apenas para impedir a ativao indesejvel de neurnios ou clulas musculares adjacentes, como tambm para assegurar o momento apropriado de sinalizao na clula ps-sinptica. Tipicamente, uma nica molcula do receptor capaz de distinguir entre dois eventos seqenciais de liberao pr-sinpticos, visto que a degradao da ACh na fenda sinptica ocorre mais rapidamente do que o tempo levado para a ativao do nAChR. As enzimas coletivamente conhecidas como colinesterases so responsveis pela degradao da acetilcolina. Os dois tipos de colinesterase, a AChE e a butirilcolinesterase (BuChE), tambm conhecida como pseudocolinesterase ou colinesterase inespecfica, esto amplamente distribudas pelo corpo. A AChE indispensvel para a degradao da ACh e tem a capacidade de hidrolisar cerca de 4 105 molculas de ACh por molcula de enzima por minuto. O seu tempo de renovao de 150 s faz com que a colinesterase seja uma das enzimas hidrolticas mais eficientes conhecidas. A BuChE desempenha um papel secundrio na degradao da ACh. Evidncias recentes sugerem que a BuChE pode desempenhar um pequeno papel no desenvolvimento neural inicial como co-reguladora da ACh (pode hidrolisar a ACh, porm com muito menos eficincia do que a AChE), e pode estar envolvida na patogenia da doena de Alzheimer (DA). Em virtude de sua importncia central na transmisso colinrgica, foi desenvolvida toda uma classe de frmacos conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase, cujo alvo a AChE.

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Captulo Oito

Neurnio

Juno neuromuscular Fibra muscular

de um excesso de ACh, e os receptores de ACh tambm esto presentes em excesso, existe uma grande margem de segurana. Somente quando 50% ou mais dos receptores ps-sinpticos so dessensibilizados que se observa um declnio da tenso muscular durante a estimulao tetnica (fenmeno conhecido como fadiga tetnica). importante assinalar que o bloqueio seletivo dos receptores colinrgicos pr-sinpticos moduladores por antagonistas, como o hexametnio, impede a facilitao e provoca a ocorrncia de rpida fadiga tetnica em condies normais sob os demais aspectos (Fig. 8.6).

Efeitos Autnomos
A neurotransmisso atravs dos gnglios autnomos complicada, visto que as alteraes complexas do potencial de membrana observadas nos neurnios ps-ganglionares so mediadas por vrios tipos de receptores distintos. A resposta ps-sinptica generalizada a impulsos pr-sinpticos pode ser dividida em quatro componentes distintos (Fig. 8.7). O evento primrio na resposta ganglionar ps-sinptica consiste em rpida despolarizao, mediada pelos receptores nicotnicos de ACh. O mecanismo assemelha-se quele observado na JNM, em que uma corrente de entrada desencadeia um potencial pssinptico excitatrio (PPSE) quase imediato, de 1050 ms de durao. Tipicamente, a amplitude desse PPSE de apenas alguns milivolts, e muitos desses eventos devem somar-se para que a membrana celular ps-sinptica alcance o limiar para disparar um potencial de ao (Fig. 8.7A). Os outros trs eventos da transmisso ganglionar modulam esse sinal primrio e so conhecidos como PPSE lento, PPSI (potencial ps-sinptico inibitrio) e PPSE lento tardio. O PPSE lento, que ocorre depois de uma latncia de um segundo, mediado por receptores muscarnicos (M1) de ACh. A durao desse efeito de 1030 segundos (Fig. 8.7C). O PPSI , em grande parte, um produto da estimulao dos receptores dopaminrgicos e adrenrgicos pelas catecolaminas (isto , dopamina e norepinefrina) (ver Cap. 9), embora alguns PPSI em um pequeno nmero de gnglios sejam mediados por receptores muscarnicos M2. Em geral, a latncia e a durao do PPSI variam entre aquelas dos PPSE rpido e lento. O PPSE lento tardio mediado por uma diminuio da condutncia de potssio induzida pela estimulao de receptores de transmissores peptdicos (isto , angiotensina, substncia P e hormnio de liberao do hormnio luteinizante). Acredita-se que o PPSE lento tardio, de vrios minutos de durao, desempenhe um papel na regulao a longo prazo da sensibilidade dos neurnios ps-sinpticos despolarizao repetitiva. Uma conseqncia farmacolgica desse complexo padro de despolarizao nos gnglios autnomos o fato de que os frmacos seletivos para o PPSI, o PPSE lento e o PPSE lento tardio no so, em geral, capazes de eliminar a transmisso ganglionar. Em vez disso, esses agentes s alteram a eficincia da transmisso. Por exemplo, a metacolina, um agonista dos receptores muscarnicos, possui efeitos moduladores sobre os gnglios autnomos, que se assemelham estimulao dos PPSE lentos (ver adiante). O efeito global do bloqueio ganglionar complexo e depende do predomnio relativo de tnus simptico e parassimptico nos vrios rgos-alvo (Quadro 8.2). Por exemplo, o corao influenciado, em repouso, primariamente pelo sistema parassimptico. Por conseguinte, o bloqueio dos gnglios autnomos que inervam o corao atravs de doses moderadas a altas do agente antimuscarnico atropina resulta em bloqueio da inibio vagal do n sinoatrial e, portanto, em taquicardia relativa.

Mielina Axnio Bainha da clula de Schwann Regio da placa terminal

Botes pr-sinpticos

Fendas sinpticas

Mitocndrias Vescula sinptica (ACh) Projees densas (zona ativa) Membrana pr-sinptica Fenda sinptica Membrana ps-sinptica Dobra juncional

Receptores de ACh

Acetilcolinesterases

Fig. 8.4 A juno neuromuscular (JNM). Na juno neuromuscular, os neurnios motores inervam um grupo de fibras musculares. A rea das fibras musculares inervadas por um neurnio motor individual conhecida como regio da placa terminal. Mltiplas terminaes pr-sinpticas estendem-se a partir do axnio do neurnio motor. Quando o neurnio motor despolarizado, suas vesculas sinpticas fundem-se com a membrana pr-sinptica, liberando ACh na fenda sinptica. Os receptores de ACh da juno neuromuscular so exclusivamente nicotnicos, e a estimulao desses receptores resulta em despolarizao da membrana da clula muscular e em gerao de um potencial de placa terminal.

de 100 Hz). Apesar desse mecanismo, o dbito de ACh por impulso nervoso declina rapidamente durante a estimulao de alta freqncia persistente. Felizmente, como ocorre liberao

Farmacologia Colinrgica

105

Potencial de membrana (mV)

Potencial limiar da clula ps-sinptica

Potencial de ao

Potencial de ao

0
Potencial em repouso

55 70 Q Q Q Q 2Q

Sublimiar, nenhuma somao

Somao temporal

Somao espacial

Fig. 8.5 Liberao quntica de acetilcolina e contrao muscular. A contrao muscular depende do acmulo de uma concentrao suficiente de acetilcolina na placa motora terminal para despolarizar o msculo alm do potencial limiar (tipicamente, cerca de 55 mV). Aps a ocorrncia de despolarizao local, h gerao de um potencial de ao autopropagador, que pode disseminar-se ao longo da fibra muscular, resultando em contrao muscular. A. Como uma nica vescula colinrgica libera seu contedo na JNM, ocorre uma pequena despolarizao (Q), conhecida como potencial em miniatura de placa motora (PMPM), na regio local do msculo. Esse PMPM insuficiente para gerar um potencial de ao. Quando um nmero suficiente de vesculas colinrgicas libera seu contedo na JNM, seja em rpida sucesso (B) ou simultaneamente (C), ocorre despolarizao suficiente (denominada potencial da placa terminal ou PPT), de modo que o limiar da placa motora terminal para a gerao de um potencial de ao superado, ocorrendo contrao muscular. Um potencial de ao isolado provoca um espasmo muscular, enquanto uma srie de potenciais de ao pode produzir contrao sustentada do msculo. Observe que, embora esse exemplo utilize dois PMPMs para maior simplicidade, so necessrios muito mais do que dois PMPMs para atingir uma despolarizao em nvel limiar. Nesta figura, o eixo x corresponde ao tempo.

A PPSE rpido

Voltagem (mV)

B PPSI lento

0,1 Hz

2 Hz

50 Hz

0,1 Hz

C PPSE lento

B D PPSE lento tardio

0,1 Hz

2 Hz

50 Hz

0,1 Hz

Aplicao do estmulo

15 s

30 s

5 min

Tempo

Fig. 8.6 Fadiga tetnica e efeitos do hexametnio. A. Estimulao controle. A estimulao rpida da contrao muscular depende dos autoreceptores de acetilcolina pr-sinpticos, que fornecem uma retroalimentao positiva e, portanto, aumentam a quantidade liberada de acetilcolina a cada despolarizao. O diagrama mostra as respostas musculares de controle a uma nica estimulao de choque (0,1 Hz), uma seqncia de quatro estimulaes (2 Hz) ou estimulao tetnica (50 Hz). A retroalimentao positiva aumenta a quantidade de ACh liberada com cada despolarizao durante a estimulao tetnica, produzindo contrao muscular aumentada, que desaparece gradualmente para nveis basais durante o estmulo nico subseqente de choque. B. Estimulao aps a administrao de hexametnio. Observe que, embora a resposta a estmulos isolados (0,1 Hz) permanea inalterada na presena de hexametnio, o frmaco impede qualquer aumento no efeito que normalmente ocorre com estimulao de freqncia mais alta (50 Hz). Isso resulta em antagonismo do auto-receptor de acetilcolina pelo hexametnio na terminao pr-sinptica, que normalmente responsvel pela retroalimentao positiva da liberao de ACh.

Fig. 8.7 Quatro tipos de sinais sinpticos em um gnglio autnomo. A resposta dos gnglios autnomos neurotransmisso um evento complexo, mediado por vrios tipos diferentes de neurotransmissores e receptores, que ocorre em diversas escalas distintas de tempo. A. O modo primrio de neurotransmisso o potencial de ao, que produzido por um potencial ps-sinptico excitatrio (PPSE) forte o suficiente (supralimiar). O PPSE rpido mediado pela ao da acetilcolina sobre os receptores nicotnicos ps-sinpticos de ACh. B. O potencial ps-sinptico inibitrio (PPSI) lento uma resposta de hiperpolarizao da membrana. Acredita-se que essa resposta seja mediada por vrios tipos diferentes de receptores ps-sinpticos, incluindo receptores dopamnicos moduladores e receptores -adrenrgicos, bem como receptores muscarnicos M2 de ACh. C. O PPSE lento mediado pelos receptores muscarnicos M1, apresenta uma latncia de cerca de 1 segundo aps despolarizao inicial e tem durao de 1030 segundos. D. O PPSE lento tardio ocorre em questo de minutos aps um evento de despolarizao. Essa resposta excitatria pode ser mediada por peptdios liberados concomitantemente com a acetilcolina.

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Captulo Oito

QUADRO 8.2 Efeitos do Bloqueio Ganglionar Autnomo sobre os Tecidos


LOCAL TNUS PREDOMINANTE EFEITOS DO BLOQUEIO GANGLIONAR

Arterolas Veias Corao ris Msculo ciliar Trato gastrintestinal Bexiga Glndulas salivares Glndulas sudorparas

Simptico (adrenrgico) Simptico (adrenrgico) Parassimptico (colinrgico) Parassimptico (colinrgico) Parassimptico (colinrgico) Parassimptico (colinrgico) Parassimptico (colinrgico) Parassimptico (colinrgico) Simptico (colinrgico)

Vasodilatao; fluxo sangneo perifrico; hipotenso Vasodilatao; acmulo de sangue; retorno venoso; dbito cardaco Taquicardia Midrase (dilatao da pupila) Cicloplegia (foco para viso distante) Tnus e motilidade; constipao; secrees Reteno urinria Xerostomia (boca seca) Anidrose (ausncia de sudorese)

Convm assinalar que, em baixas doses, predominam os efeitos estimuladores parassimpticos centrais da atropina, resultando inicialmente em bradicardia antes de sua ao vagoltica perifrica. Em contrapartida, os vasos sangneos so inervados apenas pelo sistema simptico. Como o efeito normal da estimulao simptica consiste em produzir vasoconstrio, o bloqueio ganglionar resulta em vasodilatao. Entretanto, importante perceber que as respostas descritas anteriormente ignoram a presena de receptores muscarnicos de ACh em muitos dos rgos-alvo. Quando estimulados diretamente por agentes colinrgicos, esses receptores freqentemente medeiam uma resposta que suprime a resposta produzida pelo bloqueio ganglionar. Em geral, os efeitos cardiovasculares efetivos esperados do bloqueio muscarnico produzido por doses clnicas de atropina num adulto sadio com estado hemodinmico normal consistem em taquicardia leve, com ou sem rubor da pele, sem efeito profundo sobre a presso arterial. Os subtipos de receptores muscarnicos expressos no msculo liso visceral, no msculo cardaco, nas glndulas secretoras e nas clulas endoteliais medeiam respostas altamente diversas estimulao colinrgica. Esses efeitos so apresentados de modo detalhado no Quadro 8.3. Em geral, esses efeitos nos rgos-alvo tendem a predominar sobre as influncias ganglionares, isto , no caso de agentes colinrgicos de administrao sistmica, a resposta global assemelha-se, em geral, quela produzida por estimulao direta desses stios efetores psganglionares e, com freqncia, difere daquela causada por estimulao ganglionar.

estado de viglia ou despertar, todas as projees colinrgicas do ncleo pedunculopontino, ncleo tegmental lateral e ncleo basal de Meynert (NBM) esto ativas. Como o NBM projetase difusamente atravs do crtex e do hipocampo (Fig. 7.8), a sua ativao provoca aumento global nos nveis de ACh. A acetilcolina potencializa acentuadamente os efeitos excitatrios de outros estmulos de suas clulas-alvo corticais, sem afetar a atividade basal desses neurnios. Acredita-se que essa condio melhore a capacidade desses neurnios em processar impulsos. Para o crebro como um todo, o resultado consiste num estado de responsividade de nvel mais alto. A ligao colinrgica com os processos da memria sustentada por evidncias obtidas de diversos modelos experimentais. Enquanto os nveis elevados de ACh durante o estado de viglia parecem beneficiar os processos que codificam a memria, a consolidao de memrias explcitas episdicas mediadas pelo

QUADRO 8.3 Efeitos da Acetilcolina sobre os Receptores Muscarnicos nos Tecidos Perifricos
TECIDO EFEITOS DA ACETILCOLINA

Vasculatura (clulas endoteliais) ris (msculo esfncter da pupila) Msculo ciliar Glndulas salivares e lacrimais Brnquios Corao

Liberao de xido ntrico e vasodilatao Contrao e miose Contrao e acomodao da lente para viso de perto Secrees ralas e aquosas Constrio; secrees Bradicardia, velocidade de conduo, bloqueio AV com doses altas, ligeira na contratilidade Tnus, secrees; relaxamento dos esfncteres Contrao do msculo detrusor; relaxamento do esfncter Diaforese Ereo Varivel

Efeitos sobre o SNC


As funes da ACh no SNC consistem em modulao do sono, estado de viglia, aprendizagem e memria; supresso da dor ao nvel da medula espinal; e funes essenciais na plasticidade neural, desenvolvimento neural inicial, imunossupresso e epilepsia. Enquanto essas ltimas duas dcadas trouxeram uma maior compreenso dos papis diversos e complexos da neurotransmisso colinrgica, nosso conhecimento ainda est longe de ser completo, de modo que essa rea continua sendo objeto de pesquisa bsica e interpretativa. Como parte do sistema de ativao reticular ascendente, os neurnios colinrgicos desempenham um importante papel no despertar e na ateno (Fig. 7.8). Os nveis de ACh no crebro aumentam durante o estado de viglia e o sono REM, enquanto diminuem durante os estados de inateno e sono no-REM/de ondas lentas (slow-wave sleep, SWS). Durante o

Trato gastrintestinal Bexiga Glndulas sudorparas Trato reprodutor masculino tero

Farmacologia Colinrgica

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hipocampo beneficia-se do SWS, quando os nveis de ACh atingem seu valor mnimo. Ao manter os nveis de ACh artificialmente elevados durante o SWS (por exemplo, atravs da administrao de um inibidor da AChE), possvel interromper a consolidao de aprendizagem e memrias episdicas explcitas recm-adquiridas. Os conhecimentos atuais sobre a interao entre a ACh, o sono e a memria so os seguintes. No estado de viglia, a ACh impede a interferncia no hipocampo durante a aprendizagem inicial, ao suprimir a recuperao de memrias previamente armazenadas (para impedir a sua interferncia na nova codificao); todavia, a liberao dessa supresso necessria para permitir a consolidao de novas memrias. Durante o sono (em particular, durante o SWS), so necessrios nveis mais baixos de ACh para a consolidao apropriada das memrias recm-adquiridas, devido necessidade de transmisso excitatria mais forte por retroalimentao para reativar memrias para consolidao em reas cerebrais neocorticais. Por conseguinte, pode ser til lembrar que necessrio dormir, visto que o sono necessrio para lembrar ou, pelo menos, para lembrar melhor. A importncia clnica da ACh na funo cognitiva ilustrada pela fisiopatologia e tratamento da DA e de outras demncias neurodegenerativas, incluindo a demncia dos corpsculos de Lewy difusos (CLD) e a doena de Parkinson com demncia (DPD). As demncias neurodegenerativas e a leso cerebral provocam disfuno colinrgica central. Os pacientes com essas afeces manifestam dficits cognitivos, funcionais e de comportamento que esto, pelo menos parcialmente, relacionados a dficits colinrgicos e passveis de tratamento sintomtico com medicamentos pr-colinrgicos. Um exemplo o tratamento sintomtico da DA com inibidores da acetilcolinesterase orais. A acetilcolina tambm desempenha um papel na modulao da dor atravs da inibio da transmisso nociceptiva espinal. Os neurnios colinrgicos localizados na medula ventromedial rostral emitem processos para a lmina superficial do corno dorsal em todos os nveis da medula espinal, onde esto localizados neurnios secundrios em vias sensitivas aferentes. Acredita-se que a ACh liberada pelos neurnios colinrgicos liga-se a receptores muscarnicos de ACh localizados em neurnios sensitivos secundrios especficos para a dor, resultando em supresso do disparo de potenciais de ao nessas clulas e, conseqentemente, em analgesia (ver Cap. 16). Clinicamente, as propriedades analgsicas da ACh podem ser demonstradas mediante injeo de inibidores da AChE no lquido cefalorraquidiano. Estudos recentes sugerem que a ACh tambm pode exercer efeitos sobre o SNC que no esto relacionados com o seu papel de neurotransmissor. Foi observado que a ACh inibe o crescimento de neuritos. Durante as fases iniciais do desenvolvimento neural, quando esse crescimento essencial, so observados nveis aumentados de AChE. A presena de ACh em botes de membros e mitomos de pintos sugere outras funes morfogenticas para a ACh. A leso de neurnios colinrgicos do rato durante o desenvolvimento resulta em anormalidades corticais, incluindo crescimento e posicionamento aberrantes dos dendritos das clulas piramidais, alterao da conectividade cortical e defeitos cognitivos grosseiros. Esses achados anormais so observados na sndrome alcolica fetal e na sndrome de Rett, que apresentam uma reduo dramtica do nmero de neurnios colinrgicos no crebro. H tambm algumas evidncias de que a ACh possa desempenhar um papel imunomodulador, visto que muitas clulas do sistema imune liberam ACh e possuem receptores de ACh. Por fim, foram

identificadas mutaes nos genes do receptor nicotnico de ACh responsveis pela epilepsia do lobo frontal noturna autossmica dominante (ELFNAD); esse marco na pesquisa da epilepsia a primeira demonstrao de que a ocorrncia de alteraes em um canal inico regulado por ligante pode causar epilepsia.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS


A manipulao farmacolgica do metabolismo da ACh teve apenas sucesso limitado, visto que as aes complexas da ACh tornam difcil a obteno de efeitos seletivos. Por exemplo, muitos agentes colinrgicos so capazes de estimular e de bloquear os receptores colinrgicos atravs de um processo conhecido como bloqueio despolarizante (ver adiante). Por conseguinte, apenas uma frao muito pequena dos numerosos agentes colinrgicos e anticolinrgicos descobertos no sculo passado utilizada na prtica clnica. Esses frmacos so utilizados primariamente para: (1) modulao da motilidade gastrintestinal, (2) xerostomia (boca seca), (3) glaucoma, (4) cinetose e como antiemticos, (5) doenas neuromusculares, como miastenia grave e sndrome de EatonLambert, (6) bloqueio e reverso neuromuscular aguda, (7) bloqueio ganglionar durante a disseco da aorta, (8) distonias (por exemplo, torcicolo), cefalia e sndromes dolorosas, (9) reverso da bradicardia mediada pelo vago, (10) midrase, (11) broncodilatadores na doena pulmonar obstrutiva crnica, (12) espasmos vesicais e incontinncia urinria, (13) efeitos cosmticos sobre linhas cutneas e rugas, e (14) tratamento dos sintomas da doena de Alzheimer, disfuno cognitiva e demncia. A existncia de ligeiras variaes nas propriedades farmacolgicas dos agentes colinrgicos e anticolinrgicos individuais responsvel por notveis diferenas na sua utilidade teraputica. A seletividade relativa de ao dos agentes de maior utilidade depende de fatores tanto farmacodinmicos quanto farmacocinticos, incluindo diferenas inerentes na afinidade de ligao dos receptores, biodisponibilidade, localizao tecidual e resistncia degradao. Por sua vez, essas variaes provm da estrutura molecular e da carga eltrica do frmaco. Por exemplo, a estrutura da pirenzepina permite a ligao do frmaco aos receptores muscarnicos M1 (localizados nos gnglios autnomos) com maior afinidade do que aos receptores M2 e M3 (situados em rgos-alvo parassimpticos). Em conseqncia, o efeito predominante do frmaco nas doses clinicamente utilizadas consiste em bloqueio ganglionar (ver Quadro 8.1). De modo semelhante, a adio de um grupo metila acetilcolina produz a metacolina, que mais resistente degradao pela AChE, apresentando, portanto, maior durao de ao. Os frmacos com carga eltrica, como a muscarina, geralmente no atravessam as barreiras de membrana. A absoro desses frmacos atravs da mucosa gastrintestinal (GI) e da barreira hematoenceflica significativamente comprometida, a no ser que existam carreadores especficos disponveis para transportar o frmaco. Por conseguinte, esses frmacos tipicamente exercem pouco ou nenhum efeito sobre o SNC. Em contrapartida, os agentes lipoflicos apresentam excelente penetrao no SNC. Como exemplo, a elevada penetrao da fisostigmina no SNC a torna o frmaco de escolha para o tratamento dos efeitos da overdose de anticolinrgicos sobre o SNC. A discusso que se segue est organizada em funo dos mecanismos envolvidos. Para cada classe de frmacos, a seletividade de cada agente dentro da classe utilizada como base para explicar os usos teraputicos de cada agente.

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Captulo Oito

INIBIDORES DA SNTESE, DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAO DE ACETILCOLINA


Os frmacos que inibem a sntese, o armazenamento ou a liberao de ACh s recentemente comearam a ter aplicao clnica (Fig. 8.1). O hemicolnio-3 bloqueia o transportador de alta afinidade da colina e, por conseguinte, impede a captao de colina necessria para a sntese de ACh. O vesamicol bloqueia o contratransportador de ACh-H+ utilizado para o transporte da ACh nas vesculas, impedindo, assim, o armazenamento de ACh. Todavia, ambos os compostos so utilizados apenas na pesquisa. A toxina botulnica, produzida por Clostridium botulinum, degrada a sinaptobrevina e, portanto, impede a fuso da vescula sinptica com a membrana da terminao axnica (prsinptica). Na atualidade, essa propriedade indutora de paralisia utilizada no tratamento de diversas doenas associadas ao aumento do tnus muscular, como torcicolo, acalasia, estrabismo, blefaroespasmo e outras distonias focais. Recentemente, a toxina botulnica tambm foi aprovada para tratamento esttico de linhas faciais ou rugas e tambm est sendo cada vez mais utilizada no tratamento de vrias sndromes de cefalia e dor.

Classes Estruturais
Todos os agonistas colinrgicos de ao indireta interferem na funo da AChE atravs de sua ligao ao stio ativo da enzima. Existem trs classes qumicas desses agentes: (1) lcoois simples com grupo amnio quaternrio, (2) steres do cido carbmico de lcoois que possuem grupos de amnio quaternrio ou tercirio, e (3) derivados orgnicos do cido fosfrico (Fig. 8.8). A diferena funcional mais importante entre essas classes reside na sua farmacocintica. O edrofnio um lcool simples que inibe a AChE atravs de sua associao reversvel com o stio ativo da enzima. Devido natureza no-covalente da interao entre o lcool e a AChE, o complexo enzimainibidor persiste por apenas 210 minutos, resultando em bloqueio relativamente rpido, porm totalmente reversvel. Os steres do cido carbmico, a neostigmina e a fisostigmina, so hidrolisados pela AChE, com conseqente formao de uma ligao covalente lbil entre o frmaco e a enzima. Todavia, a velocidade com que essa reao ocorre muitas ordens de magnitude mais lenta que a da ACh. O complexo enzimainibidor resultante possui meia-vida de cerca de 1530 minutos, o que corresponde a uma inibio efetiva de 38 horas de durao. Os organofosforados, como o diisopropil fluorofosfato, possuem uma estrutura molecular que se assemelha ao estado de transio formado na hidrlise de carboxil ster. Esses compostos so hidrolisados pela AChE, porm o complexo enzimtico fosforilado resultante extremamente estvel e dissocia-se com uma meia-vida de centenas de horas. Alm disso, o complexo enzimaorganofosforado est sujeito a um processo conhecido como envelhecimento, em que as ligaes de oxigniofsforo no inibidor rompem-se espontaneamente a favor de ligaes mais fortes entre a enzima e o inibidor. Quando ocorre envelhecimento, a durao da inibio da AChE aumenta ainda mais. Por conseguinte, a inibio pelos organofosforados essencial-

INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Os agentes pertencentes a essa classe ligam-se AChE e a inibem, elevando, assim, a concentrao de ACh endgena liberada na fenda sinptica. A ACh acumulada ativa subseqentemente os receptores colinrgicos adjacentes. Os frmacos includos nessa classe tambm so designados como agonistas dos receptores de ACh de ao indireta, visto que eles geralmente no ativam os receptores de modo direto. Alguns inibidores da AChE tambm possuem ao direta. Por exemplo, a neostigmina, um carbamato quaternrio, no apenas bloqueia a AChE, como tambm liga-se aos nAChR na juno neuromuscular, ativando-os.

lcoois Simples
N+

steres do cido Carbmico

Organofosforados
O P O F O

HO

N O

N+

Edrofnio
H N O

Neostigmina

Isoflurofato

O N N

Fisostigmina
Fig. 8.8 Classes Estruturais de Inibidores da Acetilcolinesterase. Os inibidores da acetilcolinesterase (AChE) so divididos em trs classes estruturais. A. Os lcoois simples, como o edrofnio, possuem meia-vida curta de inibio da AChE. O edrofnio utilizado no diagnstico da miastenia grave e de outras doenas da juno neuromuscular. B. Os steres do cido carbmico so hidrolisados pela AChE. Isso resulta na formao de uma ligao covalente entre o ster do cido carbmico (dentro do boxe) e a AChE e, conseqentemente, em meia-vida longa de inibio da AChE. A neostigmina utilizada no tratamento da miastenia grave e, durante ou aps a cirurgia, para reverter a paralisia induzida por antagonistas dos receptores nicotnicos de acetilcolina. A fisostigmina, em virtude de sua boa penetrao no SNC, constitui o agente de escolha no tratamento do envenenamento anticolinrgico. C. Os organofosforados formam uma ligao fsforo-carbono extremamente estvel com a AChE, resultando em inativao irreversvel da enzima. Em conseqncia, muitos organofosforados so extremamente txicos.

Farmacologia Colinrgica

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mente irreversvel, e o corpo precisa sintetizar novas molculas de AChE para restaurar a atividade da enzima. Entretanto, se forem administrados nuclefilos potentes (como pralidoxima) antes da ocorrncia de envelhecimento, possvel recuperar a funo enzimtica da AChE inibida.

Aplicaes Clnicas
Os inibidores da acetilcolinesterase possuem diversas aplicaes clnicas, incluindo: (1) aumento da transmisso na juno neuromuscular, (2) aumento do tnus parassimptico e (3) aumento da atividade colinrgica central (por exemplo, para tratamento dos sintomas da DA). Em virtude de sua capacidade de aumentar a atividade da ACh endgena, os inibidores da AChE mostram-se particularmente teis em doenas da juno neuromuscular, onde o defeito primrio consiste numa quantidade insuficiente de ACh ou de AChR. Na miastenia grave, so produzidos auto-anticorpos dirigidos contra os receptores NM. Esses anticorpos induzem a internalizao dos receptores NM e bloqueiam a capacidade da ACh de ativar os receptores. Em conseqncia, os pacientes com miastenia grave apresentam fraqueza significativa (lembre a descrio do Chefe Opechancanough no caso descrito na introduo). A sndrome de EatonLambert caracteriza-se tambm por fraqueza muscular; todavia, esse distrbio causado por auto-anticorpos gerados contra os canais de Ca2+; tanto a entrada pr-sinptica de Ca2+ quanto a liberao subseqente de ACh em resposta despolarizao das terminaes axnicas so atenuadas. Certos agentes anticolinrgicos (como a tubocurarina) tambm causam fraqueza ou at mesmo paralisia, visto que atuam como antagonistas competitivos no nAChR. Os inibidores da acetilcolinesterase (como a fisostigmina utilizada no caso descrito na introduo) melhoram todas as trs afeces, aumentando a concentrao de ACh endgena liberada na juno neuromuscular e aumentando, conseqentemente, a sinalizao da ACh. Como a ligao da ACh aos receptores NM resulta em despolarizao das clulas musculares, os inibidores da AChE so ineficazes para reverter a ao de agentes que provocam paralisia ao induzir uma despolarizao sustentada, como a succinilcolina (ver adiante). Com efeito, os inibidores da AChE em doses suficientemente altas podem exacerbar a fraqueza e a paralisia j existentes, devido ao bloqueio despolarizante. Por conseguinte, de suma importncia que se descubra a causa da fraqueza muscular antes de iniciar o tratamento. Os inibidores da AChE de ao curta, como o edrofnio, so ideais para fins diagnsticos desse tipo. O edrofnio diminui a fraqueza quando o bloqueio atribuvel a antagonistas competitivos do AChR ou a certas doenas, como a miastenia grave ou a sndrome de EatonLambert. Em contrapartida, se houver uma maior reduo da fora muscular com a administrao de edrofnio, pode-se suspeitar de bloqueio despolarizante. A meia-vida curta do edrofnio assegura que a exacerbao desta ltima condio s ir durar uma quantidade mnima de tempo. Para o tratamento crnico da miastenia grave, os inibidores da AChE de ao mais longa, como a piridostigmina, a neostigmina e o ambennio, so os agentes preferidos. Os inibidores da AChE medeiam outros efeitos teraputicos ao potencializar as aes parassimpticas nos tecidos-alvo. A aplicao tpica de inibidores da AChE crnea diminui a presso intra-ocular ao facilitar o efluxo de humor aquoso. O principal efeito dos inibidores da AChE sobre o sistema GI consiste em aumento da motilidade do msculo liso, devido a um aumento da transmisso ganglionar no plexo de Auerbach,

embora esses agentes tambm produzam aumento na secreo de cido gstrico e de saliva. A neostigmina, o frmaco mais popular para essa aplicao, tipicamente administrado para alvio da distenso abdominal. O uso de anticolinestersicos para reverter o envenenamento de agentes anticolinrgicos tambm est bem estabelecido. O agente de escolha para essa indicao tipicamente a fisostigmina; sua estrutura de amina terciria permite o seu rpido acesso ao crebro e medula espinal, onde pode neutralizar os efeitos da toxicidade anticolinrgica sobre o SNC. Os inibidores da AChE orais tambm so utilizados no tratamento dos sintomas da DA e de outras afeces que provocam disfuno cognitiva e demncia. A tacrina, a donepezila, a rivastigmina e a galantamina foram aprovadas para o tratamento da DA leve a moderada; entretanto, foi constatado que esses frmacos s produzem alvio sintomtico modesto ao reduzir a velocidade de progresso dos dficits cognitivos, funcionais e de comportamento. Existem algumas diferenas entre esses frmacos quanto a seus mecanismos e farmacocintica (Quadro 8.4). Por exemplo, a rivastigmina um inibidor da colinesterase pseudo-irreversvel, visto que forma uma ligao covalente temporria com a AChE, inativando-a at a quebra da ligao covalente. A rivastigmina afeta tanto a AChE quanto a BuChE, formando um complexo carbamoilato com ambas as enzimas. A galantamina, alm de ser um inibidor reversvel da AChE, tambm atua como ligante no-potencializador dos receptores nicotnicos. Todos esses frmacos exibem cintica linear, e seus valores de tmx. e meias-vidas de eliminao esto prolongados nos pacientes idosos. Com titulao lenta e cuidadosa, esses medicamentos so, em geral, bem tolerados e apresentam um perfil favorvel de efeitos adversos (com a exceo da tacrina, que hoje em dia raramente utilizada, devido a relatos de hepatotoxicidade). Embora esses medicamentos sejam um tanto seletivos para a AChE do SNC, os efeitos adversos mais comuns incluindo nusea, vmitos, anorexia, flatulncia, fezes de consistncia mole, diarria e clica abdominal esto relacionados com os efeitos colinomimticos perifricos sobre o trato GI. Esses efeitos adversos, que podem ocorrer em 5 a 20% dos pacientes, so habitualmente leves e transitrios, esto relacionados com a dose e a taxa de escalonamento de doses e podem ser minimizados pela administrao do frmaco aps as refeies. O uso desses frmacos est contra-indicado para pacientes com cardiopatia instvel ou grave, epilepsia no controlada ou doena ulcerosa pptica ativa.

AGONISTAS DOS RECEPTORES


Todos os agonistas do receptor colinrgico ligam-se ao stio de ligao da ACh nos receptores colinrgicos. Os agonistas do receptor colinrgico podem ser divididos em agentes seletivos dos receptores muscarnicos e receptores nicotnicos, embora seja observada alguma reatividade cruzada com praticamente todos esses agentes. Os agonistas dos receptores muscarnicos so utilizados clinicamente no diagnstico da asma e como miticos (agentes que provocam constrio da pupila). Os agonistas dos receptores nicotnicos so utilizados clinicamente para induo de paralisia muscular.

Agonistas dos Receptores Muscarnicos


Os agentes dessa classe so divididos estruturalmente em steres de colina e alcalides (Fig. 8.9). Os steres de colina so molculas de carga eltrica e altamente hidroflicas que so

110

Captulo Oito

QUADRO 8.4 Caractersticas Farmacocinticas e Mecansticas da Donepezila, da Rivastigmina e da Galantamina


FRMACO BIODISPONIBILIDADE (%) tmx. (h) MEIA-VIDA DE ELIMINAO (h) METABOLISMO HEPTICO INIBIO REVERSVEL OUTROS EFEITOS DA AChE COLINOMIMTICOS

Donepezila Rivastigmina Galantamina

100 40 85100

35 0,81,8 0,51,5

6090 2 58

Sim No Sim

Sim No* Sim BuChEI Agonista do nAChR

tmx. = tempo para atingir a concentrao plasmtica mxima; *A rivastigmina um inibidor pseudo-irreversvel da AChE e da BuChE; AChE = acetilcolinesterase; BuChEI = inibidor da butirilcolinesterase; agonista nAChR = ligante no-potencializador do receptor nicotnico.

pouco absorvidas por via oral e apresentam distribuio inadequada no SNC. Os steres de colina incluem a acetilcolina, a metacolina, o carbacol e o betanecol (Quadro 8.5). A acetilcolina no administrada no contexto clnico, em virtude de suas amplas aes e hidrlise extremamente rpida pela AChE e pseudocolinesterase.

A
O

steres de Colina

B
HO

Alcalides

N+ O
Acetilcolina
O

N+

Muscarina

O N+ O
Metacolina
O N+ H2N O

O O
Pilocarpina

N N

Carbacol

O N+ H2N O

Betanecol Fig. 8.9 Classes Estruturais dos Agonistas dos Receptores Muscarnicos. Os agonistas dos receptores muscarnicos so divididos em steres de colina e alcalides. A. Todos os steres de colina so molculas com carga eltrica e, por conseguinte, tm pouca penetrao no SNC. A metacolina, que altamente resistente AChE, utilizada no diagnstico de asma. O carbacol possui atividade nos receptores tanto nicotnicos quanto muscarnicos; apenas utilizado topicamente para o tratamento do glaucoma. O betanecol altamente seletivo para os receptores muscarnicos; utilizado para promover a motilidade GI e vesical. Os grupos nas molculas dos frmacos que diferem da acetilcolina esto indicados em azul. B. Os alcalides possuem estruturas altamente variveis; alguns apresentam excelente penetrao no SNC. A muscarina, o prottipo dos agonistas dos receptores muscarnicos, um alcalide estruturalmente semelhante acetilcolina (reas dentro do boxe). At pouco tempo, a pilocarpina era o nico agonista alcalide dos receptores muscarnicos utilizado clinicamente. A pilocarpina utilizada no tratamento da xerostomia (boca seca) em pacientes com sndrome de Sjgren e em sndromes ps-radiao. A cevimelina, um agonista M1 e M3, tambm efetiva na xerostomia da sndrome de Sjgren (no ilustrada).

A metacolina pelo menos trs vezes mais resistente do que a ACh hidrlise pela AChE. Trata-se de um agente relativamente seletivo para os receptores colinrgicos muscarnicos cardiovasculares, que possui relativamente pouca afinidade pelos receptores colinrgicos nicotnicos. Embora a metacolina possa estimular receptores expressos no tecido cardiovascular, a magnitude de sua resposta imprevisvel. Esse fato tem limitado o seu uso como vasodilatador ou vagomimtico cardaco (isto , frmaco que imita a resposta cardaca estimulao do nervo vago [parassimptica], que tipicamente envolve bradicardia, diminuio da contratilidade e reflexos simpticos compensatrios). Hoje em dia, a metacolina utilizada apenas no diagnstico da asma; nessa aplicao, a hiper-reatividade brnquica que caracterstica da asma produz uma resposta de broncoconstrio exagerada a parassimpaticomimticos (ver Cap. 46). Tanto o carbacol quanto o betanecol so resistentes s colinesterases, visto que, nesses frmacos, um grupo carbamoil substitui o grupo acetil da ACh (Fig. 8.9). Essa resistncia AChE aumenta a sua durao de ao e proporciona o tempo necessrio para a sua distribuio em reas de menor fluxo sangneo. O carbacol possui ao nicotnica aumentada em relao a outros steres de colina. Esse frmaco no pode ser utilizado de modo sistmico, visto que a sua ao nicotnica nos gnglios autnomos leva a respostas imprevisveis. Com efeito, o carbacol utilizado principalmente como agente mitico tpico, tipicamente no tratamento do glaucoma. A aplicao local do frmaco crnea resulta em constrio da pupila (miose) e em diminuio da presso intra-ocular. O betanecol quase totalmente seletivo para os receptores muscarnicos. Trata-se de um agente de escolha para promover a motilidade GI e do trato urinrio, particularmente para reteno urinria no ps-operatrio, ps-parto e relacionada com frmacos, bem como para a bexiga neurognica hipotnica. Ao contrrio dos steres de colina, os alcalides variam acentuadamente na sua estrutura. Alguns so anfipticos, enquanto outros so altamente carregados. Esses agentes so, em sua maioria, aminas tercirias, embora alguns sejam aminas quaternrias com nitrognios protonados ou permanentemente carregados substituindo o N no centro da colina da ACh. A natureza anfiptica dos alcalides de aminas tercirias permite a sua absoro pela mucosa GI e penetrao no SNC. A muscarina um exemplo de alcalide de amina quaternria que apresenta biodisponibilidade mais precria, devido sua natureza permanentemente carregada. A maioria dos alcalides tem primariamente valor na pesquisa farmacolgica. O alcalide mais utilizado em clnica a pilocarpina, um agente mitico e um sialagogo (agente indutor de saliva) utilizado no tratamento da xerostomia (boca seca secundria a uma reduo da secreo salivar). A cevimelina,

Farmacologia Colinrgica

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QUADRO 8.5 Propriedades Farmacolgicas Relativas dos steres de Colina


STER SUSCEPTIBILIDADE A AChE ATIVIDADE CARDACA ATIVIDADE GI ATIVIDADE URINRIA ATIVIDADE OCULAR (TPICA) ANTAGONISMO DA ATROPINA ATIVIDADE NICOTNICA

Acetilcolina Metacolina Carbacol Betanecol

+++ +

++ +++ +

++ ++ +++ +++

++ ++ +++ +++

+ + ++ ++

+++ +++ + +++

++ + +++

Observe que todas as aes so mediadas por receptores msucarnicos, exceo da atividade nicotnica. : atividade insignificante. : imprevisvel.

um agonista M1 e M3, utilizada no tratamento da xerostomia na sndrome de Sjgren.

Agonistas dos Receptores Nicotnicos


A succinilcolina um ster de colina com alta afinidade pelos receptores nicotnicos e resistente AChE. utilizada para induzir paralisia durante a cirurgia atravs de bloqueio despolarizante. Esse efeito pode ser produzido por qualquer agonista direto dos nAChR, visto que esses frmacos ativam os canais colinrgicos e produzem despolarizao da membrana celular. Para produzir bloqueio despolarizante, o agente deve persistir na juno neuroefetora e ativar continuamente os canais dos receptores nicotnicos. (Observe que esse efeito difere do padro de despolarizao observado na gerao de um potencial de ao padro ou potencial de placa terminal, em que a ACh encontra-se presente na juno neuroefetora por apenas um breve perodo.) O resultado consiste em um breve perodo de excitao, que se manifesta por fasciculaes disseminadas nas clulas musculares, seguidas de paralisia flcida. A paralisia deve-se ao fato de que os canais colinrgicos abertos mantm a membrana celular em uma condio despolarizada, produzindo inativao dos canais de sdio regulados por voltagem, o que impede a sua abertura para sustentar potenciais de ao adicionais. Em virtude desse mecanismo, qualquer agonista dos nAChR, incluindo a ACh, tem a capacidade de produzir bloqueio despolarizante em concentraes suficientemente altas. Em geral, o bloqueio despolarizante com succinilcolina utilizado apenas por uma curta durao, visto que a despolarizao prolongada pode levar a um desequilbrio eletroltico potencialmente fatal (causado por um prolongamento do influxo de Na+ e efluxo de K+). O Quadro 8.6 compara os efeitos dos agentes bloqueadores da JNM despolarizantes e no-despolarizantes.

O conceito de bloqueio despolarizante aplica-se a todos os receptores colinrgicos e no se limita exclusivamente JNM. Por exemplo, esse mecanismo responde pela supresso paradoxal da atividade parassimpaticomimtica nos gnglios autnomos por nveis elevados de agonistas, como a nicotina, que so seletivos para os receptores nicotnicos. O potencial de induzir bloqueio despolarizante parcialmente responsvel pelos efeitos imprevisveis dos agonistas dos nAChR. Embora os agonistas dos receptores muscarnicos tambm possam causar bloqueio despolarizante nos gnglios autnomos, esse efeito obscurecido pelas respostas acentuadamente parassimpaticomimticas observadas em outros stios neuroefetores.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES


Os antagonistas dos AChR atuam atravs de sua ligao direta ao stio agonista, bloqueando competitivamente a estimulao do receptor pela ACh endgena ou por agonistas do receptor de administrao exgena.

Antagonistas dos Receptores Muscarnicos


Os compostos anticolinrgicos que atuam sobre os receptores muscarnicos so utilizados para produzir um efeito parassimpaticoltico sobre os rgos-alvo. Atravs do bloqueio do tnus colinrgico normal, esses agentes propiciam o predomnio das respostas simpticas (Quadro 8.2). Os anticolinrgicos mais comumente encontrados consistem em alcalides de ocorrncia natural ou em compostos de amnio quaternrio sintticos. Os alcalides so relativamente seletivos para a atividade antagonista nos receptores muscarnicos, enquanto os compostos sintticos tambm exercem um antagonismo significativo nos receptores nicotnicos.

QUADRO 8.6 Comparao dos Agentes Bloqueadores da JNM No-Despolarizantes e Despolarizantes


EFEITO NO-DESPOLARIZANTES DESPOLARIZANTES

Efeito da administrao anterior de um agente bloqueador da JNM competitivo Efeito da administrao anterior de um agente bloqueador da JNM despolarizante Efeito sobre a placa motora terminal Efeito excitatrio inicial sobre o msculo Resposta muscular estimulao tetnica durante o bloqueio parcial

Aditivo Nenhum efeito ou antagonista Limiar de ativao elevado para a ACh; nenhuma despolarizao Nenhum Contrao pouco sustentada

Efeito antagonista Nenhum efeito ou aditivo Parcial; despolarizao persistente Fasciculaes transitrias Contrao bem sustentada

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Captulo Oito

O prottipo dos antagonistas dos receptores muscarnicos a atropina, um alcalide natural encontrado na planta Atropa belladonna ou beladona. O nome beladona deriva do italiano, que significa mulher bonita durante o Renascimento, as mulheres na Itlia costumavam ingerir ou aplicar extratos e sucos dos frutos dessa planta aos olhos para produzir dilatao da pupila, que era considerada um padro de beleza. A atropina utilizada clinicamente para induzir midrase (dilatao da pupila) nos exames oftalmolgicos, para reverter a bradicardia sinusal sintomtica, inibir o excesso de salivao e de secreo de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzidos pelo traumatismo cirrgico dos rgos viscerais e anular os efeitos do envenenamento muscarnico de certos cogumelos. Em virtude de sua atividade marginal nos receptores nicotnicos, so necessrias doses extremamente altas de atropina para produzir qualquer efeito na JNM. De modo semelhante, como os receptores nicotnicos so primariamente responsveis pela transmisso excitatria nos gnglios autnomos, a atropina s produz bloqueio parcial nesses stios quando administrada em doses relativamente altas. A escopolamina (bromidrato de hioscina), uma amina terciria, difere da atropina pelos seus efeitos significativos sobre o SNC. A escopolamina freqentemente utilizada na preveno e no tratamento da cinetose. Para obter uma absoro lenta e uma longa durao de seu efeito sobre a cinetose, evitando, ao mesmo tempo, uma rpida elevao dos nveis plasmticos e a ocorrncia de efeitos colaterais indesejveis do SNC (por exemplo, comprometimento antergrado de nova aprendizagem e codificao de memrias, inateno e reduo da velocidade psicomotora), foi desenvolvido um sistema adesivo transdrmico. A escopolamina tambm pode ser utilizada para reduzir a nusea, particularmente aquela associada com quimioterapia, e pode ser administrada por via intravenosa durante procedimentos nos quais convm minimizar as secrees orais. A metescopolamina e o glicopirrolato so antimuscarnicos de amina quaternria com baixa penetrao no SNC que so utilizados pelos seus efeitos perifricos para diminuio das secrees orais, tratamento da doena ulcerosa pptica, reduo dos espasmos GI e, no caso do glicopirrolato, preveno da bradicardia durante procedimentos cirrgicos. Ambos os frmacos exercem efeitos anticolinrgicos cognitivos e sobre o SNC tardios, porm mensurveis. A pirenzepina, que seletiva para os receptores M1 e M4, constitui uma alternativa para os antagonistas dos receptores H2 no tratamento da lcera pptica (ver Cap. 45). O ipratrpio, um composto de amnio quaternrio sinttico, mais efetivo do que os agonistas -adrenrgicos no tratamento da doena pulmonar obstrutiva crnica, porm menos efetivo no tratamento da asma (ver Cap. 46). Recentemente, foi constatado que o tiotrpio apresenta uma eficcia semelhante e, possivelmente, superior do ipratrpio como broncodilatador no tratamento da doena pulmonar obstrutiva crnica. Diversas medicaes antimuscarnicas so utilizadas no tratamento da incontinncia urinria e da sndrome da bexiga hiperativa. A estimulao muscarnica promove o esvaziamento ao estimular (1) a contrao do msculo detrusor e (2) o relaxamento do trgono da bexiga urinria e do msculo do esfncter. Os antimuscarnicos produzem os efeitos opostos ao promover o relaxamento do msculo detrusor e a contrao do esfncter da bexiga, causando, assim, reteno urinria. Os antimuscarnicos atualmente aprovados e utilizados no tratamento da bexiga hiperativa incluem a oxibutinina, a propantelina, a terodilina, a tolterodina, o trspio, a darifenacina e a solifenacina. Entre esses frmacos, a oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o

trspio so antagonistas inespecficos dos receptores muscarnicos, enquanto a darifenacina e a solifenacina so antagonistas seletivos dos receptores M3. Cada um desses agentes parece ter eficcia clnica semelhante. Os estudos clnicos realizados sugeriram que a tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do que a oxibutinina e que os frmacos M3-seletivos mais recentes, a solifenacina e a darifenacina, podem provocar menos ressecamento da boca e constipao do que os agentes no-seletivos. Os agentes antimuscarnicos esto contra-indicados para pacientes com glaucoma, particularmente com glaucoma de ngulo fechado, que pode ser precipitado em pacientes com cmaras anteriores superficiais. Os antimuscarnicos tambm devem ser utilizados com cautela em pacientes com hipertrofia prosttica e nos indivduos idosos (ver Boxe 8.1). Dependendo da dose, os agentes antimuscarnicos como a atropina e a escopolamina podem causar bradicardia e sedao com nveis baixos a mdios de bloqueio muscarnico e taquicardia e hiperexcitao do SNC com delrio, alucinaes e convulses com nveis mais elevados de bloqueio. Outros efeitos adversos so previsveis e podem incluir viso embaada (cicloplegia e midrase), boca seca, leo, reteno urinria, rubor e febre, agitao e taquicardia.

Antagonistas dos Receptores Nicotnicos


Os antagonistas seletivos dos receptores nicotnicos so utilizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscu-

BOXE 8.1

Efeitos Adversos Potenciais dos Frmacos com Propriedades Anticolinrgicas em Pacientes Geritricos e Pacientes com Comprometimento Cognitivo

Os efeitos adversos anticolinrgicos associados a frmacos so potencialmente perigosos em pacientes idosos, particularmente naqueles com comprometimento cognitivo, causando morbidade significativa nessa populao. Os efeitos anticolinrgicos aditivos resultantes de medicamentos podem comprometer a segurana dos pacientes geritricos, visto que (1) muitos frmacos de uso comum possuem pelo menos um pequeno grau de atividade anticolinrgica; (2) os indivduos idosos e, em particular, aqueles com comprometimento cognitivo so notavelmente sensveis ao bloqueio colinrgico (devido hipofuno e disfuno colinrgica central no envelhecimento e demncia, respectivamente); e (3) o uso concomitante de vrios frmacos uma prtica comum na populao geritrica. Os efeitos adversos dos agentes anticolinrgicos no indivduo podem incluir encefalopatia aguda (delrio, estado confusional), quedas, reteno urinria, constipao e exacerbao e descompensao de dficits cognitivos, funcionais e comportamentais subjacentes (particularmente em pacientes com demncia), podendo exigir maiores cuidados e hospitalizao. Muitos medicamentos de venda livre possuem efeitos anticolinrgicos. Por exemplo, um medicamento comum que provoca confuso e disfuno cognitiva no indivduo idoso e nos indivduos com comprometimento cognitivo a difenidramina, um anti-histamnico comum com propriedades anticolinrgicas, que tambm utilizado como hipntico, isoladamente ou em associao com acetaminofeno. Os mdicos e os farmacuticos devem estar atentos para minimizar o uso concomitante de vrios frmacos na populao geritrica e monitorar e prevenir os efeitos adversos anticolinrgicos associados aos medicamentos.

Farmacologia Colinrgica

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lar no-despolarizante (competitivo) durante procedimentos cirrgicos. Os agentes bloqueadores no-despolarizantes da JNM atuam ao antagonizar diretamente os receptores nicotnicos de ACh, impedindo, assim, a ligao da ACh endgena e a despolarizao subseqente das clulas musculares. Isso resulta em paralisia flcida, com caractersticas semelhantes quela da miastenia grave. O principal fator considerado na escolha de um agente especfico a sua durao de ao, incluindo desde agentes de durao de ao muito longa (dtubocurarina, pancurnio), at os de durao intermediria (vecurnio, rocurnio) e compostos rapidamente degradados (mivacrio). Como os receptores nicotnicos so expressos tanto nos gnglios autnomos quanto na JNM, os agentes bloqueadores no-despolarizantes freqentemente possuem efeitos adversos variveis associados ao bloqueio ganglionar. Esses efeitos, assim como a paralisia muscular, podem ser revertidos pela administrao de inibidores da AChE. Os compostos com atividade relativamente seletiva de antagonista no nAChR tambm so utilizados para induzir bloqueio autnomo. Os efeitos gerais do bloqueio ganglionar autnomo foram discutidos anteriormente e esto relacionados no Quadro 8.2. Com mais freqncia, a mecamilamina e o trimetafan so administrados quando se deseja um bloqueio ganglionar. O nico uso atual desses agentes consiste no tratamento da hipertenso em pacientes com disseco artica aguda, visto que ambos os frmacos diminuem a presso arterial, enquanto atenuam simultaneamente os reflexos simpticos que normalmente causariam uma elevao deletria da presso no local da disseco.

colina consistem em analgesia, despertar e ateno. Como as funes relativas dos mAChR e nAChR no crebro e na medula espinal ainda no esto totalmente elucidadas, os frmacos mais efetivos para o SNC atualmente disponveis aumentam a transmisso colinrgica endgena atravs da inibio da ao da acetilcolinesterase, a enzima que hidrolisa a ACh. Embora a farmacologia colinrgica seja uma rea relativamente estabelecida, com diversos agentes seletivos disponveis, a especificidade de ao dos vrios agentes para os receptores continua sendo aprimorada. A descoberta da diversidade de subtipos de receptores muscarnicos poder levar ao desenvolvimento de agentes especficos para determinados subtipos expressos em um padro tecidual especfico. De forma semelhante, a elucidao do papel da diversidade de subunidades de receptores nicotnicos no SNC poder impelir o desenvolvimento de agentes mais seletivos capazes de modular a atividade desses subtipos de receptores. Na atualidade, os inibidores da acetilcolinesterase so amplamente utilizados na prtica clnica e constituem o padro no tratamento da DA e de outras demncias. Embora esses medicamentos proporcionem um benefcio sintomtico modesto, os agonistas nicotnicos e muscarnicos esto em fase de desenvolvimento clnico para o tratamento da DA. Os receptores nicotnicos tambm podero constituir alvos para abordagens futuras na epilepsia.

n Leituras Sugeridas
Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol 2004;3:4653. (Reviso da fisiopatologia da bexiga hiperativa e da farmacologia.) Atri A, Sherman S, Norman KA, et al. Blockade of central cholinergic receptors impairs new learning and increases proactive interference in a word paired-associate memory task. Behav Neurosci 2004;118:223236. (Reviso das bases tericas e experimentais das influncias colinrgicas no aprendizado e na memria e os efeitos do bloqueio central nos processos cognitivos.) Bartus RT. On neurodegenerative diseases, models, and treatment strategies: Lessons learned and lessons forgotten a generation following the cholinergic hypothesis. Exp Neurol 2000;163:495529. (Reviso dos fundamentos da hiptese colinrgica do envelhecimento cognitivo e da demncia.) Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, et al. The CHRNB2 mutation I312M is associated with epilepsy and distinct memory deficits. Neurobiol Dis 2005;20:799804. (Reviso do papel das alteraes nos receptores nicotnicos de ACh na epilepsia gentica.) Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholinesterase. Nat Rev Neurosci 2003;4:131138. (Discute as caractersticas e as funes da butirilcolinesterase no sistema nervoso.) Jann MW, Shirly KL, Small GW. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002;41:719739. (Reviso da farmacologia clnica dos inibidores orais da colinesterase.) Sabbagh MN, Farlow MR, Relkin N, et al. Do cholinergic therapies have disease-modifying effects in Alzheimers disease? Alzheimers & Dementia 2006;2:118125. (Reviso das evidncias clnicas dos efeitos nos sintomas e dos efeitos modificadores da doena dos inibidores orais da acetilcolinesterase na doena de Alzheimer.)

n Concluso e Perspectivas Futuras


Existem duas classes principais de receptores colinrgicos nicotnicos e muscarnicos. Os receptores nicotnicos so canais regulados por ligante que necessitam da ligao direta de duas molculas de acetilcolina para a sua abertura. Esses receptores incluem todos os receptores colinrgicos na juno neuromuscular (NM) e predominam nos gnglios autnomos (NN). Por conseguinte, as funes colinrgicas primrias mediadas pelo nAChR consistem em contrao do msculo esqueltico e atividade autnoma. As principais aplicaes dos agentes farmacolgicos dirigidos para os nAChR incluem: (1) bloqueio neuromuscular, atravs de antagonistas competitivos e bloqueadores despolarizantes, e (2) bloqueio ganglionar, resultando em respostas dos rgos efetores que so opostas quelas produzidas pelo tnus autnomo normal. Os receptores muscarnicos so receptores acoplados protena G, que se ligam acetilcolina e iniciam uma sinalizao atravs de diversas vias intracelulares. Esses receptores esto expressos nos gnglios autnomos e rgos efetores, onde medeiam uma resposta parassimptica. Os agonistas e os antagonistas dos receptores muscarnicos so primariamente utilizados para modular respostas autnomas dos rgos efetores. Tanto os receptores nicotnicos quanto os receptores muscarnicos so ubquos no SNC, onde os efeitos da acetil-

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Resumo Farmacolgico
Frmaco

Captulo 8 Farmacologia Colinrgica


Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

Aplicaes Clnicas

INIBIDORES DA SNTESE, DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAO DE ACETILCOLINA


Mecanismo Inibem a sntese, o armazenamento ou a liberao de acetilcolina

Captulo Oito

Hemicolnio-3 Vesamicol

Nenhuma (apenas utilizados experimentalmente)

No aplicveis

O hemicolnio-3 bloqueia o transportador de alta afinidade da colina e, portanto, impede a captao de colina necessria para a sntese de ACh. O vesamicol bloqueia o contratransportador de ACh-H+, que utilizado para transportar a ACh nas vesculas. Ambos os compostos so apenas utilizados em pesquisa. Hipersensibilidade toxina botulnica Infeco no local de injeo proposto A toxina botulnica, produzida por Clostridium botulinum, degrada a sinaptobrevina e, portanto, impede a fuso da vescula sinptica com a membrana da terminao axnica (pr-sinptica)

Toxina botulnica

Distonias focais Torcicolo Acalasia Estrabismo Blefaroespasmo Sndromes dolorosas Rugas Hiperidrose

Arritmia cardaca, sncope, hepatotoxicidade, anafilaxia Dor no local de injeo, dispepsia, disfagia, fraqueza muscular, dor no pescoo, ptose das plpebras, febre

INIBIDORES DA DEGRADAO DA ACETILCOLINA


Mecanismo Inibem a acetilcolinesterase (AChE) atravs da inibio do stio ativo da enzima

Edrofnio Neostigmina Piridostigmina Ambennio Fisostigmina

Diagnstico da miastenia grave, da sndrome de EatonLambert e de distrbios que resultam em fraqueza muscular (edrofnio) Agente de motilidade urinria e gastrintestinal, glaucoma, doenas da juno neuromuscular, como a miastenia grave (neostigmina, piridostigmina, ambennio) Reverso da toxicidade anticolinrgica ou paralisia induzida na cirurgia (fisostigmina) No aplicvel (algumas vezes encontrado como toxina)

Convulses, broncoespasmo, arritmia cardaca, bradicardia, parada cardaca Hipotenso ou hipertenso, salivao, lacrimejamento, diaforese, vmitos, diarria, miose

Obstruo intestinal ou urinria mecnica Uso concomitante de steres de colina ou bloqueadores neuromusculares despolarizantes Doena cardiovascular

O edrofnio de ao curta (210 minutos); devido a seu rpido incio de ao, o edrofnio mostra-se til para o diagnstico de fraqueza muscular Para tratamento crnico da miastenia grave, so preferidos os inibidores da colinesterase de ao mais longa, como a piridostigmina, a neostigmina e o ambennio A neostigmina tambm possui efeito de agonista colinrgico direto nos receptores NM A aplicao tpica de inibidores da colinesterase crnea diminui a presso intra-ocular ao facilitar o efluxo de humor aquoso A estrutura no-polar torna a fisostigmina til para combater a toxicidade anticolinrgica no SNC Composto organofosforado utilizado como inseticida, como substrato para a produo de armas qumicas de organofosforados (gases dos nervos) e antigamente como medicamento mitico tpico em oftalmologia

Diisopropil fluorofosfato

Paralisia respiratria Bradicardia, broncoespasmo, fasciculaes, cibras musculares, fraqueza, depresso do SNC, agitao, confuso, delrio, coma, broncorria, salivao, lacrimejamento, diaforese, vmitos, diarria, miose Diarria, nusea, vmitos, clicas, anorexia, sonhos vvidos

No aplicveis

Tacrina Donepezila Rivastigmina Galantamina

Doena de Alzheimer leve a moderada Demncia

Anormalidades das provas de funo heptica associadas ao tratamento (contraindicao para a tacrina)

A tacrina, a donepezila, a rivastigmina e a galantamina produzem benefcios sintomticos modestos na doena de Alzheimer A rivastigmina afeta tanto a acetilcolinesterase quanto a butirilcolinesterase atravs da formao de um complexo carbamoilato com ambas as enzimas A galantamina tambm atua como ligante no-potencializador dos receptores nicotnicos

Metacolina

Diagnstico de asma

Dispnia Tonteira, cefalia, prurido, irritao da garganta Sudorese, tremores, nusea, tontura, polaciria, rinite (formulaes orais)

Ataque cardaco ou acidente vascular cerebral recentes Aneurisma da aorta Hipertenso no controlada Irite aguda ou glaucoma aps extrao de catarata Glaucoma de ngulo estreito (fechamento de ngulo)

A metacolina altamente resistente acetilcolinesterase; relativamente seletiva para os receptores colinrgicos muscarnicos cardiovasculares O carbacol possui ao nicotnica aumentada em comparao com a dos outros steres de colina; o carbacol no pode ser utilizado sistemicamente, devido sua ao nicotnica imprevisvel nos gnglios autnomos; a aplicao tpica de carbacol crnea resulta em constrio da pupila (miose) e diminuio da presso intra-ocular O betanecol quase totalmente seletivo para os receptores muscarnicos A pilocarpina e a sevimelina (agonista M1 e M3) so utilizadas no tratamento na xerostomia na sndrome de Sjgren

Carbacol Betanecol Cevimelina Pilocarpina

Glaucoma (carbacol) Agente de motilidade do trato urinrio (betanecol) Xerostomia na sndrome de Sjgren (cevimelina e pilocarpina)

AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTNICOS


Mecanismo Estimulam a abertura do canal do receptor nicotnico de ACh e produzem despolarizao da membrana celular; a succinilcolina persiste na juno neuroefetora e ativa continuamente os canais dos receptores nicotnicos, resultando em inativao dos canais de sdio regulados por voltagem, de modo que eles no podem se abrir para sustentar potenciais de ao adicionais (algumas vezes denominados bloqueio despolarizante)

Succinilcolina

Induo de bloqueio neuromuscular na cirurgia Intubao

Bradiarritmia, parada cardaca, arritmia cardaca, hipertermia maligna, rabdomilise, depresso respiratria Rigidez muscular, mialgia, elevao da presso intraocular

Histria pessoal ou familiar de hipertermia maligna Miopatias do msculo esqueltico Leso do neurnio motor superior Desnervao extensa do msculo esqueltico

Em virtude de sua curta durao de ao, a succinilcolina constitui o frmaco de escolha para a paralisia durante a intubao Provoca fasciculaes transitrias

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARNICOS


Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores muscarnicos

Atropina

Overdose de anticolinestersicos Bradicardia sintomtica aguda Pr-medicao para procedimento anestsico Excesso de salivao e de secreo de muco durante a cirurgia Antdoto para envenenamento por cogumelos Cinetose Nusea e vmitos

Arritmia cardaca, coma, depresso respiratria, elevao da presso intraocular Taquicardia, constipao, xerostomia, viso embaada

Glaucoma de ngulo estreito

Alcalide de ocorrncia natural encontrado na planta Atropa belladonna Atividade principalmente muscarnica, efeito nicotnico marginal Mais efetiva para reverso da atividade colinrgica exgena do que endgena

Escopolamina

Alterao da freqncia cardaca, psicose induzida por frmaco Sonolncia, xerostomia, viso embaada Arritmia cardaca, hipertermia maligna, anafilaxia, convulses Constipao, xerostomia, reteno urinria, diminuio da sudorese

Glaucoma de ngulo estreito

Efeitos significativos sobre o SNC Liberada atravs de adesivo transdrmico

Farmacologia Colinrgica

Pirenzepina Metescopolamina Glicopirrolato

Doena ulcerosa pptica Bradicardia induzida cirurgicamente ou pelo vago (glicopirrolato)

Obstruo gastrintestinal, Glaucoma de ngulo estreito

Agentes alternativos ou aditivos para tratamento convencional da doena ulcerosa pptica A metescopolamina e o glicopirrolato possuem efeitos anticolinrgicos sobre o SNC e cognitivos tardios, porm mensurveis

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(Continua)

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Resumo Farmacolgico
Frmaco

Captulo 8 Farmacologia Colinrgica (Continuao)


Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

Aplicaes Clnicas

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARNICOS


Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores muscarnicos

Captulo Oito

Atropina

Overdose de anticolinestersicos Bradicardia sintomtica aguda Pr-medicao para procedimento anestsico Excesso de salivao e de secreo de muco durante a cirurgia Antdoto para envenenamento por cogumelos Cinetose Nusea e vmitos

Arritmia cardaca, coma, depresso respiratria, elevao da presso intraocular Taquicardia, constipao, xerostomia, viso embaada

Glaucoma de ngulo estreito

Alcalide de ocorrncia natural encontrado na planta Atropa belladonna Atividade principalmente muscarnica, efeito nicotnico marginal Mais efetiva para reverso da atividade colinrgica exgena do que endgena

Escopolamina

Alterao da freqncia cardaca, psicose induzida por frmaco Sonolncia, xerostomia, viso embaada leo paraltico, anafilaxia, edema orofarngeo Gosto anormal na boca, xerostomia (spray nasal)

Glaucoma de ngulo estreito

Efeitos significativos sobre o SNC Liberada atravs de adesivo transdrmico

Ipratrpio Tiotrpio

Doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) Asma

Hipersensibilidade ao ipratrpio ou tiotrpio

O ipratrpio mais efetivo do que os agonistas -adrenrgicos no tratamento da DPOC, porm menos efetivo no tratamento da asma Em relao ao ipratrpio, foi constatado que o tiotrpio possui eficcia semelhante e, possivelmente, superior como broncodilatador no tratamento da DPOC A oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o trspio so antagonistas inespecficos dos receptores muscarnicos, enquanto a darifenacina e a solifenacina so antagonistas seletivos para os receptores M3 A tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do que a oxibutinina, e os agentes M3 seletivos mais recentes, a darifenacina e a solifenacina, podem causar menos ressecamento da boca e constipao do que os agentes noseletivos

Oxibutinina Propantelina Terodilina Tolterodina Trspio Darifenacina Solifenacina

Bexiga com hiper-reflexia e hiperativa Incontinncia de urgncia

Constipao, diarria, nusea, ressecamento da boca, eritema no local de aplicao, prurido

Glaucoma de ngulo estreito

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTNICOS


Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores nicotnicos, impedindo, assim, a ligao da ACh endgena e a despolarizao subseqente das clulas musculares (algumas vezes denominado bloqueio no-despolarizante)

Pancurnio Tubocurarina Vecurnio Rocurnio Mivacrio Trimetafan Mecamilamina

Induo do bloqueio neuromuscular na cirurgia Intubao

Hipertenso, taquiarritmia, apnia, broncoespasmo, insuficincia respiratria Salivao, rubor (mivacrio)

Hipersensibilidade ao pancurnio, tubocurarina, vecurnio, rocurnio ou mivacrio

O pancurnio e a tubocurarina so agentes de ao longa; o vecurnio e o rocurnio so agentes de ao intermediria; o mivacrio um agente de ao curta. Os agentes bloqueadores no-despolarizantes possuem efeitos adversos variveis associados ao bloqueio ganglionar, que podem ser revertidos pela administrao de inibidores da AChE A mecamilamina e o trimetafan so administrados quando se deseja um bloqueio ganglionar; esses frmacos reduzem a presso arterial enquanto atenuam simultaneamente os reflexos simpticos que normalmente causariam elevao deletria da presso no local da disseco em casos de disseco artica

Hipertenso em pacientes com disseco artica aguda

leo paraltico, reteno urinria, parada respiratria, sncope Hipotenso ortosttica, dispepsia, diplopia, sedao

Contra-indicaes do trimetafan: asfixia, insuficincia respiratria no-corrigida, recm-nascidos com risco de leo paraltico ou por mecnio, choque Contra-indicaes da mecamilamina: insuficincia coronariana, glaucoma, infarto recente do miocrdio, estenose pilrica, insuficincia renal, pacientes tratados com sulfonamidas