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RAIO X CAUSADOR DE MUTAES GERMINATIVAS.

Hermann Joseph Muller foi um geneticista americano nascido em New York City, que demonstrou que os raios X aceleram ou mesmo desencadeiam mutaes gnicas e que apresentou um brilhante trabalho sobre a permutao cromossmica na meiose (1915). Estudou na University of Columbia, onde, sob a coordenao de Thomas Morgan, integrou a equipe cujas pesquisas sobre a mosca Drosophila melanogaster foram reunidas em The Mechanism of Mendelian Heredity (1915). Ensinou no Rice Institute, Bloomington, IN, (1915-1918), onde publicou estudos sobre o processo de recombinao gnica, com os quais obteve sua ps-graduao (1916). Retornou Columbia (1918-1920) e foi nomeado professor-adjunto na University of Texas, em Austin (1920), onde continuou destacando-se por seus trabalhos em efeitos mutagnicos dos raios-X (1920-1932). Ali conseguiu induzir, por meio dos raios X, mutaes em espcimes de Drosophila melanogaster (1926) oncognese o raio X um agentes mutagnico, pois provoca o aumento do nmero de genes mutatos, com graves consequncias para a sade humana, podendo provocar cancro. Os cancros podem originar-se pela existncia de genes promotores de crescimento desregulados ou genes supressores de tumores inactivos. As radiaes ionizantes (raios X) produzem radicais livres, altamente reactivos, e que podem alterar as bases do DNA para formas no reconhecveis, ou causar anormalidades cromossmicas. As radiaes ultravioletas do Sol so absorvidas pela timina do DNA, promovendo o estabelecimento de ligaes covalentes entre bases adjacentes, o que causa grandes problemas durante a replicao do DNA.

GENES CAUSADORES DE TUMORES ONCOGENES (CANCR)


Genes e cncer Genes de cncer Controle gentico do crescimento celular e da diferenciao: o cncer se forma quando emerge um clono de clulas que perdeu o controle normal sobre o crescimento e a diferenciao. Mais de 100 genes causadores de cncer que codificam protenas que participam nesta regulao j foram identificados. A caracterizao de atividades bioqumicas e de interaes destes produtos gnicos revelou um retrato detalhado da regulao normal do crescimento e da diferenciao celulares e as maneiras de como estes processos se tornam desregulados por eventos carcinognese. Um componente da regulao celular mediado por sinais externos que chegam ate as clula atravs de fatores de crescimento (fatores de crescimento derivados de plaquetas, fatores de crescimento epidermais) produzidos por outras clulas. Cada fator de crescimento interage com receptores de fatores de crescimento especficos localizados na superfcie celular. A ligao do fator de crescimento ao receptor ativa o receptor, ativando molculas que enviam mensagens para o ncleo celular em um processo denominado transduo de sinal. Estas molculas de transduo de transduo de sinal podem alterar a atividade de protenas-alvo marcando-as em stios especficos com uma molcula de fosfato (fosforilao). O estagio final da via de transduo de sinal a regulao da transcrio do DNA do ncleo. Componentes da cascata de transduo de sinais interagem com fatores de transcrio nucleares que regulam a atividade de genes especficos cujos produtos proticos podem influenciar o crescimento e a proliferao. Depois de vrios ciclos de diviso celular, as clulas normalmente recebem sinais que as dizem para pararem o crescimento e se diferenciarem em clulas especializadas. Os sinais podem vir de polipeptdios, de hormnios esterides, do contato direto com clulas adjacentes, ou de programas internos que definem o numero de divises celulares permitidas. Os sinais so transduzidos at o ncleo da clula receptora. Nesse caso , por meio da alterao dos padres de transcrio dos genes que governam os passos do ciclo celular, eles reprimem genes que promovem a diviso celular e induzem genes que inibem a entrada no ciclo de diviso celular. Uma clula cancerosa pode emergir a partir de uma populao de clulas em crescimento por meio do acumulo de mutaes nestes genes regulatrios. Ainda que estas mutaes ocorram apenas raramente, estas clulas podem deixar de responder aos sinais de diferenciao e continuarem a se dividir ao invs de entrarem no programa de diferenciao normal. Mais ainda, o cncer parece sempre ser quase resultado de uma serie de eventos progressivos que aumentam a extenso da desregulao dentro da linhagem celular. Finalmente, emerge uma clula cujos descendentes se multiplicam sem os controles apropriados. Mudanas adicionais do a estas clulas capacidade de invadirem tecidos adjacentes e formarem metstases. Cada uma destas mudanas envolve mutaes, e a necessidade de mais de uma mutao j foi caracterizada como conceito multievento (multi-hit) da carcinognese. Principais classes de genes de cncer Genes de cncer podem ser classificados em trs categorias principais: aqueles que normalmente inibem a proliferao celular (supressores de tumor), aqueles que ativam a proliferao (oncogenes) e aqueles que participam no reparo do DNA. Genes supressores de tumor: o crescimento deve ser controlado por diversos sinais externos para manter um estado estvel (homeostase). A falta de inibio do crescimento uma da alteraes fundamentais no processo da carcinognese. As protenas que vm a frear a proliferao celular so os produtos dos genes supressores de tumor. De certo modo, a expresso genes supressores de tumor

um nome equivocado porque a funo fisiolgica destes genes regular o crescimento celular e no impedir a formao do tumor. Como a perda de funo destes genes um evento-chave em muitos, possivelmente em todos os tumores humanos, e porque sua descoberta resultou do estudo dos tumores, persiste o nome supressor de tumor. Os genes supressores de tumor foram descobertos no estudo de doenas raras, neste caso o retinoblastoma, um tumor que afeta 1 em 20000 bebes e crianas. Aproximadamente 60% dos retinoblastomas so espordicos e os 40% restantes so hereditrios, com a predisposio ao desenvolvimento do tumor sendo transmitida como um trao autossmico dominante. Para explicar a ocorrncia espordica e hereditria de um tumor aparentemente idntico, Knudson props, a sua, atualmente famosa, hiptese da oncognese em duas etapas. Ele sugeriu que nos casos hereditrios uma alterao gentica (primeira etapa) herdada de um dos pais afetados e conseqentemente esta presente em todas as clulas somticas do corpo, enquanto que a segunda mutao (segunda etapa) ocorre numa das muitas clulas da retina (que j so portadoras da primeira mutao). Em casos espordicos, no entanto, ambas as mutaes (etapas) ocorrem somaticamente dentro de uma nica clula da retina, cuja prognie ento forma o tumor. Mutaes com perda de funo em outros fatores inibitrios podem levar ao ciclo celular desregulado. Inmeros genes supressores de tumor codificam inibidores de cinases dependentes de ciclina, que inativam as CDK e, assim, evitam que elas fosforilem as protenas-alvo tais como pRb. Supressores de tumor tambm podem controlar a proliferao celular por intermdio de seus efeitos na transcrio ou em interaes clula-clula. Mais uma vez, mutaes nestes genes podem levar a diviso celular irrestrita e, finalmente, ao cncer. Oncogenes: uma segunda categoria de genes que podem causar cncer denominada oncogenes (genes de cncer). A maioria dos genes se originam de proto-oncogenes, genes envolvidos em quatro reguladores bsicos do crescimento normal da clula. Quando uma mutao ocorre em um proto-oncogene, este pode torna-se um oncogene, um gene cujo produto constantemente ativo pode levar ao crescimento e a proliferao celular desregulado. Quando uma clula prossegue de crescimento regulado para desregulado, a clula dita transformada. Ao contrario dos genes supressores de tumor, os oncogenes so geralmente dominantes no nvel celular: somente uma nica copia do oncogene mutado necessria para contribuir para o processo de mltiplos eventos da progresso do tumor. Enquanto os supressores de tumor so tipicamente desabilitados por mutaes de perda de funo, os oncogenes so tipicamente ativados por mutaes de ganho de funo. A maioria dos genes supressores de tumor sabidamente exibe mutao na linhagem germinativa que causam sndromes de cncer herdadas. Em contraste, ainda que os oncogenes sejam comumente encontrados em tumores espordicos, mutaes em oncogenes na linhagem germinativa que causam sndrome de cncer herdadas so incomuns. Genes de reparo de DNA: as clulas tumorais so tipicamente caracterizadas por mutaes espalhadas, quebras cromossmicas e aneuploidia. Esta condio, denominada instabilidade genmica, contribui para a tumorignese porque mutaes e defeitos cromossmicos podem ativar oncogenes ou desativar genes supressores de tumor. Instabilidade genmica pode ocorrer em razo de defeito nas protenas necessrias para a diviso celular precisa ou em protenas responsveis pelo reparo do DNA. Estes defeitos so, por sua vez, o resultado de mutaes. Algumas vezes, estas mutaes so herdadas resultando em algumas sndromes raras de cncer herdado. Mais freqentemente, elas surgem nas clulas somticas e contribuem para o cncer comum, no-herdado. Existem inmeras maneiras nas quais vrios tipos de instabilidade genmica podem levar ao cncer. Alguns cnceres de mama so causados pelo reparo defeituoso de quebras da fita dupla que ocorrem no DNA.

VIRUS CAUSADORES DE TUMORES


Vrus como o Epstein-Barr (EBV) e o Papiloma Humano (HPV) so capazes de transformar clulas comuns em clulas tumorais. Eles estabelecem infeces latentes, ou seja, no produzem partculas virais assim que entram na clula. Ao invs disso, inserem o seu DNA no ncleo em uma estrutura circular chamada epissomo, onde podem permanecer inativos. Para se manter dentro da clula por longos perodos de tempo, ambos sabotam a via de apoptose. O HPV, por exemplo, expressa uma protena chamada E6 que induz a degradao da p53, enquanto a E7 estimula a produo de telomerase, enzima que repe as pontas dos cromossomos que gastas a cada diviso celular. Assim, ele no s impede a clula de se destruir, como torna capaz de se dividir indefinidamente. Graas a isso, Papiloma vrus sexualmente transmitidos como o HPV 16 esto presentes em 99% dos casos de cncer cervical do tipo carcinoma de clula escamosa, incluindo as famosas clulas HeLa. Alm de causarem tumores em vrios outros locais envolvidos no sexo, boca, faringe, reto e (at!) esfago. J o EBV to eficiente em transformar clulas, que a maior parte do dano que causa ocorre por conta do aumento do nmero de linfcitos infectados, ao invs da destruio deles, como a maioria dos vrus. Quando associado a outras infeces como o HIV, capaz de causar uma srie de linfomas, como o linfoma de Burkitt que atingia crianas na frica. Como os casos de linfoma ocorriam parecidos com uma epidemia, o mdico ingls Denis Burkitt enviou para Londres as amostras que permitiram a Anthony Epstein e Yvonne Barr identificar o EBV como o primeiro vrus causador de tumores em humanos, um oncovrus.

Mate o vrus e acabe com o cncer!


Pela primeira vez, pesquisadores demonstraram que cerca de 1,3 milho de casos de cncer por ano podem um dia ser tratados com sucesso, ou mesmo evitados, com a destruio dos vrus causadores da doena. Cientistas do Albert Einstein College of Medicine da Yeshiva University, na cidade de Nova York, afirmam que a descoberta poderia abrir caminho para a conquista dos cnceres humanos ligados a infeces virais pr-existentes, como o cncer de fgado (causado pelos vrus das hepatites B e C), o cncer cervical (provocado pelo papilomavrus humano) e o linfoma, causado pelo vrus Epstein-Barr (EBV). De acordo com eles, a chave encontrar e destruir os vrus antes que eles se tornem cancerosos. Com esse objetivo, os pesquisadores usaram uma tcnica conhecida como radioimunoterapia, na qual radioistopos (elementos instveis que liberam radiao) montados sobre anticorpos (molculas de protenas similares a msseis de localizao e destruio) so injetados no organismo. Os pesquisadores descobriram que, uma vez l dentro, os anticorpos se concentraram em seus alvos antgenos virais enquanto os radioistopos destruram clulas cancerosas prximas, sem danificar o tecido saudvel ao redor.