Rosenbaum, et al., 2009. The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature, Vol 459.

How does this complex functional behavior reconcile with the biochemical and biophysical properties of GPCRs? The effect of a ligand on the structure and biophysical properties of a receptor, and hence on the biological response, is known as the ligand efficacy. Natural and synthetic ligands can be grouped into different efficacy classes (Fig. 1, inset): full agonists are capable of maximal receptor stimulation; partial agonists are unable to elicit full activity even at saturating concentrations; neutral antagonists have no effect on signalling activity but can prevent other ligands from binding to the receptor; and inverse agonists reduce the level of basal or constitutive activity below that of the unliganded receptor. The wide spectrum of ligand efficacies for individual GPCRs shows that efficient energy transfer between the binding pocket and the site of G-protein interaction is dependent on multiple interactions between receptor and hormone, and requires more than simply occupying the binding site. Further, biophysical studies on purified fluorescently labelled β2AR demonstrated that partial and full agonists containing different subsets of functional groups stabilize distinct conformational states by engaging with distinct subsets of conformational switches in the receptor12–14. These findings lead to a complex picture of GPCR activation in which a distinct conformation stabilized by a ligand’s structure determines the efficacy towards a specific pathway. Many GPCRs can stimulate multiple signalling systems, and specific ligands can have different relative efficacies to different pathways15. In the extreme case, even opposite activities for different signalling pathways are observed: for β2AR, agonists for the arrestin/ MAP kinase pathway are also inverse agonists for the classical Gαs/ cAMP/PKA pathway7,16. GPCRs are no longer thought to behave as simple two-state switches. Rather, they are more like molecular rheostats, able to sample a continuum of conformations with relatively

closely spaced energies17. Specific ligands achieve varying efficacies for different signalling pathways by stabilizing particular sets of conformations that can interact with specific effectors.

-- Comunicação e sinalização celular
“Do simples para o complexo, moléculas organizadas formam as células, que unidas formam os tecidos, que unidos formam os órgãos, os quais unidos formam os sistemas orgânicos que criam e mantém a vida.” “A vida de todos os organismos pluricelulares baseia-se na comunicação e nas interações entre as células que os compõem”

Assim pensando, a vida depende basicamente do bom funcionamento de suas células, tanto de forma individual como de forma coletiva. De forma individual as células devem ter aparatos que permitam garantir a normalidade estrutural e bioquímica, e de forma coletiva deverão se relacionar através de sistemas de comunicação e sinalização. Essa comunicação poderá ocorrer por contato direto ou por intermédio de moléculas de sinalização. A habilidade das células de perceber e responder a sinais além de sua membrana plasmática é fundamental para vida. Organismos unicelulares, como bactérias, por exemplo, recebem constantes “input” de proteínas de membrana que atuam como receptores de informações, sinalizando o pH do meio ao redor, a pressão osmótica, a disponibilidade de comida, oxigênio e luz e a presença de predadores ou competição por comida. E esses sinais provocam respostas apropriadas, como mover-se em direção a comida ou mover-se para longe de substâncias tóxicas ou formar esporos dormentes em um meio escasso de nutrientes. Nos organismos multicelulares, a troca de informações acontece por meio de
moléculas, que são sinais ou mensageiros químicos, começa na vida embrionária e constitui, durante toda a vida, o principal meio de comunicação entre as células. Esses sinais são importantes para que os tecidos e órgãos se formem de modo ordenado e, após a estruturação estruturação do corpo, são necessários para coordenar o crescimento e o funcionamento das diferentes partes do organismo. Os mensageiros químicos influenciam o metabolismo, a multiplicação celular, a secreção, a fagocitose, a produção de anticorpos, a contração e muitas outras atividades celulares. Moléculas de sinalização: ➢ ➢ ➢ ➢ ➢ ➢ ➢ ➢ Proteínas; Pequenos peptídeos; Aminoácidos; Nucleotídios; Esteróides; Retinóides; Derivados de ácidos graxos; Gases (ex.: NO)

A maioria dessas moléculas são secretadas por exocitose, mas também podem ser liberadas por difusão ou permanecem ligadas a superfície celular. Mecanismo básico de sinalização Receptor: Proteína específica da célula alvo capaz de ligar-se a molécula sinalizadora e desencadear uma resposta na célula alvo. A molécula sinalizadora se liga a uma proteína receptora (que normalmente é incorporada na membrana plasmática), ativando uma via de sinalização intracelular que é mediada por uma série de proteínas de sinalização. No final de cada via de sinalização intracelular estão as proteínas-alvo, que são alteradas quando a via está ativa e altera o comportamento da célula. Dependendo do efeito do sinal, estas proteínas alvo pode ser

gene proteínas reguladoras, canais iônicos, componentes de uma via metabólica, partes do citoesqueleto, e assim por diante. Transdução de sinal: conversão do sinal em resposta celular através de um processo químico. Propriedades de sinalização: Especificidade: A molécula sinalizadora se liga ao sítio complementar do receptor, onde outros ligantes não se ligam. Amplificação: Quando enzimas ativam enzimas, o número de moléculas afetadas aumentam geometricamente em uma cascata enzimática. Dessensibilização/ adaptação: A ativação do receptor dispara um circuito de “feedback” que bloqueia o receptor, ou o retira da superfície. Integração: Quando dois sinais tem efeitos opostos sobre uma característica metabólica, a resposta regulatória resulta de um “in put” integrado de ambos receptores. Comunicação por Contato direto Junções comunicantes => Permitem a passagem direta de moléculas pequenas (<1500Da) entre as células tais como os eletrólitos e os 2º mensageiros. Células conectadas por “gap junctions” dividem pequenas moléculas, incluindo pequenas moléculas de sinalização intracelular e podem responder a sinais extracelulares de forma coordenada. Interação entre moléculas de superfície Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente. Ex: Fator de crecimento epidérmico (EGF). Moléculas de aderência são glicoproteínas transmembrana que pertencem a cinco grandes famílias: 1- Integrinas 2- Caderinas 3- Selectinas 4- Imunoglobulinas 5- Moléculas ricas em leucina As moléculas de aderência celular desempenham papéis importantes tanto durante o desenvolvimento embrionário quanto nos fenômenos de reparação tecidual e combates a invasões tumorais na vida adulta. Comunicação por Moléculas de sinalização As moléculas de sinalização de origem celular podem pertencer a várias famílias de substâncias bioquímicas e atuarão como mensageiras entre duas células mais ou menos distantes entre si. Dentre os diferentes tipos de comunicação celular que envolvem moléculas de sinalização destacam-se: Comunicação parácrina – Comunicação entre células vizinhas que não utiliza a circulação. Ex: células endoteliais-musculatura lisa vascular, onde o óxido nítrico atua como modulador do tônus. As moléculas sinalizadoras (mediadores locais) agem em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. Ex: fatores de crescimento, citocinas, interleucinas, eicosanóides e neurotransmissores

Comunicação autócrina – Ocorre quando o sinal age sobre a célula que o emitiu. Muito utilizado com a intenção de amplificar sinais, como a retroalimentação positiva. Pode também atuar na retroalimentação negativa, inibindo sua própria síntese. Vale ressaltar, que há necessidade de que a célula que produz a substância, também possua receptor para a mesma. A célula responde a substâncias liberadas por ela mesma. As moléculas sinalizadoras são os mediadores locais, como por exemplo alguns fatores de crescimento. Comunicação endócrina – Torna possível a ligação de células distantes através de sinais químicos. As moléculas sinalizadoras são os hormônios. Atingem a célula alvo através da circulação sanguínea. A molécula sinalizadora (hormônio) age na célula alvo distante do sítio de síntese. Comunicação sináptica: A molécula sinalizadora (neurotransmissor) age em uma célula alvo próxima de onde ela foi formada. Comunicação neurócrina – Semelhantemente à parácrina, essa comunicação ocorre entre células próximas. A diferença existe no tipo de ligação, tendo em vista que a comunicação neurócrina somente liga uma célula nervosa a outra, ou a uma célula muscular. O mecanismo básico é a sinapse (neuro-neuronal ou neuro-muscular). As trocas de informações entre as células condicionam e regulam o funcionamento dos órgãos e determinam a homeostase de todo o organismo. As informações são transmitidas de célula a célula sob a forma de moléculas. De acordo com a natureza química das moléculas de sinalização ocorrerão respostas celulares diferentes em diferentes locais. As moléculas podem ser classificadas em: Hidrossolúveis – São pequenas moléculas derivadas dos aminoácidos, as catecolaminas, ou peptídeos, moléculas de grande peso. São os neurotransmissores ou hormônios. Lipossolúveis – Moléculas de pequeno tamanho, cuja capacidade de difusão através da membrana celular as caracteriza. Podem ser derivadas do colesterol (esteróides), derivadas de aminoácidos (tireóideos) ou compostos gasosos (ON e CO). Para que haja resposta a uma determinana molécula sinalizadora a célula deverá ter a capacidade de reconhecer a substância. Este reconhecimento é feito através dos receptores localizados na membrana celular, no citosol ou no núcleo. Os mecanismos de homeostase envolvem ação de diversos receptores distribuídos nos vários compartimentos orgânicos. Na medida em que você for aprofundando seus conhecimentos nas diversas seções dessa WebQuest você será informado sobre os diferentes receptores envolvidos em respostas que visam o equilíbrio e manutenção do ambiente interno, ou seja, a homeostase.

Moléculas sinalizadoras e seus receptores
A - Moléculas de sinalização ativas nos receptores da membrana 1 - Hormônios peptídicos - Hipotalâmicos (TRH, CRH, GH-RH, GnRH, etc) - Adeno-hipofisários (GH, TSH, ACTH, prolactina, LH, FSH) - Neuro-hipofisários (ADH, ocitocina) - Tireóideos (Calcitonina)

- Paratormônio (PTH) - Pancreáticos (Insulina e glucagon) - Fatores endoteliais (endotelina) 2 - Citocinas 3 - Eicosanóides (prostaglandinas e tromboxanos) 4 - Neurotransmissores (norepinefrina, acetilcolina, serotonina, etc) e neuropeptídeos B - Moléculas de sinalização ativas nos receptores intracelulares (citosólicos e/ou nucleares) 1 - Hormônios esteróides - Glicocorticóides e mineralocorticóides - Sexuais (testosterona, estrogênios, progesterona) - Vitamina D 2 - Hormônios tireóideos (T3/T4) 3 - CO, ON

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