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INTRODUCCION Se presentan los principales componentes del sistema inmune en los humanos, lo que hacen, y cmo realizar su funcin de defensa del husped. Se vive en un mundo dominado por los microbios, muchos de los cuales pueden causar dao (cuadro 1.1).

El sistema inmune es el sistema de defensa principal ante la invasin de microbios. Como podrn leer ms adelante, y como se ilustra en la figura de vista anterior, el sistema inmune se organiza en dos subsistemas: El innato y el adaptativo. El sistema innato es la primera lnea de defensa para el cuerpo, y emplea clulas no especficas (por ejemplo, los fagocitos) y molculas (por ejemplo, los componentes del complemento) para tratar de eliminar los microorganismos invasores. En este captulo, se explicar el sistema innato y sus caractersticas. Esto es seguido por una introduccin a los mecanismos especficos de antgeno utilizado por el sistema inmune adaptativo, que incluyen, entre otros, las molculas de reconocimiento de antgenos y conjuntos especficos de linfocitos. Tambin se vern las formas importantes en que la manipulacin de la respuesta inmune puede ayudarnos a asegurar la salud de las personas, por ejemplo, a travs de la vacunacin y las enfermedades causadas por el "fracaso" del sistema inmunolgico, por ejemplo, autoinmunidad. El cuerpo humano ha evolucionado de tal manera que existan barreras naturales para evitar la entrada de los microbios Por ejemplo, la piel y las membranas mucosas que son parte del sistema inmune innato o no adaptativo. Sin embargo, si estas barreras se rompen (por ejemplo, despus de cortarse un dedo), los microbios, incluyendo patgenos potenciales (los microbios patgenos), puede entrar al cuerpo y comenzar a multiplicarse rpidamente en los sistemas ricos en nutrientes, como los tejidos y rganos. Una de las primeras caractersticas del sistema inmune es la defensa que hace ante un organismo extrao despus de ser introducido a travs de un corte en la piel son los globulos blancos (leucocitos, por ejemplo, los macrfagos, fig. 1.2), que se congregan en cuestin de minutos, y empiezan a atacar a los invasores, microbios extracelulares, (Ms tarde, los neutrfilos son reclutados en la zona de infeccin. Estas clulas fagocticas tienen

Fig1.2 macrofago fagocitando bacterias

molculas (molculas con reconocimiento de patrones) que detectan estructuras que se encuentran comnmente en la superficie de las bacterias. La Fagocitosis, la ingestin de material particulado de degradacin celular, este es un mecanismo fundamental por el cual muchos seres vivos utilizan para defenderse de organismos invasores externos. Varios componentes de otras protenas de suero, incluyendo los componentes del complemento puede detener a los organismos invasores y facilitar su fagocitosis, lo que limita la fuente de infeccin o enfermedad. Otras molculas pequeas, conocidos como interferones, median una respuesta temprana a la infeccin viral por el sistema natural. El sistema inmune innato es a menudo suficiente para destruir los microbios invasores. Si no logra eliminar la infeccin rpidamente, activa la respuesta inmune adaptativa o adquirida, que se hace cargo del problema. Las molculas mensajeras conocidas como citoquinas median la relacin entre los dos sistemas. Los interferones son parte de la familia de las citoquinas. Las clulas efectoras del sistema de respuesta inmune adaptativa son tambin los globulos blancos de la sangre: linfocitos T y B. El B y las clulas T del sistema inmune adaptativo estn normalmente en reposo, pero que se activan al encontrarse con un extrao (no propias) entidad mencionada como un antgeno. Las respuestas inmunitarias adaptativas son muy eficaces, pero pueden tardar de 7 a 10 das para movilizarse por completo. Un aspecto muy importante de la respuesta inmune adaptativa es el mecanismo molecular utilizado para generar la especificidad en la respuesta. El sistema inmunolgico en su conjunto se distingue de s mismo no-propia. Es capaz de hacer frente a la gran diversidad de estructuras no-propias mediante el reconocimiento de estas diferentes estructuras (antgenos externos) y la creacin de un repertorio diverso de receptores de antgeno o molculas de reconocimiento a antgeno. Estos receptores se unen a pequeas reas de las estructuras moleculares de las entidades no-propias (patgenos, partculas externas) llamado eptopos. Existen mecanismos genticos involucrados en la generacin de esta amplia gama de molculas de reconocimiento antgeno. Varias versiones de estos receptores de antgeno son utilizados por el sistema inmune, que son anticuerpos (receptores de antgenos de clulas B), los receptores de clulas T antgeno, y los productos de protena de una regin gentica que se refiere a como el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Todos los vertebrados parecen poseer un MHC. Los genes MHC de los seres humanos se conocen como antgenos leucocitarios humanos (HLA). Los anticuerpos, adems de ser receptores de antgenos en las clulas B, tambin se encuentran como antgeno-soluble y reconocen molculas en la sangre (inmunoglobulina o anticuerpos). Tanto las clulas B y los receptores de clulas T antgeno clonalmente distribuidos

(ver fig. 1.3 para las clulas B y anticuerpos), lo que significa que un nico receptor de antgeno se encuentra en cada uno de los linfocitos. Cuando un antgeno extrao penetra en el cuerpo, con el tiempo se encuentra con un linfocito con un receptor. Este linfocitos se divide y, en el caso de las clulas B, los clones hija producen grandes cantidades de receptor soluble. En el caso de las clulas T, se generan un gran nmero de clulas efectoras especficas con el receptor adecuado sobre su superficie celular. Las clulas B y los receptores de antgeno de clulas T difieren de una

manera muy importante: los receptores de antgeno clulas B puede interactuar directamente con el antgeno, mientras que los receptores de clulas T antgeno slo reconocen al antgeno cuando se les presenta en la superficie de otra clula por las molculas del MHC. Adems de reconocer antgenos no-propios, las clulas del sistema inmune tambin reconocer las alteraciones de lo no propio que dan cuental de ciertos procesos patolgicos, por ejemplo, modificada por antgenos propios que se encuentran en las clulas tumorales y puede eliminar las clulas tumorales, una vez que se reconoce La capacidad de reconocer antgenos propios pueden, si son desregulados, producir enfermedades, como por ejemplo, algunas formas de diabetes mellitus. Una caracterstica muy importante de la respuesta inmune adaptativa es que muestra la memoria de un encuentro anterior con un microbio (o antgeno). Esta es la base de la proteccin frente a enfermedades, la vacunacin con una forma atenuada del patgeno (vase el Box 1.2 y Box 2.1), pero tambin es la forma en que se protege el cuerpo contra la reinfeccin. Por ejemplo, estn expuestos a los virus de la influenza (Box 1.3). Si volvemos a encontrar la misma forma antignicas del virus de la gripe, o incluso una forma antignicamente similares (es decir, una reaccin cruzada), la respuesta es ms rpida y de mayor magnitud, y la infeccin es limitado o impedido. Desafortunadamente, debido a virus de la influenza es uno de una clase de organismos capaces de cambiar radicalmente su estructura gentica (y el maquillaje antignica), siempre hay nuevos virus en torno a la causa de nuev as infecciones.Varias caractersticas generales del sistema inmune innato y adaptativo se resumen en la Figura 1.7. Los xitos mdicos asociados con los avances en el conocimiento sobre el sistema de defensa del husped incluyen mejoras en la salud pblica derivados de la vacunacin contra las enfermedades transmisibles (vase el Box 1.2) y el xito con el trasplante de rganos como los riones y el corazn con (vase el Box 1.4)los tratamientos para aliviar los defectos hereditarios en el sistema inmune), medicamentos para controlar los sntomas de la alergia o de hipersensibilidad y una variedad de desarrollos tecnolgicos, junto con la capacidad de fabricar anticuerpos con especificidades precisas (anticuerpos monoclonales), estos se utilizan para todo, desde pruebas de embarazo para el diagnstico de cncer. La informacin obtenida sobre el sistema inmunolgico ha tenido un papel importante en nuestra comprensin y tratamiento de las enfermedades transmisibles. Por lo tanto, este es un tema digno de estudio en la escuela de medicina. Por otra parte, el potencial de los estudios del sistema inmune para dar lugar a terapias para enfermedades como el cncer, o enfermedades con un componente autoinmune, como la diabetes mellitus, artritis reumatoide y la esclerosis mltiple, fuertemente requiere la atencin de los futuros profesionales de la salud.

Evolucin del Sistema Inmune

Mecanismos de defensa del husped contra los microbios estn presentes de alguna forma en todos los organismos multicelulares. Estos mecanismos constituyen la inmunidad innata. Los mecanismos de defensa ms especializados que constituyen la inmunidad adaptativa se encuentran en vertebrados. Varias clulas de invertebrados responder a los microbios en torno a estos agentes infecciosos y destruirlos. Estas clulas responden en forma semejante a los fagocitos y han sido llamados amebocitos fagocticos en acelomates, y hemocitos en los moluscos y artrpodos, coelomocitos en anlidos, y leucocitos en la sangre tunicados. Los Invertebrados no contienen linfocitos antgeno-especficos y no producen inmunoglobulinas (Ig) molculas o protenas del complemento. Sin embargo, contienen una serie de molculas solubles que se unen a los microbios y los lizan. Estas molculas son protenas tipo lectina, que se unen a los carbohidratos en las paredes de clulas microbianas y aglutinan a los microbios, y numerosos factores lticos y antimicrobianas, tales como la lisozima, que tambin es producida por los neutrfilos en los organismos superiores. Los fagocitos en algunos invertebrados pueden ser capaces de secretar citoquinas que se asemejan a las citoquinas derivadas de macrfagos en los vertebrados. Por lo tanto, la defensa del husped en invertebrados est mediada por las clulas y las molculas se asemejan a los mecanismos efectores de la inmunidad innata en los organismos superiores. Muchos estudios han demostrado que los invertebrados son capaces de rechazar los trasplantes de tejidos extranjeros, o aloinjertos. (En los vertebrados, este proceso de rechazo del injerto depende de la respuesta inmune adaptativa.) Si las esponjas (Porifera) de dos colonias diferentes parabiosiadas por estar mecnicamente unidas, se necrosan en 1 a 2 semanas, mientras que las esponjas de la misma colonia se unen y siguen creciendo. Las lombrices de tierra (anlidos) y estrellas de mar (equinodermos) tambin rechazan los injertos de tejidos de otras especies de los filos. Estas reacciones de rechazo son mediadas principalmente por clulas similares a los fagocitos. Se diferencian de rechazo del injerto en los vertebrados en la que la memoria especfica para el tejido injertado, o bien no se genera o es difcil de demostrar. Sin embargo, estos resultados indican que incluso los invertebrados que expresan molculas de superficie celular que distinguen a uno mismo de lo no propio, y estas molculas pueden ser los precursores de las molculas de histocompatibilidad en los vertebrados.

inmunidad innata Los fagocitos clulas NK anticuerpos

inmunidad adaptativa linfocitos T yB ganglios linfticos

Invertebrados Protozoos Esponjas Anlidos Artrpodos + + + + + Vertebrados Elasmobranquios Telesteos Anfibios Reptiles Aves Mamferos Leyenda: +, presente, -, ausente. + + + + + + + + + + + + +(IgM solamente) + (IgM, otros?) + (2 o 3 clases) + (3 clases) + (3 clases) + (7 y 8 las clases) + + + + + + + (algunas especies + -

Los diversos componentes del sistema inmunitario de los mamferos parecen haber surgido en conjunto en la filogenia y se han convertido cada vez ms especializados con la evolucin (vase el cuadro). As, de las caractersticas esenciales de la respuesta inmune adaptativa, la especificidad, la memoria, lo propio / nopropio la discriminacin, y la capacidad para la auto-limitacin estn presentes en los vertebrados ms bajos, y la diversidad de reconocimiento del antgeno aumenta progresivamente en las especies superiores. Todos los vertebrados con mandbulas contienen molculas de anticuerpos. La aparicin de anticuerpos coincide con el desarrollo de mecanismos especializados de gentica para la generacin de un repertorio diverso. Los peces tienen un solo tipo de anticuerpo llamado IgM, lo que aumenta el nmero a dos tipos de anfibios como Xenopus y siete u ocho tipos de mamferos. La diversidad de los anticuerpos es mucho menor en Xenopus que en los mamferos, a pesar de que los genes que codifican para los anticuerpos son estructuralmente similares. Los linfocitos que tienen algunas caractersticas tanto de clulas B y T estan probablemente presentes en los primeros vertebrados, como las lampreas, y se especializan en funcional y fenotpicamente en distintos subconjuntos de anfibios y ms claramente en las aves y los mamferos. El complejo mayor de histocompatibilidad, que es el locus gentico que controla el reconocimiento de antgenos del linfocito T, est presente en algunas de las especies ms avanzadas de los anfibios y los peces y en todas las aves y los mamferos. Los primeros tejidos linfoides organizadas detectadas durante la evolucin son los tejidos linfoides asociados al intestino, bazo, el timo y los ganglios linfticos se encuentran en los vertebrados superiores

CUESTIONARIO 1. Seale las principales caractersticas del sistema inmune innato y adaptativo? 2. Seale por lo menos tres ejemplos de molculas de reconocimiento antgeno-? 3. Defina la distribucin clonal con respecto a los receptores de antgenos de clulas B y T? 4. Compare el reconocimiento del antgeno por las clulas T y B? 5. Compare la respuesta inmune primaria y secundaria a un antgeno? 6. Seale por lo menos tres razones por las que el estudio del sistema inmune es importante para usted como enfermera en formacin?

CONCEPTOS BASICOS Y COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE

Las caractersticas esenciales del sistema de defensa del husped tiene un componente innato que funciona como una primera lnea de defensa y un componente de adaptacin que requiere ms tiempo para movilizarse, pero la memoria confiere especificidad y exposiciones. Como se muestra en la figura anterior, los dos componentes no son independientes sino que estn funcionalmente relacionados entre s en varios aspectos crticos, por ejemplo a travs de las acciones de las molculas efectoras solubles llamadas citoquinas.

El sistema inmune innato que existe en alguna forma en la mayora de los organismos. Hay varios principios importantes sobre el funcionamiento del sistema innato. En primer lugar, es rpido! A diferencia del sistema de adaptacin, que puede tomar das de movilizacin, los aspectos del sistema innato se movilizaron de forma extremadamente rpida. Por ejemplo, las clulas fagocticas, particularmente los macrfagos residentes en los tejidos, se reconoce la infeccin a travs de las molculas de reconocimiento de patrones que se detectan motivos estructurales en las bacterias invasoras. Otra molcula de reconocimiento de patrones es la lectina unida a manosa (MBL) del sistema del complemento, que reconoce las molculas que contienen manosa en la superficie de las bacterias y ayuda a activar la cascada del complemento. El uso de las molculas no especificas de reconocimiento de patgenos es otra de las caractersticas del sistema innato. El sistema innato utiliza clulas fagocticas, principalmente neutrfilos y macrfagos, y las molculas como las protenas del suero del sistema del complemento, que puede interactuar directamente con ciertos microbios para proteger al husped. Otras clulas importantes en la respuesta innata son las asesinas naturales (NK), que puede detectar algunas clulas infectadas por virus y lisis de ellos. Otro grupo importante de molculas solubles que forma parte del sistema de defensa innato es la interferones. La infeccin viral desencadena la produccin de interfern por la clula infectada. El interfern inhibe la replicacin de muchos virus y no es especfica de un patgeno.Muchos componentes del sistema innato, por ejemplo, complemento, interfern, y otras molculas mediador o clulas (como los macrfagos), pueden afectar a las clulas del sistema de adaptacin especficas. Esta es otra importante observacin. Los sistemas innatos y adaptativos estn interconectados y superpuestos. El sistema inmune adpatativo suele ser provocada por el sistema innato, y slo entra en juego si el sistema innato no logra controlar a los microbios invasores, o si el microbio invasor se ha encontrado una manera de evitar la interaccin con el sistema natural. Los sistemas innatos y adaptativos son comparados a traves de todo este apunte,

y los mecanismos que utilizan los agentes patgenos para evitar la deteccin por el sistema inmune tambin son objeto de una discusin posterior. INMUNIDAD ADAPTATIVA Un sistema inmune adaptativo es observado por primera vez en el rbol de la evolucin a nivel de los vertebrados. El sistema inmune adaptativo es capaz de distinguir especficamente lo no propio . Esto se logra mediante la creacin de un sistema de defensa anticipatoria reconocimiento de molculas que interactan con entes externos, antigenos no propios. El Genoma de los vertebrados contienen varias molculas de genes que codifican muchos antigenos de reconocimiento. Estas familias de genes incluyen los receptores de antgenos que son capaces de reconocer cualquier antgeno determinado (Fig. 2.1), incluyendo los auto-antgenos. Adems, existe un mecanismo molecular que permite a algunos de los receptores (anticuerpos) que ser modificado a nivel somtico durante la
Figura 2.1 Existencia de linfocitos con receptores de antgenos especficos antes de un encuentro con el antgeno

respuesta inmune a la creacin de receptores con un mejor ajuste (ms unin especfica). La capacidad de los vertebrados para generar sistemas de anticipacin de defensa contra las entidades nopropias esta reforzada por la duplicacin de los genes en la lnea germinal para las protenas codificadas que haba en puntos de unin y que podran funcionar como receptores (Fig. 2.2). Los productos de estas duplicaciones de genes son las familias de genes que codifican las molculas de reconocimiento de antgenos (anticuerpos, receptores de clulas T, complejo mayor de histocompatibilidad protenas [MHC]) y hoy estamos estudioando. La naturaleza de la funcin original de las principales molculas de reconocimiento no es conocido.

Figura 2.2 Evolucin de las molculas de reconocimiento de antgenos y molculas de reconocimiento de patrones. Ig, la inmunoglobulina, MHC, complejo principal de histocompatibilidad; TCR, receptor de clulas T.

Figura 2.3 proliferacin de respuesta anti-lo propio

Un gran paso adelante en la comprensin de cmo funciona este sistema viene con la idea de que cada linfocito expresa un receptor de antgeno nico. Una vez que el antgeno se encuentra con un linfocito circulante, el receptor de esta celula preexistente que mejor se adapte al antgeno, se divide y da lugar a muchas clulas hijas (clones). As, el linfocito es clonado ampliamente, poniendo a disposicin ms receptores especficos para el antgeno encontrado (Fig. 2.1). En otras palabras, el repertorio de receptores se expresa clonalmente en los linfocitos, y "en la unin del antgeno" un clon preexistente es selectiva para generar ms del receptor concreto necesario para interactuar con el antgeno encontrado (Fig. 2.1).Una de las complicaciones de un sistema de previsin con los receptores pre-existente es, sin embargo, la posibilidad de generar receptores anti-lo propio (Fig. 2.3), y las clulas que llevan estos receptores son potencialmente perjudiciales y deben ser eliminados o inactivados. Cuando se cometen errores y las clulas potencialmente antilo propio se les permite permanecer activos, generan enfermedades autoinmunes (anti-lo propio) Este modelo sirve para entender el desarrollo de la capacidad para reconocer y responder especficamente a lo no propio y se conoce como la teora de la seleccin clonal (fig. 1.3).

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE Las caractersticas principales de una respuesta inmune adaptativo son la especificidad, la diversidad y la memoria. La respuesta es especfica, ya que discrimina entre las diversas entidades moleculares, es diversa porque tiene la capacidad de responder a casi cualquier antgeno que se pueden encontrar, y que tiene memoria porque puede recordar contacto previo con el antgeno y mostrar una respuesta fuerte la segunda vez. La ltima caracterstica es la base de la vacunacin, que se ilustra en el Cuadro 2.1.

RECUADRO 2.1 La vacunacin de la hepatitis B. La hepatitis viral B (VHB) puede causar una enfermedad a corto plazo, la ictericia generalmente, o enfermedad crnica, como la cirrosis, cncer de hgado o la muerte. En los Estados Unidos, aproximadamente 1,25 millones de personas estn infectadas con hepatitis B crnica cada ao, y aproximadamente 5,000 personas mueren de ella. Tambin en los Estados Unidos, la hepatitis B se transmite mediante el contacto con los fluidos corporales de una persona infectada. Hay una vacuna disponible. La vacuna es una protena recombinante (antgeno de superficie de hepatitis B: HBsAg) expresado en un plsmido en clulas de levadura.La pauta de vacunacin tpico es de tres inyecciones intramusculares. La segunda dosis se administra 1 a 2 meses despus de la primera dosis, y la tercera dosis se administra 4 a 6 meses despus de la primera dosis. Hay un horario alternativo de dos dosis para los adolescentes que parece ser tan eficaz. Para evaluar la proteccin, las muestras de sangre se toman despus de la vacunacin para asegurarse de que los anticuerpos suficientes para HBsAg est presente en la sangre del receptor de la vacuna de. Un nivel de 10 miliunidades internacionales por mililitro (mUI 10 / mL) de anticuerpos contra el HBsAg se cree que es necesario para su proteccin. Figura 2.4 muestra un grfico de conversin a un estatuto de proteccin despus de que el programa de tres dosis. Si un individuo no tiene 10 mUI / ml de anticuerpos contra el HBsAg luego el calendario de vacunas se repite.Figura 2.4 tambin ilustra la diferencia en la respuesta de anticuerpos entre una primaria y una secundaria (o posterior) la exposicin al antgeno. La respuesta inicial, primario es relativamente lenta y de bajo nivel. De inmunizacin posterior, la respuesta es ms rpida y de mayor magnitud.

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El sistema inmune utiliza las clulas (Fig. 2.5) y molculas solubles como efectores para proteger al husped. Hay diferentes y varios tipos de clulas, todos son leucocitos, que se han especializado en diferentes funciones. Por ejemplo, las clulas fagocticas como los neutrfilos y los macrfagos se utilizan no especficamente para destruir los microbios invasores. Las clulas maduras pueden estar en la sangre o en tejidos, por ejemplo, los linfocitos en la sangre y las clulas dendrticas en los tejido. Los linfocitos (clulas B y T) proporcionan inmunidad especfica. Los productos de las clulas B, los anticuerpos, son molculas solubles, a veces se denomina el sistema inmune humoral. Patgenos extracelulares son eliminados principalmente por los anticuerpos, mientras que los patgenos intracelulares requieren clulas T (y macrfagos) para su eliminacin. La funcin de las clulas T se refiere a veces como la inmunidad mediada por clulas, en contraste con la inmunidad humoral o mediado por anticuerpos. Clulas presentadoras de antgeno (APC), como las clulas dendrticas en la piel y los macrfagos (Fig. 2.6), son crticas en el inicio de la activacin de clulas B y T.Procesamiento de antgenos y presentacin. En pocas palabras, los macrfagos, toman antgenos y los somete a degradacin proteoltica en varios compartimentos de la clula. Estos eventos realizados se llaman procesamiento de antgenos, ya que, a pesar que el sistema inmune tiene antgenos en los LB que se unen directamente a receptores de antgenos, los receptores de clulas T para el antgeno slo reconocen antgenos procesados que se muestra en en las APC. Los antgenos son pptidos que aparecen en el surco de unin al pptido de las molculas de MHC (Algunos organismos tratan de evadir el sistema inmune, pero el sistema inmunitario ha desarrollado mtodos de lucha contra esto (cuadro 2.2).

fig2.5

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Figura 2.6 clulas presentadoras de antgeno. Micrografa electrnica de barrido de clulas dendrticas de la Dra. Stella Caballero, Londres, Reino Unido.

RECUADRO 2.2 Tratamiento de los patgenos furtivos Hay muchas maneras en que los organismos evolucionan para evadir el sistema inmune y igualmente genera numerosas formas de lucha para defenderse. El sistema inmune innato incluye dos poblaciones de clulas, que lucha contra tipos especiales de mecanismos de evasin.Los gusanos parsitos se han adaptado a vivir dentro del huesped en las superficies mucosas, sobre todo el intestino. Estas superficies estn fuera del alcance de muchos mecanismos del sistema inmune, y los gusanos grandes, pluricelulares son difciles de atacar. Los mastocitos y eosinfilos son clulas del sistema inmune innato que residen o son reclutados en la mucosa y puede reconocer los gusanos. De este modo, se estimula la secrecin de moco y la contraccin del msculo liso en el rgano afectado. El gusano pierde su agarre y es expulsado del huesped.En el otro extremo, algunos virus han desarrollado mecanismos para evadir el reconocimiento por las clulas T del sistema inmune adaptativo. Por ejemplo, el herpes virus puede desactivar la expresin de molculas de MHC en las clulas infectadas. Dado que las clulas T utiliza molculas de MHC para detectar el antgeno, infeccin por herpes virus puede pasar desapercibida. Las clulas asesinas naturales se han desarrollado para medir el nivel de expresin de MHC en las clulas. Si la expresin del MHC en una clula es reducido, son capaces de matar a la clula. Las clulas asesinas naturales por lo tanto ayudar a superar el mecanismo de evasin utilizados por los virus del herpes.

INMUNIDAD ACTIVA Y PASIVA Desempean un papel directo en la respuesta al antgeno, por ejemplo, despus de un encuentro con un virus (vase el recuadro 4.1). Esto est en contraste con la inmunidad pasiva, en donde la inmunidad se transfiere de un individuo a otro mediante la transferencia de clulas del sistema inmune o suero de un individuo inmunizado a un individuo no vacunados, por ejemplo, cuando el anticuerpo contra la rabia es siempre despus de una mordedura de perro (vase el recuadro 4.2 ). Los anticuerpos al virus de la rabia se desarrollan en otras personas y se administra a conferir una proteccin ms rpida que se puede lograr por las personas lesionadas hacer los anticuerpos necesarios ellos mismos.

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RECUADRO 4.1 Inmunidad activa La vacunacin o inmunizacin activa, han reducido considerablemente la incidencia de una serie de enfermedades infecciosas (por ejemplo, la viruela, la poliomielitis). El principio clave es la exposicin previa a un patgeno induce una respuesta protectora si el patgeno se haya encontrado de nuevo. La inmunizacin activa puede implicar la utilizacin de antgenos preparados mediante tcnicas de ADN recombinante, por ejemplo, un antgeno de la hepatitis B de superficie (HBsAg) con mucho xito protege a los individuos de esta infeccin. Virus de la hepatitis B (VHB) es una de las principales causas de hepatitis, que se asocia con una morbilidad y mortalidad. Hay un gran nmero de portadores crnicos de este virus, y provocando anticuerpos mediante la inmunizacin con una vacuna de este tipo confiere resistencia a las infecciones (ver tambin cuadros 2.1 y 22.2). RECUADRO 4.2 Inmunidad Pasiva En una maana cerca de su casa en Texas, EE.UU., un corredor es sorprendido por un grupo de perros siendo mordido en la pierna. El corredor ms tarde fue incapaz de localizar el perro y su dueo para verificar que si el perro tena una vacunacin de la rabia al dia. Teniendo en cuenta que la rabia es siempre mortal, y pese a la muy baja incidencia en perros domsticos, la prudencia dicta el tratamiento. El corredor se le dio inmunoglobulina G que contienen anticuerpos contra virus de la rabia (inmunoglobulina antirrbica) inyecta alrededor del sitio de la herida y en varios sitios intramuscular otros. Este preparado de anticuerpos confiere proteccin instantnea del virus sin necesidad de que el cuerpo desarrolle una respuesta (inmunoterapia pasiva). La proteccin slo dura mientras persiste el anticuerpo (suero vida media de 21 das). El anticuerpo se prepara por fraccionamiento de plasma de donantes humanos hiperinmunizados. Adems, el corredor se le dio la vacuna contra virus de la rabia (serie de cinco vacunas) para estimular la inmunidad activa (recuadro 4.1) y proporcionar proteccin a largo plazo contra cualquier riesgo futuro. Hay varios preparados de vacuna antirrbica inactivada con licencia para su uso. Por lo general, la vacuna se administra por va intramuscular. Aunque la rabia humana es rara en los Estados Unidos, aproximadamente 40.000 personas son tratadas cada ao por la posible exposicin a la rabia despus de las mordeduras de animales.

FASES DE LA RESPUESTA INMUNE Hay varios pasos o fases de una respuesta inmune activa (Fig. 2.7). La primera es la fase cognitiva, cuando el antgeno es reconocido. El antigeno encuentra una celula con un receptor que se ajusta a los antgenos. Esta clula se activa y prolifera A continuacin, cada vez ms de los mismos clones de clulas se produce esta fase de activacin. Las clulas sufren varios cambios, conocida como la diferenciacin, para permitir una respuesta. Por ejemplo, En el LB se producen varias etapas de desarrollo dando lugar a una clula totalmente nueva, llamada clulas plasmticas, que sintetiza y segrega grandes cantidades de anticuerpos. En este punto, los anticuerpos ayudan a eliminar el antgeno. En una tercera fase, conocida como la fase efectora. Varios pasos se llevaran a cabo para regular la disminucin de la respuesta una vez que el antgeno es eliminado. Estas medidas estn destinadas a regular la respuesta y evitar que continen despus de que el antgeno o el microbio es neutralizado o eliminado. FIG2.7

Figura 2.7 Fases de la respuesta inmune para las clulas B y que conduce a la produccin de anticuerpos.

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CUESTIONARIO 2 1. Puede usted ahora ..Describir por lo menos tres caractersticas de los sistemas de respuesta inmune innata y adaptativa? 2. Describir por lo menos tres maneras en que los sistemas innatos y adaptativos estn relacionados entre s 3. Explicar el concepto de un sistema de defensa inmunolgico de anticipacin? 4. Describir las fases de la respuesta inmune y el papel crtico de la seleccin clonal en la consecucin de una respuesta concreta? 5. Describir las propiedades fundamentales de un sistema de respuesta inmune adaptativa Lista de las principales clulas implicadas en la respuesta inmune innata y adaptativa?

REVISION SOBRE EL RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS Esta seccin se centrar principalmente sobre el proceso de reconocimiento del antgeno y las molculas involucradas en este proceso. Esta es la clave para entender el sistema inmunolgico. Los genes que codifican las molculas de reconocimiento antgeno y su influencia en la funcin de todo el sistema inmunolgico adaptativo. En los captulos anteriores, hemos descrito la estructura de las molculas de reconocimiento de diferentes antgenos: 1. Los anticuerpos (inmunoglobulinas) 2. Receptor de clulas T antgeno (TCR) 3. Reconocimiento antgeno-molculas codificadas histocompatibilidad (MHC)

en

el

complejo

mayor

de

Los mecanismos genticos implicados en la generacin de la diversidad de los anticuerpos y el TCR se han descrito. La generacin de la diversidad en los genes de inmunoglobulinas y TCR implica mecanismos similares, y sobre todo implica la recombinacin somtica de los segmentos de genes en cada individuo antes de la exposicin al antgeno. Las molculas de clase I y II del MHC, por el contrario, logran su diversidad a travs de polimorfismo. Muchas alternativas (alelos) existentes en su conjunto en la poblacin humana, pero lleva al individuo a un restringido nmero, por ejemplo, de seis diferentes alelos de HLA-A, B y C (MHC de clase I) . IMPORTANTE CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES El dominio doble de la inmunoglobulina El bloque de construccin bsico de la molcula de anticuerpo es una cadena polipeptdica de unos 110 residuos de aminocidos, doblado para crear una estructura de hoja- antiparalelas plisada y se mantiene en forma por enlaces disulfuro. Esta estructura de dominio es compartida por varias otras molculas, denominadas colectivamente como la superfamilia de las inmunoglobulinas. La mayora de las molculas de la superfamilia estn involucrados en los procesos de reconocimiento del sistema inmunolgico, por ejemplo, la inmunoglobulina, TCR, MHC

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molculas de clase I y II, KIR, CD4 y CD8. Algunos ejemplos representativos de los miembros de esta familia de molculas se dan en la Figura 9.1. Algunos de los aspectos esenciales de anticuerpos y la estructura TCR se muestran en las figuras 9.2 y 9.3, la Figura 9.4 se destacan algunas caractersticas importantes de las molculas de MHC. Estas deberan ayudar a centrar la revisin de estas molculas. El reconocimiento antgeno-Sitios El anlisis cristalogrfico por rayos X de varios tipos molcula de antgenos de reconocimiento muestra que el sitio de unin de los anticuerpos al antgeno pueden variar considerablemente en la forma, mientras que el sitio para el TCR que interacta con los pptidos presentados por molculas MHC tiende a ser una superficie plana (Fig. 7.2), al menos en las regiones variables del TCR que se han analizado hasta ahora. Las ranuras de unin pptido-MHC de clase I y II molculas son similares en que se forma a partir de las regiones -helicoidal de los dominios polimrficos de las molculas de MHC. El surco de molculas de clase II es de composicin abierta, permitiendo que ms pptidos (aproximadamente 90-30 residuos de aminocidos) que "cuelgue" de la ranura, mientras que la clase I pptido surco est cerrado, slo permitiendo unin de pptidos de un tamao fijo (aproximadamente 8-11 residuos). El conocimiento acumulado sobre las formas en que las molculas inmunes reconocen los antgenos se est estudiando mdicamente en la inmunoterapia (vase el recuadro 8.2).Los anlisis moleculares de las molculas de reconocimiento antgeno-poner de relieve la diferencia fundamental entre el reconocimiento por los receptores de clulas B y TCR: antgeno de la inmunoglobulina se une directamente, mientras que el TCR interacta con antgenos pptidos presentados por molculas MHC. El ligando para el receptor de clulas B es el antgeno solo, pero el ligando para el TCR es un complejo de pptido antgeno-MHC molcula (Fig. 7.7).

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SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es una regin del ADN que codifica un grupo de molculas que reconocen antgenos. Las molculas codificadas por el MHC se denominan molculas MHC y, a veces como antgenos del trasplante (Cuadro 8.1). El MHC de diferentes organismos tienen nombres especficos. El MHC humano, que se encuentra en el cromosoma 6 humano, se conoce como antgeno leucocitario humano (HLA). Cuando nos referimos especficamente a HLA, utilizamos el termino genes HLA o molculas HLA (por ejemplo, el HLA-A genes codifican las molculas HLA-A), las molculas HLA son molculas de reconocimiento antgeno-, al igual que los anticuerpos y receptores de clulas T (TCR) son molculas de reconocimiento antgeno-. Sin embargo, no fue sino hasta las tres dimensiones (3D), estructura de una molcula HLA se obtuvo cuando su papel como molculas de reconocimiento antgeno-se hizo evidente. Como se muestra en la figura anterior, los principales temas de este captulo son la organizacin gentica del MHC y la estructura y montaje de los productos de los genes MHC. Tambin se describen con ms detalle el papel de las molculas MHC de pptidos antignicos "mostrados" a las clulas T.

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GENERACIN DE LA DIVERSIDAD Varios mecanismos se han desarrollado para generar una amplia gama de molculas de reconocimiento de antgenos (repertorio), capaces de interactuar con el antgeno. En cuanto al MHC, las molculas de MHC son polignicas y polimrficas, es decir, hay varias copias de genes similares. Por ejemplo, el locus de MHC de clase I est representado por el HLA-A, HLA-B, y el locus HLA-C en el ser humano. En la poblacin humana, tambin hay un gran nmero de alelos en estos loci. Este es el polimorfismo-existencia de mltiples alelos en un locus en la poblacin. Gran parte de la diversidad de MHC (polimorfismo) fue creado por los mecanismos de conversin de genes, no por los mecanismos de recombinacin somtica utilizada por los genes de inmunoglobulinas y TCR. Conversin del gen no se produce ampliamente en el sistema inmune. Los genes de las inmunoglobulinas y TCR son muy diversas. Una vez ms, al igual que los alelos de MHC, la pre-existencia a la exposicin al antgeno, el repertorio de genes de inmunoglobulinas y TCR en gran medida precede al contacto con el antgeno. Las mismas enzimas, es decir, la V (D) J recombinasa incluyendo RAG-1/RAG-2, participan en la recombinacin de genes en el segmento B y clulas T. Estas enzimas no parecen funcionar en otras clulas. La mayora de las inmunoglobulina y la diversidad del TCR es el resultado de la diversidad de la unin creada durante la recombinacin de segmentos de genes V regin (por ejemplo, D a J, V a DJ, V de la J). Los diversos mecanismos genticos que contribuyen a la diversidad en los genes de inmunoglobulinas y TCR se muestran en la Figura 9.5. Es evidente que la diversidad de la unin, creado por i unin y por la insercin imprecisa y la adicin de nucletidos por la transferasa terminal de la enzima deoxinucleotidil como segmentos de genes se recombinan, es un importante contribuyente a esta diversidad (Fig. 9.6). Otro punto que debe destacarse es que, aunque no es muy amplia "mejora" del sitio de unin para el antgeno de la inmunoglobulina despus de la exposicin al antgeno, el repertorio de TCR no seguir cambiando despus de la exposicin antignica (Fig. 9.5)

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EL SISTEMA INMUNE EN SALUD Y ENFERMEDAD

En este captulo, revisaremos algunos de los mecanismos que los patgenos utilizan para evadir la respuesta inmune. A continuacin, se pondr aprender sobre cmo las vacunas, de las cuales hay tres tipos principales, puede estimular la respuesta inmune. Cmo los organismos externos evaden la respuesta inmune? Para tener xito, cada tipo de agente patgeno han desarrollado diferentes formas de evadir la respuesta inmune. Algunos de estos se

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resumen en la figura 24.1.Pequeos virus de ARN, como la influenza (vase el recuadro 24.3) y el VIH no

tienen suficiente capacidad en sus pequeos genomas para codificar las protenas que podran ayudar a evadir la respuesta inmune. Sin embargo, una caracterstica del genoma de ARN es que tiende a mutar, y las protenas antignicas pertenecientes a los virus ARN cambia continuamente, eludiendo as la memoria inmunolgica. En el caso del VIH, esto puede ocurrir dentro de un individuo. Despus de la infeccin con el VIH, muchas cepas diferentes surgirn en el husped infectado en unos pocos meses. La influenza muta ms lentamente a travs de una poblacin en vez de en un individuo. los virus de ADN son ms grandes y tienen una capacidad en sus genomas para las herramientas de la evasin. Algunos virus de ADN, por ejemplo, los miembros de la familia del herpes virus evaden la respuesta inmune adaptativa disminuyendo la expresin de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), y la respuesta natural es necesaria para su control (Las clulas natural killer [NK]). Porque en el sistema innato no hay memoria inmunolgica, es difcil la respuesta inicial para virus como el virus del herpes paraproteger a las personas de la infeccin. Los patgenos bacterianos utilizan una variedad de diferentes estrategias para evadir el sistema inmune. El neumococo (Streptococcus pneumoniae) y Haemophilus sp. Para evadir la respuesta innata (opsonizacin por el complemento y la fagocitosis) mediante la produccin de una cpsula de polisacrido. Estos microorganismos son patgenos encapsulados que salen de de las vas respiratorias. Micobacterias, como M. tuberculosis, tienen una cubierta serosa que bloquean los efectos de las enzimas fagociticas. Tambin segregan catalasa, que inhibe los efectos de la diseminacin respiratoria. Cmo los macrfagos controlan las micobacterias sin matarlos. La Listeria causa la meningitis, particularmente en mujeres embarazadas. La Listeria secreta listeriolisina, que hace agujeros en las paredes del fagolisosoma. La bacteria puede escapar al citoplasma, donde no estn expuestos a los productos txicos de la explosin metablica, o enzimas proteolticas.

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MECANISMOS DE LA INMUNIDAD Aparte de algunas de las infecciones mencionadas en el apartado anterior (tuberculosis, VIH, herpes virus), la mayora de las infecciones primarias son eliminadas por el sistema inmunologico para conseguir un estado de inmunidad esterilizante. Adems, la memoria inmunolgica se desarrolla: la exposicin posterior al mismo patgeno provoca una respuesta de memoria por el sistema inmune adaptativo para que la infeccin es evitar o reducir los sntomas. Despus que anticuerpos maternos se han perdido, la primera infancia se caracteriza por una serie de infecciones primarias, mientras se desarrolla la memoria inmunolgica efectiva. La vacunacin puede actuar como un sustituto de la infeccin primaria, permitiendo que la memoria inmunolgica se desarrolle sin una infeccin primaria sintomtica. Las vacunas tienen una historia de xito, la viruela fu una infeccin letal que ha sido completamente erradicada mediante la vacunacin. Muchas otras infecciones (poliomielitis, la difteria y la tos ferina) se han convertido en relativamente poco frecuentes. Antes de discutir en detalle las vacunas, es necesario mencionar la inmunoterapia pasiva. Esta es la transferencia de la inmunidad adaptativa, por lo general los anticuerpos de un individuo a otro. inmunoterapia pasiva se utiliza a menudo para dar anticuerpos protectores a un individuo que ha estado expuesto a un patgeno. Los ejemplos incluyen un individuo expuesto a la rabia (vase el recuadro 4.2) o el ttanos (vase el recuadro 29.2). En estas situaciones, es posible dar dos inmunoterapia pasiva (para reducir el riesgo inmediato de infeccin) y la vacuna (para inducir memoria inmunolgica y reducir el riesgo de infeccin en el futuro). La inmunidad activa se desarrolla despus de que el sistema inmunolgico ha sido expuesto al antgeno en forma de infeccin o vacuna. La memoria inmunolgica se desarrolla despus y protege al individuo de la reinfeccin. Hay varios tipos y composiciones de la vacuna (Fig. 24.2),

cada uno de ellos tiene sus propias ventajas y problemas. La mayora de las vacunas produzcan anticuerpos, y algunas provocan respuestas de clulas T. Los anticuerpos producidos por las vacunas pueden prevenir los patgenos de la unin en las clulas diana o impedir la accin de las toxinas liberadas de agentes patgenos, estos son ejemplos de anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos tambin pueden activar el complemento, y estimular la fagocitosis y muerte de las clulas NK mediada. las clulas T CD8 + inducida por las vacunas pueden inhibir la replicacin viral mediante la secrecin de interfern o, ms frecuentemente, eliminar las clulas infectadas. Se describen los detalles de cada tipo de vacuna en este captulo. Cajas de 24,1 por 24,4 en el final del captulo dar informacin ms especfica sobre las vacunas para la viruela, la tos ferina, la gripe y la hepatitis B. TIPOS DE VACUNAS Vacunas vivas Las vacunas vivas fueron los primeros en ser descubiertos, y ellos siguen siendo los ms eficaces, por ejemplo, las vacunas mucho xito contra la viruela y la polio son las vacunas vivas. Las vacunas vivas uso de organismos que no son virulentos, aunque se replican en los vacunados sanos, que no causan la enfermedad. Una forma de obtencin de organismos no virulentas es el

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uso de organismos que han evolucionado para crecer en los animales. Por ejemplo, la vacuna es un virus que causa la viruela de la vaca y se ha utilizado con mucho xito como una vacuna para la viruela (vase el cuadro al final de este captulo). Otras vacunas vivas uso de agentes patgenos humanos que han sido atenuados (es decir, debilitado) por lo que son incapaces de causar la enfermedad. Atenuacin ha sido tradicionalmente llevadas a cabo por el crecimiento del organismo en condiciones especiales in vitro. En el futuro, las vacunas por agentes vivos son propensos a ser atenuado por la manipulacin directa de sus genomas. Las vacunas vivas son muy eficaces por tres razones (Fig. 24.3):

Se replican y as suministrar dosis constante de antgeno. Se replican intracelularmente por lo que ofrecen pptidos antignicos a lo complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y por lo tanto estimular los linfocitos T citotxicos (CTL). Se replican en el sitio anatmico de la infeccin, ms centrado la respuesta inmune. Por ejemplo, las vacunas vivas propuesta por la nariz o la boca provocan la inmunoglobulina A (IgA). Figura 24.3 Las vacunas vivas, como la polio o la gripe, se replican en el sitio de la infeccin. vacunas vivas atenuadas pueden causar infecciones graves en dos tipos de situaciones. En los pacientes con inmunodeficiencia, que puede causar una infeccin a pesar de la atenuacin. En ocasiones los virus en las vacunas vivas pueden volver espontneamente al organismo virulento de tipo salvaje. vacuna atenuada contra la poliomielitis se diferencia del virus de tipo salvaje en slo 10 pares de bases. Estas pequeas diferencias hacen que sea fcil para que el virus mute de nuevo a la forma virulenta. Virus de la polio, que ha recado en el atenuada a la forma virulenta ha sido identificado en los suministros de agua. Como resultado de las preocupaciones planteadas por este hallazgo, los Estados Unidos ha comenzado a utilizar la vacuna contra la poliomielitis mat una vez ms. Los organismos tambin pueden ser deliberadamente alterados genticamente. Por ejemplo, los vectores virales son virus que se han hecho seguro para su uso en seres humanos y pueden ser utilizados como vectores para llevar los genes de otro organismo necesario para la expresin en las clulas. Estas vacunas son en gran parte experimental, pero se han utilizado en ensayos clnicos. Por ejemplo, el virus de la viruela del canario se ha utilizado como vector de genes del VIH. Mat a los organismos organismos muertos no suelen ser tan eficaces como las vacunas vivas a provocar una respuesta inmune protectora, aunque en teora son mucho ms seguros. Estas diferencias son atribuibles al hecho de que mat a las vacunas no se replican en los ejrcitos y no puede entrar en vas de presentacin de antgenos intracelulares. Al final de este captulo, hablaremos de dos vacunas que se pueden preparar a partir de organismos muertos, tos ferina (pertussis), y la gripe.

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Las vacunas subunidad Subunidades son componentes de los patgenos e inducir su mayor parte las respuestas de anticuerpos. Subunidades pueden ser preparados mediante la destruccin de microorganismos virulentos, la purificacin de la subunidad, y luego se hace inactivo por lo que no puede causar la enfermedad. subunidades Otros se preparan mediante tecnologa recombinante. Subunidades purificadas a partir de organismos y luego inactivadas se conoce como toxoides. Por lo general son exotoxinas bacterianas que han sido modificados qumicamente para que sean seguros, a pesar de que conservan su capacidad antignica. Los anticuerpos neutralizantes producidos bloquear los efectos de las toxinas. La difteria y toxoide tetnico, son buenos ejemplos de este enfoque. Subunidades y vacunas toxoide son generalmente de baja inmunogenicidad en comparacin con organismos intactos, y es posible que necesite adyuvantes para trabajar con eficacia. Vacuna contra la hepatitis B es una subunidad antignica que ha sido producido utilizando tcnicas de recombinacin (recuadro 24.4). Vacuna contra la hepatitis B se compone de pptido recombinante de superficie del virus. Los anticuerpos contra pptidos de superficie evitar que el virus se fije y luego ingresa a las clulas del hgado. Hasta ahora, la vacuna contra la hepatitis B ha sido muy eficaz. Las razones del poco xito de las vacunas de pptidos se describen en el recuadro 24.4 al final de este captulo. Los polisacridos son inmungenos muy deficientes, sobre todo porque se basan en la respuesta del LB, T-independientes y eso las hace deficientes como vacunas. Para superar esto, Las vacunas eficaces contienen polisacridos que qumicamente se ha conjugado con un antgeno peptdico: toxoide tetnico que se utiliza a menudo. las clulas T en respuesta a los pptidos proporcionan ayuda a los LB en respuesta a los polisacridos (vase tambin el recuadro 16.4). Un ltimo tipo de vacuna de subunidades es la vacuna de ADN. En este enfoque experimental, el gen para la protena inmunognica se recubre de microesferas de oro y se inyecta directamente en las clulas (por ejemplo, de la piel). En los ratones, esto ha resultado en la produccin de anticuerpos, lo que indica que los genes se transcriben (vase tambin el recuadro 10.3). Adyuvantes Los adyuvantes son sustancias que se administra junto con el antgeno para promover una respuesta inmune. Adyuvantes parecen dar la seal de peligro para que el sistema inmune innato puede emitir seales a los anticuerpos y respuestas de clulas T. Las vacunas vivas en general, no requieren adyuvantes porque son capaces de proporcionar seales de peligro y estimulacin de los receptores tipo Toll (TLR) propios. Por ejemplo, el bacilo de Calmette-Gurin (BCG), la vacuna viva contra la tuberculosis, produce grandes cantidades de azcares bacteriana, que activan los TLR 2 y 4. Las vacunas tambin contienen sustancias que activan los TLR y pueden actuar como coadyuvantes. En el momento de escribir estas lneas, el hidrxido de aluminio (alumbre) es el adyuvante utilizado rutinariamente en los seres humanos. Se utiliza para aumentar los efectos de una amplia variedad de vacunas de subunidades. El hidrxido de aluminio activa los macrfagos, que a su vez secretan citoquinas inflamatorias y presentan antgenos a las clulas T y B. El aluminio no es un potente adyuvante, y dos nuevos mtodos se estn utilizando para crear mejores adyuvantes. La primera de estas molculas que activan la vacuna, son las que activan los TLR. Se incluyen molculas tales como citocinas no metiladas y la secuencia de guanina (CpG) los motivos que han demostrado que sirven para mejorar la capacidad antignica de las vacunas de subunidades diferentes. Un segundo problema de las vacunas de subunidades es que no entran en las vas de procesamiento de antgenos intracelulares y por ende no reclutan clulas T citotxicos (CTL). Las respuestas de los CTL son particularmente importantes en el tratamiento de infecciones intracelulares tales como el VIH. Los complejos inmunoestimulatorios (ISCOMs) son una forma de respuestas de los CTL. Los ISCOMs son micelas de antgeno de lpidos y la subunidad son lipoflicas y son capaces de penetrar las membranas celulares (Fig. 24.4). ISCOMs tienen dos ventajas especiales sobre las vacunas convencionales: El antgeno penetra en la membrana celular y se libera en las vas de las clulas presentadoras de antgeno. De esta manera, el antgeno subunidad puede estimular las clulas T, incluyendo linfocitos T citotxicos. Los ISCOMs se puede utilizar como vacunas utilizando como via de introduccin las

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mucosas (por ejemplo, a travs de la nariz) e inducir la inmunidad de la mucosa generalizada en el intestino y el tracto respiratorio
RECUADRO 24.3 influenza La influenza es un virus respiratorio que causa infecciones graves en los muy jvenes y en ancianos. Cada ao, la gripe causa cerca de 36.000 muertes por ao en los Estados Unidos durante la temporada de gripe, que dura de octubre a febrero. En 1918, justo despus de la primera guerra mundial, un nuevo virus de influenza surge y caus la pandemia de gripe espaola. gripe espaola repartidos por todo el mundo en 9 meses y ha causado 40 millones de muertes. En este cuadro, se explica cmo esta pandemia surgi y cmo se pueden utilizar las vacunas para prevenirla. La influenza es un virus ARN que utiliza una protena llamada hemaglutinina a los azcares se unen a las clulas epiteliales respiratorias. La influenza es citoptico, sino que causa dao a las clulas que infecta. La presencia de ARN de doble cadena estimula las clulas del tracto respiratorio para secretar interfern- a las pocas horas de la infeccin viral, lo que inhibe la replicacin viral (ver captulo 19) y ralentiza la propagacin de la gripe en los pulmones. Las clulas dendrticas migran a los ganglios linfticos locales y presentan antgenos a las clulas T. Bajo la influencia del tipo T-helper 1 (TH1), las clulas T citotxicos (CTL) comienzan a aparecer despus de 2 a 3 das. Estas clulas claras las clulas infectadas residual, y, por tanto, se logra inmunidad esterilizante.La influenza tambin provoca una respuesta de anticuerpos y los anticuerpos IgM comienzan a aparecer despus de unos 5 das. Estos se unen anticuerpos neutralizadores de la hemaglutinina y evitar que el virus infecte las clulas. La respuesta de anticuerpos contra la gripe se desarrolla demasiado tarde para tener un papel importante en ayudar a eliminar la infeccin establecida y es muy importante en la prevencin de la reinfeccin con una cepa del virus idnticos. La influenza es un virus ARN relativamente inestables que pueden sufrir una mutacin espontnea. mutaciones gradual poco a poco cambia el genoma del virus y dar lugar a la deriva antignica. Dado que el virus mutado tiene cierta similitud antignica con las cepas existentes, la inmunidad existente es parcialmente protector. Esto significa que no hay una epidemia generalizada, y la infeccin suele ser leve (Fig. 24.9). Ms rpido, los cambios genticos extensa tambin puede ocurrir. Estos eventos se producen cuando un animal husped se infecta con dos cepas diferentes del virus de la gripe. Las dos cepas de intercambio de segmentos de genes y una cepa de tercera, nueva es el resultado. Esto se conoce como cambio de gentica y se cree que causa la pandemia de gripe que se producen cada pocos aos. La mayora de estos fenmenos genticos se producen entre la gripe humana y el pato. Ha habido algunas infecciones en seres humanos con nuevas cepas de la gripe del pato, pero en el momento de la escritura, no hay evidencia de que un nuevo virus de la gripe pas mutante ha surgido desde el Lejano Oriente. Si un nuevo virus cambi surge, y es capaz de la transmisin de persona a persona, la infeccin global es muy probable que surjan dentro de algunas semanas a causa de los viajes areos en masa. La vacuna antigripal es eficaz en la prevencin de la infeccin en individuos en riesgo de complicaciones graves (por ejemplo, los pacientes con problemas crnicos en el pecho). La vacuna contra la gripe convencional utiliza un virus muerto de la gripe Los virus de la influenza se cultiva en huevos de gallina, muerto, y luego purificado. Una vacuna viva tambin existe. Esto se roca en la nariz y puede provocar proteccin de inmunoglobulina A (IgA), adems de IgG. Para ser eficaz la vacuna contra la gripe debe contener la informacin ms actualizada a las cepas. La Organizacin Mundial de la Salud proporciona una gua para los fabricantes de vacunas con las alertas tempranas de los cambios en el virus. Los fabricantes de vacunas seleccionar virus para incluir en la vacuna en el mes de enero. Durante los prximos 6 meses, el virus seleccionados se cultivan en huevos hasta que haya suficiente cantidad de virus para comenzar a fabricar la vacuna. Este proceso requiere que los fabricantes de virus para obtener decenas de millones de huevos durante la primavera de cada ao. Para el verano, si la produccin se ha ido a planificar, la vacuna (muerto o vivo) est preparada para la prueba. Si la vacuna pasa sus pruebas de seguridad, a continuacin, se pueden distribuir a los usuarios. En casi todos los aos, hay suficiente advertencia de virus de la gripe ligeramente desviado para permitir la produccin de la vacuna actualizada. Sin embargo, si un nuevo virus emerge a travs de cambio antignico (despus de la recombinacin de la gripe pato), puede tomar los fabricantes de hasta 10 meses para preparar la nueva vacuna. En la era de los viajes areos en masa, el virus cambi puede haberse diseminado en todo el mundo en este tiempo. cuadro 24,4 Hepatitis B Cuando el virus de la hepatitis B que invade el tejido del hgado, puede provocar una respuesta de clulas T que puede resultar en dao heptico irreversible, como lo vimos en el captulo 22. Una complicacin a largo plazo de la hepatitis viral puede ser el cncer de hgado (hepatoma). En el mundo en desarrollo, muchas personas se infectan muy temprano en la infancia y mantener un estado de portador durante toda la vida. La vacuna contra la hepatitis B fue la primera vacuna de subunidades recombinantes y ha sido tremendamente exitosa.En los pases en desarrollo donde la hepatitis B es muy comn, la vacuna se le ha dado a todo el mundo para construir la inmunidad de grupo llamada. Cuando casi todo el mundo en una comunidad es inmune, el nmero de portadores de las cadas, con lo que la proteccin de los no inmunes. En estos pases, la hepatitis B, los programas de vacunacin han erradicado casi hepatoma el primer ejemplo de una vacuna que est siendo exitoso en la prevencin del cncer. En el mundo desarrollado, la estrategia hasta ahora se ha de vacunar nicamente a personas de alto riesgo, por ejemplo, las personas que estn en situacin de riesgo a travs de su trabajo, por ejemplo, estudiantes de medicina. Cada vez ms, los gobiernos estn pasando de la estrategia de vacunacin selectiva de la vacunacin mundial, debido a la seguridad, la eficacia y el valor de la vacunacin mundial. Vacuna contra la hepatitis B consiste de un pptido derivado de la relativamente corta el antgeno de superficie de hepatitis B, HBsAg, que se cultiva en clulas de levadura. Esta vacuna estimula las clulas T-helper y provoca neutralizantes IgG, que impiden que el virus entre los hepatocitos, en primer lugar. La vacuna recombinante es muy segura y protege al 80% a 90% de los vacunados. La falta de desarrollo de la proteccin de vacunacin contra la hepatitis B despus puede ser el resultado de acogida o los factores virales.

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Factores de acogida El pptido corto slo contiene un potencial de unos pocos eptopos de clulas T. las respuestas de la vacuna han disminuido en los individuos que son homocigotos en todos sus complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, debido a que estos individuos tienen relativamente pocas molculas de MHC en la que puede mostrar un nmero limitado de pptidos antignicos. Esto se conoce como la "ventaja heterocigtica" y se explica en detalle en el captulo 8. Factores virales La hepatitis B es propenso a sufrir una mutacin gradual. En la cara de la inmunidad general contra el antgeno de superficie de hepatitis B, las cepas del virus con mutaciones en esta protena son una ventaja y puede escapar a la inmunidad inducida por la vacuna. Estas cepas son muy raros cuando la vacuna se introdujo por primera vez, pero las mutaciones son cada vez ms comn en los aislamientos virales de los mismos pases donde la vacunacin generalizada ha sido un xito. Las posibles soluciones son utilizar un pptido ms grande o una mezcla de pptidos. Estos enfoques disminuir las posibilidades de antgeno leucocitario humano particular alelos no poder eptopos se unen y pueden reducir el riesgo de xito mutaciones virales.

CUESTIONARIO 1. Describen tres tipos diferentes de vacunas actualmente en uso y la forma en que varan en su seguridad y eficacia? 2. Explicar cmo podemos medir la longevidad de la memoria inmunolgica de las respuestas de la vacuna? 3.Describir dos tipos diferentes de vacuna contra la tos ferina y por qu se utilizan en los diferentes pases? 4.Explique por qu la vacuna contra la influenza puede ser necesario dar todos los aos? 5. Describe dos enfoques ms recientes de la vacunacin?

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REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

En este captulo, usted aprender acerca de cmo las reacciones de hipersensibilidad pueden ser desencadenados por infecciones, poe sustancias inofensivas del medio ambiente, y autoantgenos y puede conducir a cuatro diferentes tipos de reacciones. Ejemplos de cada uno de los cuatro diferentes reacciones de hipersensibilidad se presentan en box de clnica en la final de este captulo. La excesiva respuesta inmune que causan dao se llaman reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir en respuesta a tres tipos diferentes de antgenos: 1. Los agentes infecciosos. Ya hemos hablado de cmo el sistema inmunolgico reacciona a veces de forma exagerada a las infecciones y causar enfermedad, cuando la respuesta inmune contribuye a los sntomas de la infeccin, la enfermedad resultante es un tipo de hipersensibilidad. 2.- Sustancias del medio ambiente. La Hipersensibilidad puede ocurrir en respuesta a antgenos inocuos del medio ambiente, un ejemplo de ello es la alergia. Por ejemplo, en la fiebre del heno, polen de gramneas son incapaces de causar dao, es la respuesta inmunolgica al polen que causa dao. 2. Antgenos propios. Las molculas normales alteradas pueden desencadenar la respuesta inmune, conocidas como la autoinmunidad, y cuando estas enfermedades de hipersensibilidad causa autoinmune el resultado. Las reacciones de hipersensibilidad utilizar cuatro mecanismos diferentes para causar la enfermedad

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TIPOS DE GATILLAMIENTO DE LA HIPERSENSIBILIDAD Hipersensibilidad a los agentes infecciosos No todas las infecciones son capaces de causar reacciones de hipersensibilidad. Por ejemplo, aunque el resfriado comn provoca una respuesta inmune fuerte, esto nunca parece causar dao. Otros virus respiratorios, por ejemplo, la gripe puede causar hipersensibilidad. Los daos causado por los virus de la gripe son las clulas epiteliales del tracto respiratorio, pero a veces puede provocar una respuesta inmunitaria exagerada, que es mucho ms daino que el propio virus. La gripe puede provocar altos niveles de secrecin de citoquinas se refiere a veces, como una tormenta de citoquinas. Las citoquinas atraen a los leucocitos hacia los pulmones y provocan los cambios vasculares que dan lugar a la hipotensin y a la activacion de la cascada de la coagulacin. En la gripe severa, las citoquinas inflamatorias tambin se liberan a la circulacin sistmica, provocando efectos nocivos en partes remotas del cuerpo, por ejemplo, el cerebro. Esto es anlogo a la respuesta de citoquinas que se observa en el shock sptico, que tambin conduce a un tipo de tormenta de citoquinas. Las infecciones que pueden ocasionar hipersensibilidad no lo hacen en todos los casos. La respuesta depende de la dosis infectante de virus y a los genes de respuesta inmune del individuo. Otro ejemplo muy diferentes de una infeccin que causa la hipersensibilidad es la enfermedad del complejo inmune causada por estreptococos, que se discute a continuacin Hipersensibilidad a sustancias ambientales Las sustancias del medio ambiente que pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad, deben ser lo bastante pequea con el fin de obtener acceso al sistema inmunolgico. El material particulado puede desencadenar una serie de respuestas, ya que son capaces de entrar en las vas respiratorias bajas, un rea que es rica en clulas de la respuesta inmune adaptativa. Este material partculado pueden imitar a los parsitos y pueden estimular una respuesta de anticuerpos. Si el anticuerpo dominante es la inmunoglobulina E (IgE), que posteriormente pueden provocar hipersensibilidad inmediata, que se manifiesta como alergias como el asma o la rinitis. Si el polvo estimula anticuerpos IgG, puede desencadenar otro tipo de hipersensibilidad, por ejemplo, el pulmn del granjero las molculas ms pequeas a veces difunden en la piel, y estos pueden actuar como haptenos, provocando una reaccin de hipersensibilidad retardada. Esta es la base de la dermatitis de contacto causada por el nquel, que se analiza en el recuadro 25.4. Los frmacos administrados por va oral, o por inyeccin o por la superficie del cuerpo puede provocar reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpos IgE o IgG o por los LT. Inmunolgicamente mediada por reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos son muy comunes e incluso dosis muy pequeas de estas drogas pueden desencadenar reacciones que amenazen la vida. Todas estas son clasificados como idiosincrsico y son reacciones adversas a los medicamentos. Hay que ser precavidos ante cualquier reaccin de hipersensibilidad (la alergia ) a sustancias exgenas, y el trmino originalmente significaba una reaccin alterada a sustancias externas. Un trmino relacionado, la atopia, se refiere a la hipersensibilidad inmediata mediada por anticuerpos IgE. En este libro, hay una definicin ms restrictiva que tambin se utiliza para la alergia, ya que ayuda a explicar el diagnstico y tratamiento especficos de hipersensibilidad mediada por IgE. Hipersensibilidad a antgenos propios El grado de respuesta inmune a antgenos propios es normal y est presente en la mayora de las personas. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir cuando stas son exageradas o cuando se pierde la tolerancia a los antgenos no propios.

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TIPOS DE REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD El sistema de clasificacin de hipersensibilidad utilizado aqu fue descrita por Coombs y Gell (Fig. 25.1). El sistema clasifica los diferentes tipos de reaccin de hipersensibilidad de cuerdo a los tipos

de respuesta inmune involucrados. Cada tipo de reaccin de hipersensibilidad que produce la enfermedad clnica esta de acuerdo al factor gatillante: sea antgeno ambiental, infecciosa, o por respuesta a lo propio. Por ejemplo, en la hipersensibilidad de tipo III, el resultado clnico es similar si el antgeno es el estreptococo, una droga, o un autoantgeno, como el ADN. Las reacciones de hipersensibilidad son adcritas al sistema inmunolgico adaptativo. La exposicin previa al antgeno es requerida para preparar la respuesta inmune adaptativa para producir IgE (tipo I), IgG (tipos II y III), o clulas T (tipo IV). Dado que a la exposicin anterior se requiere, reacciones de hipersensibilidad esta no tienen lugar cuando un individuo es expuesto por primera vez al antgeno. En cada tipo de reaccin de hipersensibilidad, el dao es causado por diferentes aspectos de los sistemas de adaptacin y del innato, cada uno de los que ahora debe ser familiar para usted a travs de la discusin en su papel en la eliminacin de infecciones. Tipo I Hipersensibilidad de tipo I mediada a travs de la degranulacin de los mastocitos y eosinfilos. Los efectos se dejan sentir a minutos de la exposicin (Cuadro 25.1). Este tipo de hipersensibilidad se refiere a veces como hipersensibilidad inmediata y tambin se conoce como alergia Tipo II Hipersensibilidad de tipo II es causada por IgG que reaccionan con antgenos presentes en la superficie de las clulas.La Ig esta obligada a interacta con el complemento o con el receptor Fc de los macrfagos. Estos mecanismos innatos, puede daar las clulas diana mediante procesos que pueden durar varias horas, como en el caso de hemolisis inducida por frmacos (cuadro 25.2). Tipo III La Ig es tambin responsable de la hipersensibilidad de tipo III. En este caso, los complejos inmunes de antgeno-anticuerpos, o bien causar daos en el lugar de produccin o a distancia Liberandose a la circulacin y causar daos en otras partes. Los complejos inmunes toman algn tiempo para formarse e iniciar el dao tisular. La glomerulonefritis postestreptoccica es un buen ejemplo de la enfermedad de complejos inmunes (Cuadro 25.3). Tipo IV La forma ms lenta de la hipersensibilidad es que mediada por las clulas T (hipersensibilidad tipo IV). Esto puede tomar de 2 a 3 das para desarrollar y se conoce como hipersensibilidad retardada (Cuadro 25.4).

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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE HIPERSENSIBILIDAD RECUADRO 25.1


hipersensibilidad de tipo I: Fiebre del Heno. Un joven de 16 aos de edad, ha tenido congestion nasal y ojos irritados desde principios de Septiembre. Sus sntomas mejoran al interior de la casa , pero vuelven a pocos minutos de salir a la calle. l nunca ha estado enfermo antes, a pesar de sus dos hermanas, asmaticas. Se realiza una prueba cutnea (Fig. 25.2), que demuestra la alergia a algn polen de gramneas comunes. Es casi imposible para l para evitar la exposicin al polen, por lo que para el resto de la temporada de polen, es tratado con un spray nasal con corticoides.

Pruebas cutneas. Un extracto de polen se dej caer en la piel del paciente, que luego se pincha suavemente. Dentro de los 10 minutos, el rea se convirti en un picor y ronchas desarrollado, rodeado por un eritema. (Con el permiso del Departamento de Ilustracin Mdica, Hospital de San Bartolom, en Londres.)

Existen grandes diferencias en el diagnostico y tratamiento de los tipos de reaccin de hipersensibilidad. Por ejemplo, aunque las pruebas cutneas se utilizan para diagnosticar el tipo I y de hipersensibilidad de tipo IV, el tipo exacto de la prueba depende del tipo de sospecha de enfermedad. El tratamiento para cada tipo de hipersensibilidad es tambin muy diferente, como se explicar ms adelante. Una crtica al sistema de clasificacin Coombs y Gell es su carcter simplista, muchas enfermedades son causadas por una superposicin de diferentes tipos de hipersensibilidad. Sin embargo, un cierto conocimiento del sistema de clasificacin hace que sea ms fcil entender cmo ocurren los distintos trastornos y cmo pueden ser efectivamente diagnosticados.

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RECUADRO 25.2 de hipersensibilidad de tipo II: La hemlisis inducida por frmacosUna mujer de unos treinta aos se presenta con la fatiga y disnea aguda. Dos das antes, se le dio antibitico penicilina para una infeccin del tracto urinario. Ella ha tenido el mismo antibitico una vez sin problemas. Ella se encuentra para ser plido y leve ictericia. El trabajo de laboratorio muestra que su glbulos rojos se destruyen en la circulacin. Muestra ms pruebas de que su suero contiene anticuerpos que reaccionan con penicilina para cubrir sus glbulos rojos, lo que confirma el diagnstico de la penicilina inducida por la anemia hemoltica inmune. La penicilina es un compuesto de bajo peso molecular que es incapaz de actuar como un antgeno por derecho propio, pero puede actuar como un hapteno (Fig. 25.3) (vase tambin el recuadro 5.1 y fig. 5.3). En la penicilina inducida por la hemlisis, la exposicin previa a la penicilina induce la inmunoglobulina G (IgG). En una nueva exposicin, se une a la penicilina a los glbulos rojos y se convierte en un objetivo para la IgG. Los glbulos rojos recubiertos con IgG son absorbidos y destruidos por el bazo (Fig. 25.4).

fig 25.3 Haptenos interactuar con las protenas normales de una variedad de tejidos del husped.

Figura 25.4 penicilina inducida por la hemlisis inmune. La destruccin de los glbulos rojos se lleva a cabo dentro de las 24 horas de la re-exposicin al antgeno. FCR, de los receptores Fc.

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RECUADRO 25.3 de hipersensibilidad de tipo III: glomerulonefritis postestreptoccica


Un nio de 11 aos de edad, presenta a su mdico de familia con una historia de 3 das de la hinchazn de las piernas y el escroto. Se quejaba de un dolor de garganta cerca de 2 semanas antes. Su orina contiene sangre y protenas. En conjunto, estos son los resultados de la glomerulonefritis aguda. Una muestra de la garganta y se toma la bacteria estreptococo hemoltico es crecido. l se ha iniciado en los antibiticos para la infeccin y durante las 3 semanas siguientes a su mejora el edema. Cuando se revisa en esta etapa, la orina es normal. Este nio haba glomerulonefritis postestreptoccica tpica. Estreptococos inducir una potente respuesta de anticuerpos. Estos anticuerpos interactan con el antgeno, y los pequeos complejos inmunes circulantes se producen como resultado, sobre todo cuando el antgeno est an en exceso (fig. 25.5). Estos complejos tienen una tendencia a localizar en el glomrulo y causar hipersensibilidad de tipo III, utilizando los mecanismos descritos anteriormente.

fig 25.5 Glomerulonefritis postestreptoccica. Las infecciones agudas, tales como estreptococos pueden provocar complejos inmunes circulantes hasta que el antgeno se borra

Los complejos inmunes circulantes se producen durante otras infecciones. Algunas personas con infeccin por virus de la hepatitis B son incapaces de controlar la infeccin con una respuesta adecuada de los LT, y no hay replicacin viral en curso. Aunque estos individuos producen altos niveles de anticuerpos, todava puede haber exceso de antgenos y complejos inmunes circulantes formados (Fig. 25.6).

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Fig 25.6 Las infecciones crnicas, tales como virus de la hepatitis B causa ms duradera la enfermedad de complejos inmunes.

RECUADRO 25.4 de hipersensibilidad de tipo IV:Dermatitis de contacto Un hombre de 53 aos desarroll una erupcin cutnea con picazn en el tobillo. Se da cuenta de que es peor en el verano y el mal sobre todo si ha sido jardinera (Fig. 25.7). Un dermatlogo piensa que esto es la dermatitis de contacto y organiza una prueba de parche, a los extractos de varias plantas (Fig. 25.8). La prueba del parche es decir 3 das despus de los extractos se han aplicado y confirma la sensibilidad de diente de len y las malas hierbas afines. La dermatitis por contacto es un ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV retrasado. Las lesiones cutneas consisten en clulas T y los macrfagos y desarrollo de 24 a 72 horas despus de la exposicin al antgeno. De esta manera, las lesiones de dermatitis de contacto son muy similares a los inducidos por la prueba cutnea de la tuberculina.

El paciente tiene los parches de dermatitis de contacto por encima de su tobillo, donde los fragmentos de plantas han cado en sus botas de jardinera. (. De M Helbert carne y huesos de Inmunologa Edimburgo: Mosby, 2006, Figura 32.1.)

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En la prueba de parche, es posible sensibilizar a los antgenos se colocan en la piel debajo de un vendaje. Esta fotografa muestra una tpica reaccin positiva, en este caso a los extractos de tres plantas. A nivel celular, la evolucin de esta prueba es muy similar a la prueba cutnea de la tuberculina. (. De M Helbert carne y huesos de Inmunologa Edimburgo: Mosby, 2006, Figura 32.2.)

CUESTIONARIO

1. Explicar la clasificacin de Gell y Coombs de reacciones de hipersensibilidad? 2. D dos ejemplos de la infeccin que causa diferentes tipos de hipersensibilidad? 3. D tres ejemplos de cmo normalmente sustancias inofensivas pueden causar hipersensibilidad? 4. Contrastar las dos pruebas cutneas descritas en este captulo?

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Hipersensibilidad inmediata (tipo I): Alergia

En este captulo, se anlizar cmo los genes y el crecimiento en un entorno libre de patogenos puede contribuir al desarrollo de un sistema inmune sesgado hacia las respuestas TH2. Esto conduce a exceso de inmunoglobulina E (IgE). La produccin aumentada, que, junto con los mediadores de mastocitos, conduce a los sntomas de la alergia. DEFINICIONES La definicin inmunolgica de atopia es la de una reaccin de hipersensibilidad inmediata a los antgenos ambientales, mediados por IgE. Estas reacciones tienden a darse en familias, y estas familias se dice que han heredado el rasgo de atopia. Aunque el trmino de alergia se defini originalmente como cualquier reactividad alterada a antgenos exgenos, ahora se utiliza a menudo como sinnimo de atopia. Las enfermedades alrgicas incluyen la anafilaxis, el angioedema, la urticaria, la rinitis, el asma y algunos tipos de dermatitis o eczema. La distincin entre la verdadera alergia y otras reacciones es importante porque algunos de los tratamientos para la alergia seran inapropiados para otros tipo de reaccin. Por lo general, las alergias son reacciones muy rpidas mediadas por IgE, y los sntomas aparecen en cuestin de minutos de exposicin al antgeno. Sin embargo, algunas reacciones alrgicas continuar por mucho tiempo (por ejemplo, cuando el antgeno del medio ambiente no se pueden evitar fcilmente), y que se conviertan en una reaccin de fase tarda que se caracteriza por infiltrados de clulas T. Esto se conoce como la respuesta de fase tarda ALERGENOS Los antgenos que desencadenan reacciones alrgicas se denominan alergenos. Los alergenos debe encontrar su propio camino en el cuerpo. Algunos alergenos estn presentes en el medio ambiente en pequeas partculas o en sustancias de bajo peso molecular que penetran en el cuerpo despus de ser inhalado, ingerido o administrado como medicamentos. Los antgenos inhalados incluyen: polen, esporas de hongos, y las heces de los caros presentes en el polvo de habitaciones. Muchos alergenos, incluyendo las heces de los caros, estos presentan enzimas. Esta caracterstica les permita digerir parcialmente las barreras del sistema inmune innato. Algunos venenos de insectos son alergenos, los cuales se inyectan directamente en la piel.

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Una parte importante del tratamiento de la alergia es la identificacin y la evitacin de alergenos. Una minuciosa historia clnica facilita la identificacin de los alergenos. Por ejemplo, un paciente con coriza nasal (rinitis) es probable que sea sensible a los aeroalergenos. Si los sntomas aparecen generalmente en verano, el polen de las gramneas es la causa ms probable. Si los sntomas aparecen durante todo el ao y principalmente en el interior de la casa , la sensibilidad a los heces del caro del polvo de habitaciones es probable su causa. La alergia a los caros del polvo se produce en las zonas donde el clima fro impone la necesidad de calefaccin central, ropa de cama pesados y gruesas alfombras, que es el hbitat de este caro. Pistas adicionales sobre la identidad de los alergenos pueden ser proporcionados por el conocimiento de los alergenos de reaccin cruzada En la alergia a la penicilina, el alergeno es el ncleo -lactmico de la molcula de la penicilina. Los pacientes experimentan los sntomas con los diferentes miembros de la familia de la penicilina, por ejemplo, amoxicilina y flucloxacilina. Los pacientes con alergia a la penicilina pueden reaccionar con otras familias de antibiticos como las cefalosporinas, que tambin contienen estructuras de anillo de -lactmicos (vase el recuadro 5.1). Algunos alergenos vegetales son una reaccin cruzada, por ejemplo, los pacientes que tienen rinitis en primavera y la alergia a los alimentos pueden ser sensibles a las protenas de reaccin cruzada presentes en el polen de abedul, as como la avellana, manzana, zanahoria y la papa. Degranulacin Celular: Las clulas principales implicados en la alergia, los mastocitos y eosinfilos. Los mastocitos residen en un amplio nmero de tejidos (algo as como los macrfagos), mientras que los eosinfilos migran hacia los tejidos donde hipersensibilidad de tipo I se lleva a cabo (algo as como los neutrfilos atrados a los sitios de la inflamacin). Estas clulas liberan los mediadores que causan los sntomas de la alergia. Un tercer tipo de clulas son los basfilos que tambien degranulasn sus mediadores. Estos tienen una apariencia similar a los mastocitos, pero permanecen en la circulacin. No se sabe si tienen una funcin especial. Los mastocitos son responsables de iniciar los sntomas de las reacciones alrgicas despus que el alergeno y la IgE han interactuado. Los mastocitos expresan receptores para IgE, FcRI (receptor de alta afinidad para la IgE). Cuando alergeno reacciona con los IgE unida a las clulas por FcRI, las clulas liberan los mediadores de la reaccin de fase temprana. Sin embargo, los mastocitos, eosinfilos, basfilos y tambin pueden ser activados por otros estmulos. Por ejemplo, el complemento activado generada por las infecciones pueden activar los mastocitos, como las seales transmitidas por el sistema nervioso, por ejemplo, en respuesta a los cambios de temperatura. Es importante recordar que los sntomas descritos en detalle ms adelante en este captulo (Fig. 26.1) puede ser causado por otras condiciones adems de la alergia. ANTICUERPO La IgE es un tipo de inmunoglobulina necesaria para las reacciones de hipersensibilidad. Los LB pueden cambiar la produccin de IgE cuando se costimulated por interleucina-4 (IL-4), secretada por las clulas T-helper2 (TH2). Una vez que se produce IgE, se une al receptor de alta afinidad FcRI, expresado en el mastocito en reposo residente en los parenquimas y en los eosinfilos que se han activado y migraron hacia los tejidos (Fig. 26.2). La IgE se une a la FcRI con una afinidad tan alta que a pesar que la IgE se encuentra en una concentracin mil veces menor que la IgG en suero, las clulas cebadas estn constantemente cubiertos con IgE frente a diferentes antgenos. Los niveles muy elevados de IgE se observan en los pacientes infectados por parsitos, por ejemplo, la esquistosomiasis. Los niveles totales de IgE son tambin altos en las personas que han heredado el rasgo de atopia. Los niveles de alergenos especficos modulados por IgE puede ser medido mediante pruebas cutneas o pruebas de inmunoabsorcin ligado a enzimas (ELISA), para investigar la causa de los sntomas alrgicos.

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Celulas Th2 La mayora de las respuestas de adaptacin del sistema inmunolgico en los seres humanos producen una mezcla de anticuerpos y LT citotxicos. El equilibrio preciso del tipo de respuesta dominante depende del tipo de patgeno al que esta respondiendo el sistema inmune, como por ejemplo la forma cmo el sistema inmune responde a una infeccin crnica intracelular, como la tuberculosis; principalmente con la produccin de una respuesta TH1, con la consiguiente activacin de los linfocitos T citotxicos y los macrfagos con el interfern- (IFN-). Los altos niveles de IgG se producen tambin como respuesta al TH1. Sin embargo, la alergia requiere la produccin de grandes cantidades de IgE, lo cual es necesaria la ayuda de las clulas TH2 para producir IL-4. En las respuestas TH2, la produccin de IgG y clulas T citotxicas se inhibe. La tuberculosis y las alergias representan polos opuestos de la respuesta inmune adaptativa. La mayora de las respuestas son mucho menos extremos e implican una mezcla de las clulas TH1 y TH2. Las clulas TH1-polarizada se caracterizan por expresar el factor de transcripcin T-bet, que promueve la secrecin de IFN-. Las clulas TH2 expresan el factor de transcripcin GATA3, que promueve la secrecin de IL-4 y citoquinas asociadas como IL-5 e IL-13. Tanto las clulas TH1 y TH2 surgen del desarrollo de las clulas T, que tienen la capacidad de diferenciarse en cualquiera direccin ya sea TH1 o TH2. Si hay diferencia en la respuesta inmune ya sea en una direccin TH1 o TH2 esto esta dado por factor de transcripcin dominante sea T-bet o GATA3 (Fig. 26.3) Una tercera poblacin de clulas TH son las clulas T reguladoras (Tregs). Las Tregs desempean un papel importante en la tolerancia perifrica y en la inhibicin de las clulas TH1 y TH2 de forma antgenodependiente. Las Tregs inhibir las clulas T secretoras de citoquinas, como el factor de crecimiento transformante- (TGF-) e IL-10. Las Tregs puede tener tambin un papel durante la infeccin, por ejemplo, pueden impedir la respuesta excesiva que de otro modo dara lugar a una hipersensibilidad. En la mayora de las personas, Las Tregs previenen la respuesta sobrepolarizada del T helper en la conversin hacia cualquier extremo en la produccin de citoquinas hacia TH1 y TH2. Por ejemplo, en individuos no alrgicos, las clulas T reguladoras sobre las dominantes especficas de clulas T del tipo alergenos ambientales. En otras palabras, en los individuos no alrgicos, una respuesta polarizada a los alergenos del medio ambiente no puede desarrollarse debido a la inhibicion por las Tregs . Las clulas presentadoras de antgeno (APC) parecen tomar la decisin sobre los LT precursores para que ellos desarrollen un perfil de citoquinas TH1 y TH2. En circunstancias que no se conocen bien, un APC favorece la produccin de las clulas TH2. Esto puede ser ms probable que ocurra si el antgeno est presente en una superficie mucosa o se asocie con molculas que estimulan ciertas molculas de reconocimiento de patrones en la APC. Por ejemplo, la estimulacin de los receptores tipo Toll 2 parece favorecer finalmente las respuestas TH2. Por lo tanto, la GATA3 es inducida, y los LT estimulados produce pequeas cantidades de IL-4. Con cada ciclo sucesivo de proliferacin de LT, las clulas T hija puede llegar a ser cada vez ms polarizada hacia un fenotipo TH2. Esto slo puede ocurrir si las Tregs no inhiben la polarizacin. Adems, si un APC produce IL-12 (por ejemplo, debido a la infeccin con micobacterias intracelulares), una respuesta TH1 se ve favorecida. Una vez que la respuesta TH2 se establece, con alto nivel de secrecin IL-4 que estimula la produccin de IgE por las clulas B. La IgE se une a FcRI producido en la superficie de los mastocitos. Si los antgenos de reaccion cruzada de la IgE unida a la FcRI, El mastocito libera IL 4. Esto proporciona un sistema de retroalimentacin positiva para la produccin de ms IgE y de las clulas TH2 (ver fig. 26.3). La IL-4 tambin inhibe la produccin de IFN- por las clulas Th1 . As, una vez la respuesta de LT a un antgeno se ha desviado hacia la produccin de citoquinas TH2, la retroalimentacin positiva sostiene y mejora la respuesta. Adems, los LT secretan citoquinas TH2 otras exotoxina (IL-5, IL-13,), que ayudan a perpetuar la respuesta TH2 mediante la estimulacin de la maduracin y la migracin de los eosinfilos y silencian a los macrfagos (Fig. 26.4). En resumen, APC tomar decisiones acerca de si las clulas T se desarrollen en una direccin TH1 o TH2, lo que lleva a la expresin de la IL-4 o IFN-. Durante la mayora de las respuestas, se producen mezcla de las clulas TH1 y TH2, aunque un tipo de respuesta tienden a dominar, dependiendo de la infeccin desencadenante. las clulas TH1 y TH2 son capaces de producir la

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retroalimentacin positiva para su propio tipo de clulas, lo que podra llevar a la polarizacin extrema de la respuesta inmune. La polarizacin extrema es normalmente impedida por Tregs. En ausencia de clulas T reguladoras, una respuesta inmune puede ser sobrepolarizada hacia TH2, desarrollando alergia.

fig 26.1 enfermedades alergicas

Fig 26.2 Inmunoglobulina E (IgE) se une a la Fc con las molculas de IgE.

R de los mastocitos. Los mastocitos se activan cuando el alergeno reacciona

Predisposicin a la alergia La alergia es muy comn y est aumentando su prevalencia en el mundo desarrollado. La alergia aumenta la secrecin de moco en los bronquios tambin se produce asma y contribuye a la obstruccin del flujo areo. Sin embargo, en los pulmones, los leucotrienos causan contraccin del msculo liso, que tiene los efectos ms dramticos en la reduccin del flujo de aire (Fig. 26.6). Todos estos efectos pueden ocurrir a los pocos minutos de exposicin al alrgeno. Los sntomas persisten mientras la exposicin al alergeno contina. Incluso si el paciente es capaz de evitar el alrgeno,ocurre igual la respuesta de fase tarda.

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MEDIADORES DE FASE TARDIA Tipo de reacciones de hipersensibilidad que se caracterizan generalmente por sntomas inmediatos despus de la exposicin a los alrgenos. Por ejemplo, un paciente con asma que es alrgico a los gatos desarrollarn obstruccin de va area, que se caracteriza por sibilancias, segundos despus de la exposicin a la piel de gato. Los sntomas mejoran despus de una hora cuando la respuesta inmediata se termina. Varias horas despus del episodio agudo, el flujo de aire en los bronquios puede deteriorarse de nuevo, lo que refleja la migracin de los leucocitos, especialmente de eosinfilos, en los bronquios en respuesta a quimioquinas. La ltima fase puede durar varias horas (Fig. 26.7).

Fig 26.5 La hiptesis de la higiene sugiere que la promocin de alergia a las clulas TH2 son suprimidos por el interfern (IFN)- liberado durante las respuestas TH1. Es posible que tambin inhiben las clulas Tregs TH2 en circunstancias donde la infeccin es frecuente.

En algunas personas, este proceso se perpeta a s misma. Las clulas TH2 en la pared bronquial secretan citoquinas quimiotacticas como IL-4 y quimiocinas (ver fig. 26,7). El resultado es la inflamacin alrgica crnica de las vas respiratorias. Los mediadores liberados por los eosinfilos son peroxidasa, eosinfilos con protena bsica y protena catinica, todos causantes de daos directos sobre el tejido bronquial. Como resultado de la inflamacin alrgica crnica, el msculo liso bronquial se hipertrofia, y la secrecin de moco aumenta, el flujo de aire se reduce en persistente, en lugar de intermitente. Un resumen de los tipos de sntomas causados por la alergia se muestra en la Figura 26.1.

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fig 26.7 la inflamacin alrgica Crnica. Compare esto con los cambios en los bronquios en el asma aguda (la mitad inferior de la Figura 26.6).

fig 26.1

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CMO SE DESARROLLA LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE

En la parte principal de este captulo, usted aprender cmo la autoinmunidad es un hallazgo normal en individuos sanos, pero que al ampliar la tolerancia esto puede conducir a enfermedades autoinmunes. Una interaccin de factores genticos, infecciosos y otros factores ambientales se requieren para que la tolerancia se altere. Al final del captulo, usted aprender acerca de las pruebas de autoinmunidad y la patogenia de tres enfermedades autoinmunes (diabetes insulinodependiente, enfermedad celaca, y lupus eritematoso sistmico) LA AUTOINMUNIDAD NORMAL La Autoinmunidad puede definirse como la respuesta inmune adaptativa con especificidad para antgenos propios. Las respuestas autoinmunes incluyen tanto los anticuerpos y las clulas T y son comunes en individuos sanos. Los autoanticuerpos son anticuerpos dirigidos a los componentes celulares normales, conocidas como autoantgenos. La mayora de los individuos sanos producir algunos anticuerpos, aunque stos suelen ser muy bajo nivel, son de baja afinidad, y requieren de pruebas sensibles para su deteccin. Los autoanticuerpos de afinidad superior, detectables con ensayos clnicos de rutina, tambin se encuentran en algunas personas normales, especialmente las mujeres y los ancianos. Por ejemplo, los niveles bajos de anticuerpos antinucleares se ven en una quinta parte de pacientes ancianos sanos. Se ha estimado que despus de la recombinacin de genes al azar para inmunoglobulina (Ig) ms de la mitad de los receptores de las nuevas clulas B tienen una especificidad para el antgeno de lo propio. Los puestos de control en la ontogenia de clulas B impiden la activacin a la mayora de las clulas B productoras de anticuerpos. Muchas clulas B autorreactivas modificar sus receptores a travs de la modificacin del receptor. Aquellos que son incapaces de hacerlo se eliminan o se anularn. En cualquier caso, la mayora de las clulas B autorreactivas no son capaces de secretar Ig en la periferia para responder al mismo antgeno, sin la ayuda de las clulas T-helper Este no es el caso de las clulas B-1, que son capaces de secretar Ig sin la ayuda de clulas T. Las B-1 son clulas que secretan anticuerpos naturales, que son la principal fuente de auto-anticuerpos en individuos sanos. Estas clulas B romper algunas de las reglas que se aplican normalmente a las clulas B y no alteran sus genes de Ig en respuesta a la exposicin al

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antgeno, ni se someten a la hipermutacin somtica. Los anticuerpos naturales producidas por clulas B-1 nunca modifican su ajuste a un antgeno especfico. Esto significa que aunque se unen a los anticuerpos naturales de un gran nmero de antgenos con baja afinidad, nunca se unen a antgenos especficos de alta afinidad. Los anticuerpos naturales secretados por clulas B-1 tienen una serie de actividades diferentes 27.1): (Fig.

Los anticuerpos naturales se unen con antgenos de baja afinidad que estn presentes en una gran variedad de bacterias. Esto activa al complemento y ayuda a eliminar las bacterias invasoras rpidamente. Por lo tanto, los anticuerpos naturales actan como molculas del sistema inmune innato que no depende de la recombinacin gentica, y estn presentes antes que la infeccin se inicie.. Los anticuerpos naturales tienen reaccin cruzada con los antgenos A y B heredos de los glbulos rojos. A menos que hallan heredado los antgenos A o B, los individuos toman IgM anti-A y anti-B, incluso si nunca han estado expuestos a los glbulos rojos de otra persona. Los seres humanos tambin tienen anticuerpos naturales contra azcares expresados en las clulas de otras especies animales. Otra consecuencia de su baja especificidad es que los anticuerpos naturales pueden tambin unirse a una serie de componentes celulares normales, por ejemplo, las protenas del ADN nuclear. Esto explica por qu algunas personas normales tienen anticuerpos antinucleares. La capacidad de unirse el autoantgeno-unin a los anticuerpos naturales pueden ser una consecuencia accidental de reactividad cruzada, pero estos anticuerpos pueden desempear un papel, por ejemplo, la eliminacin de detritus celulares. Tambin hay clulas T que romper las reglas de la inmunologia normal. Estas clulas T autorreactivas son capaces de reconocer y secretan citoquinas en respuesta a antgenos propios, tales como el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), y estn presentes en la mayora de los individuos normales en cantidades muy pequeas. Poco se sabe acerca de estas clulas T, y no hay evidencia clara de una funcin fisiolgica. Las clulas Tautorreactivas deben estar estrechamente regulado normalmente a travs de la tolerancia perifrica, porque aunque la mayora de las personas los tienen, la enfermedad autoinmune se produce slo en una minora de personas
Figura 27.1 anticuerpos Naturales se unen una serie de antgenos con baja afinidad. anticuerpos naturales son pentmeros generalmente IgM Los

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EL INICIO DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE La enfermedad autoinmune ocurre cuando las clulas T autorreactivas o autoanticuerpos causan dao a los tejidos a travs de reaccin de hipersensibilidad tipo II, III y IV, que se definieron Anteriormente. A diferencia de los antgenos infecciosos, los autoantgenos son casi imposibles de eliminr, a pesar de los esfuerzos del sistema inmunolgico y, en consecuencia, una vez iniciadas, las enfermedades autoinmunes estos tienden a estar activos por un tiempo largo. Las enfermedades autoinmunes son muy comunes y tienden a causar enfermedades crnicas, por lo general duran meses o aos. Pueden afectar a cualquier rgano o sistema y presentarse a cualquier edad. La comprensin de cmo surgen las enfermedades autoinmunes nos ayuda a diagnosticar, tratar e incluso prevenir estos problemas.Una posibilidad es que los autoanticuerpos naturales antes mencionados causan enfermedades autoinmunes. Sin embargo, hay evidencia de que las clulas T inician la enfermedad autoinmune de la siguiente manera: 1. Incluso las enfermedades autoinmunes causadas por mecanismos mediados por IgG (hipersensibilidad tipo II y III) necesitan ayuda de las clulas T para la maduracin de la afinidad para producir anticuerpos patgenos. (causantes de enfermedades)
2.

La transferencia de clulas T de un animal con la enfermedad autoinmune en un animal sano puede transferir la enfermedad Las enfermedades autoinmunes son a menudo vinculados a determinados genes MHC, que, por supuesto, regulan las clulas T, pero no a las clulas B

3.

No hay evidencia de que las clulas B-1 que secretan anticuerpos naturales inofensivos, tambin puede producir anticuerpos especficos de alta afinidad que puedan causar enfermedad autoinmune sin la ayuda de clulas T. Para que las clulas T puedan mediar la enfermedad autoinmune, necesitan superar los mecanismos de tolerancia. Antes de describir cmo se puede hacer esto, le ofrecemos un breve recordatorio sobre cmo las clulas T son tolerantes al autoantgeno. UN RECORDATORIO SOBRE LA TOLERANCIA DE CLULAS T A LOS AUTOANTIGENOS La tolerancia evita que el sistema inmunolgico responda a antgenos especficos. Al principio las clulas T en el timo son tolerantesa los autoantgenos, llamada tolerancia central. En el Timo cualquier clula T que se una con una alta afinidad a un autopptido se eliminar por seleccin negativa en un proceso referido como tolerancia central. Sin embargo, no es posible para cada pptido propio que se expresa en el timo, por lo que algunas clulas T autorreactivas puede escapar de la seleccin negativa. Por ejemplo, es poco probable que todos los pptidos posibles de un rgano a distancia, tan complejo como el cerebro se exprese en el timo, y, por tanto, algunas clulas T especficas del cerebro, puede llegar a la periferia. Para las clulas T potencialmente autorreactivos que se han escapado a la periferia, hay al menos otros tres bloqueos potenciales que normalmente impiden la estimulacin (Fig. 27.2). La primera manera de evitar que las clulas T autorreactivas se convierta en estmulo para la eliminacin es (ocultar) el antgeno propio. Algunas molculas, como el ADN, normalmente se oculta dentro de las clulas sanas. Si se filtran fuera de las clulas, por ejemplo, durante la muerte celular, es eliminada rpidamente por el complemento o por los anticuerpos naturales. En el curso normal de los acontecimientos, las clulas T autorreactivas no puede encontrar su antgeno especfico si es encerrado en un sitio inmunolgicamente privilegiado. El privilegio inmunolgico puede ser provocada por las barreras fsicas que impiden el acceso a los linfocitos o anticuerpos. Por ejemplo, la barrera hemato-encefalica hace que al cerebro "no pasen" de un rea a otra del sistema inmunolgico. Alternativamente, puede haber dispositivos moleculares que impiden la vigilancia inmune de algunos tejidos, Ejemplo, las clulas testiculares expresan Fas, que induce la apoptosis en las clulas T y as consiguen entrar a las gnada masculina.

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Otras clulas T autorreactivas puede entrar en los tejidos que expresan el antgeno especfico y la tolerancia perifrica normalmente impide la respuesta de estas clulas T. Las clulas del tejido expresar MHC de clase I en todo momento, y pueden ser inducidos a expresar MHC de clase II. Sin embargo, las clulas T autorreactivas emergentes del timo tambin requieren la expresin de molculas co-estimuladoras como CD80 (B7) o CD40. En vez de ser estimuladas, las clulas T vrgenes se sometern a la apoptosis o se anrgicos cuando reconocen el antgeno no en la forma como lo hacen las clulas presentadoras de antgeno. Las clulas anrgicas permanecen activas, pero no pueden responder al antgeno. Los linfocitos T autorreactivos que han escapado a la periferia tambin se les puede bloquear para responder a las clulas T reguladoras. Las clulas T reguladoras parecen ser especficas para el antgeno idnticos a las clulas T inhibidas. las clulas T efectoras Inhiben por una serie de mecanismos, incluyendo la secrecin de citoquinas inhibitorias como la interleuquina-10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante- (TGF-).

Figura 27.2 tolerancia de clulas T. La mayora de las clulas T autorreactivas se inativan en el timo. La tolerancia la retencin de los antgenos y las clulas T-reguladoras evitan que las clulas T reaccionen en la autoantgenos.

perifrica, periferia con los

LA PERDIDA DE LA TOLERANCIA A LO PROPIO EN EL LINFOCITO T La tolerancia central o perifrico se puede alterar o romper. Cada uno de los mecanismos de tolerancia citada en el apartado anterior se puede alterar o romper. La tolerancia central se puede quebar despus de la heredar dos diferentes tipos de polimorfismos genticos. En primer lugar, los autopptidos pueden ser expresados en niveles variables en el timo. Por ejemplo, la insulina se expresa en el timo normalente, donde adquieren tolerancia las clulas T a travs de la seleccin negativa.

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El nivel de expresin de insulina en el timo est determinada genticamente. Algunas personas heredan genes de la insulina, que se transcriben a niveles ms bajos que la insulina normal, por lo se expresa menos en el timo y las clulas T reactivas a la insulina tienen menos probabilidades de ser eliminado (fig. 27.3). Adems, la herencia de ciertos alelos MHC, que son menos eficientes en la presentacin de pptidos propios a las clulas T, puede aumentar el riesgo de adquirir enfermedades autoinmunes, incluyendo la diabetes tipo I.

fig27.3 Cmo se pierde la tolerancia de las clulas T. La tolerancia tiene que romperse en varios de los puntos como se muestra aqu para desarrollar la enfermedad autoinmune.

Hay numerosas de maneras en que la tolerancia perifrica pueden perderse. Por ejemplo, el ocultar antgenos que pueden ser expuestos al sistema inmune. Las molculas que normalmente se elimina rpidamente del medio extracelular, por ejemplo, el ADN liberado por las clulas que mueren normalmente es eliminado por molculas como la lectina unida a manosa y a componente del complemento C1. Si el ADN no puede ser removido por estos mecanismos, puede provocar una respuesta inmune, que puede ser el primer paso en el desarrollo de la enfermedad autoinmune como el lupus eritematoso sistmico (vase el recuadro 27.3 al final de este captulo). Algunos antgenos normalmente se mantienen fsicamente separado del sistema inmunolgico. El testculo es un ejemplo de un tejido que normalmente no es vigilado por las clulas T. Despus de la vasectoma, antgenos de los espermatozoides puede salir del sistema gonadal. Estos antgenos pueden causar en algunos pacientes la produccin de autoanticuerpos contra los espermatozoides. Estos pacientes permanecen infrtiles, aunque la vasectoma se invierta, debido a los anticuerpos anti-espermticos. la tolerancia perifrica tambin puede romper si las clulas del tejido adquieran la capacidad de presentar autopptidos. Esto puede suceder cuando clulas presentadoras de antgeno capacitadas, como los monocitos y macrfagos, son reclutados en los sitios de infeccin. Estas clulas expresan molculas coestimuladoras y citoquinas que permiten a las clulas T vrgenes responder a pptidos propios expresados por las clulas del tejido. En esta situacin, una respuesta inflamatoria adecuada a la infeccin se extiende para incluir respuestas inadecuadas a antgenos propios. Otro posible mecanismo que conduce a la ruptura de la tolerancia perifrica es cuando una respuesta inmunitaria a una infeccin provoca anticuerpos o clulas T que reaccionan de forma cruzada con los tejidos del husped, lo que se llama "mimetismo molecular". Un ejemplo de esto es la fiebre reumtica aguda, que puede ocurrir en raras ocasiones despus de la infeccin con la

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bacteria estreptococo -hemoltico. Los pacientes desarrollan un complejo repertorio de sntomas que incluyen: erupcin cutanea, endomiocarditis y la participacin del sistema nervioso. En estas personas, la infeccin por estreptococo induce anticuerpos que presentaban reaccin cruzada con el tejido cardiaco y provocan hipersensibilidad de tipo II. En este caso, los antgenos de estreptococos imitar a los antgenos cardacos. La infeccin es capaz de superar los mecanismos de tolerancia que normalmente impiden la produccin de anticuerpos autorreactivos por estreptococos que activan la respuesta inmune innata, a travs de sus molculas de reconocimiento de patrones. La fiebre reumtica es una enfermedad transitoria y no causa la enfermedad crnica que es tpico de la mayora de las enfermedades autoinmunes. Bacterias similares pueden causar glomerulonefritis postestreptoccica a travs de un mecanismo muy diferente. Hay un grupo de otros ejemplos raros de infecciones que utilizando la mmica molecular desencadenan enfermedad autoinmune de corta duracin. Sin embargo, ninguna de las enfermedades autoinmunes persiste por ms de unas pocas semanas. La visin actual es que las infecciones a veces puede iniciar enfermedad autoinmune mediante mimetismo molecular, pero que otros factores genticos y ambientales son necesarios para su mantenimiento. Las clulas T reguladoras (Tregs) pueden prevenir la respuestas sobre polarizadas del TH2 en el desarrollo de la alergia. Lo mismo puede decirse de las enfermedades autoinmunes, que pueden ser ms propensos a desarrollarse si las clulas T reguladoras son incapaces de inhibir las clulas T autorreactivas. El incumplimiento de las clulas T reguladoras pueden llevar a la autoinmunidad exagerada y a la enfermedad. Esto sucede en una rara enfermedad gentica llamada IPEX, en los que se encuentra mutado el principal factor de la transcripcin de Tregs, El Foxp3. Aunque es muy raro, este sndrome proporciona evidencia de que Tregs normalmente inhiben el desarrollo de enfermedades autoinmunes en los humanos. Las personas que han heredado idntica predisposicin gentica a la autoinmunidad (por ejemplo, los gemelos idnticos) no siempre desarrollan la enfermedad autoinmune en si mismo. Si se desarrolla enfermedad autoinmune pueden hacerlo a veces en forma muy diferentes. Esto se debe a factores ambientales que suelen jugar un papel preponderante en el establecimiento de la autoinmunidad. Es probable que varios factores desencadenantes ambientales, que operan en secuencia, sean necesarios para el desarrollo de la enfermedad. Esta complejidad (Fig. 27.4) explica por qu ha sido difcil de desentraar la patogenia de la enfermedad autoinmune. de forma similar los mecanismos "Multigolpe", las combinaciones de factores genticos y ambientales, estn obligados a producir tumores malignos.

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fig27.4 Esta figura ilustra cmo una serie de factores diferentes pueden ser necesarios para iniciar un proceso autoinmune. La naturaleza exacta y el momento de las dos infecciones pueden ser crticos para determinar el tipo de autoinmunidad que los resultados. Los factores genticos se muestran en color rosa(flechas anchas verticales) y factores no genticos en azul(flechas delgadas veticales).

DETECCION DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE MEDIANTE EXAMENES Todas las pruebas para la enfermedad autoinmune se basan en la deteccin de autoanticuerpos y, en la labor clinica diaria, con frecuencia se piden estas pruebas. Existen dos tipos principales de pruebas de la especificidad del anticuerpo. La primera es la inmunofluorescencia directa, que se utiliza para encontrar pruebas de los procesos autoinmunes en los tejidos. Esto slo es posible en los tejidos de fcil acceso, como la piel, como en el ejemplo del paciente en el recuadro 27.3 al final de este captulo. Hay una breve resea de la figura. 27.5.de la tcnica de inmunofluorescencia directa. En la mayora de los casos, es mucho ms simple de probar la deteccin de la enfermedad en una muestra de sangre para anticuerpos. Hay tres tipos diferentes de pruebas de autoanticuerpos de uso rutinario. Las tres pruebas se basan en anticuerpos en el suero de los pacientes vinculado al antgeno montado en una fase slida. El anticuerpo unido se detecta con diferentes tipos de sistema de deteccin. El desarrollo de estas pruebas demuestra cmo la tecnologa ha cambiado a lo largo de los aos. Los tres tipos diferentes de pruebas de autoanticuerpos son los siguientes: 1. La prueba de autoanticuerpos original era de inmunofluorescencia indirecta. En este caso, el antgeno son las clulas o el tejido montado sobre una placa de vidrio. El sistema de deteccin de IgG antihumana conjugada con un marcador fluorescente, que se detecta en un microscopio de luz ultravioleta (Fig. 27.5B). anticuerpos de clulas del islote y

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antiendomisio y los anticuerpos antinucleares se inmunofluorescencia indirecta en las casillas 27.1 por 27.3.
2.

utilizan

para

ilustrar

la

El siguiente tipo de prueba que se desarroll fue prueba de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA). ELISA utiliza antgenos purificados fijados sobre una superficie de plstico. La superficie de plstico se incuba con el suero. El sistema de deteccin de ELISA es un anticuerpo anti-IgG humana conjugado con una enzima. La enzima es capaz de generar ya sea un cambio de color o fluorescencia. La cantidad de color o fluorescencia es proporcional al nivel de autoanticuerpos presentes en la muestra. Las ventajas de los antgenos ELISA es que puede ser purificado (en principio, dando resultados ms especficos), hay una mayor sensibilidad a los niveles ms bajos de anticuerpos, y no tiene la capacidad de cuantificar los niveles de anticuerpos. (Es cualitativo)
3.

La versin ms reciente de los ensayos en fase slida utiliza mezclas de granos de color microscpicos recubiertos de antgeno. Las cuentas son fabricadas de manera que el antgeno especfico que cubre cada cuenta se indica por el color de la perla. Las cuentas son incubadas con suero, y el sistema de deteccin es una IgG antihumana marcada con una molcula fluorescente. Las cuentas son alimentados a travs de un dispositivo que funciona de manera similar a un citmetro de flujo. El dispositivo identifica el antgeno de recubrimiento de cada cuenta y calcula la cantidad de anticuerpos en el suero (proporcional al grado de fluorescencia). Estas plataformas basadas en granos tienen las ventajas de ELISA, pero tambin son capaces de detectar varios anticuerpos diferentes a la vez

Aunque los anticuerpos pueden ser muy tiles en el diagnstico de enfermedades autoinmunes, hay un escollo importante de entender. Como se ha explicado anteriormente, algunos anticuerpos se pueden encontrar a bajo nivel en individuos perfectamente sanos. Por ejemplo, anticuerpos antinucleares, que se encuentran en niveles altos en los pacientes con lupus eritematoso sistmico, se encuentra en niveles bajos en muchos individuos normales, en particular las mujeres, y ms a menudo con la edad. Otras personas tienden a producir anticuerpos de forma transitoria despus de las infecciones, presumiblemente como resultado de la activacin no especfica del sistema inmune. Estos falsos positivos contribuyen a la baja especificidad de algunas de estas pruebas

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Figura 27.5 Esta figura muestra los principios de inmunofluorescencia directa e indirecta.

Figura 27.6 Esta diapositiva muestra los anticuerpos contra las clulas beta de los islotes pancreticos. Una seccin del pncreas de los animales se ha colocado en una diapositiva. Suero del paciente se incuba en la diapositiva. Inmunoglobulina del paciente, que no se ha unido a los tejidos, se lava. IgG del paciente, que ha obligado a los tejidos, se detecta con IgG antihumana marcada con una dye.e fluorescentes no impide la destruccin de las clulas pancreticas del islote. La figura 27.8 ilustra estos puntos de vista sobre la patognesis DMID. El momento preciso de las infecciones puede ser ms importante que sea o no una infeccin tiene lugar en este tipo de modelo.

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RECUADRO 27.1 Diabetes Mellitus insulinodependiente Un nio de 9 aos de edad, ha estado sintiendo mal en la escuela durante varias semanas. Est bebiendo grandes cantidades de agua. Su madre est preocupada porque su hermana mayor fue diagnosticado de diabetes despus de tener los mismos sntomas, 4 aos antes, cuando tena 8 aos de edad. El nio tiene un nivel de glucosa en ayunas moderadamente elevado, pero no hay cetonas en la orina, estos hallazgos no son diagnsticos de la diabetes. Su suero se prueba por inmunofluorescencia indirecta de anticuerpos, y se demuestra que contienen anticuerpos clulas de los islotes (Fig. 27.6), que son muy sugestivos de la diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID). l comienza acolocar insulina y, cinco aos despus, no ha tenido complicaciones de la diabetes. Los anticuerpos de clulas de islote visto en la DMID generalmente no son necesarios para el diagnstico en personas que tienen altos niveles de glucosa y cetonas en la orina. La presencia de anticuerpos contra clulas de los islotes pueden ayudar a hacer el diagnstico en pacientes con caractersticas menos clara, como en este caso. En la DMID, las clulas islotes pancreticas ' son daados por las clulas T. Los anticuerpos de clulas de los islotes son un marcador de este proceso y no tienen ningn papel en la induccin de dao de las clulas islote. DMID es un ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV. Las clulas T invadir los islotes pancreticos y, especficamente, destruir las clulas secretoras de insulina. Una vez que las clulas T autorreactivas han entrado en los islotes pancreticos, las clulas son destruidos en pocas semanas. Parece haber pocas posibilidades de regeneracin de las clulas , una vez que han sido destruidos, y los pacientes deben comenzar el reemplazo de insulina de por vida. Si un gemelo idntico desarrolla DMID, hay una probabilidad del 50% su gemelo tambin lo har, lo que se llama la tasa de concordancia. El factor gentico ms importante, que confiere un 90% del riesgo gentico, es el tipo de HLA. En los caucsicos, DMID se produce con frecuencia en personas que heredan el alelo HLA DQ2. En la mayora de los alelos HLA-DQ, posicin 57 en el HLA-DQ de la cadena est ocupado por un residuo de cido asprtico. Con el HLA-DQ2, esta posicin es sustituido por otro residuo de aminocido. La figura 27.7 muestra cmo este simple cambio de residuos aminocidos en la cadena de HLA-DQ2 afecta el riesgo de adquirir la enfermedad. Varios otros polimorfismos genticos tambin influyen en el riesgo para la diabetes. Por ejemplo, cerca de los polimorfismos del gen de la insulina afecta a la expresin de insulina en el timo. Los individuos que heredan un polimorfismo que conduce a niveles ms bajos de la secrecin de insulina en el timo tienen un mayor riesgo para la diabetes. Se supone que esto sucede debido a una baja expresin permite que las clulas T reactivas a la insulina para llegar a la periferia. Incluso en los gemelos idnticos, el riesgo de concordancia con la diabetes es slo el 50%, y, por tanto, los factores ambientales debe ser muy importante. Uno de los causantes del medio ambiente es posible infeccin, que puede causar la inflamacin de bajo grado en los islotes pancreticos. Las seales inflamatorias atraer a las clulas del sistema inmune innato, que expresan molculas coestimuladoras y secretan citoquinas. Estos permiten a los antgenos del tejido que se presentar a las clulas T autorreactivas. Sin embargo, a pesar de la DMID es una enfermedad autoinmune comn, la infeccin no se ha identificado que siempre acta como un disparador. Por otra parte, la prevalencia de la DMID est aumentando a un 3% por ao en un momento en infecciones de la infancia estn disminuyendo en intensidad en el mundo desarrollado. Esto ha llevado a algunos investigadores a sugerir que puede ser la ausencia de infeccin o infecciones viviendo en otra poca que desencadena la DMID. Esto es anlogo a la hiptesis de la higiene que se propone para explicar el aumento en la prevalencia de la alergia en individuos genticamente predispuestos (vase el Captulo 26). Puede ser que en la "higiene" circunstancias, las clulas T reguladoras no se generan, y las clulas T autorreactivas no se impide la destruccin de las clulas pancreticas del islote. La figura 27.8 ilustra estos puntos de vista sobre la patognesis DMID. El momento preciso de las infecciones puede ser ms importante que sea o no una infeccin tiene lugar en este tipo de modelo.

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Figura 27.7 El pensamiento actual es que el HLA-DQ2 ha reducido la unin de un antgeno de clulas de los islotes pancreticos. En consecuencia, las clulas T que reconocen antgenos de clulas de islote no se pueden eliminar en el timo, y el potencial de autoinmunidad aumenta.

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Figura 27.8 Patogenia de la diabetes insulino-dependiente. En el islote pancreticas normales, no hay clulas T autorreactivas (A). Los factores genticos que permiten a las clulas T autorreactivas para escapar del timo se entienden bien (B). El significado exacto de las clulas T reguladoras en la DMID (C) no est claro. La infeccin se cree que tienen un papel en el incremento mayor de histocompatibilidad (MHC) de la expresin (D).

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RECUADRO 27.2 Enfermedad Celaca La hermana menor del paciente diabtico analiza en el recuadro 27.1 se desarrolla diarrea y prdida de peso. Est demostrado que la mala absorcin leve. Su suero se prueba por inmunofluorescencia indirecta y se descubra la presencia de autoanticuerpos contra el endomisio IgA (Fig. 27.9). la tcnica ELISA muestra que tiene anticuerpos contra la transglutaminasa tisular. Estos hallazgos son sugestivos de la enfermedad celaca, y una biopsia yeyunal muestra tiene una atrofia de las vellosidades, tambin compatible con esta. El paciente se pone en una dieta libre de gluten, y sus sntomas mejoran dramticamente. Los anticuerpos antiendomisio ya no estn presentes 6 meses despus. La enfermedad celaca es la causa ms comn de enfermedad del intestino delgado en el mundo desarrollado, causando un espectro de problemas clnicos que van desde la anemia de leve a severa desnutricin. La enfermedad celaca es una enfermedad autoinmune en la que los linfocitos y los macrfagos infiltran en el yeyuno. La enfermedad celaca es, por tanto, un tipo IV reaccin de hipersensibilidad retardada frente a un antgeno exgeno, la gliadina, y un autoantgeno, transglutaminasa tisular. 1. El trigo, el centeno y la cebada contienen una protena llamada gluten, que a su vez contiene un polipptido, la gliadina. Cuando la gliadina se elimina de la dieta, los sntomas de la enfermedad celaca y la yeyunal mejorar. La transglutaminasa tisular es una enzima que convierte el aminocido glutamina en cido glutmico. Puede irreversiblemente se unen al sustrato pptidos. anticuerpos endomisio son una forma de deteccin de anticuerpos contra la transglutaminasa tisula

histologa

2.

indirecta

Los gemelos idnticos tienen una tasa de concordancia alta (75%) para la enfermedad celaca. La mayora de los pacientes con esta enfermedad han heredado el alelo HLA-DQ2. En la enfermedad celaca, las clulas T reconocen pptidos de la gliadina yeyunal obligado a HLA-DQ2 (Fig. 27.10). Sin embargo, los bolsillos en el lado de la ranura de unin al pptido de slo obligar a HLA-DQ2 aminocidos cargados; gliadina no se unir a menos que los residuos de glutamina se han convertido en cido glutmico por la transglutaminasa tisular. Como resultado de la unin a la gliadina, la transglutaminasa tisular se convierte en un blanco de autoanticuerpos (Fig. 27.11). La transglutaminasa tisular est presente en altas cantidades en endomyseum, el tejido conjuntivo entre las clulas del msculo liso. prueba Endomyseal anticuerpos por inmunofluorescencia indirecta funciona tan bien como ELISA para la transglutaminasa tisular en las pruebas para la enfermedad celaca. Los miembros de la misma familia a menudo desarrollan la enfermedad celaca y DMID. Los familiares tambin pueden estar en mayor riesgo de desarrollar enfermedad tiroidea autoinmune o suprarrenal o la gastritis. Estas enfermedades suelen coexistir en el mismo individuo, y que se denominan enfermedades autoinmunes rganoespecficas.

Los genes HLA estn estrechamente situado en el cromosoma 6, y tienden a heredarse en bloque, denominado haplotipo (vase el captulo 8). Una relativamente comn consiste haplotipo de HLA B8 alelos DR3 y DQ2. Es la herencia de este haplotipo que explica por qu la enfermedad autoinmune rgano-especfica se produce en las familias. Los aumentos alelo HLA-DQ2 el riesgo de DMID y la enfermedad celaca. No est claro que los genes en el MHC se asocian con otras enfermedades autoinmunes rgano-especficas, y hay muchos genes candidatos posibles (ver fig. 8.10). Diferentes miembros de la familia tienden a tener enfermedades autoinmunes diferentes, presumiblemente debido a factores ambientales ligeramente diferentes de disparo de cada enfermedad diferente.

Figura 27.9 Los pacientes con enfermedad celaca tienen anticuerpos contra el endomisio, el tejido conectivo que rodea los haces de fibras musculares lisas. En la prueba se muestra aqu, una seccin de tejido animal se ha colocado en una diapositiva. Esta se incuba con el suero del paciente, y la IgG se detecta con un anticuerpo fluorescente anti-IgG. Endomisio es una buena fuente de transglutaminasa tisular, el autoantgeno en la enfermedad celaca.

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Figura 27.10 pptidos de gliadina unidos a HLA-DQ2.

Figura 27.11 La patognesis de la enfermedad celaca. Daos yeyunal en la enfermedad celaca est mediada por las clulas T en respuesta a la gliadina desaminado, con destino a HLA-DQ2. Estas clulas T producen citocinas, como el interfern- , lo cual puede daar las vellosidades. El papel patognico de los anticuerpos producidos contra la gliadina y transglutaminasa tisular no est clara, aunque ambos anticuerpos son tiles para el diagnstico

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RECUADRO 27.3 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Una joven desarrolla una erupcin en un su rea expuesta al sol cara (Fig. 27.12A). Tambin ha desarrollado lesiones dolorosas en las pulpas de los dedos de los pies (Fig. 27.12B). Una biopsia de piel se da por inmunofluorescencia directa y muestra su piel contiene depsitos de IgG y complemento (Fig. 27.13). Ella tambin se encontr que algunas anormalidades en las pruebas de sangre. Estos incluyen un anticuerpo antinuclear (realizada por inmunofluorescencia indirecta, fig. 27.14) y los anticuerpos anti ADN (por ELISA). Estos hallazgos son muy sugestivos de lupus eritematoso sistmico. Tenga en cuenta que los anticuerpos de ADN que se encuentran en la muestra de sangre no se unen los ncleos en vivo. Esto se debe a los anticuerpos IgG formar complejos inmunes con el ADN que ha sido liberado de las clulas. El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune mediada por complejos inmunes, es decir, de hipersensibilidad de tipo III. La reaccin de hipersensibilidad en el LES es mediada por anticuerpos anti ADN yotros componentes nucleares, como ribonucleoprotenas (Fig. 27.15).Hay una descripcin detallada de cmo LES causa la enfermedad en el captulo 29. En este captulo, se refieren a cmo los altos niveles de anticuerpos contra el ADN y ribonucleoprotenas se generan. Aunque el LES es una enfermedad mediada por anticuerpos, el paso fundamental en su patognesis es la prdida de la tolerancia de las clulas T en el ADN. Los genes juegan un papel importante en la patogenia del LES, la tasa de concordancia para el LES en gemelos idnticos es aproximadamente del 60%. El LES es ms frecuente en los individuos que heredan el alelo HLA DR2. Adems, los polimorfismos en los genes de las protenas limpieza de escombros, tambin son importantes. Algunas protenas del sistema inmune innato estn involucrados en el esclarecimiento de los desechos celulares. Por ejemplo, MBL y componente del complemento C1q pueden reconocer y unirse fragmentos de ADN. Estos fragmentos son entonces despejado, quizs a travs de la fagocitosis. Los pacientes con bajos niveles de C1q, o MBL, tienen un mayor riesgo para el LES, probablemente porque el ADN se produce como resultado de la muerte celular es capaz de desencadenar la produccin de anticuerpos anti-ADN. Toll-like receptor 9, expresado en las clulas B y clulas dendrticas, tiene un papel fisiolgico en el reconocimiento de las bacterias al unirse motivos CpG no metilados. Normalmente, el reconocimiento de las bacterias motivos CpG de ADN conduce a la secrecin de inmunoglobulina mayor por las clulas B o la secrecin de interfern por las clulas dendrticas. En los pacientes con LES, los complejos inmunes que contienen ADN son capaces de estimular los receptores tipo Toll 9. Esto conduce a una mayor secrecin de interfern tipo I y puede proporcionar un estmulo adicional para las clulas B para perpetuar la secrecin de anticuerpos anti-DNA (Fig. 27.15). Las infecciones pueden promover el proceso mediante el aumento de la apoptosis de las clulas y provocar la secrecin adicional de los interferones tipo I. Dos factores adicionales que afectan el desarrollo de LES. En general, las enfermedades autoinmunes son ms comunes en las mujeres, aunque el LES es un ejemplo extremo, que afectan a las mujeres de 20 veces ms frecuentemente que los hombres. La mayor incidencia de la autoinmunidad en las mujeres puede estar relacionada con niveles ms altos de la hormona estrgeno sexo. LES veces se puede desarrollar poco despus de comenzar contienen estrgeno pldoras anticonceptivas, y con frecuencia empeora durante el embarazo, cuando los niveles de estrgeno son altos. El estrgeno tiene un efecto fisiolgico de la produccin de anticuerpos en aumento, y por lo tanto puede aumentar la secrecin de autoanticuerpos. Algunas enfermedades autoinmunes (por ejemplo, DMID) afectan a hombres y mujeres por igual. Estas enfermedades autoinmunes tienden a ser causadas por las clulas T en lugar de anticuerpos. La exposicin a luz ultravioleta (UV) tiene un papel en el desencadenamiento de LES, y la piel expuesta al sol es afectada a menudo por una erupcin caracterstica. Todava no est claro cmo UV tiene estos efectos. Un mecanismo posible es que la radiacin UV induce la apoptosis en las clulas de la piel. Una alternativa es que la radiacin UV induce dao en la piel desencadena la liberacin de citoquinas proinflamatorias, como el TNF o los interferones tipo I, que, o bien costimulate clulas B o agregar al dao tisular local.

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Figura 27.13 Una seccin de una biopsia de piel fresca se incubaron con IgG antihumana marcada con una etiqueta fluorescente. Cuando se observa bajo un microscopio de luz ultravioleta, de IgG en los tejidos produce fluorescencia verde.. (Cortesa del Dr. R. Cerio, el Hospital Real de Londres, Reino Unido).

Figura 27.12 Esta mujer tiene una erupcin facial tpica del lupus eritematoso sistmico (A). Las lesiones en dedos de los pies reflejan inflamacin subyacente buque vasculitis de sangre (B)

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Figura 27.14 La diapositiva muestra los anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia indirecta. Un pedazo de tejido animal se monta en un portaobjetos, y la IgG del paciente se une a los ncleos en el tejido.

Figura 27.15 alteracin en la depuracin de ADN puede inicialmente la produccin principal de los anticuerpos anti ADN (A). Los complejos inmunes que contienen ADN a continuacin, puede estimular los receptores tipo Toll y perpetuar la secrecin de anticuerpos (B).

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Figura 27.16 eventos mltiples requeridos para activar el lupus eritematoso sistmico (LES).

CUESTIONARIO

1. Enumere de las pruebas que hay para la autoinmunidad en individuos normales y saludables? 2. Describir el origen y la funcin de los anticuerpos naturales? 3. Describir cmo el sistema inmune tolera la mayora de autoantgenos y cmo se rompe la tolerancia? 4. Describa cmo las pruebas de inmunofluorescencia y ELISA se utilizan para detectar anticuerpos? 5. Diferencias entre la inmunofluorescencia directa e indirecta 6. Enumere tres exmenes de sangre para anticuerpos 7. Explique por qu los autoanticuerpos pueden tener una baja especificidad en el diagnstico de enfermedad autoinmune? 8. Usando los ejemplos de la diabetes insulino-dependiente, enfermedad celaca, y lupus eritematoso sistmico, describir cmo los genes y factores ambientales trabajan juntos para causar la enfermedad autoinmune?

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Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (Tipo II)

Los tipos de reacciones de hipersensibilidad II son una consecuencia de la inmunoglobulina G (IgG) o IgM unin a la superficie de las clulas. Unin de los anticuerpos con frecuencia daa las clulas rojas de la sangre, ya sea a travs de la activacin del complemento o porque los anticuerpos opsonizan los eritrocitos de destino. Esto se conoce como hemlisis inmune. Unin del anticuerpo tambin puede daar los tejidos slidos, donde el antgeno puede ser celular o de una parte de la matriz extracelular (por ejemplo, la membrana basal). Con menos frecuencia, los anticuerpos pueden modificar la funcin de las clulas mediante su unin a los receptores para las hormonas, que se ilustra con enfermedad tiroidea autoinmune y la granulomatosis de Wegener. El rechazo hiperagudo del injerto tambin es una versin de hipersensibilidad de tipo II. HEMOLISIS INMUNEMEDIADA Antigenos eritrocitarios Los antigenos de los eritrocitos expresan una variedad de antgenos, algunos de los cuales son heredados de forma mendeliana (Fig. 28.1). alelos

El sistema del grupo sanguneo Rh consiste en tres loci, C, D y E, de la cual D es el ms importante. La mayora de las personas expresan un antgeno del locus D, y por lo tanto son Rh positivo. Aproximadamente uno de cada seis personas son homocigotos para un alelo D nulo; no expresan el antgeno D y por lo tanto son Rh negativo. D es un antgeno proteico convencional, y Rh negativo que los individuos de IgG anti-D despus de la exposicin al antgeno. Los antgenos A y B del grupo sanguneo son molculas de oligosacridos producidos en la superficie de los glbulos rojos. Estos azcares se heredan de manera codominante: un individuo puede heredar el antgeno A (grupo sanguneo A), el antgeno B (grupo sanguneo B), A y B (grupo sanguneo AB), o un alelo nulo (grupo sanguneo O) . Los antgenos A y B son similares a los de oligosacridos expresado en las bacterias. Anti-A y anti-B son anticuerpos IgM naturales, fisiolgico producido como una defensa contra las bacterias y capaces de reaccin cruzada con antgenos A o B de clulas rojas. Por lo tanto, las personas que son del grupo sanguneo O, y no han heredado ni el antgeno A ni el B, se producen IgM contra A y B, o no han estado expuestos a estos antgenos. Otros antgenos son no allicos, la misma molcula se expresa en todos. Por ejemplo, el antgeno que se expresa por los adultos en la superficie de los glbulos rojos. Yo se comporta como un proceso regular de antgeno y no deber provocar anti-I anticuerpos. Los antgenos de los sistemas ABO y Rh son alloantigenos y difieren de persona a persona. Los anticuerpos producidos contra estos antgenos pueden causar hipersensibilidad de tipo II cuando

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las clulas son transferidas de un individuo a otro, por ejemplo, en la transfusin de sangre o durante el embarazo. Sistemas de antgenos del mono de la India tambin pueden actuar como autoantgenos. Pueden causar hipersensibilidad de tipo II cuando se convierten en objetivos de la autoinmunidad.

La figura 28.1 genes (naranja), los antgenos (amarillo), y aloanticuerpos (azul) que participan en los sistemas de grupos sanguneos. Aloanticuerpos se producen de forma espontnea contra A y B, y despus de la exposicin a D. Como se muestra, D y yo a veces puede convertirse en blanco de autoantgenos.

Anticuerpos anti eritrocitos Los Anticuerpos IgM contra antgenos de glbulos rojos. En algunos tipos de anemia hemoltica autoinmune (AHAI, vase ms adelante)Se producen los anticuerpos naturales contra el A y B o como auto-anticuerpos en contra de anticuerpos IgM que son muy eficaces en la activacin del complemento, causando daos a travs de la activacin del complejo atacando a la membrana .(Fig. 28.2). Los anticuerpos IgG se producen contra los antgenos Rh, ya sea como una respuesta al estmulo alognico (recuadro 28.1) o en algunos tipos de AHA (vase ms adelante). IgG no es muy eficaz en la activacin del complemento y no causa hemlisis en la circulacin. En cambio, los glbulos rojos recubiertos con IgG son reconocidos por los receptores Fc en los macrfagos residentes en el hgado y el bazo. Estos macrfagos son estimulados por las clulas obligado a fagocitar fragmentos de los glbulos rojos, que se daan en el proceso.

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Figura 28.2 Mecanismos de hemlisis inmune. Anticuerpos IgM son ms peligrosos que los anticuerpos IgG en la inmune. Ig, la inmunoglobulina.

hemlisis

Tipos de hemlisis inmunemediadas La hemlisis alloinmune Los antgenos Rh se comportan como un antgeno convencional se requiere de la exposicin para producir anticuerpos IgG. Esto ocurre con mayor frecuencia en el embarazo cuando los anticuerpos IgG contra antgenos Rh atraviesan la placenta y causar enfermedad hemoltica del recin nacido. Como se describe en el cuadro clnico en el final de este captulo, estos anticuerpos IgG causar la destruccin bastante gradual de las clulas rojas. Esto se debe a que los glbulos rojos recubiertos con IgG son slo poco a poco reconocido por los macrfagos en el bazo, que tienen receptores Fc para IgG. Incompatibilidad en el sistema ABO Es la causa ms comn de las reacciones de transfusin sangunea. Por ejemplo, un individuo A positivo que requieren una transfusin posee anticuerpos naturales contra las clulas B-positivo. Si las clulas B-positivos se transfunden inadvertidamente, sern rpidamente hemolizadas en la circulacin. La reaccin de hipersensibilidad puede ocurrir en cuestin de segundos al entrar en contacto las clulas del donante con el receptor. Las reacciones IgM son muy rpidas porque la IgM pentamrica es capaz de activar el complemento de manera muy eficiente. Esto se debe a que cada molcula de IgM es capaz de agregar antgeno con mayor eficacia y con un mayor nmero de componentes de Fc (que activan tempranamente la cascada del complemento clsico). Las unidades de sangre para transfusiones contienen clulas, principalmente de color rojo y muy poco plasma que contiene anticuerpos. El receptor de anticuerpos y antgenos de los globulos rojos del donante se debe comprobar la compatibilidad antes de la transfusin. En situaciones de emergencia, cuando el laboratorio no tiene tiempo para determinar el grupo sanguneo del receptor, las clulas O, que no tienen ni los antgenos A ni B, pueden ser utilizados para la transfusin en cualquier tipo de destinatario.

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La hemlisis autoinmune (HAI) La HAI puede ser desencadenada por infecciones o drogas (o puede ser parte de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (Los autoanticuerpos tambin pueden ser producidos por clones malignos de clulas B en enfermedades como la leucemia linftica crnica o linfoma. Sin embargo, la mayora de los casos de HAI no se explican. Los Antgenos de glbulos rojos puede ser objetivos de anticuerpos IgG e IgM. El tipo ms comn de HAI es causada por anticuerpos IgG contra los antgenos Rh. Los glbulos rojos recubiertos de anticuerpos son lentamente removidos por el bazo, y la aparicin de la anemia es gradual. El antgeno suele ser el objetivo cuando los anticuerpos IgM es causa de HAI. Muchas hemlisis intravascular son ms rpida y peligrosa y se producen como consecuencia de la activacin del complemento. Otra caracterstica de los anticuerpos IgM es que a menudo se unen a los eritrocitos a temperaturas inferiores a 37 C. Estas crioglutininas pueden hacer que los erotrocitos se acumulen en los vasos de las extremidades causando dao isqumico.Similares a los procesos aloinmune y autoinmunes que pueden afectar a las plaquetas y a los neutrfilos. Hipersensibilidad Tipo II autoinmune contra el tejido slido Los autoanticuerpos tambin pueden atacar y daar los componentes de los tejidos slidos. Por ejemplo, en el sndrome de Goodpasture, Los autoanticuerpos IgG se unen una glicoprotena en la membrana basal del pulmn y de los glomrulos. Los anticuerpos antimembrana basal activa el complemento, el que puede desencadenar una respuesta inflamatoria. El sndrome de Goodpasture puede diagnosticarse mediante la bsqueda de anticuerpos en la membrana basal glomerular en el suero del paciente con la inmunofluorescencia indirecta (Fig. 28.3). En una variedad de otras condiciones comparables, los anticuerpos IgG, se unen a otras clulas o componentes tisulares. Por ejemplo, en el pnfigo la piel tiene ampollas, se unen los anticuerpos con la protena desmoglena que es un cemento intercelular. En otro ejemplo, la miastenia gravis, la IgG se une a los receptores de acetilcolina en el msculo esqueltico, que provoca debilidad generalizada. Una de las caractersticas en los mecanismos de este grupo de enfermedades, junto con la anemia hemoltica autoinmune, es que el diagnstico puede hacerse mediante la deteccin de autoanticuerpos en muestras de sangre. El tratamiento est dirigido a eliminar o bloquear a los autoanticuerpos.

Hipersensibilidad de tipo II y los anticuerpos que afecta la funcin celular


En otros casos, los anticuerpos se unen a las clulas y afectan su funcin. Estos anticuerpos pueden simplemente estimular la funcin de rgano objetivo (diana), sin causar mucho dao a rganos objetivo (diana), que se ilustra en la enfermedad de Graves. En otras situaciones, la estimulacin de las clulas por autoanticuerpos conduce a daos en los tejidos, por ejemplo, en la granulomatosis de Wegener. Enfermedad de Graves La enfermedad de Graves es la causa ms comn de hipertiroidismo, a menudo afectan a las mujeres jvenes (cuadro 28.2) con una historia familiar. La enfermedad de Graves est relacionada con el antgeno leucocitario humano (HLA) alelo DR3. En la enfermedad de Graves, la tiroides es estimulada por un autoanticuerpo que se une a la hormona estimulante del tiroides (TSH) del receptor (Fig. 28.4). El anticuerpo anti-receptor de TSH imita los efectos de la hormona. La enfermedad de Graves es, por tanto, un tipo especial de hipersensibilidad de tipo II. En las mujeres embarazadas con enfermedad de Graves, Los anticuerpos IgG estimulante del tiroides pueden atravesar la placenta y causar hipertiroidismo neonatal transitoria. La enfermedad de Graves se asocia con exoftalmos (ojos saltones) como resultado de las clulas T infiltrantes de la rbita del ojo. Exoftalmos se cree que es causada por un antgeno orbital que presenta reaccin cruzada con un antgeno de la tiroides.

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Granulomatosis de Wegener Una enfermedad mucho ms rara es la granulomatosis de Wegener, un tipo de inflamacin de los vasos sanguneos (vasculitis) que afecta a la nariz, los pulmones, y a los glomrulos. Los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen anticuerpos que reaccionan con la proteinasa 3, una enzima proteoltica presente en los neutrfilos (recuadro 28.3). Estos anticuerpos se conocen como ANCA clsico (cANCA). La Proteinasa 3 esta normalmente presentes en el citoplasma, pero cuando los neutrfilos se activan, por ejemplo, por la liberacin de citoquinas estas se expresan en la superficie celular durante las infecciones. La Proteinasa3 se convierte en accesibles a los anticuerpos cANCA, activando a los neutrfilos, inhibiendo su migracin, y estimulan el estallido oxidativo y la liberacin enzimtica y de citoquinas (Fig. 28.5). En la granulomatosis de Wegener los agregados de neutrfilos producen dao a ser inmovilizado en las paredes de los vasos y luego estimulan la inflamacin. Por qu la nariz, los pulmones, y los glomrulos se ven particularmente afectados no est claro.

Prevencin y tratamiento de la hipersensibilidad de tipo II


Las reacciones hemolticas alognico se pueden prevenir. Las reacciones transfusionales se pueden prevenir cuidando de comprobar que el donante y el receptor sean compatibles y que el receptor no tenga anticuerpos que pueden reaccionar con los eritrocitos del donante (cruzadas). La enfermedad hemoltica del recin nacido se puede prevenir asegurndose de que las mujeres Rh negativo reciben anticuerpos anti-D despus de aborto involuntario o en trabajo de parto. Cuando la hipersensibilidad de tipo II est mediada por IgM, por ejemplo, durante una transfusin de sangre ABO incompatible, es muy difcil de bloquear el mecanismo efector. Esto se debe a la activacin muy rpida del complemento, y no hay medicamentos seguros, eficaces para bloquear al complemento. El tratamiento de tipo IgG mediada por hipersensibilidad II tiene como objetivo reducir los niveles autoanticuerpos o evitar que las clulas efectoras causen dao. de

Los medicamentos inmunosupresores pueden reducir la secrecin de autoanticuerpos por LB, aunque los beneficios slo se observarn gradualmente, durante varias semanas. Esto se debe a la inmunoglobulina tiene una vida media de varias semanas, y por lo tanto los autoanticuerpos que ya ha sido secretadas llevar varias semanas en desaparecer. En situaciones ms urgentes, la plasmafresis reduce los niveles de autoanticuerpos, pero es incmodo para los pacientes y consume mucho tiempo. se reserva para situaciones en las que las necesidades de eliminar anticuerpos se debe hacer rpidamente, tales como la granulomatosis de Wegener y el sndrome de Goodpasture. Una de las caractersticas de algunas de las enfermedades autoinmunes asociadas a autoanticuerpos IgG (anemia hemoltica autoinmune, la miastenia gravis, enfermedad de Graves) es que tambin causan enfermedades en el feto cuando los auto-anticuerpos atraviesan la placenta.
RECUADRO 28.1 Enfermedad hemoltica del recin nacido Una mujer se presenta a la clnica prenatal en la semana 28 del embarazo. Ella es una refugiada de un pas en desarrollo. En el pasado, ha tenido un nio sano, nacido sin complicaciones. Durante las prximas semanas, el embarazo se ejecuta sin problemas, pero la mujer se encuentra para ser del grupo sanguneo Rh negativo. Otras pruebas muestran que tiene anticuerpos contra el antgeno Rh D. A las 34 semanas de embarazo, una ecografa muestra signos de sufrimiento fetal. Se induce el parto, y una nia nace. Ella es profundamente anmicos. Una prueba de Coombs en la sangre del beb es positivo, lo que confirma el diagnstico de la enfermedad hemoltica del recin nacido (Fig. 28.6). Si una mujer Rh-negativo lleva un feto Rh-positivo, que se producen anticuerpos si las clulas fetales de fugas en la circulacin materna. Esto puede ocurrir durante el embarazo y, especialmente, durante el parto (Fig. 28.7). Antgenos Rh actan como antgenos convencionales, y, por tanto, aumentar los niveles de anticuerpos IgG con cada embarazo con un hijo Rh-positivo. Los anticuerpos IgG producido cruzaron la placenta y los consolidados glbulos rojos del feto, que fueron destruidas en el bazo y el hgado del feto. El tratamiento para la enfermedad hemoltica del recin nacido es la exanguinotransfusin, una tcnica que sustituye a los eritrocitos fetales con clulas del donante Rh-negativo.

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La enfermedad hemoltica del recin nacido es totalmente prevenible a travs del uso de las inyecciones de anti-D (Fig. 28.8). Anti-A o los anticuerpos anti-B slo muy rara vez causan enfermedad hemoltica del recin nacido, porque los IgM naturales no son transportadas activamente a travs de la placenta.

anticuerpos anticuerpos

Figura 28.6 La prueba de Coombs detecta clulas recubiertas con anticuerpos. En un nio sano (A), adems de IgG antihumano no tiene ningn efecto, mientras que en un nio con enfermedad hemoltica del recin nacido (B), antihumano IgG enlaces cruzados glbulos rojos, lo que lleva a la aglutinacin. Ig, la inmunoglobulina.

Figura 28.7 Enfermedad hemoltica del recin nacido

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Figura 28.8 anticuerpos anti-D debe ser administrada a mujeres Rh-negativo embarazada de un hijo Rh-positivo. Anti-D destruye las clulas fetales rhesus-positivo en el torrente sanguneo materno antes de que ella tiene la oportunidad de hacer su propio anti-D, que puede afectar el siguiente embarazo. Anti-D es un tipo de inmunoterapia pasiva, y puede prevenir la enfermedad hemoltica del recin nacido cuando se usa apropiadamente.

Figura 28.4 enfermedad de Graves. Los autoanticuerpos contra la hormona estimulante del tiroides (TSH) del imitar los efectos de la hormona.

receptor de

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Figura 28.9 El paciente con enfermedad de Graves ha exoftalmos (ojos saltones) debido a la inflamacin de los tejidos blandos orbitarios. (Con el permiso del Departamento de Ilustracin Mdica, Hospital de San Bartolom, en Londres.)

Figura 28.3 inmunofluorescencia indirecta se ha utilizado para detectar anticuerpos en este paciente con el sndrome de Goodpasture. Tejido renal se utiliza como antgeno blanco para esta prueba. No es lineal a lo largo de la tincin de la membrana basal glomerular, que parece ser "iluminado"en comparacin con los tbulos renales en el fondo.

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Figura 28.5 Esta figura muestra cmo la granulomatosis de Wegener puede desarrollar. En este ejemplo, los neutrfilos han sido parte activa en la respuesta a una infeccin y luego se estimulan ms por los anticuerpos ANCA. ANCA, anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilos.

Enfermedades de Graves Una mujer de 62 aos de edad, se queja del aumento de la ansiedad y la inquietud. Su mdico nota que tiene un agrandamiento de la glndula tiroides y el pulso rpido: los dos signos de hipertiroidismo. Adems, ha exoftalmos (Fig. 28.9). Los anlisis de sangre muestran que su glndula tiroides est hiperactiva, y ella tiene autoanticuerpos tiroideos peroxidasa y el receptor de la hormona estimulante de la tiroides. Estos son diagnsticos de la enfermedad de Graves. Ella se trata con medicamentos antitiroideos, y mejorar sus sntomas .

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RECUADRO 28.3 granulomatosis de Wegener Una seora de 40 aos de edad se presenta con la fatiga extrema y orina de color oscuro. Estos sntomas se han desarrollado durante las ltimas semanas, pero se han vuelto mucho peor en los ltimos 3 das. Ella tambin tiene una historia de la congestin nasal y hemorragias nasales durante varias semanas. Las lesiones ulceradas estn presentes en la nariz. Su orina se demuestra para contener eritrocitos. El mdico de familia sospecha que ella puede desarrollar insuficiencia renal y los pedidos urgentes bioqumica renal en una muestra de sangre del paciente. Esto muestra una marcada elevacin de la creatinina y la urea, de conformidad con insuficiencia renal. El nivel de potasio del paciente es peligrosamente alta (que representan por su debilidad), y el mdico de familia dispone que el paciente sea ingresado en un hospital para recibir tratamiento urgente. Agregar o quitar la imagen de mis diapositivas Ir a las diapositivasFigura 28.10 Antineutrfilo anticuerpos citoplasmticos (cANCA). Estas imgenes muestran la inmunofluorescencia indirecta con suero del paciente en los neutrfilos normales. IgG del paciente est reaccionando con citoplasma de neutrfilos (que emite fluorescencia),pero no los ncleos (que siguen siendo oscuros). El equipo del hospital corrige el nivel de potasio y organiza pruebas para identificar la causa de la insuficiencia renal. Una muestra de sangre se enva al laboratorio y se analiza con urgencia de autoanticuerpos que se asocian con enfermedades que causan insuficiencia renal. El trabajo de laboratorio muestran que el stano antiglomerular y anticuerpos antinucleares son negativos (descartar el sndrome de Goodpasture y el lupus eritematoso sistmico, respectivamente). El paciente tiene cANCA positivos por inmunofluorescencia indirecta, sugerente de la granulomatosis de Wegener (fig. 28.10). Su suero es la prueba de anticuerpos contra la proteinasa 3 por prueba de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA). Esta prueba tambin es positiva. Estos resultados son muy sugerentes de la granulomatosis de Wegener, y el equipo de medicina renal comienza a tratamientos especficos. El primero de ellos es la plasmafresis, destinadas a reducir el nivel de autoanticuerpos circulantes (Fig. 28.11). Este tratamiento no est ampliamente disponible, pero a veces se utiliza para eliminar rpidamente los anticuerpos que causan enfermedades. Ella tambin se inicia en los corticoesteroides, que inhiben la actividad de los neutrfilos en los vasos sanguneos inflamados. Adems, que se inicia en ciclofosfamida, un frmaco inmunosupresor con actividad especfica contra las clulas B. Ciclofosfamida gradualmente reduce la secrecin de autoanticuerpos. Justo antes de estos tratamientos se inician, una biopsia renal confirmatoria se toma. A diferencia de las pruebas de autoanticuerpos sangre, los resultados de estos no estn disponibles durante 3 das. La biopsia renal muestra glomerulonefritis, lo que confirma el diagnstico de la granulomatosis de Wegener. Durante los siguientes cuatro semanas, la funcin renal del paciente mejora. Sus sntomas nasales tambin mejor considerablemente. Al mismo tiempo, los autoanticuerpos desapareci de su sangre. Debido a que la granulomatosis de Wegener puede recada, el paciente se controla desde el punto de vista de su funcin renal y comprobar su suero para ANCA.

Figura 28.10 Antineutrfilo anticuerpos citoplasmticos (cANCA). Estas imgenes muestran la inmunofluorescencia indirecta con suero del paciente en los neutrfilos normales. IgG del paciente est reaccionando con citoplasma de neutrfilos (que emite fluorescencia), pero no los ncleos (que siguen siendo oscuros).

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Figura 28.11 Tratamiento de la hipersensibilidad de tipo II por plasmafresis

CUESTIONARIO 1.- Lista de los antgenos involucrados en la hemlisis autoinmunes y aloinmune? 2.- Explicar cmo los anticuerpos IgG e IgM pueden causar hemlisis? 3.- Describir la forma de autoanticuerpos causar hipertiroidismo? 4.- Explicar cmo los anticuerpos causan los sntomas de la granulomatosis de Wegener? 5. Enumere las pruebas que se utilizan para diagnosticar estas enfermedades autoinmunes? 6.- Enumere las acciones preventivas y tratamientos de las enfermedades por hiperensibilidad de tipo II

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ENFERMEDADES POR COMPLEJO INMUNE (HIPERSENSIBILIDAD TIPO III)

En este captulo usted aprender cmo se pueden formar complejos inmunes en determinadas circunstancias, cuando los anticuerpos se combinan con el antgeno. Los antgenos se pueden generar de infeccines, sustancias inocua del medio ambiente, o autoantgeno. Los complejos inmunes suelen eliminarse por el sistema del complemento, pero cuando esto no sucede, las enfermedades por inmunocomplejos pueden aparecer. El pulmn del granjero y la reaccin de Arthus se ofrecen como ejemplos de enfermedad local de complejos inmunes. La Glomerulonefritis postestreptoccica es un ejemplo de difusin de la enfermedad de complejos inmunes En este captulo, usted aprender ms acerca de otra Enfermedad sistmica por inmunocomplejos como es el lupus eritematoso sistmico(LES). Los complejos inmunes es un ensamble de antgenos y anticuerpos, que pueden ser localizados en el lugar de produccin de los antgenos o el ensamble circulante en la sangre. Se producen como parte de la respuesta inmune normal y suelen desaparecer por los mecanismos de participacin de complemento, como se describe ms adelante. Los complejos inmunes causan enfermedades en nmerosas situaciones. LOS ANTIGENOS EN LOS INMUNOCOMPLEJOS Los antgenos que pueden formar complejos inmunes deben ser polivalentes, y cada molcula de antgeno debe ser capaz de estimular a ms de una molcula del anticuerpo. Para el desarrollo de complejos inmunes, el antgeno debe estar presente durante el tiempo suficiente para provocar una respuesta de anticuerpos. Los complejos inmunes por lo general se forman cuando el antgeno esta en un leve exceso respecto a los anticuerpos (Fig. 29.1). Los complejos inmunes pueden formarse cuando el antgeno es producido a partir de una de estas tres fuentes: 1. ANTIGENOS INFECCIOSOS 2. ANTIGENOS AMBIENTALES INOCUOS 3. AUTOANTIGENOS

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Figura 29.1 La mayor formacion de complejos inmunes se produce durante la infeccin, cuando los niveles de son ligeramente superior a los niveles de antgeno.

anticuerpos

Los antgenos infecciosos La mayora de las infecciones son de corta duracin y controlado por la respuesta inmune. Incluso en tales infecciones rpidamente controlado, los complejos inmunes pueden provocar hipersensibilidad, por ejemplo, despus de la infeccin estreptoccica Infecciones como la hepatitis B no siempre se controlan y pueden causar niveles altos y sostenidos de antgeno en la sangre (antigenemia), resultando en una enfermedad ms crnica. Los antgenos ambientales inocuos Los antgenos ambientales inocuos pueden provocar una respuesta de inmunoglobulina G (IgG) si son lo suficientemente pequeos para entrar en los tejidos. Un buen ejemplo son las esporas de hongos, que causan una versin de la enfermedad de complejos inmunes en el pulmn de agricultores (Cuadro 29.1). Las drogas tambin son antgenos ambientales y, a veces causa enfermedad por complejos inmunes locales, por ejemplo, el Reacciones Arthus.

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Las drogas tambin pueden causar complejos inmunes circulantes. Esto conduce a un trastorno que se refiere como la enfermedad del suero El nombre fue acuado en el perodo anterior a los antibiticos disponibles, cuando los pacientes con infecciones se les dio suero de caballo inmune. Hoy en da, la enfermedad del suero ms a menudo ocurre como resultado de la utilizacin ocasional de anticuerpos monoclonales para tratar el cncer o a las enfermedades autoinmunes. La exposicin repetida conduce a la produccin de anticuerpos antirratn y a complejos inmunes circulantes. La enfermedad del suero entonces causa fiebre, erupcin cutnea y dolor en las articulaciones. Este problema puede superarse mediante manipulacin gentica de los anticuerpos de ratn para humanizarlos. Autoantgenos Los autoantgenos slo puede causar la enfermedad de complejos inmunes en la presencia de autoanticuerpos. El ADN es un antgeno en el LES (recuadro 29.3). El LES es la ms prevalente de las enfermedades por complejos inmunes. El ADN se libera en la circulacin cuando las clulas mueren, sobre todo si los mecanismos del sistema inmune innata por lo general responsables de la limpieza de ADN son defectuosos. El ADN que no se elimina rpidamente puede provocar una respuesta de anticuerpos. LOS ANTICUERPOS EN LOS COMPLEJOS INMUNE Los complejos inmunes slo se forman cuando la relacin entre el antgeno y el anticuerpo es exactamente correcto. En los niveles bajos de anticuerpos, cada molcula de antgeno se une varias molculas de inmunoglobulina (ver fig. 29.1). Cuando los niveles de anticuerpos y antgenos son aproximadamente iguales, o los niveles de anticuerpos son un poco en exceso, pueden formar grandes complejos. Cuando el antgeno excede al anticuerpo, se forman complejos pequeos. Durante una infeccin, esto significa que los complejos inmunes se producen muy transitoriamente, en el punto donde los niveles de anticuerpos estn aumentando. Los complejos inmunes rara vez llegan a ser persistentes durante las infecciones y por lo que slo cuando la infeccin no se puede elimunar por anticuerpos (por ejemplo, las infecciones por virus de la hepatitis). CLEARANCE DE COMPLEJOS INMUNES Los complejos inmunes se pueden formar en los individuos normales cuando los anticuerpos se producen durante las infecciones. Los complejos inmunes se eliminan o ser causa de enfermedad a travs de los mecanismos descritos ms adelante. Dos mecanismos de participacin del Complemento en el Clarence de complejos inmunes Ruptura de la red del complejo inmune solubre por el Complemento Los complejos inmunes de antgeno y la inmunoglobulina contener un nmero elevado de Fc de inmunoglobulinas en las proximidades, lo que activa el complemento a travs de la va clsica (Fig. 29.2). Pequeos componentes moleculares, especialmente C3 activa , se producen a travs de la activacin de la va del complemento. Estas molculas se inserta en la red del complejo inmune, y lo rompen. Activacion del receptor del Complemento para fagocitar complejos inmunes. Los eritrocitos de transferencia de complejos inmunes circulantes de los tejidos y la sangre a los fagocitos del hgado y el bazo. Los eritrocitos expresan el receptor del complemento 1 (CR1), el receptor de C3 activado. Obligar a los complejos inmunes al complemento del receptor CR1 en los glbulos rojos, que luego se distribuir a travs del hgado y el bazo. En el hgado y el bazo, los receptores se unen a los complejos inmunes y, al hacerlo, estimula a los macrfagos para fagocitar (ver fig. 29.2). Este mecanismo es muy eficiente y puede eliminar del todo los complejos inmunes de la circulacin en pocos minutos. Por otra parte, debido a que el bazo es la localizacin nativa de una gran poblacin de clulas B, los antgenos presentes originalmente en la periferia se presentan rpidamente a las clulas B para elicitar la produccin de anticuerpos.

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La falla en el Clareance Los mecanismos de clearance de complejos inmunes puede estar saturado en situaciones donde la produccin continua de complejos inmunes no es excesiva,, por ejemplo, en la antigenemia como consecuencia de una infeccin crnica. Algunas personas carecen de complemento y, debido a los mecanismos descritos no puede funcionar, ya estn predispuestos a la enfermedad de complejos inmunes (vase el recuadro 19.2)

Figura 29.2 Liquidacin de complejos inmunes. Los glbulos rojos no estn daados cuando los complejos transfieren a los macrfagos. CR1, receptor del complemento 1; Fc, el receptor Fca

inmunes se

MECANISMOS DE INFLAMACIN EN LA ENFERMEDAD POR INMUNOCOMPLEJOS Los complejos inmunes que no se eliminan rpidamente causan dao mediante la activacin de los componentes del sistema inmune innato (Fig. 29.3). Los complejos inmunes activan el complemento. Si bien este proceso ayuda al cleance de los complejos, se producen anafilotoxinas de bajo peso molecular, que aumentan la permeabilidad de los vasos sanguneos y son quimiotcticos para los leucocitos. Los complejos se unen y activan las clulas como: los neutrfilos, mastocitos y las plaquetas. Los neutrfilos y los mastocitos liberan enzimas proteolticas, que daan los vasos sanguneos e inician la inflamacin. Las plaquetas activadas se unen a los trombos del endotelio y obstruyen los vasos sanguneos.. Si el antgeno est presente sobre todo en un solo lugar, los complejos inmunes causar daos localizados, por ejemplo, la reaccin de Arthus (vase el recuadro 29.2) y el pulmn del granjero (vase el recuadro 29.1). Los complejos pequeos, cuando el antgeno es producido en exceso, entrar en la circulacin y forman complejos inmunes circulantes. Los complejos circulantes causar dao a los vasos sanguneos, que van desde la inflamacin de las paredes de los vasos a la oclusin del vaso y el dao isqumico. La enfermedad inmune por complejos es una de las causas de la inflamacin de los vasos (vasculitis). Los complejos inmunes circulantes causar daos en sitios especficos, especialmente los riones, la piel y las articulaciones.

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ENFERMEDAD RENAL POR INMUNOCOMPLEJOS


La participacin del rin en hipersensibilidad tipo III es una causa frecuente de insuficiencia renal. El rin es a menudo afectado por la presin arterial que en el glomrulo es cuatro veces mayor que en la circulacin sistmica. La presin arterial alta aumenta el deposito de complejos inmunes en las paredes del vaso. Las clulas glomerulares expresar el complemento del receptor CR1, que pueden predisponer al depsito de complejos inmunes en este sitio. Las clulas sinoviales expresan tambin CR1, lo cual puede explicar por qu las articulaciones tambin estn a menudo involucrados en la enfermedad de complejos inmunes circulantes. La enfermedad por inmunocomplejos en el rin puede dar lugar a dos sndromes clnicamente definidos: 1.- El sndrome nefrtico, en la que hay prdidas de protenas en la orina e inicialmente no hay renal progresiva. 2.- La Nefritis, en el que hay una rpida aparicin de insuficiencia renal con presencia hematuria, proteinuria e hipertensin (Figura 29.3) Los complejos inmunes causan dao mediante la activacin del sistema inmune innato. falla

Ambos tipos de la enfermedad se producen por la inflamacin de los glomrulos (glomerulonefritis). En el sndrome nefrtico, los complejos inmunes se depositan en la membrana basal glomerular en los que activan el complemento (Fig. 29.4). Esto usualmente causa un dao sutil a la membrana basal, la cual permite que las protenas se filtren en la orina. En la nefritis, en comparacin, hay un infiltrado celular, adems de la activacin del complemento. Los neutrfilos son atrados hacia los glomrulos, y la consecuente inflamacin hace que la sangre y las protenas se filtren en la orina que afecte a la capacidad del rin para excretar metabolitos txicos. El tipo de lesin glomerular que se produce depende de varios factores, incluyendo el tamao de los complejos inmunitarios, la velocidad a la que se producen, y la duracin de la produccin de complejos inmunes. En la glomerulonefritis postestreptoccica (vase el recuadro 25.3), la enfermedad renal es espectacular, aunque efmera, ya que la infeccin est bajo control por parte de la respuesta inmune. Cuando las drogas causan la enfermedad renal mediada por complejo inmune, al suspender el medicamento mejora la funcin renal. En el LES, los complejos inmunes contienen antgenos propios y, por tanto, la enfermedad renal tiene comienzo gradual, pero no es autolimitada (vase el recuadro 29.3). Los complejos inmunes no son la causa inmunolgica slo en la glomerulonefritis. El dao renal tambin puede ocurrir en la granulomatosis de Wegener y el sndrome de Goodpasture y cuando las cadenas ligeras de inmunoglobulina daan el rin en el mieloma mltiple. Las pruebas de laboratorio son fundamentales en la investigacin de la nefritis y sndrome nefrtico. La inmunofluorescencia indirecta se utiliza para encontrar anticuerpos implicados en la enfermedad del complejo inmune (por ejemplo, los anticuerpos anti-ADN) u otros tipos de autoanticuerpos (por ejemplo, anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos (cANCA) y el anticuerpo antiglomerular membrana basal). A veces es necesario hacer inmunofluorescencia directa sobre una muestra de biopsia renal para determinar qu tipo de proceso est causando dao.

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Figura 29.3 complejos inmunes causar dao mediante la activacin del sistema inmune innato.

Figura 29.4 El sndrome nefrtico. A, A glomrulo normal. B, la formacin lenta complejas, por ejemplo en la infeccin por virus de la hepatitis B. C, la formacin rpida de complejos, por ejemplo, despus de la infeccin estreptoccica.

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TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POR COMPLEJOS INMUNE


La evitacin del antgeno es posible en algunos casos de hipersensibilidad de tipo III, por ejemplo, el pulmn del granjero o algunos medicamentos y vacunas. En el caso de los autoantgenos, sin embargo (por ejemplo, ADN), la evitacin es claramente imposible. En las causas de la enfermedad autoinmune por complejo inmune, los corticosteroides bloquean algunos de los daos causados por las clulas efectoras, por ejemplo, los neutrfilos. La ciclofosfamida es un agente alquilante que impide la sntesis del ADN y previene la rpida proliferacin de las clulas, como los linfocitos. A pesar de que la ciclofosfamida tiene algunos efectos sobre las clulas T, su principal beneficio es la reduccin en la proliferacin de clulas B y los niveles por lo tanto, de autoanticuerpos.. La ciclofosfamida se usa a menudo en pacientes con lupus grave.

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA (TIPO IV)

En este captulo, usted aprender cmo las clulas T median reacciones de hipersensibilidad tarda. La esclerosis mltiple y la artritis reumatoidea son dos enfermedades autoinmune importantes mediada por reacciones de hipersensibilidad retardada. Usted aprender sobre los tipos de medicamentos anti-inflamatorios utilizados para tratar estas condiciones y cmo modificando las acciones de las citoquinas pueden afectar la hipersensibilidad retardada. Al final de este captulo, usted leer acerca de cmo los cuatro tipos diferentes de reaccin de hipersensibilidad puede causar reacciones a los medicamentos. Hipersensibilidad retardada se defini originalmente como reacciones que tienen lugar 2 3 das despus de la exposicin al antgeno, por ejemplo, la prueba de la tuberculina (vase el recuadro 22.4). Ahora sabemos que la hipersensibilidad retardada se caracteriza por una respuesta inflamatoria mediada por los macrfagos y por la conduccin de los LT helper 1 (TH1). Hipersensibilidad tarda puede ser una reaccin fisiolgica a los agentes patgenos que son difciles eliminr como, por ejemplo, virus de la hepatitis B y el Micobacterium de la tuberculosis. Infecciones por micobacterias desencadenar una reaccin extrema de hipersensibilidad retardada, que se caracterizan por la formacin de granulomas, muerte celular extensa, y la aparicin de necrosis caseosa. La Hipersensibilidad retardada tambin puede ocurrir en respuesta a antgenos inocuos del medio ambiente, como el nquel, en algunos casos de dermatitis de contacto. Estos antgenos deben tener un bajo peso molecular con el fin de entrar en el cuerpo. El pequeo tamao de estas sustancias significa que deben actuar como haptenos a ser antignica. La dermatitis por contacto se produce como resultado de la exposicin a una amplia gama de otros productos qumicos, incluyendo los cosmticos y, normalmente inofensiva, extractos de plantas (por ejemplo, la hiedra venenosa).

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Las reacciones de hipersensibilidad retardada tambin tienen lugar en contra de autoantgenos. Por ejemplo, en la diabetes mellitus insulino-dependiente. Los LT responden a antgenos de las clulas de los islotes pancreticos, daando los islotes y, finalmente, bloqueando la secrecin de insulina.

Las reacciones de hipersensibilidad tarda son conducidas por las clulas Th1. Las reacciones de hipersensibilidad tarda se inician cuando los macrfagos del tejido reconocen la presencia de seales de peligro y poner en marcha la respuesta inflamatoria. Las clulas dendrticas, cargadas con el antgeno, migran a los ganglios linfticos locales donde presentan antgenos a las clulas T. Los clones especficos de clulas T proliferan en respuesta a los antgenos, los cuales migran al sitio de la inflamacin. Clulas T y los macrfagos estimulan unos a otros a travs de la red de citoquinas. El factor de necrosis tumoral (TNF) es secretada por los macrfagos y las clulas T y es to provoca la mayor parte del dao por hipersensibilidad retardada (Fig. 30.1). Debido a la necesidad de la presentacin de antgenos hacia las clulas T, las reacciones de hipersensibilidad tarda se asocia a menudo en forma muy especfica con los alelos del antgeno leucocitario humano (HLA), como en la diabetes insulino-dependiente y en la enfermedad celaca

ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV


En este captulo, se discuten otras dos enfermedades autoinmune comunes provocada por hipersensibilidad retardada: la artritis reumatoide (AR) y la esclerosis mltiple (EM) LA ARTRITIS REUMATOIDE (AR) La AR es una enfermedad incapacitante. En la AR, la membrana sinovial que recubre las articulaciones y vainas de los tendones aumenta hasta 100 veces su tamao normal. La membrana sinovial est infiltrado por clulas inflamatorias crnicas, incluyendo las clulas T y los macrfagos (vase el recuadro 30.1). El proceso inflamatorio es impulsado por las clulas T, aunque an no est probado la que antgeno se trata de responder. Existe alguna evidencia de que las clulas T en las membranas sinoviales estn respondiendo a las protenas de shock trmico (HSP). Las HSP se descubrieron por primera vez en bacterias, en las que se producen en respuesta al calor y otros tipos de estrs. HSP muy similares se encuentran en las clulas humanas, y es posible que la infeccin desencadena una respuesta contra bacterias HSP, que a su vez dirige a las clulas T contra humanos HSP. Este mecanismo representa un tipo de mimetismo molecular. Las citoquinas secretadas por los LT y los macrfagos en la sinovial son los producen la mayora de los sntomas de la AR (Fig. 30.2). Aunque ms de 100 citoquinas se han encontrado en la sinovial de pacientes con AR, el patrn de citoquinas muestra sesgo hacia un patrn TH1. Por ejemplo, a pesar de la presencia de tantas citoquinas, no se detecta interleucina-4 (IL-4). Tambin hay secrecin abundante de citoquinas proinflamatorias, con altos niveles de TNF, IL-1 e IL-6. El TNF es una citoquina pleomrfica y afecta a muchas clulas diferentes. Por ejemplo, en la AR, el TNF activa los siguientes tipos de clulas: 1. En el Endotelio regula al alza las molculas de adhesin, que atrae a los neutrfilos a la membrana sinovial.
2.

En los neutrfilos se activan para producir metaloproteinasas, que digieren las protenas de la matriz sinovial. En los Los osteoclastos se activan para destruir el hueso en los mrgenes de las articulaciones, creando erosiones

3.

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Aunque la AR es fundamentalmente una reaccin de hipersensibilidad retardada, las citoquinas de los LT estimulan a las clulas B en la membrana sinovial para producir el factor reumatoide. El factor reumatoide se produce frecuentemente durante las infecciones crnicas, presumiblemente como efecto colateral de las citoquinas de las clulas T. Por lo tanto, el factor reumatoide no es especfico para la AR. En la AR, el factor reumatoide puede producir complejos inmunes dentro de la articulacin, aadiendose a la inflamacin.

Figura 30.1 factor de necrosis tumoral (TNF) es un mediador muchas de las caractersticas clnicas de las de hipersensibilidad retardada, por ejemplo, la artritis reumatoide. IL, interleucina.

reacciones

Figura 30.2 La mayora de las caractersticas de la artritis reumatoide son atribuibles a los efectos de las IL, interleuquina, TNF, factor de necrosis tumoral.

citoquinas.

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LA ESCLEROSIS MLTIPLE (EM) Es generalmente una enfermedad grave, el 50% de los pacientes quedan con discapacidad dentro de los primeros 15 aos. Al principio de la EM, hay episodios recurrentes de inflamacin, que produce placas desmielinizantes en diferentes partes del sistema nervioso central (SNC). la EM, no es una enfermedad crnica progresiva en la que la prdida axonal se extienda. La EM afecta a aproximadamente a 1 de cada 1000 personas en el norte de Europa y centro de Amrica del Norte. En las zonas ms tropicales, la prevalencia es mucho menor. Las personas que se trasladan desde las zonas de bajo riesgo a las de alto riesgo tienen un mayor riesgo de desarrollar EM, lo que sugiere la variacin geogrfica de los factores ambientales son ms importantes que los genes en la prevalencia. Dos lneas de evidencia apoyan a las infecciones como un factor ambiental desencadenante de la EM:

1.- La desmielinizacin que superficialmente se parece a la EM es muy de vez en cuando visto despus de las infecciones documentadas, tales como el sarampin 2.- En los pacientes con EM, las infecciones pueden precipitar recadas. Los genes estn involucrados en menor medida en la EM, la tasa de concordancia de la enfermedad entre gemelos idnticos es slo el 30%. los resultados por lo tanto, apunta ms probablemente al medio ambiente microbiano que a la interaccin entre los genes de susceptibilidad. Inicialmente en la EM, hay ataques agudos desarrollados en el tejido nervioso hallandose en las lesiones inflamatorias LT y macrfagos. Las lesiones inflamatorias causan discapacidad reversible y recurrente, tpico en los principios de la EM (Fig. 30.3). Aunque no hay inflamacin activa en la vecindad, la prdida de la mielina dificulta la capacidad de las neuronas para conducir los impulsos, dando lugar a sntomas neurolgicos. Una vez que la inflamacin se instala, la discapacidad aumenta. Entre los ataques, por lo general hay buena recuperacin de la funcin, por lo menos a principios de la enfermedad. La incapacidad crnica que suele ocurrir ms adelante en la EM es el resultado de otro proceso de prdida axonal. Aunque las clulas de mielina del nervio puede remielinzarse en cierta medida, la prdida de axones de las clulas nerviosas es irreversible. Aunque LT se cree inicia la mayor parte de los daos en la EM, tambin hay clulas B en el SNC que secretan anticuerpos contra una amplia variedad de componentes del cerebro, incluyendo la protena bsica de mielina. Estos anticuerpos pueden participar en la inflamacin y tambin proporcionan un marcador de la produccin de anticuerpos en el SNC, que a veces puede ayudar a hacer un diagnstico de la EM.

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Figura 30.3 La esclerosis mltiple. Las lesiones de la EM con recadas agudas (A) y crnica progresiva (B) la mltiple son diferentes .

esclerosis

Figura 30.8 RNM de cerebro muestra placas de desmielinizacin. (Cortesa del Dr. J. Evanson, el Hospital Real de Reino Unido).

Londres,

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TRATAMIENTO DE LA HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

En la hipersensibilidad retardada, a veces es posible evitar los antgenos ambientales pertinentes. Por ejemplo, algunos tipos de dermatitis de contacto se mejoran evitando la exposicin al nquel. En la enfermedad celaca, evitando el gluten de la dieta mejora los sntomas y reduce los niveles de anticuerpos antiendomisio. En estos ejemplos, es un antgeno exgeno el que est gatillando una enfermedad autoinmune. Cuando la causa es un antgeno endgeno, el tratamiento es ms complejo. Una de las opciones que se utilizan actualmente son los frmacos anti inflamatorios (que principalmente tienen efectos sobre los efectores de la hipersensibilidad retardada, especialmente macrfagos) y los medicamentos inmunosupresores (que tienen efectos sobre las clulas T). Los anti inflamatorios Los medicamentos anti inflamatorios actuan bloquendo a los mediadores liberados durante la inflamacin, generalmente por las clulas del sistema innato. Por ejemplo, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (como la aspirina, el ibuprofeno y la indometacina) inhiben el metabolismo del cido araquidnico. Los corticosteroides endgenos suprimir la respuesta inmune durante el estrs fisiolgico. Los corticosteroides exgenos se usan a menudo, como tambien los inmunosupresores en el tratamiento de la autoinmunidad y alergia, y despus del trasplante. Sus efectos estn mediados por la transcripcin de genes que se afectan cuando se utiliza en dosis bajas a moderadas. Los corticosteroides se unen a los receptores especficos, que los transportan hacia el ncleo y son responsables de la unin a secuencias reguladoras de genes. En dosis ms altas, que afectan directamente la sealizacin celular. Aunque los corticosteroides se cree que afecta a la transcripcin en el 1% de todos los genes en una amplia variedad de clulas, sus efectos teraputicos son predominantemente en la las clulas fagocticas. Los efectos en los linfocitos pueden ser en gran parte resultado del pobre procesamiento de los antgenos y a la coestimulacin proporcionada por los fagocitos. Los efectos secundarios de los corticoides son bien conocidos. Desde el punto de vista inmunolgico, la inmunosupresin es una preocupacin particular, y puede resultar en la reactivacin de las infecciones que son controladas normalmente por los macrfagos, por ejemplo, la tuberculosis. Los corticosteroides tienen algunos efectos en la EM, pero slo a altas dosis, por va intravenosa. Los corticosteroides, probablemente actan en la EM mediante la reduccin de las acciones de los macrfagos (vase el recuadro 30.2). Los corticosteroides son de algn valor en la AR, pero son demasiado txicos para su uso a largo plazo. Enfoques ms recientes introducidos en los ltimos 10 aos explotar nuestro conocimiento cada vez mayor de las citoquinas en la inflamacin. El TNF es una citoquina clave en las reacciones de hipersensibilidad retardada, por ejemplo, en la artritis reumatoide. Tres estrategias se han desarrollado para prevenir la unin del TNF a los receptores de las clulas implicadas en la respuesta inflamatoria (Fig. 30.4). Los anticuerpos monoclonales de ratn puede prevenir unin del TNF a su receptor. Sin embargo, los pacientes producen anticuerpos contra los eptopos especficos del ratn sobre la inmunoglobulina. Estos anticuerpos neutralizantes evitan que acte el anti-TNF, que puede causar reacciones tipo enfermedad del suero Los anticuerpos quimricos estn diseados para combinar ratn y fragmentos humanos; los anticuerpos quimrico anti-TNF son muy eficaces; hasta un 80% de los pacientes con AR tienen mejoras clnicas. Los anticuerpos monoclonales humanizados totalmente no se producen en los seres humanos, pero no contienen molculas de ratn o de otro origen no humano.

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Una estrategia distinta ha sido la de hacer un receptor de TNF recombinante / molculas de Fc, para eliminar el TNF. Estos se construyen utilizando secuencias de protena humana para superar los problemas con los anticuerpos neutralizantes. Estas molculas son tambin eficaces en la AR. Cada uno de estos enfoques ha tenido xito en la AR, pero ninguno de los frmacos anti-TNF se elimina por completo los sntomas de la AR. Esto se debe a la redundancia de las citoquinas, en otras palabras, el hecho de que en la mayora de las situaciones varias citoquinas estn involucradas en los procesos inmunolgicos. Una drogs anti-IL-1 de (anakinra) se ha desarrollado y tambin ha tenido xito en algunos pacientes con AR. Puede ser que la combinacin de drogas anticitoquinas en ltima instancia, se utilizarn en estas situaciones. El TNF tiene un papel fisiolgico en la lucha contra las infecciones. Una de las preocupaciones sobre las drogas que bloquean los efectos del TNF es que pueden predisponer a las infecciones. Algunos pacientes han desarrollado la tuberculosis posterior al uso de frmacos bloqueantes del TNF. Estos frmacos tambin son muy caros y, desgraciadamente, no estn disponibles para muchos pacientes con AR. El Interfern recombinante (IFN)- tiene beneficios en algunos pacientes con EM y retrasa el desarrollo de ataques agudos de inflamacin del sistema nervioso. Existe cierta evidencia que sugiere que el IFN- tiene beneficios a largo plazo y puede prevenir la discapacidad crnica asociada a la desmielinizacin. Los interferones tipo I (IFN- e IFN-) tienen un potente efecto antiviral y dbiles efectos inmunoestimulantes (aumento de la presentacin del antgeno y la activacin de las clulas natural killer). Es, por tanto, sorprendente que el IFN- es eficaz en la EM, donde los efectos anti-inflamatorios se espera que sea ms beneficioso. Una posibilidad es que el IFN- reduce la migracin de las clulas T a travs de la barrera hemato enceflica. Esto ilustra el pleomorfismo de las citoquinas, es decir, que cualquier citoquinas puede tener mltiples efectos en muchos tipos celulares diferentes.

Figura 30.4 Los anticuerpos monoclonales pueden bloquear los efectos del factor de necrosis tumoral (TNF) en artritis reumatoide, por ejemplo, se previene la formacin de nuevas erosiones.

No importa cmo funciona, hay algunos inconvenientes importantes con el tratamiento con IFN- para la EM. En primer lugar, el IFN- activa la respuesta de fase aguda, y los pacientes se quejan a menudo de fiebre. En segundo lugar, si los pacientes producen anticuerpos anti-IFN-, el tratamiento deja de ser eficaz. El IFN- es producido utilizando la tecnologa recombinante en

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clulas no humanas, porque estas clulas no aaden molculas de azcar a la molcula de IFN- en la misma forma que las clulas humanas recombinantes IFN- que es antignica. Cuando la tecnologa utilizada para fabricar la molcula recombinante de IFN- se asemejan a la molcula humana, el riesgo para el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se reduce en un 50%. Por ltimo, al igual que la mayora de las protenas recombinantes, el IFN- es muy caro. Medicamentos inmunosupresores Los medicamentos inmunosupresores inhiben la respuesta inmune especfica que conducen a hipersensibilidad tarda y son ms relevantes cuando el antgeno no se puede evitar, como en la hipersensibilidad retardada autoinmunes. Los beneficios de los frmacos inmunosupresores deben ser equilibrados en relacin a sus efectos secundarios peligrosos, en particular el incrementando del riesgo de infeccin. Por ejemplo, en la diabetes insulino-dependiente, la funcin de las clulas de los islotes pancreticos se pueden mantener mientras los pacientes reciben frmacos inmunosupresores. Sin embargo, los medicamentos tendran que darse de por vida y los efectos secundarios son inaceptables; el reemplazo de la insulina es una opcin ms segura. Los medicamentos inmunosupresores no han sido ampliamente probados en la EM. Algunas reacciones de hipersensibilidad son impulsados por mecanismos mixtos La clasificacin de Gell y Coombs de hipersensibilidad es una simplificacin excesiva y muchas enfermedades se superponenen los diferentes tipos. Por ejemplo: 1 Las fases finales de las reacciones de tipo I en el asma y la dermatitis atpica se caracteriza por infiltrados de clulas T, ms tpico de las reacciones de tipo IV. 2. Aunque la EM y AR son reacciones de tipo IV, los autoanticuerpos (protenas antimielina bsica y factor reumatoide) juegan un papel importante. Otras enfermedades de hipersensibilidad son dados por mezcla de antgenos del medio ambiente y autoantgenos. En la enfermedad celiaca, hay una reaccin de hipersensibilidad a un antgeno ambiental, sin embargo, tambin tiene las caractersticas de la autoinmunidad, como los anticuerpos anti transglutaminasa tisular. Entender los diferentes tipos de hipersensibilidad da pistas para el diagnstico y tratamiento de estas condiciones importantes. Por ejemplo, el diagnstico mediante la bsqueda de autoanticuerpos y el uso teraputico de la plasmafresis es apropiado en la granulomatosis de Wegener, pero no en la AR. Reacciones de la droga mediada inmunolgicamente Las reacciones a los medicamentos son comunes y afectan hasta un 15% de los pacientes hospitalizados. La mayora de las reacciones son predecibles y directamente relacionados con los efectos farmacolgicos del medicamento. Por ejemplo, si un paciente se le administra una dosis incorrectamente alta de un medicamento sedante, se va a dormir ms de lo esperado. Otros efectos secundarios son menos predecibles, y stos se describen como idiosincrsicas. Algunas de estas reacciones pueden ocurrir cuando el paciente carece de una enzima que es responsable de metabolizar un medicamento. Por ejemplo, un paciente que tiene bajos niveles de la enzima que metaboliza adecuadamente la droga experimentar somnolencia excesiva, incluso a la aplicacin de la dosis correcta de sedantes. Las reacciones idiosincrsicas a droga tambin suelen tener una base inmunolgica. Algunos de estos efectos estn mediados por el sistema inmune innato, por ejemplo, la morfina puede estimular la degranulacin de los mastocitos, que conduce a la liberacin de histamina y al desarrollo de la erupcin cutnea urticarial. Las reacciones tambin puede implicar la adaptacin del sistema inmune, y pueden causar cualquier tipo de hipersensibilidad (Fig. 30.5). Estas reacciones se producen slo despus de que un paciente ha estado expuesto a una droga para que los anticuerpos o los LT reactivas pueden desarrollarse. Es importante diagnosticar la causa de estas reacciones, ya que la exposicin repetida puede llevar a reacciones que amenazan la vida. Las pruebas de laboratorio puede proporcionar una evidencia indirecta de la hipersensibilidad inmunolgica.

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Por ejemplo, los niveles elevados en la sangre de la triptasa celular del mastocito sugieren la participacin de los mastocitos a travs de mecanismos innatos o hipersensibilidad de tipo I. Pruebas directas, tales como las pruebas especficas de inmunoglobulinas Es a menudo poco tiles, porque el paciente puede estar reaccionando a uno de varios metabolitos en lugar de la droga en s.

Figura 30.5 Reacciones a drogas mediadas inmunologicamente

CUESTIONARIO

1.- Recordemos cmo las reacciones de hipersensibilidad tarda se basan en la red de citoquinas? 2.- Describa la patogenia, diagnstico y tratamiento de los trastornos comunes de la esclerosis mltiple y de la artritis reumatoide? 3.- Describir las ventajas y los problemas de las protenas recombinantes, como el interfern- y el factor de necrosis antitumoral anticuerpos monoclonales, que se utiliza en la hipersensibilidad retardada? 4.- Describir las ventajas y limitaciones de los corticosteroides en la hipersensibilidad retardada? 5.- Describir las implicaciones clnicas de la redundancia de citoquinas y pleomorfismo en tratamientos anti inflamatoria? 6.- Describa cmo la clasificacin de Gell y Coombs de hipersensibilidad se utiliza para diagnosticar y tratar una amplia gama de trastornos?

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INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

Las mutaciones geneticas, los polimorfismos y los factores polignicos puede causar inmunodeficiencia primaria. La Inmunodeficiencia primaria predispone a los pacientes a infecciones y a tumores. En este captulo, se explicar cmo los diferentes tipos de infecciones pueden sugerir de la presencia y severidad de diversos tipos de deficiencia inmune. Tambin aprender cmo la inmunodeficiencia primaria se diagnostica y se trata. IMPORTANCIA DE LA INMUNODEFICIENCIA La Inmunodeficiencia da lugar a un mayor riesgo de infecciones oportunistas y tumores. Dos tipos reconocidos de Inmunodeficiencia primaria tiene una base gentica y es relativamente rara. Inmunodeficiencia secundaria es ms comn y es causada por lesiones externas al sistema inmune, en estos casos, el tratamiento del problema externo, por ejemplo, la leucemia linfoctica crnica, mejorar la respuesta inmune. Las Infecciones aportar pistas sobre el tipo de inmunodeficiencia Al igual que en sujetos sanos que experimentan infecciones. Esto es particularmente cierto en los primeros aos de vida cuando la inmunidad a los patgenos comunes no se ha desarrollado. Es normal, por lo tanto, para un nio de 6 aos de edad a tener tres o cuatro infecciones del tracto respiratorio superior durante el perodo de invierno. Sin embargo, sera raro que un nio tenga continua, infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior o de experimentar episodios de neumona. Infecciones repetidas o inusuales es un signo importante de la inmunodeficiencia. El tipo de infeccin da pistas sobre la causa y el grado de inmunodeficiencia humana (Fig. 31.1). Las Infecciones repetidas por bacterias encapsuladas es un signo de la produccin de anticuerpos defectuosos, como el anticuerpo es un elemento clave en la erradicacin de estos organismos extracelulares. Los anticuerpos (inmunoglobulina G [IgG] e IgA) es la principal defensa contra la infeccin de las vas respiratorias, y la deficiencia de anticuerpos causa infeccin respiratoria

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recurrente causada por neumococo o Haemophilus sp, lo que conduce a un dao irreversible a los bronquios con formacin de bronquiectasias. Sin embargo, las infecciones con estafilococos, bacterias gram-negativas, y los hongos son ms propias de un reducido nmero o de la funcin anormal de los fagocitos. Por razones desconocidas, algunos defectos del complemento predisponen a la meningitis causada por Neisseria meningitidis . Las Clulas T y los macrfagos tienen un papel importante en el reconocimiento y la erradicacin de la infeccin intracelular. Los defectos en las clulas T o macrfagos predisponen a la infeccin por microorganismos intracelulares, tales como los protozoarios, virus y bacterias intracelulares, incluyendo micobacterias (Fig. 31.1). La reactivacin de la infeccin por el virus latente del herpes es especialmente vinculados a la inmunodeficiencia de clulas T. Los ataques recurrentes de herpes labial (herpes simple) o el herpes (herpes zoster varicela) pueden sugerir inmunodeficiencia leve. Los tumores inducidos po Herpesvirus, especialmente el sarcoma de Kaposi (virus del herpes humano 8) y el linfoma no-Hodgkin (virus de Epstein-Barr), son caractersticas de la disfuncin de las clulas T. La gravedad de la inmunodeficiencia de clulas T tambin se refleja en los patrones de la infeccin por micobacterias (ver fig. 31.1). El Micobacterium tuberculosis es un organismo virulento que causa infeccin pulmonar en personas inmunocompetentes. En la inmunodeficiencia leve de las clulas T, el mismo organismo se extiende fuera de los pulmones. La inmunodeficiencia severa predispone a la infeccin generalizada con micobacterias de baja virulencia que se encuentran normalmente en el medio ambiente (por ejemplo, el complejo Mycobacterium avium intracellulare).
Figura 31.1 El tipo de infeccin oportunista tambin da pistas sobre el grado y la causa de la inmunodeficiencia. Por ejemplo, micobacterias indican defectos en la inmunidad de clulas T, mientras que las bacterias extracelulares encapsulados indican defectos de anticuerpos o complemento. Tenga en cuenta tambin que la gravedad de la deficiencia inmune tambin se refleja en el tipo de infeccin. Candida puede causar una infeccin en la deficiencia inmune muy suave (ya veces incluso en personas sanas), mientras que las infecciones fngicas invasivas casi siempre indican de inmunodeficiencia severa. VEB, virus de Epstein-Barr, HHV, herpesvirus humano.

CAUSAS DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA Las causas de las inmunodeficiencias primarias se pueden clasificar como: 1.- Mutaciones: raro, afectar a cualquier parte del sistema inmune y causar una enfermedad grave 2.- Polimorfismos: rasgos muy comunes, afectar a cualquier parte del sistema inmune y causar un aumento en el riesgo moderado a la infeccin 3.- trastornos polignica: relativamente comn, afectan principalmente a los anticuerpos y causarn una enfermedad grave Se le han llegado a travs de muchas de estas condiciones en los captulos anteriores. Para facilitar su aprendizaje de estas condiciones, los hemos resumido en una tabla (Fig. 31.2).

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Las mutaciones y la inmunodeficiencia Ms de 100 mutaciones se conocen que conducen a la deficiencia inmune. Se han descrito una docena de mutaciones importantes en los genes responsables de los sistemas de adaptacin inmune que causan inmunodeficiencia (Fig. 31.3). Muchas mutaciones es el resultado de la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), lo que se refiere a un grupo de trastornos que afectan tanto a las clulas T y B. La SCID es el tipo ms severo de inmunodeficiencia primaria y puede ser causada por defectos de la cascada de citoquinas /o del receptor, las mutaciones de rags, y las mutaciones en Zap-70. Algunos de estos trastornos son de herencia autosmicas (por ejemplo, deficiencia de GAR; vase el recuadro 7.1), y puede haber antecedentes familiares de consanguinidad (matrimonio de personas relacionadas). Otros estn ligados al X (por ejemplo, la deficiencia de la cadena ) (vase el recuadro 12.3) y el sndrome de hiper-IgM (vase el recuadro 16.3), y puede haber una historia de muertes prematuras en tos maternos. El sndrome de DiGeorge (vase el recuadro 15.1) es causada por una gran parte del cromosoma 22 que se transloca a otros cromosomas y no se hereda. Polimorfismos y la inmunodeficiencia Los polimorfismos genticos son alelos (formas) del mismo gen que ocurren en un solo lugar en al menos 1% de la poblacin. Color de los ojos es un buen ejemplo de polimorfismo gentico. antgenos leucocitarios humanos (HLA) son alelos polimrficos y pueden ser afectados por el resultado de infecciones como: la hepatitis B, hepatitis C y el VIH (vase el recuadro 3.1). Los individuos con alelos HLA que no son capaces de unir pptidos virales tienen un pronstico peor. Los polimorfismos de quimiocinas y sus receptores estn asociados al riesgo del VIH) por otra parte se discute la lectina de unin a manosa (MBL) que es una protena similar al colgeno que se une la os azcares de la pared celular bacteriana y activa la va clsica del complemento Los polimorfismos en el MBL y el complemento se afectar aumentando el riesgo de infecciones (Fig. 31.4). Los efectos de los polimorfismos en los individuos son pequeas y slo se puede descubrir en los estudios poblacionales. Los Polimorfismos persisten en diferentes frecuencias en distintas poblaciones, afectadas por infecciones frecuentes. El ejemplo ms conocido se encuentra fuera del sistema inmune. El polimorfismo de la hemoglobina S (anemia de clulas falciformes) protege contra la malaria y es ms comn en las poblaciones que viven en zonas paldicas. Trastornos polignicos Los trastornos polignica son causadas por la interaccin de varios genes, con una contribucin de los factores ambientales. La inmunodeficiencia comn variable (IDVC) e IgA, IgG2, y la deficiencia de anticuerpos especficos son los trastornos polignicos relativamente comn que afecta principalmente a la produccin de anticuerpos. La deficiencia de IgA afecta a aproximadamente 1 de cada 600 personas, aunque las infecciones qu slo se observan en aproximadamente un tercio de los pacientes no est clara. La enfermedad celaca es ms comn en pacientes con deficiencia de IgA. La IDVC (vase el recuadro 31.1) se presenta en aproximadamente 1 de cada 20.000 jvenes, que afectan a hombres y mujeres por igual. IDVC es la inmunodeficiencia primaria ms comn que requiere tratamiento. Los pacientes tienen bajos niveles de IgG total, aunque los resultados (por ejemplo, los niveles de IgA e IgM, y el nmero de clulas B y T) son variables. IDVC es una etiqueta conveniente para lo que probablemente va a surgir como un grupo heterogneo de enfermedades. IDVC causa episodios recurrentes de la infeccin de las vas respiratorias, a partir de la vida adulta temprana. Tambin se producen Infecciones que afectan el intestino, la piel y el sistema nervioso (vase el recuadro 31.2). La autoinmunidad es comn en IDVC y con frecuencia incluye la anemia perniciosa y la enfermedad tiroidea, la artritis y trombocitopenia inmune. Los loci genticos en la deficiencia de IgA e IDCV no son conocidos, pero pueden incluir los genes HLA. Aunque el 25% de los pacientes tiene antecedentes familiares de cualquiera de IDVC o deficiencia de IgA, los factores ambientales tambin son importantes. Antirreumticos y las drogas anticonvulsivantes han sido implicados en la precipitacin de los dficit de IgA y IDVC. Hay dos tipos de inmunodeficiencias primarias relacionadas, pero existen ms leves en pacientes

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con una tendencia a desarrollar infecciones recurrentes con neumococo o Haemophilus spp. a pesar de IgG total normal. Estos pacientes pueden tener una deficiencia de IgG2, una subclase de IgG en respuesta a antgenos polisacridos por las clulas B en el bazo (clulas B-1) sin la ayuda de clulas T. En otros pacientes, los niveles de IgG2 son normales, pero hay una falta de respuesta a antgenos polisacridos, con ttulos bajos de anticuerpos contra los antgenos de neumococo, incluso despus de la vacunacin. La deficiencia especifica de anticuerpos especficos se considera a menudo de forma transitoria durante la infancia y permanentemente despus de la esplenectoma (recuadro 13.1), pero existe como una entidad de la enfermedad en s misma.

Figura 31.2 Trastornos que causan inmunodeficiencia primaria

DIAGNOSTICO Debido a que los nios con SCID tienen clulas T y clulas B defectuosa, desarrollan infecciones en las primeras semanas de vida. Los nios con SCID tienen a menudo infecciones inusuales o recurrente, retraso del crecimiento, diarrea, erupciones cutneas inusuales, una historia familiar de muerte neonatal o de consanguinidad, y un recuento total de linfocitos muy bajos (por debajo de 1 109 / L [106/ml]). En estos recin nacidos con sospecha de inmunodeficiencia de clulas T, el nmero de linfocitos debe ser medido por citometra de flujo Deficiencia de anticuerpos se presenta ms adelante en la vida porque los bebs nacen con Ig materna transferidos a travs de la placenta. Esto protege al paciente para los primeros meses de vida. Algunas formas de deficiencia de anticuerpos (por ejemplo, IDVC) no se presenta hasta la edad adulta. La indicacin ms comn para las pruebas de deficiencia de anticuerpos es crnica o recurrente infeccin respiratoria bacteriana. IgG, IgA, IgM y debe medirse. En los pacientes con bajos niveles de inmunoglobulinas, las causas de inmunodeficiencia secundaria, como la prdida de protenas en el intestino o los riones, deben ser excluidos. Si Igs totales son normales, las subclases de IgG y los anticuerpos especficos contra Haemophilus spp y neumococo. debe ser medido. Si estas pruebas son normales, es importante comprobar que no hay problemas con la funcin de complemento o de neutrfilos (por ejemplo, la enfermedad granulomatosa crnica, antes de concluir que no existe una inmunodeficiencia.

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EXAMENES GENETICOS Los examenes para las detectar mutaciones es difcil de lograr porque cada familia afectada pueden llevar una secuencia nica. Por ejemplo, hay varios cientos de mutaciones identificadas en el gen Btk en las familias afectadas por la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Sin embargo, una vez que un diagnstico preliminar de una enfermedad causada por la mutacin se hace, se puede confirmar mediante pruebas genticas. Las pruebas genticas tambin determina si los miembros de la familia son portadores, y puede ser utilizado para llevar a cabo el diagnstico prenatal en los embarazos posteriores.

Figura 31.3 Trastornos principalmente con defectos de clulas T, por ejemplo, el sndrome de DiGeorge, Zap-70, y los defectos de Jak, presente poco despus del nacimiento con infecciones con patgenos intracelulares. Trastornos de las clulas B, por ejemplo, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, presente a la edad de alrededor de 6 meses, cuando los niveles de anticuerpos maternos han cado. Btk, la tirosina quinasa de Bruton, CTL, los linfocitos T citotxicos, TAP, transportador asociado con la presentacin de antgenos.

TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es prevenir la infeccin. En los casos de inmunodeficiencia leve, como la deficiencia de IgG2, los antibiticos profilcticos pueden ser adecuadas. En la deficiencia ms grave de anticuerpos, la terapia de inmunoglobulina es necesario cambiarlo. La administracin de inmunoglobulina es un tipo de inmunoterapia pasiva (vase el captulo 4 y recuadro 4.2). Los anticuerpos contra una amplia gama de agentes patgenos son necesarios, y, por lo tanto, se utiliza Ig agrupados de varios miles de donantes normales. El reemplazo de Ig puede administrarse por va intravenosa o subcutnea. La terapia de reemplazo es muy diferente de la terapia de alta dosis de reemplazo de Ig, que es inmunosupresor. Los donantes de plasma son examinados para detectar anticuerpos para el VIH, la hepatitis B y C. Los procesos de fabricacin para purificar IgG y destruir muchos patgenos, pero otras medidas se toman generalmente para reducir el riesgo para la hepatitis C transporte, por ejemplo, la pasteurizacin (calentamiento a 56 C) o la adicin de los detergentes. Ninguno de estos pasos est garantizada para eliminar los priones, los agentes responsables de la "enfermedad de las vacas locas" y la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. En el momento de la escritura, el plasma desde el Reino Unido no se utiliza en la fabricacin de Ig, debido al riesgo terico de transmisin de los priones.

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Si SCID se sospecha, y la infeccin por el VIH ha sido excluido, el nio debe ser derivado a un centro especializado donde se confirm el diagnstico y un tratamiento definitivo (a menudo trasplante de clulas madre [SCT]). Hasta que esto se puede hacer, simples pasos se toman para evitar la infeccin grave. Estas incluyen evitar las vacunas vivas (por ejemplo, el sarampin, las paperas, la rubola y la poliomielitis) y el uso de la profilaxis contra las infecciones oportunistas, tales como la neumona por Pneumocistis Jirovesi En SCID y la mayora de las deficiencias de clulas T, la SCT puede ser requerida. SCT se analiza con ms detalle en el captulo 33. Cuando la SCT no es una opcin (por lo general debido a que no son donantes adecuados disponibles), la terapia gnica se puede intentar en pacientes con defectos de clulas T. Terapia Gnica La terapia gnica utiliza la tecnologa recombinante para corregir el defecto gentico en las clulas madre, que se puede reconstituir el sistema inmune.Para la terapia de genes para tener xito, varios criterios se deben cumplir. La mutacin gentica de cada paciente debe ser identificado, y debe haber evidencia de que la correccin de la mutacin mejorar sus condiciones. La insercin de genes normales no puede corregir una mutacin dominante. El gen insertado se debe regular adecuadamente. Por ejemplo, algunos de los genes mencionados quinasa (Jak, Btk, vase el recuadro 11.4) podra provocar la activacin de clulas inapropiadas si fueran constitutivamente activa en las clulas receptoras. El gen debe ser entregado a la celda de seguridad. Construcciones virales son a menudo utilizados para entregar el gen normal. los seres humanos sanos contienen muchos retrovirus inofensivo que se puede recombinar secuencias genticas con el vector viral. El virus de la nueva produccin puede ser capaz de causar enfermedad La terapia gnica no debe causar cncer. Si un gen con un promotor activo se inserta al lado de un oncogn, este ltimo puede llegar a ser constitutivamente activo contra el cncer y la causa. Esto se conoce como mutagnesis de insercin, y sigue siendo una causa importante de preocupacin. La terapia gnica se ha utilizado con xito en un puado de pacientes con deficiencia de -cadena, un tipo de SCID ligada al cromosoma X. Las clulas madre son transfectadas con el gen de la cadena y dar lugar a un gran nmero de clulas hijas normales. Estas clulas proliferan y reemplazan a las clulas anormales porque el gen de la cadena transfectadas les permite proliferar en respuesta a las citoquinas, estas clulas tienen una fuerte ventaja en la supervivencia. El gen de la citocina normal es transfectadas al azar en cualquier parte del genoma. Ha habido dos problemas importantes con la terapia gnica para el SCID ligada al cromosoma X. La primera es que el procedimiento no funciona para los nios mayores, tal vez debido a la prdida de la funcin del timo. El segundo problema es que el gen normal puede ser insertado al lado de un oncogn. Esto puede inmortalizar las clulas transfectadas y ha dado lugar a la leucemia en un pequeo nmero de nios que recibieron la terapia gnica. En el futuro, la terapia gnica es probable que se aplica a otros tipos de inmunodeficiencia primaria causada por mutaciones.

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Figura 31.6 Investigaciones Inmunolgicas en este paciente con inmunodeficiencia comn variable

Figura 31.7 Esta fotografa muestra al paciente con el sndrome de Wiskott-Aldrich, que se describe en el cuadro clnico. Las lesiones de verrugas en la cara son el molusco contagioso.

Figura 31.8 El mismo paciente se muestra en la Figura 31.7 2 aos despus del trasplante de clulas madre. RECUADRO 31.2 de Wiskott-Aldrich El paciente en las figuras 31.7 y 31.8 presenta como un nio pequeo con moretones y sangrado, que resultaron ser debido a una reduccin en el nmero de plaquetas circulantes. Tambin tuvo eccema severo e inusual infecciones virales. En la Figura 31.7, mltiples lesiones verrugosas se puede ver en su rostro. Estas lesiones son el molusco contagioso y son causados por un miembro de la familia de los poxvirus. En los nios con sistemas inmunes normales, el molusco contagioso, causa una infeccin transitoria, por lo general con lesiones slo uno o dos, que se liquidan en un par de semanas por las clulas T citotxicas. La infeccin inusualmente extensa y persistente visto en el paciente descrito en este cuadro clnico es tpico de una infeccin oportunista. El paciente tambin tena un tipo de tumor maligno conocido como linfoma de clulas B. Como se discuti en el captulo 34, el linfoma en pacientes con deficiencias inmunolgicas con frecuencia es causada por el virus de Epstein-Barr. caractersticas clnicas del paciente (recuento bajo de plaquetas, el eczema, la infeccin y malignidad) llev a su pediatra para sospechar el sndrome de Wiskott Aldrich, una inmunodeficiencia primaria. Una muestra de ADN se obtuvo de la paciente, y el sndrome de Wiskott Aldrich protena (WASP) de genes secuenciados fue. genes del paciente WASP se encontr que contena una mutacin, lo que confirma el diagnstico. El sndrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad ligada al cromosoma X, pero en esta familia en particular, no haba antecedentes de familiares afectados macho y su mutacin se cree que se han producido de novo.

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linfoma El paciente fue controlado y se someti a trasplante de clulas madre (ver captulo 33). Dos aos ms tarde, se ha recuperado de su transplante y lleva una vida normal (Fig. 31.8). Wiskott-Aldrich sndrome de protenas (WASP) regula el citoesqueleto de actina. De manera que no se conocen bien, los defectos en WASP impidan el normal desarrollo de las plaquetas. Cmo defectos WASP afectan el sistema inmune es mucho ms claramente entendida. Despus de la activacin de clulas T normales, Zap 70 (vase el Captulo 11) activa molculas WASP que producen cambios en el citoesqueleto, que parecen culminar en la formacin de una sinapsis inmunolgica (ver captulo 16) y, en las clulas T citotxicas, la entrega de perforina y granzima en las clulas diana (Fig. 31.9). Con defectos en estas funciones de las clulas T, que no debera ser una sorpresa que intracelular patgenos virales no pueden ser liquidadas en los pacientes con sndrome de WiskottAldrich. Adems, estos pacientes tienen defectos en las clulas B y la funcin de clulas dendrticas, lo que resulta en la produccin de anticuerpos alterado

Figura 31.9 WASP tiene un papel en la organizacin del citoesqueleto de actina despus de la activacin de clulas T. En el sndrome de Wiskott-Aldrich, estos acontecimientos no se producen normalmente debido a mutaciones en WASP.

el gen

CUESTIONARIO
1. Enumere de las caractersticas clnicas que hara usted sospecha de inmunodeficiencia primaria? 2. Construir una lista de los tipos de infeccin que afectan a los pacientes con trastornos en los linfocitos T y los LB? 3. Enumere las inmunodeficiencias primarias causadas por mutaciones, los polimorfismos y los factores polignicos? 4. Realice un ensayo breve sobre el reemplazo de inmunoglobulina y la terapia gnica?

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INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA

En este captulo, usted aprender acerca de varios inmunodeficiencias secundarias. De estos, el VIH es el ms importante, porque es comn y las causas de inmunodeficiencia severa. Inmunodeficiencia secundaria causas las mismas infecciones y los tumores cmo se afecta la inmunodeficiencia secundaria. INFECCIN POR VIH Ms de 40 millones de personas estn infectadas con el VIH. Cada ao, 3 millones de personas mueren de la infeccin por el VIH, incluyendo medio milln de nios. Independientemente del tipo de profesional de la salud, se encontrarn con pacientes infectados por el VIH y que necesitan comprender la historia natural de la enfermedad del VIH. La comprensin de cmo el VIH interacta con el sistema inmune le ayudar a entender cmo las drogas anti-VIH y por qu las vacunas han sido difciles de desarrollar. Entrada del VIH en las clulas del husped El VIH es un virus muy simple (Fig. 32.1A). Su genoma slo contiene tres genes, aunque a travs de empalme con el ARN y procesamiento del pptido, se codifica alrededor de nueve protenas diferentes. El VIH es un retrovirus, y su genoma de ARN es de transcripcin inversa de una hebra de ADN en las clulas husped. El genoma, adems de tener algunas enzimas, est rodeado de una envoltura, que consta de dos glicoprotenas gp120 y gp41, que sirve para fijar y entrar en las clulas husped (Fig. 32.1BE) 1.- gp120 se une inicialmente molculas CD4. El VIH se une la molcula CD4 flexibles con facilidad, pero esta interaccin no pemite que se acerque el virus a la superficie de la clula husped. La presencia de clulas CD4 en las clulas es un requisito previo para que VIH infecte a las LT CD4 +, tanto monocitos (derivadas de monocitos y macrfagos) como de clulas dendrticas (Fig. 32.1B).

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2.- El gp120 se une a uno de los dos receptores de quimioquinas (Fig. 32.1C), ya sea CCR5 (expresada principalmente en macrfagos, clulas dendrticas y clulas T mucosa) o CXCR4 (expresado en la mayora de las clulas T). La molculas gp120 de diferentes cepas de VIH se unen preferentemente a uno o ms receptores de quimioquinas. As, algunas cepas del VIH infectan preferentemente a los monocitos o clulas dendrticas, mientras que otros tienen ms probabilidades de infectar a los LT. 3.- Los receptores de quimioquinas tienen dominios extracelulares corto, y la unin se basa en la cercania de la molecula gp120 de la clula husped. La unin a un receptor de quimioquinas tambin induce un cambio en la molcula gp41, que normalmente tiene una estructura similar a una cremallera cerrada. Cuando gp120 se une a un receptor de quimioquinas, se abre la cremallera de la gp41 y penetra en la membrana celular. (Fig. 32.1D) 4.- El paso final es que las cremalleras de gp41 es una copia de seguridad a su longitud original, efectivamente fusiona la envoltura del virus y la membrana celular. (Fig. 32.1E) que

Figura 32.1 El VIH utiliza los receptores CD4 y de quimioquinas para infectar las clulas del husped. SER se amplan en puntos de vista de la interaccin con el VIH a la clula.

Despus de la exposicin sexual al VIH, el virus utiliza el receptor de quimiocinas CCR5 en clulas dendrticas y las clulas T presentes en la mucosa de la mucosa genital para poder entrar en el cuerpo. Las clulas dendrticas y las clulas T mucosa migran a los ganglios linfticos locales e infectar otras clulas en el centro germinal. A raz de la transmisin del VIH no sexuales, por ejemplo, compartir agujas durante el uso de drogas intravenosas, el VIH puede utilizar CXCR4 o CCR5 como receptores para entrar a las clulas.

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Transcripcin reversa del genoma del VIH La enzima transcriptasa inversa ingresa a las clulas del husped junto con el genoma de ARN. La transcriptasa inversa utiliza el genoma de ARN para hacer una transcripcin del ADN de doble cadena, que se inserta en el genoma del husped (Fig. 32.2A, B). La transcriptasa inversa es una enzima propensa a errores y hasta 1 de cada 10.000 bases mutan durante el proceso. Adems, el VIH no tiene ningn mecanismo para la correccin de estas mutaciones. Esto significa que 1 de cada 3 ciclos de vida del VIH conduce a un virus que contiene una nueva mutacin. Debido a esta alta tasa de mutacin, a las pocas semanas de la infeccin con un solo virus del VIH, muchas cepas diferentes del virus son detectables en la mayora de los pacientes. Las mutaciones afectan el virus de varias maneras. Por ejemplo, la molcula gp120 puede mutar de forma que cambia su preferencia por parte del receptor de quimiocinas CCR5 al receptor CXCR4, lo que le permite infectar a una amplia gama de clulas T. VIH latencia y transcripcin Una vez insertado en el genoma del husped, los tres genes del VIH se comportan exactamente como los genes de acogida. La mayora de las veces los genes se transcriben en silencio. Esto se conoce como latencia viral, y en la mayora de las clulas infectadas, el virus permanece latente. Estas clulas con infeccin latente son el reservorio de la infeccin, porque en la ausencia de la replicacin, los no pptidos del VIH se expresan, y las clulas infectadas no son reconocidos por del sistema inmune. Sin embargo, si la clula husped se activa, se iniciar la transcripcin. En las clulas T infectadas, los genes del VIH se rigen exactamente de la misma manera como los genes de respuesta inmune. Por ejemplo, el factor de factores de transcripcin nuclear (NF)-kB y NF-AT generados durante la activacin de clulas T tambin promueven la transcripcin de los genes del VIH. Se forma nuebo ARN viral, y es precursor para la sntesis de las protenas del VIH. Una proteasa codificada por el VIH rompe las protenas precursoras, la formacin de un nuevo virus (Fig. 32.2C, D). Los altos niveles de replicacin viral destruyen las clulas del husped, que se refiere a los efectos citopticos como viral, pero sta es slo una de las formas en que las clulas CD4 + T son daadas por el VIH. La respuesta inmune al VIH El VIH es un virus muy contagioso, y hay pruebas de que la mayora de las personas expuestas a la infeccin, una vez que se ha infectado, el virus latente en las clulas de larga duracin hacen que sea casi imposible eliminar la infeccin. La mayora de la investigacin sobre la respuesta inmune se ha centrado en los mecanismos que limitan el dao causado por el VIH. El Plasmocito de clulas dendrticas pertenece al sistema inmune innato y segregan interferones en respuesta al VIH (fig. 32.3A). Aunque estas clulas son capaces de inhibir la replicacin del VIH in vitro, su funcin es a menudo alterada en los pacientes infectados. Las personas infectadas producen altos niveles de anticuerpos contra el VIH. Estos forman la base de la prueba del VIH (por lo general una enzima ligada al ensayo inmunoenzimtico [ELISA]). Estos anticuerpos suelen reconocer epitopos de gp120 y gp41, que no estn involucrados en las clulas CD4 o a l fijacin al receptor de quimioquinas y no previene la infeccin. Las partes de la gp120 que se unen CD4 y los receptores de quimioquinas se ocultan profundamente en la molcula y son inaccesibles al anticuerpo (Fig. 32.3B). Algunas personas producen anticuerpos contra eptopes de las molculas gp120 y gp41, que slo estn expuestos durante la unin y la entrada del VIH (Fig. 32.3C). Estos anticuerpos son capaces de prevenir la infeccin de las clulas T. Las clulas T citotxicas (CTL) tienen el papel ms importante en la infeccin por el VIH y son capaces de matar clulas que expresan activamente y muestran pptidos del VIH (fig. 32.3A). Por lo tanto, CTL no puede matar a las clulas en las que la infeccin permanece latente. El VIH tambin es capaz de superar la respuesta CTL por mutacin. Anteriormente los CTL generados no pueden reconocer las clulas que expresan pptidos mutados VIH.

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Una persona infectada produce tpicamente por lo menos 105 nuevos virus cada da. Uno de cada tres son portadores de una mutacin nueva, por lo que, efectivamente, CTL y anticuerpos tienen que lidiar con un mnimo de 3 10 4 nuevas cepas vricas cada da. Tanto la inmunoglobulina G (IgG) como la produccin de anticuerpos y linfocitos T citotxicos requieren de la ayuda de clulas T CD4 +. Sin embargo, el VIH infecta y mata o daa las clulas CD4 + T, y, por tanto, el sistema inmunolgico tiene menos capacidad para producir nuevas CTL o dar respuestas de anticuerpos. De esta manera, el VIH es capaz de mantenerse un paso por delante del sistema inmunolgico. El efecto final de la activacin generalizada del sistema inmune es la apoptosis de las clulas T CD4 +. La apoptosis ocurre generalmente en el timo y las clulas T que han tenido xito en la erradicacin de los patgenos invasores. En la infeccin por el VIH, las clulas T CD4 + entran en apoptosis ms fcilmente. Esto es al menos en parte porque el sistema inmune en conjunto est en un estado sobreactivado. El exceso de apoptosis es la segunda forma que las clulas T CD4 + son destruidos. Las erupciones cutneas, el malestar general o la fiebre. Esta etapa se conoce como enfermedad de seroconversin del VIH, ya que se produce aproximadamente a la hora de aparecer anticuerpos del VIH. Durante esta fase, se produce una prdida masiva del CCR5 desde la mucosa que expresan LT CD4 +, pero un menor dao en la circulacin de las LT CD4 +. Durante las prximas semanas, los mecanismos descritos anteriormente tienen la replicacin viral bajo control. Un nivel ms bajo de la replicacin viral contina en los ganglios linfticos, y un estado de equilibrio entre la produccin de virus y CD4 + la muerte de las clulas T CD4 y que corresponde a una la tasa equivalente + produccin de clulas T. Durante esta fase, los pacientes no tienen sntomas, aunque se pueden encontrar adenopatas. Esta etapa asintomtica de la infeccin por el VIH puede persistir durante varios aos. Durante la infeccin asintomtica, hasta 105 y 109 viriones se producen cada da, muchos de los cuales contienen pptidos antignicos mutado o gp120. La replicacin viral se mide por las pruebas de carga viral. En la mayora de las personas, el VIH con el tiempo se escapa de los anticuerpos y el control de CTL. Dando como resultado el aumento de los efectos citopticos y la apoptosis, el recuento de CD4 (el nmero de clulas circulantes CD4 + T) comienza a caer. Como el nmero de linfocitos T CD4 + disminuidos, los pacientes se vuelven susceptibles a la infeccin por microorganismos virulentos, como la Candida albicans (Fig. 32.4) y el Micobacterium tuberculosis. Despus de nuevas cadas en el recuento de CD4, el paciente se vuelve susceptible a los organismos oportunistas como la neumona por Pneumocystis Jirovesi (PJP) (Fig. 32.5). Por ltimo, cuando la pequea respuesta inmune residual, los organismos como las micobacterias de baja virulencia y el citomegalovirus (CMV) causan infecciones y tambien se producen tumores como el linfoma no Hodgkin y sarcoma de Kaposi. Factores que afectan el resultado de la infeccin La tasa de progresin de la enfermedad vara considerablemente de persona a persona viendose afectada por factores genticos. Por ejemplo, algunos individuos heredan un polimorfismo en el receptor de quimiocinas CCR5 que reduce la capacidad del VIH para unirse a los macrfagos y se fusionan con la mucosa, las clulas dendrticas y clulas T. Los individuos que son homocigotos para este polimorfismo tienen un menor riesgo de infectarse con el VIH despus de la exposicin sexual y una tasa de retraso de la progresin de la enfermedad si se infectan, por ejemplo, a travs de transfusiones de sangre. Los polimorfismos en el receptor CCR5 no parece causar efectos nocivos sobre el sistema inmunolgico. Las repuestas de los CTL al VIH varan de un paciente a otro. Por ejemplo, el aumento de las respuestas CTL proteger a algunas trabajadoras sexuales contra el VIH, pese a las repetidas relaciones sexuales sin proteccin, para un mximo de 12 aos. "No progresores a largo plazo" son los pacientes restantes, as por lo menos 10 aos despus de la infeccin por VIH, y tienen actividad CTL contra el VIH ms fuerte que lo normal. La capacidad de producir CTL contra el VIH puede ser determinado por el polimorfismos del antgeno leucocitario humano (HLA) de dos maneras diferentes. En primer lugar, pueden variar la capacidad de los diferentes alelos HLA de obligar a los pptidos del VIH a presentarlos a CTL. En segundo lugar, los individuos que son homocigotos para todos los alelos HLA tienen efectivamente la mitad de diferentes molculas HLA

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para la presentacin de pptidos del VIH en relacin a los individuos heterocigotos en todos los alelos. Las personas que son heterocigotos en todos los alelos HLA tienden a tener mejores resultados despus de la infeccin por el VIH (vase el recuadro 3.1). Vacunas Una cuestin importante para los investigadores es crear una vacuna contra el VIH asi los anticuerpos o las respuestas de clulas T darn una la mejor proteccin contra la infeccin. Como se describi anteriormente, la mayora de anticuerpos producidos por las personas infectadas no tiene efectos beneficiosos. Sin embargo, el anticuerpo puede ser efectivo en dos circunstancias especiales. La primera es que la IgG contra eptopes de molculas gp120 y gp41, que slo estn expuestos durante la unin y la entrada del VIH (Fig. 32.3C). El segundo tipo de anticuerpo que parece tener un efecto protector en los experimentos con animales es IgA, presente en las secreciones genitales. La mayora de los anticuerpos producidos por las vacunas de investigacin hasta ahora no protegen contra la infeccin. Una fuerte respuesta de los CTL tambin son conocidos por ser importantes en la proteccin de la infeccin por el VIH, como se explic anteriormente. Sin embargo, para obtener estos, las vacunas que se necesita debe ofrecer antgenos al citoplasma para que los pptidos de esta vacuna se expres finalmente en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I. Esto se ha logrado, en algunos experimentos con vacunas vivas recombinantes construido a partir de canarios con viruela y que contiene genes del VIH. El problema abrumador para cualquier vacuna es la gran variacin antignica visto en las muestras de virus obtenidos de diferentes sitios geogrficos debido a la rpida mutacin del VIH. Una vacuna que es eficaz en Tailandia, por ejemplo, no puede proteger a las personas en los Estados Unidos. Este sigue siendo el principal problema para los investigadores de vacunas. Los tratamientos para la infeccin por el VIH La terapia antirretroviral altamente activa (HAART) ha cambiado drsticamente el pronstico de la infeccin por el VIH. TARGA consiste en combinaciones de frmacos antirretrovirales. Tres clases de frmacos son autorizados en la actualidad (Fig. 32.6): Los Inhibidores de la transcriptasa inversa que son anlogos de nuclesidos por lo general son los que se incorporan en la transcripcin del ADN. Estos medicamentos a continuacin, terminar la sntesis de la cadena de ADN porque la transcriptasa inversa no es capaz de corregir los errores (Fig. 32.6B). Los Inhibidores de la proteasa inhiben la enzima responsable de generar las protenas estructurales del VIH (Fig. 32.6C) Los inhibidores de fusin gp41 evitan que se contraiga el virus y el inicio de la fusin con la clula husped (Fig. 32.6A). Si slo hay un medicamento que se administra a la vez, el VIH muta rpidamente y se vuelve resistente. Por esta razn, los medicamentos antirretrovirales contra el VIH debe ser administrado en combinacin, por lo general de tres medicamentos, para reducir el riesgo para la aparicin de cepas resistentes. Es mucho menos probable que un virus pueda mutar y volverse resistentes a los tres frmacos diferentes a la vez. Una vez iniciado el xito de la TARGA, la carga viral debe caer, y el recuento de clulas CD4 + T-cell debe recuperarse. La Recuperacin inmune se asocia con reduccin del nmero de infecciones oportunistas y mejora de los resultados. Sin embargo, porque el virus puede permanecer latente en clulas de larga vida, el TARGA tendra que darse por lo menos 60 aos antes de la infeccin por el VIH se haga efectivo.

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Aparte de TARGA, tambin hay una investigacin activa en los tratamientos para estimular la respuesta inmune en la infeccin por el VIH. Un enfoque interesante es dar junto a los medicamentos TARGA, otros vinculantes a los receptores tipo Toll, como el imiquimod y CpG, con la esperanza de que stos inducen la secrecin de interfern por las clulas dendrticas plasmacitoides. La interleucina-2 (IL-2) es un factor de crecimiento de las clulas T y B. Los ensayos clnicos sugieren que la administracin de IL-2 recombinante junto con la terapia induce una mayor mejora en el recuento de clulas CD4 que la terapia con frmacos por separado, y no hay aumento de la replicacin viral. Una esperanza es que la IL-2 se active en las clulas T en reposo que albergan el VIH latente. Si esto ocurriera, existe la posibilidad de que estas clulas podrian ser eliminadas por los linfocitos T citotxicos y que la inmunidad esterilizante contra el VIH podra lograrse. El uso de IL-2 recombinante se ve limitada por sus efectos secundarios y su costo.

Figura 32.2 La transcripcin inversa es un proceso propenso a errores. Permite el VIH para mutar su estructura antignica, su afinidad por los receptores de quimioquinas diferentes, y su susceptibilidad a los medicamentos antirretrovirales.

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Figura 32.3 Aunque hay sistema inmune innato (interfern tipo I) y las respuestas de adaptacin del sistema para el VIH (CTL y anticuerpos), stos rara vez seguir el ritmo de las mutaciones en el VIH. CTL, clulas T citotxicas.

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Fig. 32.4 Las lesiones blancas en la boca de este hombre son la candidiasis oral, que es un marcador de inmunodeficiencia leve, y es a menudo la primera infeccin oportunista en pacientes con VIH. La candidiasis oral es a menudo visto en otras inmunodeficiencias secundarias leves. (Con el permiso del Departamento de Ilustracin Hospital de San Bartolom, en Londres.)

Mdica,

Figura 32.5 Diferentes infecciones oportunistas ocurren despus del VIH ha causado diferentes niveles de la inmunodeficiencia. Por ejemplo, la infeccin por micobacterias de baja virulencia de inmunodeficiencia requiere grave que la tuberculosis.

mucho ms

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Fig.32.6 Las tres clases principales de la terapia antirretroviral son inhibidores de la fusin (un medicamento con inhibidores de la transcriptasa inversa (alrededor de 20 medicamentos con licencia), y los inhibidores de medicamentos con licencia).

licencia), la proteasa (ocho

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OTROS INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS


Una variedad de otros factores pueden causar inmunodeficiencia secundaria. Estos factores a menudo operan juntos. Esto puede suceder muy fcilmente durante la hospitalizacin, cuando los pacientes estn expuestos al estrs, las drogas, y posiblemente peor que la alimentacin habitual. Los extremos de la edad El sistema inmunitario en el Primer Ao de Vida y a lo largo de este, el sistema inmune especfico sigue siendo inmaduro. Aunque los recin nacidos tienen un alto nmero de clulas T, todos ellos son inmaduros y por lo que no responden bien a los antgenos la sntesis de anticuerpos fetal comienza a las 20 semanas, pero los niveles de IgG de adultos no se alcanzan hasta los 5 aos. Para los primeros meses de vida, los bebs dependen de la IgG materna. Las mujeres embarazadas producen mayor Igs bajo los efectos de los estrgenos. La IgG es transportada a travs de la placenta por receptores Fc especializados en las ltimas 10 semanas del embarazo. La leche materna es una fuente adicional de proteccin en la vida temprana y protege contra la infeccin pulmonar y gastrointestinal. bebs alimentados con bibern tienen 60 veces ms probabilidades de desarrollar neumona en los primeros 3 meses de vida. Los bebs prematuros enfrentan los mayores problemas con la infeccin porque han tenido menos tiempo para recibir Ig materna durante las ltimas etapas del embarazo. La inmadurez de los mecanismos innatos como el surfactante pulmonar puede aumentar el riesgo de infeccin respiratoria. Muchos nios desarrollan niveles bajos de anticuerpos durante el primer ao de vida.La hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia se debe a un retraso en la maduracin de la sntesis de Ig, especialmente IgG2 en un momento cuando los niveles de anticuerpos maternos estn cayendo. El Envejecimiento envejecimiento del Sistema Inmune Las personas mayores sufren ms infecciones que los pacientes ms jvenes. La deficiencia inmune leve que se produce con el envejecimiento afecta principalmente a las clulas T. la memoria de las clulas T no es de larga duracin, y clulas T de memoria slo tiene una vida media de alrededor de 50 das. La figura 24.7 ilustra lo rpido que las clulas T disminuyen las respuestas. La respuesta inmune que requieren ayuda de las clulas T a menudo se requieren clulas T recin generados. Hay tres razones por las cuales la generacin de nuevas clulas T de memoria falla en las personas de edad (Fig. 32.7). El timo se reduce alrededor de un 3% anual a lo largo de la vida media de una persona, y hay una correspondiente cada en la produccin de las clulas T por el timo. Aunque la produccin del timo puede aumentar en respuesta a las circunstancias especficas (por ejemplo, al circular las clulas T que han sido destruidas por drogas), esto normalmente no pueden ser sostenidos en la vejez. Debido a que menos clulas T salen del timo en la edad adulta, la proliferacin de las clulas T en la periferia es el principal responsable de mantener un nmero adecuado de clulas T en adultos. Sin embargo, un reloj biolgico es particularmente importante para limitar el nmero de ocasiones las clulas T pueden replicar. Cada vez que una clula se divide, hay una reduccin gradual del ADN de los telmeros. Cuando la longitud de los telmeros se acorta considerablemente, las clulas ya no pueden dividirse. Este senescencia replicativa afecta a las clulas T despus de cerca de 40 divisiones. Un tercer factor que afecta las clulas T en la vejez es un miembro de la familia herpes virus llamado citomegalovirus (CMV). Las unidades de CMV son cada cada vez mayores que el nmero de clulas T. En los ancianos, la respuesta de clulas T se vuelve muy oligoclonales, con un nmero desproporcionado de las clulas T con especificidad por CMV. Estas clulas dejan poco espacio en el sistema inmune a otras especificidades. Las consecuencias de los numerosos deterioros de las clulas T y de su funcin en la tercera edad son una mala respuesta a las vacunas, aumento de las infecciones, y, posiblemente, mayor riesgo de malignidad. La memoria de las respuestas de anticuerpos preexistentes a las vacunas eficaces pueden durar hasta 50 o 60 aos. As, por ejemplo, las respuestas a la vacuna contra la viruela conservar su eficacia durante muchas dcadas. Las clulas B envejecidas puede mostrar signos

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de una vida a exposicin a microorganismos. La sntesis de inmunoglobulinas se incrementa, y en consecuencia los clones de clulas B puede conducir a la presencia de inmunoglobulina monoclonal en la sangre o cncer de clulas B. Los autoanticuerpos tambin son ms comunes en los ancianos, pero no suelen ser asociados con la enfermedad.

Factores Miscelaneos
Drogas. Las drogas son una causa muy comn de inmunodeficiencia secundaria, y al eliminarse el frmaco responsable suele mejorar la respuesta inmune. Los pacientes a menudo desarrollan neutropenia durante la terapia citotxica de malignidad (vase el recuadro 20.1).El dao a las clulas T y B es un efecto secundario esperado de corticosteroides, los frmacos citotxicos y los regmenes inmunosupresores utilizados en las enfermedades autoinmunes y la profilaxis de rechazo a transplantes. Los pacientes que inician estos medicamentos deben ser conscientes de que son propensos a las infecciones oportunistas. Otras drogas pueden causar una deficiencia de anticuerpos como un efecto secundario inesperado. Entre los ms notorios son los anticonvulsivos, que se utiliza para tratar la epilepsia. Tumores malignos de clulas B El Mieloma y la leucemia linfoctica crnica son enfermedades malignas de las clulas B Aunque ambos pueden producir grandes cantidades de inmunoglobulina monoclonal (paraprotena), que estn asociados con bajos niveles de anticuerpos contra los patgenos. El Mieloma y la leucemia linfoctica crnica son causas muy comunes de inmunodeficiencia secundaria en el anciano. El timoma es un tumor poco comn que puede causar inmunodeficiencia. Enfermedad renal En el sndrome nefrtico puede haber una prdida significativa de protena renal y una reduccin en los niveles de IgG e IgA con IgM normal. Las Igs tambin se puede perder a travs de tubo digestivo en graves enfermedades diarreicas. La insuficiencia renal y la diabetes tambin son causa secundaria por defectos de los fagocitos, aunque el mecanismo no se conoce. Nutricin La deficiencia de zinc y de magnesio afecta la inmunidad mediada por clulas, en especial la secrecin de citoquinas con el patron TH1. Este tipo de deficiencia en micronutrientes se produce en una amplia gama de situaciones, como por ejemplo, en pacientes postoperatorios. Aunque las vitaminas, especialmente vitaminas A y E, son requeridos por el sistema inmune, su papel es menos importante que los nutrientes minerales. El estrs fisiolgico El estrs tiene potentes efectos en el sistema inmunolgico adaptativo. Los linfocitos tienen receptores para la epinefrina (adrenalina) y corticoides. Estas hormonas son secretadas en respuesta al estrs, con epinefrina la mediacin se inicia rpidamente, con efectos a corto plazo y los corticosteroides con mediacin de los efectos a largo plazo. el estrs fisiolgico, tales como el entrenamiento de resistencia, por lo tanto puede inhibir la respuesta inmune a la infeccin. La investigacin ha demostrado que el estrs psicolgico puede tener efectos negativos sobre el sistema inmune en el corto y largo plazo. Qu tan importante es esto en clnica no es aun claro, pero el estrs fisiolgico debe ser considerado en pacientes con infecciones recurrentes. Infecciones Las infecciones tambin pueden causar inmunodeficiencia. El paludismo y la rubola congnita puede causar deficiencia de anticuerpos. El sarampin es bien conocido por causar defectos en la inmunidad mediada por clulas, a veces suficiente para reactivar la tuberculosis.Muchos de estos factores actan juntos en pacientes gravemente enfermos (vase el recuadro 32.2).

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RECUADRO 32.1 Vigilancia de infeccin por VIH Una mujer de 29 aos de edad acude a la consulta mdica general en los bultos en el cuello. Ella no tiene otros sntomas en absoluto, sobre todo sin fiebre o sudores. Ella tuvo dos embarazos normales en sus primeros aos veinte y un episodio de enfermedad inflamatoria plvica (causada por la infeccin por clamidia) a los 26 aos. Ella es una madre soltera, y sus hijos estn bien. En el examen, que se demuestre que ha linfadenopata generalizada que afecta a su cuello, la axila y los ganglios inguinales. linfadenopata generalizada Esta no es una caracterstica del cncer o de infeccin localizada. El VIH puede causar linfadenopata generalizada y el paciente da su consentimiento para una prueba de anticuerpos contra el VIH, lo cual es positivo. realizacin de nuevos ensayos muestra su recuento de CD4 que se reduzca a 310 106 / L (normal por encima de 500 106 / L) y su carga viral es el 2 105/mL. A pesar de su falta de sntomas, estos resultados son consistentes con la infeccin por el VIH moderadamente avanzada. Ella est muy preocupada por sus hijos, pero cuando sus registros prenatales se verifican, confirman que la prueba de deteccin del VIH fue negativo durante los dos embarazos. El recuento de CD4 se repite (ya que el primero podra haber sido reducido por el estrs psicolgico), y esto resulta ser 290 106 / L. Ella est de acuerdo en iniciar TARGA y se prescribe una combinacin de tres diferentes inhibidores de la transcriptasa inversa. Ella tolera estas bien, y hay una rpida cada de su carga viral y una mejora ms gradual en sus recuentos de clulas CD4 (Fig. 32.8). Los pacientes con infeccin por el VIH requieren inmunolgica (CD4) y virolgica (carga viral) de seguimiento. Diferentes niveles de recuento de clulas CD4 estn asociados con riesgos para las diferentes infecciones oportunistas. Por ejemplo, los pacientes con recuentos de CD4 por debajo de 200 106 / L tienen un alto riesgo de PCP y deben recibir medicamentos preventivos (profilaxis). Carga viral miden las pruebas de VIH viremia y reflejar el riesgo a largo plazo para la progresin de la enfermedad. cuenta la carga viral y CD4 se utilizan para determinar el uso del tratamiento antirretroviral. En la historia de este caso, el paciente tena una carga viral muy alta y las pruebas de CD4 + significativa disminucin de clulas T. recuentos de clulas CD4 se realizan mediante citometra de flujo (ver fig. 5.7). Ellos se ven afectados por las hormonas. Por ejemplo, debido a la secrecin de corticoides tiene un patrn diurno, tambin lo hacen recuentos de clulas CD4, que son los ms bajos de la maana. la secrecin de corticoides en respuesta al estrs agudo y crnico suprime los recuentos de clulas CD4. Por ltimo, se ven afectados por los niveles de estrgeno y varan en las diferentes etapas del ciclo menstrual. Estos factores deben ser tenidos en cuenta a la hora de vigilancia recuentos de clulas CD4.

Figure 32.8 Los efectos de HAART sobre la carga viral y las cuentas de CD4 . La carga viral cae rpidamente despus del bloqueo del ciclo de replicacin. Las cuentas de CD4 en adultos tomas mas tiempo para recuperarse. Esto a causa de la + mayor edad del Timo y que no es capaz de producir mas nuevas clulas CD4 T. Las nuevas clulas CD4 + T son producidas por proliferacin de los LT perifricos.

RECUADRO 32.2 inmunodeficiencia secundaria en las enfermedades agudas Un hombre previamente sano de 30 aos de edad, fue admitida tras un accidente de coche. l est inconsciente y tiene signos de edema cerebral. El paciente tiene un tubo insertado en su trquea, y una lnea venosa central y catter urinario se inserta. Se le da altas dosis de corticosteroides en un intento de reducir el edema cerebral. Despus de una serie de convulsiones, el anticonvulsivante fenitona se administra por va intravenosa (Fig. 32.9).Dos semanas ms tarde, l se est recuperando de su episodio neurolgico cuando se desarrolla neumona (fig. 32.10). Adems de estrs fisiolgico y

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la mala nutricin, este paciente tiene sus barreras innatas penetrado en tres sitios diferentes y entonces se expone a dos frmacos que alteran el sistema inmunolgico. No es de sorprender a sus defensas contra las infecciones estn alteradas!

Figura 32.9 En pacientes gravemente enfermos ingresados en el hospital, muchos factores interactan para causar inmunodeficiencia. Esto se agrava cuando las barreras fsicas no se cumplen por las lneas y cnulas intravenosas y debido a la amplia gama de agentes patgenos que se encuentran dentro de los hospitales. (Con el permiso del Departamento de Ilustracin Mdica, Hospital de San Bartolom, en Londres.

Figura 32.10 La radiografa de trax muestra paciente abscesos tpicos de la neumona estafiloccica. Esta evitable, que amenaza la vida es una consecuencia de mltiples factores en este paciente. (Con el Departamento de Ilustracin Mdica, Hospital de San Bartolom, en Londres.)

infeccin permiso del

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CUESTIONARIO
1.Nombre las clulas afectadas por la infeccin por el VIH, y describir brevemente sus funciones y roles en la infeccin por el VIH? 2. Haga un Diagrama del ciclo de vida del VI 3. Enumerede cmo las mutaciones beneficiar a este virus? 4. Describa cmo controlar a un paciente con infeccin por el VIH 5. Enumerar los factores de acogida que afectan el curso de la infeccin por el VIH 6. Haga una lista de los desafos a ser superados para tener un tratamiento efectivo para infeccin por el VIH 7.Explicar los factores que interactan para predisponer a los pacientes del hospital a la infeccin?