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FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CINCIAS MORFOLGICAS DISCIPLINA DE GENTICA HUMANA

SNDROME DE MARFAN

* MAURCIO MENNA BARRETO * ROBERTA DE CASAES BRESSANE * RODRIGO KOPROVSKI MENGUER * SIMONE MARTINS SILVEIRA * TIAGO ZAMBELI ALBERTI * VANESSA MALDOTTI ** ANA CRISTINA DUPRAT ** CRISTINA PEREIRA
* Acadmicos de Medicina da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre ** Monitoras de Gentica da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre

Porto Alegre, novembro de 2002

SUMRIO

RESUMO........................................................................................................................ ABSTRACT....................................................................................................................

4 5

1 INTRODUO........................................................................................................... 6 2 HISTRICO................................................................................................................ 9 3 EPIDEMIOLOGIA..................................................................................................... 4 CLNICA..................................................................................................................... 4.1 Manifestaes msculo-esquelticas........................................................................ 4.2 Manifestaes oftalmolgicas.................................................................................. 4.3 Manifestaes cardiovasculares............................................................................... 5 DIAGNSTICO.......................................................................................................... 5.1 Clnico...................................................................................................................... 5.2 Diferencial................................................................................................................ 5.3 Molecular.................................................................................................................. 6 FIBRILINA................................................................................................................. 7 ETIOLOGIA............................................................................................................... 13 14 16 21 23 31 31 33 36 39 44

8 PATOGNESE MOLECULAR................................................................................. 9 PADRO DE HERANA, PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE...................... 10 CORRELAO GENTIPO-FENTIPO.............................................................. 11 MANEJO................................................................................................................... 11.1 Clnico....................................................................................................................

47 53 56 59 59

11.2 Gentico.................................................................................................................. 63 12 ACONSELHAMENTO GENTICO....................................................................... 12.1 Testes Pr-natais..................................................................................................... 64 66

CONCLUSO................................................................................................................. 67 BIBLIOGRAFIA............................................................................................................. 69

RESUMO

Mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1) causam a sndrome de Marfan, uma doena autossmica dominante do tecido conjuntivo, com alto grau de variabilidade clnica e manifestaes nos sistemas msculo-esqueltico, ocular e cardiovascular. A fibrilina-1, uma glicoprotena ligante de clcio, o principal componente das microfibrilas extracelulares. Mais de 300 mutaes no FBN1 j foram descritas. O tipo mais comum missense, que resulta na sntese de uma fibrilina defeituosa, mas com capacidade de formar polmeros. A protena mutada se liga s fibrilinas normais, impedindo sua funo e amplificando o efeito da mutao. O aspecto fundamental para o tratamento efetivo consiste no diagnstico precoce. O diagnstico clnico baseado na histria familiar e na observao dos achados caractersticos. O diagnstico molecular consiste em testes de anlise de ligao e screening mutacional. Como 75% dos indivduos tm um dos pais afetados, torna-se de suma importncia o aconselhamento gentico.

PALAVRAS-CHAVES: sndrome de Marfan; fibrilina-1; mutaes; tecido conjuntivo.

ABSTRACT

Mutation in the gene for fibrillin-1 (FBN1) cause Marfan syndrome, an autossomal dominant disorder of connective tissue, with a high degree of clinical variability and manifestations in the skeletal, ocular and cardiovascular systems. The fibrillin-1, a calcium binding glycoprotein, is the major component of extracellular microfibrils. More than 300 mutations in the FBN1 have been described. The most common kind is the missense, which results in the defective fibrillin synthesis, but with capacity to form polymers. The mutated protein binds to normal fibrillins, hindering its function and amplifying the mutation effect. The fundamental aspect for the effective treatment consists of the early diagnosis. The clinical diagnosis is based upon family history and observation of characteristic findings. The molecular diagnosis consists of linkage analysis and mutational screening. As 75% of individual diagnosed have an affected parent, the genetic counseling becomes important.

KEYWORDS: Marfan syndrome; fibrillin-1; mutations; connective tissue.

1 INTRODUO

A sndrome de Marfan (SMF) uma doena de herana autossmica dominante do tecido conjuntivo, que envolve principalmente os sistemas msculoesqueltico, ocular e cardiovascular. A principal causa de morte prematura nos pacientes afetados pela sndrome dilatao progressiva da raiz da aorta e da aorta ascendente, causando incompetncia e disseco artica.1 Quanto incidncia, os valores so conflitantes, variando de 4 a 6 indivduos em 100.000
2

a 10 em 100.000 em dados mais atuais. A

expectativa de vida mdia tem aumentado significativamente desde de 1972, aproximando-se da populao geral.1,3 Isto se deve, pelo menos em parte, aos benefcios alcanados pela cirurgia cardiovascular e pela terapia farmacolgica com betabloqueadores.1

Uma grande variedade de anormalidades msculo-esquelticas ocorre na SMF, incluindo dolicostenomelia, aracnodactilia, escoliose, deformidades da parede torcica, estatura elevada, frouxido ligamentar, mobilidade articular anormal e protuso acetabular. Nas alteraes oftalmolgicas, a mais freqente a ectopia do cristalino, que na maioria das vezes bilateral. As manifestaes cardiovasculares mais comuns afetam a vlvula mitral e a aorta ascendente.1

As mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1), que est localizado no

cromossomo 15, so a causa da SMF. O gene FBN1 codifica a protena chamada fibrilina-1, o principal componente das microfibrilas. Essas desempenham um importante papel na deposio da tropoelastina e na formao das fibras elsticas, alm de possurem uma funo de suporte em alguns tecidos.1

O tipo de mutao mais freqentemente encontrada a missense (troca de sentido) que resulta da sntese de uma fibrilina defeituosa, mas capaz de formar um polmero. A protena mutada se liga as fibrilinas normais; isto potencialmente retarda ou previne a secreo de ambas, porm certamente interferem na formao de agregados microfibrilares e deposio da fibrilina na matriz extracelular (efeito negativo). As mutaes nonsense, que so causadas por cdons prematuros de terminao, reduzem a expresso do alelo mutante. O resultado deste processo a formao de uma protena incompleta, que no prejudica a funo das fibrilinas normais, produzindo um fentipo mais brando. Outro modelo o das null mutation (mutaes nulas), que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um alelo FBN1, acarretando um fentipo ainda mais leve. Mutaes de exons skipping, defeitos durante o splincing molecular, parecem ter um quadro mais severo.2

H poucas correlaes gentipo-fentipo na SMF e estas no so bem definidas.3 A chamada regio neonatal no exon 24-32 da poro central do gene FBN1 compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas geralmente aceitas.4 Os pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes clnicas atipicamente severas e rapidamente progressivas.5

O diagnstico da SMF pode ser feito de acordo com os critrios de nosologia de Gent. Devem ser preenchidos critrios maiores em dois sistemas, e um terceiro sistema deve estar envolvido. Dilemas diagnsticos podem ocorrer devido a considervel variabilidade inter e intrafamilial da SMF. Tambm outros achados da sndrome, como

prolapso da vlvula mitral ou escoliose, so comuns na populao em geral ou podem acontecer em outras doenas do tecido conjuntivo. Muitas manifestaes so idade dependente e, portanto, os critrios clnicos definidos pela nosologia de Gent no podem ser estritamente aplicados em pacientes peditricos. Isto particularmente verdadeiro no caso de crianas com ocorrncia espordica da doena.1

O aconselhamento gentico se faz extremamente necessrio para auxiliar famlias com histria de sndrome de Marfan nas suas decises mdicas e pessoais, uma vez que 75% dos indivduos diagnosticados com essa patologia tm um dos pais afetados.Alm disso, toda mulher afetada por essa sndrome deve se alertar tambm para a possibilidade de desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestao. Os testes pr-natais para a SMF costumam ser feitos por anlise de ligao e anlise mutacional.3

2 HISTRICO

Em 1896, o pediatra francs Antoine Bernard Marfan (Figura 2.1) descreveu o caso de uma menina com quase seis anos que apresenta dedos longos, magros e membros que ele denominou de dolicostenomelia. Esta menina tambm teve mltiplas contraturas articulares e desenvolveu escoliose.6 Vrios anos depois, Achard (1902) descreveu um paciente que tivera hiperflexibilidade das mos, como tambm hipogonadismo e dolicostenomelia; esta condio foi chamada aracnodactilia. Em retrospecto, nenhum destes pacientes podia ter sido afetado pelo que agora chamado sndrome de Marfan (SMF).7 Figura 2.1 Antoine Bernard Marfan

10

Em 1914, a subluxao do cristalino era associado com a atitude de dolicostenomelia,8 embora outras duas manifestaes (hiperflexibilidade familiar com a ectopia do cristalino) terem sido descritas muitos anos antes.9 A natureza hereditria desta condio e o envolvimento primrio de tecido derivado do mesoderma embrionrio foram primariamente notado por Weve (1931), que tambm associou o nome de Marfan com o fentipo pela primeira vez chamando-o sndrome distrofia mesodermalis congenita, tipo Marfanis.10

As complicaes articas de dissecao e dilatao eram claramente associadas com achados de alteraes esquelticas,11 embora relatrios de doena de corao congnita e aracnodactilia haviam aparecido previamente.12 McKusick (1955) chamou mais ateno ao variado espectro de problemas cardiovasculares encontrados nos pacientes vivos e cadavricos. Ele deu fundamental importncia a rotulagem de SMF a qual j era diagnosticada quando se observava hereditariedade da doena do tecido conjuntivo, essa apenas uma das condies para ser designado tal malignidade. Beals e Hecht (1971) descreveram a sndrome da aracnodactilia contractural congnita e propuseram que esta fosse a condio que havia afetado o paciente original de Marfan.2

At os dias de hoje, continua o debate a respeito do diagnstico de SMF do poltico Abraham Lincoln (Figura 2.2), pois era alto, dolicostenomlico e

hiperflexibilidade.13,14,15 J o violinista Paganini era inquestionavelmente astnico e hiperflexibilidade, caractersticas que lhe conferia maior percia e virtuosismo; porm o seu diagnstico tambm incerto.16 Atualmente, vrios atletas jovens morreram infelizmente por complicaes articas da SMF, alguns dos quais foram diagnosticados somente atravs retrospectos clnicos. A morte em 1986 da estrela do voleibol olmpico norte-americano, Flo Hyman (Figura 2.3), aumentou a conscincia e a informao entre o pblico geral, atletas, treinadores e mdicos ao longo do mundo.17 Porm os casos de personalidades famosas no se

11

restringem aos sculos atuais, pois se acreditam que o fara Akhenaten, o qual governou o Egito antigo de 1350 a 1334 a.C. e fora pai do futuro fara Tutankhamun (Figura 2.4), possusse vrias das caractersticas da atual SMF.18 Figura 2.2 Abraham Lincoln Figura 2.3 Flo Hyman

Figura 2.4 Fara Akhenaten

12

Com as vrias revises recentemente publicadas, considerveis progressos foram alcanados a partir da compreenso da etiologia, patognese, histria clnica, e administrao da SMF.19,20,21

3 EPIDEMIOLOGIA

Baseado nos clculos brutos do tamanho populao/rea e o nmero de pacientes com Marfan nos arquivos do Hospital Johns Hopkins, a prevalncia foi calculada como sendo entre 4 a 6 por 100.000 indivduos.2 Porm, em estudos mais atualizados, estes valores sobrem para 10 por 100.000 indivduos.3 Como as manifestaes da sndrome de Marfan podem estender dos limites de normal ao paciente clssico com vrias caractersticas, na qual o diagnstico inquestionvel, a prevalncia atual da sndrome de Marfan excede claramente esta estimativa.2

A expectativa de vida mdia tem aumentado significativamente desde de 1972, aproximando-se da populao geral.1,3

Tal sndrome acontece em todas as raas e todos os grupos tnicos principais que residem nos Estados Unidos. As taxas de prevalncias de outros grupos tnicas no esto bem determinadas em outros pases, mas casos de sndrome de Marfan j foram relatados em diversas partes do mundo.2

4 CLNICA

A sndrome de Marfan (SMF) continua sendo definida, em grande parte, pelas caractersticas clnicas e modo de herana, apesar da descoberta do defeito fundamental. S em famlias nas quais a mutao especfica foi definida, ou naquelas em que a ligao do fentipo clssico do locus da fibrilina-1 no cromossomo 15 pode ser afirmada, dever a anlise molecular contribuir para o diagnstico. Embora muitos sistemas sejam afetados, as caractersticas principais que definem o fentipo clssico se aparecem em quatro sistemas: o msculo-esqueltico, o oftalmolgico, o cardiovascular e o sistema nervoso central (SNC). A tabela 4.1 resume as manifestaes mais prevalecentes observadas em 50 pacientes sucessivos.2

Foram examinados os registros de 257 pacientes com SMF no Hospital Johns Hopkins avaliando-se a expectativa de vida e causas de morte. O estudo foi executado quanto a teraputica, clnica e cirrgica, e no se obteve virtualmente nenhum impacto benfico na sobrevida do paciente. A sobrevivncia havia cado a 50% para homens com idade at 40 anos e para mulheres com idade at 48 anos, uma reduo da expectativa de vida de cerca de 30 a 40% para ambos os sexos. A mdia de idade da morte dos 72 pacientes foi de 32 anos. A causa imediata de morte em mais que 90% de casos era uma complicao cardiovascular. Dissecao ou ruptura da aorta e regurgitao crnica da vlvula artica com parada cardaca

15

congestiva respondida pela vasta maioria de mortes.23

Tabela 4.1 Caractersticas clnicas da Sndrome de Marfan observadas em 50 pacientes* Caractersticas clnicas Msculo-esqueltico Aracnodactilia Envergadura/altura abaixo da mdia para idade Deformidade torcica (pectus) Palato alto e arqueado Altura >95 % para idade Hiperflexibilidade articular Deformidade da coluna vertebral Ps plano Oftalmolgico Ectopia do cristalino Miopia Cardiovascular Clique meso-sistlico Clique meso-sistlico e murmrio sistlico tardio Murmrio de regurgitao artica Murmrio regurgitao mitral Prtese de vlvula artica Ecocardiograma anormal Amplificao artica Prolapso de vlvula mitral Histria familiar Casos documentados adicionais de sndrome Casos espordicos (mutaes novas) Genealogia obscura ou desconhecida
* Pyeritz e McKusick (1979)

N Casos relatados 50/50 44/50 36/47 34/50 30/50 29/50 28/50 22/50 22/50 35/50 30/50 17/50 49/50 15/50 9/50 5/50 3/50 5/50 48/50 42/50 29/50 40/47 40/47 7/47 3/50

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4.1 Manifestaes Msculo-esquelticas

Altura mdia na SMF maior do que os familiares no afetados ou da populao em geral, conforme a mdia para mesmo sexo, idade, raa e fatores culturais.22

No nascimento, crianas afetadas tendem a ser mais altas que o normal, uma discrepncia que persiste, embora a taxa de crescimento no seja maior do que no as crianas no afetadas. Os membros so desproporcionalmente longos quando comparados com o tronco (dolicostenomelia). O aumento do comprimento dos membros pode ser estimado pelo clculo do comprimento do membro inferior (do ramo pbico at o cho) dividido pelo comprimento do membro superior (altura menos o comprimento do membro inferior). Esta relao de envergadura/altura varia com idade durante crescimento normal, mas na pessoa afetada pela SMF normalmente pelo menos dois desvio-padro abaixo da mdia para idade, raa e sexo. A relao de envergadura/altura pode ser exagerada devido a alteraes

promovidas pela escoliose ou cifose anormal. A aracnodactilia se apresenta em numerosas outras sndromes e permanece de forma geral como uma caracterstica subjetiva.2 Tentativas para prover um critrio radiolgico por meio da relao de comprimento e largura dos ossos de mo (ndice metacarpiano) no demonstraram melhoria no poder diagnstico, justificando assim o tempo, custo, e exposio radiao.24

Existem manobras simples como o sinal do dedo polegar (sinal Steinberg) (Figura 4.1) e sinal do punho de Walker-Murdoch (Figura 4.2) que so auxiliares quando positivos. Porm, estas manobras esto sujeitas a interpretao do observador e podem refletir a frouxido longitudinal da mo em lugar de aracnodactilia. 2

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Figura 4.1 Sinal Steinberg

Figura 4.2 Sinal do punho de Walker-Murdoch

O aumento do crescimento longitudinal das costelas produz deformidades no trax anterior: depresso (pectus escavatum) (Figura 4.3) ou protruso (pectus carinatum) do esterno. (Figura 4.4) Nestes casos, o trax freqentemente assimtrico, com a alterao da fixao das articulaes costocondrais (normalmente esquerda). A deformidade do trax anterior pode mudar notadamente durante o crescimento dos arcos costais. Um pectus excavatum moderado em uma criana poder evoluir negativamente em alguns anos, podendo ficar assimtrico, ou ainda converter-se a um defeito de pectus carinatum.2 Figura 4.3 Pectus excavatum Figura 4.4 Pectus carinatum

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A flexibilidade articular freqentemente presente, mas tem pouca especificidade diagnstica. Os dedos, pulsos, cotovelos e joelhos (genu recurvatum) so geralmente hiperextensivos nestes pacientes. A frouxido dos ligamentos carpais produz ps planos (pes planus com ou sem calcneo plano valgo) (Figura 4.5). Alguns pacientes demonstram extenso limitada ou contratura congnita inequvoca, normalmente dos dedos ou cotovelos, que podem coexistir com frouxido de outras articulaes. Esta flexibilidade articular pode conduzir a deslocao peridica, geralmente da primeira articulao metacarpiano-falangiana e da rtula. A frouxido do tornozelo e do p produz instabilidade e vrias deformidades dos ps, alm de pes planus. Se ignorado nos primeiros anos, pode resultar em muitos distrbios de marcha ao longo da vida. A flexibilidade articular dos dedos, cotovelos e joelhos diminuem freqentemente com idade. Em idosos, mudanas artrticas degenerativas so comuns em articulaes que eram previamente flexveis causando assim reclamaes de desconforto, as quais surgem em pacientes com SMF de todas as idades.25 Figura 4.3 Pes planus (A e B)

Escoliose pode acontecer em um ou mais locais ao longo da coluna vertebral e geralmente pode piorar durante os perodos de crescimento rpido, como no incio da adolescncia.2 Em um estudo de uma populao clnica relativamente imparcial, a prevalncia de escoliose severa era de aproximadamente 10%, valor este menor do que fora sugerido em

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estudos anteriores. Graus moderados de curvatura podem ser mais bem observados clinicamente por detrs dos pacientes eretos quando eles dobram adiante aos quadris com braos esticados para baixo e mos em contato ao longo do corpo. Assim a curva da coluna vertebral ser mais evidente ou um ombro poder ser mais alto do que o outro (Figura 4.6). A escoliose torcica facilmente visualizvel no raio-X torcico de rotina. A cifose da regio torcica ou toracolombar acompanhada freqentemente de escoliose, porm em muitos pacientes, uma correo da cifose torcica moderada ou at mesmo a ocorrncia de lordose torcica, resulta em uma diminuio do dimetro ntero-posterior do trax. A ocorrncia de espondilolistese na regio de lombo-sacral acontece em alguns pacientes jovens em uma freqncia mais alta do que a esperada na populao geral.26

Figura 4.6 Curvatura anormal da coluna vertebral

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A deslocao congnita do quadril apresenta uma freqncia aumentada, mas no um problema comum. Uma depresso anormalmente funda da articulao do quadril (protrusio acetabuli) acontece em aproximadamente 50% de pacientes com Marfan causando inaptido ocasionalmente.26 Como atualmente os pacientes possuem uma expectativa de sobrevida relativamente maior, a artrite degenerativa do quadril, joelhos e outras articulaes est se tornando uma reclamao mais comum.2

O palato duro freqentemente estreito e altamente arqueado (descrito como gtico) e causa apinhamento dos dentes. J a retrognatia comum e contribui para a m ocluso dentria e para a pr-disposio de apnia obstrutiva e distrbios do sono.2

Estudos sobre osteoporose em pacientes com SMF tiveram concluses discrepantes. Anlises realizadas anteriormente, na dcada de setenta, so incertas por causa da potencial confuso com a doena Homocistinria, na qual a osteoporose acontece claramente. Uma investigao usou raios-X dual-energy absorptometry da espinha lombar, fmur de proximal, e corpo total em 17 mulheres na pr-menopausa com SMF. A concluso foi que as mulheres com Marfan apresentam anormalmente baixa estatura corporal e reduo da densidade mineral do fmur proximal.27 Em outro estudo, qual avaliou apenas o antebrao distal, com 10 homens e 4 mulheres com a sndrome, no apresentou reduo mineral sendo assim contrrio concluso anterior relatada.28 Por isso investigaes adicionais so necessrias, especialmente agora que a fibrilina conhecida como componente da matriz extracelular do osso e capaz de ligar-se aos ons clcio. Como as pessoas com SMF esto vivendo por mais tempo, a possibilidade de um risco aumentado de fratura deveria ser explorada, especialmente em mulheres.2

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4.2 Manifestaes Oftalmolgicas

A superfcie anterior da ris apresenta uma textura lisa, aveludada e translcida em aproximadamente 10% de casos com Marfan. Tipicamente, o msculo ciliar hipoplsico nestes pacientes.2

Na maioria dos casos, o cristalino de tamanho normal, mas esferofaquia acontece em 3% de pacientes e est associada com erros de refrao severos. A subluxao (deslocamento parcial) (Figura 4.7) e a luxao (deslocamento completo da pupila) do cristalino (ectopia lentis) acontece em uma proporo de casos variavelmente estimados entre 50 a 80%, sendo normalmente bilateral, e no freqentemente evidente ao nascimento. 29

Figura 4.7 Ectopia do cristalino

O cristalino deslocado geralmente na direo superotemporal, a znula ciliar normalmente permanece intacta e a acomodao possvel. A subluxao tende a evoluir cedo, entre 2 e 4 anos de idade, ou no incio da adolescncia (idade de 9 a 12 anos). Um dos

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problemas que subluxao posterior passa facilmente desapercebida em um exame rotina. Ocasionalmente o cristalino na SMF se deslocar para cmara anterior da rbita ocular (geralmente como resultado de trauma), produzindo glaucoma agudo. A descoberta de mnima subluxao do cristalino aumentada pela anlise direta de um oftalmoscpio. A subluxao sugerida pela flutuao da ris com acomodao do cristalino (iridodonese). Em qualquer paciente com suspeita de SMF dever ser submetido a um exame com biomicroscpio (instrumento oftalmolgico que consiste em um microscpio associado a uma fonte luminosa retangular) com a pupila completamente dilatada. Porm, por causa de hipoplasia do msculo ciliar, a induo da midrase torna-se prejudicada.2

O comprimento axial do globo ocular pode estar aumentado, contribuindo para a miopia e aumentado o risco de descolamento da retina (especialmente em comprimentos axiais maiores do que 25mm), alm da subluxao do cristalino. Assim como o glaucoma, a prevalncia de descolamento da retina aumenta com a extrao do cristalino.29 Estudos da forma da crnea (ceratometria) nos mostraram que a maioria das pessoas com SMF apresentam as crneas relativamente planas.2 (Tabela 4.2)

Tabela 4.2 Forma da crnea na Sndrome de Marfan* Idade (anos) 1-8 9-14 15 + 37 28 72 Medida do olho Mdia de leitura do ceratmetro (dioptria desvio) 40.9 2.4 40.8 2.3 41.9 1.7

* Olho de adulto tem leitura no ceratmetro normal entre 43.7 0.2.

O gama de erros de refrao descobertos na SMF extremamente amplo e no

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se limitada miopia. Porm a miopia freqente e pode surgir desde a infncia e de forma severa. Enquanto anormalidades do globo ocular, da retina, do cristalino e da crnea podem prejudicar viso, uma crnea plana tende a corrigir miopia.2

O estrabismo acontece em aproximadamente 20% dos casos sendo que a metade desses apresenta exotropia. Uma predisposio para o desenvolvimento de cataratas um fenmeno que est cada vez mais evidente, principalmente com indivduo apresentando uma maior expectativa de vida. Esta caracterstica tem seu desenvolvimento tpico na quinta dcada de vida.2

Previamente, a maioria dos casos de glaucoma seguiu-se com extirpao cirrgica do cristalino. Porm, aproximadamente 20% das pessoas com SMF agora desenvolvem mudanas glaucomatosas.2

4.3 Manifestaes Cardiovasculares

As duas caractersticas cardiovasculares mais comuns na SMF so prolapso de vlvula mitral e dilatao da aorta ascendente.30 Essas duas podem resultar em regurgitao mitral, enquanto a segunda pode resultar em regurgitao artica e predisposio a dissecao artica e ruptura. A idade mdia da morte est reduzida entre 30 a 40% em pessoas com SMF, sendo que quase todas as mortes precoces so o resultado de uma complicao cardiovascular.23

Aproximadamente 60% dos pacientes tm sinais auscultatrios de patologia de vlvula mitral ou artica, porm o restante pode apresentar resultados normais ao exame

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fsico cardiovascular.22 Neste contexto, a ecocardiografia aumenta significativamente a descoberta de anormalidades cardiovasculares, com uma melhoria concomitante na habilidade para diagnosticar a SMF. Por exemplo, considerando que um tero destes pacientes possua um ou mltiplos cliques sistlicos ou murmrios sistlicos de origem mitral presumida, a ecocardiografia nos mostrar que 50 a 80% de todos os pacientes com Marfan, independente de idade ou sexo, apresentam prolapso, pelo menos, do folheto mitral posterior. O prolapso freqentemente holo-sistlico, com exagerada excurso do folheto espessado, sugerindo a redundncia do tecido valvular. Dilatao do anel mitral comum e a calcificao acontece em uma minoria. Prolapso de vlvula mitral pode no ser clinicamente ou

ecocardiograficamente visualizvel durante infncia, mas podem ser notados vrios anos depois. O grau de prolapso pode piorar com idade, e a regurgitao mitral pode aparecer e progredir hemodinamicamente em alguns pacientes que inicialmente s possuam prolapso.31 At mesmo nas crianas, a regurgitao mitral pode tornar-se to severa a ponto de necessitar a correo cirrgica da vlvula ou at mesmo a substituio.2

A ecocardiografia transtorcica da aorta com Marfan, em crianas e adultos, mostra-nos prontamente o dimetro da aorta de proximal aumentado. Esta dimenso, medida ao nvel das cspides das vlvulas articas, e relacionando idade e rea de superfcie de corpo, normalmente, mas no sempre, maior que o limite superior da extenso normal at mesmo em crianas jovens. A dilatao comea nos seios de Valsalva e pode permanecer limitado ou progredir para a aorta ascendente. Exceto quando ocorre dissecao, a dilatao raramente progride at a artria inominada. Roman, Devereux e colegas sugerem que a dilatao sobre a juno de sinotubular seja um fator preditivo forte de complicaes articas.32 Nos trabalho de Pyeritz (1993b) e Silverman (1995), sugerem que o fator preditivo mais forte de dissecao da aorta ascendente, independente do calibre atual da raiz da aorta, seja uma histria de uma dissecao artica em algum parente.2

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O calibre da aorta de proximal aumenta durante infncia na SMF por causa do crescimento fsico. Entretanto aps a maturao do esqueleto, seguro afirmar que aquela amplificao adicional da raiz da aorta seja devido a uma dilatao patolgica. O anel da vlvula artica tambm pode dilatar; porm, a dilatao na regio do cume sinotubular que resulta em fracasso eventual das cspides da vlvula artica. Como a aorta continua dilatando, ocorre o aumento do fluxo de regurgitao. A resposta ventricular esquerda para regurgitao artica na SMF qualitativamente semelhante a outras causas de regurgitao artica crnica, mas a sucesso de eventos seguintes pode evoluir mais rapidamente na SMF. Dessa forma, o ventrculo esquerdo dilata para compensar o volume aumentado. Eventualmente o miocrdio comea a falhar e mudanas miopatolgicas irreversveis comeam a surgir. No estgio final, caso no ocorra morte do paciente por dissecao ou ruptura da aorta, a morte acontece por falncia cardaca congestiva.33

A ecocardiografia exibe freqentemente a aorta ascendente com uma distncia de 4 a 6 cm acima da vlvula artica e esta pode ser a primeira pista para a confirmao clnica de que aconteceu dissecao silenciosa. Porm, caso se suspeite de uma dissecao, prefere-se uma ecocardiografia trans-esofgica ou ressonncia magntica para o formulao diagnstica no invasiva.34 Alm disso, o tempo economizado alcanando em um diagnstico por meio de meios no invasivos aumenta sobrevivncia dos pacientes que necessitam realizar um procedimento cirrgico.35

A dilatao ascendente da aorta mais suscetvel a disseco ou ruptura traumticas. Numerosos casos de dissecao ou ruptura, freqentemente associados com morte sbita, aconteceram em pessoas com SMF, enquanto eles estavam exercitando-se ou quando elas eram envolvidas em acidentes automobilsticos na qual ocorreu dano por desacelerao.2

26

Vrios casos relatados descrevem a ruptura ou dissecao da aorta e outras artrias de grande porte em mulheres grvidas afetadas por SMF. A produo cardaca aumentada acontece durante o segundo trimestre de gestao, acarretando maior tenso na dilatao da aorta ascendente do que em no gestantes. Uma pesquisa retrospectiva maior examinou 105 gravidezes sendo 26 mulheres com SMF. S uma morte aconteceu, devido endocardite em uma mulher com doena de vlvula mitral severa que precedeu a gravidez (McKusick, 1972). Seguiu-se o acompanhamento de 21 mulheres por 45 gravidezes depois disso (Rossiter et al., 1995). Ningum com dilatao mnima da aorta (menos de 42mm) teve qualquer complicao vascular durante a gravidez, e a ecocardiografia a cada 6 semanas no mostrou dilatao adicional da aorta. Durante o acompanhamento destas mulheres, por uma mdia de 6 anos, comparou a um grupo de mulheres nulparas com SMF com semelhante severidade, porm nenhuma sofreu agravao cardiovascular atribuvel para gravidez. Duas mulheres (uma com regurgitao artica e dilatao artica moderada e outra com uma dissecao preexistente) sofreram dissecao aguda da aorta descendente durante gravidez.2

As propriedades elsticas da aorta de Marfan so distintamente anormais. A parede consideravelmente mais rgida do que o esperado; isto associado com velocidade de ondas do pulso sistmico aumentada. Investigaes esto sendo realizadas para definir exatamente quais so estes ndices de elasticidade da aorta, para assim determinar de uma forma mais precisa o prognstico destes pacientes.2

A radiografa de trax uma tcnica pouco sensvel para detectar alargamento da raiz artica ou dissecao incipientes. A dilatao proximal da aorta ascendente visvel no raio-X frontal somente quando significativo; alargamentos moderados esto

freqentemente encobertos pela coluna vertebral e pela silhueta cardaca.36 (Figura 4.8)

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Figura 4.8 Radiografia com presena de dilatao artica ascendente

Nenhuma

anormalidade eletrocardiogrfica

(ECG) tpica

evidente.

Alteraes so o resultado da regurgitao valvular crnica, normalmente depois que estas leses tornaram-se clinicamente reconhecveis. Desvios do eixo acontecem por causa da rotao do corao por pectus excavatum severo ou por lordose torcica.2

Na aortografia, a dilatao da aorta de Marfan caracterstica. A amplificao simtrica e comea nos seios de Valsalva. Raramente a dilatao estende-se at a artria inominada, sendo que a aorta ascendente possui uma aparncia de cuia, quando material contrastado injetado.2

A ressonncia magntica permite uma visualizao soberba de toda a aorta e

28

til para detectar dilatao, dissecao, e coarctao (nenhuma prevalncia aumentada na SMF) em qualquer lugar de toda a sua extenso, incluindo seus principais ramos. Como um mtodo para acompanhar a evoluo e o surgimento de problemas articos (outros do que a simples dilatao da raiz), especialmente em ps-operatrios, a ressonncia magntica geralmente o melhor mtodo, sendo inclusive superior tomografia computadorizada.37

Alguns pacientes tm arritmia, normalmente supraventricular. A regurgitao mitral promove amplificao atrial, a qual predispe a fibrilao atrial. Sempre deveriam ser interrogados os pacientes sobre palpitaes ou tonturas, em repouso e em exerccio. Qualquer sintoma deveria incitar avaliao adicional, geralmente com monitorizao

eletrocardiogrfica de 24-horas.2

4.4 Cauda Dural

Ectasia da bolsa dural caudal um achado comum, evidente na radiografia da coluna lombo-sacral como eroses sseas, especialmente dos forames neurais, e na tomografia computadorizada axial ou na ressonncia magntica como um canal neural alargado.2

Uma manifestao extrema a meningocele intraplvica que pode apresentarse como uma massa plvica e pode confundir com um cisto ovariano ou tumor. A dura pode apresentar-se extremamente fina e frgil quando manipulada. A ectasia dural normalmente assintomtica, mas deveria estar no diagnstico diferencial de um paciente com Marfan com uma dor na coluna lombar e radicular baixa ou com perda de fora nos membros inferiores.38

29

4.5 Pele

A anormalidade predominante da pele estrias atrficas, geralmente localizadas acima dos ombros, regio lombar e quadris laterais. Estrias gravdicas (striae gravidarum) podem ser caractersticas de em mulheres com SMF. A pele entretanto no extraordinariamente frgil ou suscetvel a contuses ou m cicatrizao, porm pode ser hiper-extensvel.2

Hrnias freqentemente acontecem, especialmente na regio inguinal. Elas podem aparecer logo na infncia e uma histria de mltiplos tratamentos no incomum.2

4.6 Sistema Pulmonar

Pneumotrax espontneo acontece em aproximadamente 5% de pacientes com Marfan. Alguns pacientes possuem a capacidade pulmonar total e o volume residual reduzidos, notadamente atribuvel a cifo-escoliose deformante ou ao pectus excavatum. At mesmo em pacientes sem distoro torcica, a capacidade vital forada constantemente menor do que a esperada, baseado na idade e altura. Porm, o uso de um fator de avaliao mais preciso do tamanho torcico, como a altura sentando, mostram que volumes de pulmo estticos na ausncia de escoliose severa e pectus excavatum no so notadamente anormais.

A prevalncia de distrbios respiratrios durante o sono provavelmente no to alto quanto sugerido no estudo de Cistulli e Sullivan (1993), mas o paciente (ou cnjuge) deveria ser diretamente questionado sobre roncar, respirao peridica noturna ou hipersonolncia diurna, especialmente na presena de marcada de retrognatia.2

30

4.7 Sistema Nervoso Central

Relata-se que as pessoas com sndrome de Marfan no apresentam nenhum prejuzo de funo cortical. Realmente, avaliou-se consecutivamente 30 pacientes em idade escolar sendo que todos tiveram o desenvolvimento intelectual e motor normais. Porm, a metade destes jovens paciente teve um ou mais dficits neuropsicolgicos, inclusive inaptido de aprendizagem, dficit de ateno (com ou sem hiperatividade), imaturidade neuronal e discrepncia na performace verbal (Hoffman et al., 1988). A hiperflexibilidade da mo e do pulso contribuiu para dficit posterior, mas a patognese do restante dos problemas ainda obscura. Outros estudos acharam problemas com tarefas que requerem ateno visual contnua e habilidades de construo visuais; estas dificuldades no puderam ser explicadas simplesmente em base da acuidade visual reduzida.2

5 DIAGNSTICO

5.1 Diagnstico Clnico

Cada um dos achados clnicos da Sndrome de Marfan (SMF) ocorre com uma freqncia varivel na populao em geral. Ocasionalmente, muitos ocorrero juntos, ao acaso, ou sozinhos. Para determinar se essas pessoas so afetadas pela SMF, alguma outra doena sistmica do tecido conjuntivo ou uma sndrome no esclarecida, mais diagnsticos confiveis devem ser feitos na presena de manifestaes que so, sozinhas, incomuns na populao em geral, porm comuns na SMF (luxao do cristalino, dilatao ou disseco da aorta, ectasia dural) do que nos achados mais brandos (miopia, prolapso mitral estatura elevada, frouxido articular e aracnodactilia). Os critrios diagnsticos clnicos propostos recentemente por um comit internacional esto resumidos na tabela 5.1. Para que seja feito o diagnstico de Sndrome de Marfan necessrio, para um caso isolado, sejam preenchidos critrios maiores em, pelo menos, dois sistemas diferentes e o envolvimento de um terceiro sistema. Para o membro de uma famlia, deve-se preencher um critrio maior na histria familiar e um critrio maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema. Os novos critrios tornam menos provvel que para casos excepcionais, como uma pessoa com ectopia do cristalino e um aneurisma de aorta descendente com um habitus normal e uma histria familiar negativa, seja estimado o diagnstico de Sndrome de Marfan. Similarmente,

32

a ocorrncia familial de escoliose, pectus excavatum e prolapso da vlvula mitral, embora merecendo considerao de Sndrome de Marfan, no se garanta esse diagnstico e que poderia bem representar o fentipo MASS.3 Tabela 5.1 Critrios diagnstico da Sndrome de Marfan Sistema Critrios Maiores Menores Presena de pelo menos quatro Dois componentes maiores ou dos seguintes componentes: um componente maior e pelo - pectus carinatum menos dois dos seguintes: - pectus excavatum - pectus excavatum de necessitando cirurgia intensidade moderada - diminuio na razo dos - hipermobilidade articular membros superiores para os - palato muito arqueado com inferiores ou da envergadura dentes apinhados para a altura maior que 1,05 - aparncia facial - sinais de punho (Walker(dolicocefalia, hipoplasia Murdoch) e polegar malar, enoftalmia, retrognatia, (Steinberg) fissuras palpebrais inclinadas - escoliose maior que 20 graus para baixo) ou espondilolistese - reduo na extenso do cotovelo (menor que 170 graus) - rotao medial do malolo medial provocado por p plano - protruso acetabular (profundidade anormal do acetbulo com eroso acentuada) de qualquer grau (verificado em radiografia). Pelo menos dois dos seguintes: - crnea anormalmente plana (medida por ceratometria) z- aumento do crescimento axial d globo (medido por ultrassom) - luxao do cristalino - ris hipoplsica ou msculos ciliares hipoplsicos provocando diminuio da miose pupilar

Esqueltico

Ocular

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Cardiovascular

Pelo menos um dos seguintes: - dilatao da aorta ascendente, com ou sem sopro artico, envolvendo o seio de Valsalva - disseco da aorta ascendente

Pelo menos um dos seguintes: - prolapso da vlvula mitral com ou sem sopro mitral - dilatao da artria pulmonar, na ausncia de causa bvia, antes dos 40 anos. - calcificao do nulo mitral antes dos 40 anos - dilatao ou disseco da aorta torcica descendente ou abdominal abaixo dos 50 anos. Pelo menos um dos seguintes: - pneumotrax espontneo - bolhas apicais (verificado por radiografia do trax) Pelo menos um dos seguintes: - estrias atrficas sem causa bvia - hrnia recorrente ou incisional

Pulmonar

Pele - ectasia lombossacral da dura (verificado pela TC ou RNM) Pelo menos um dos seguintes: - ter pai, filho ou irmo que tenha esses critrios diagnsticos independentemente. - presena de mutao FBN1 - presena de haplotipo perto de FBN1, herdado por descendncia

Nervoso

Histria familiar / gentica

5.2 Diagnstico Diferencial

Dois exames especializados so necessariamente feitos em qualquer pessoa que se suspeite de Sndrome de Marfan: exame ocular com lmpada de fenda (para detectar ectopia do cristalino) e ecocardiografia (para ver se esto presentes prolapso da vlvula mitral e dilatao da raiz da aorta).2

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Doenas que devem rotineiramente ser excluda quando se considera o diagnstico de Sndrome de Marfan esto listadas na tabela 5.2.

Tabela 5.2 Doenas que dividem achados clnicos com a Sndrome de Marfan. Esqueltico Homocistenria Aracnodactilia contratural congnita Fentipo MASS (incluindo sndrome do prolapso da vlvula mitral) Sndrome de Sprintzen-Goldberg Osteognese imperfeita Pseudoxantoma elstico Eunucoidismo ou atraso na puberdade Sndrome de Klinefelter (47,XXY) Trissomia do 8 (47,XX ou XY + 8) Sndrome de camptodactilia de Goodman B Sndrome de Stikler Sndrome de surdez nervosa, anomalias oculares e habitus marfanide Miopatia de Nemaline Sndro,e de degenerao pigmentar, catarata, microcefalia e aracnodactilia. Distrofia miotnica Adenomatse endcrina mltipla tipo 2B Sndrome de Achard Ocular Homocistenria Luxao congnita do cristalino Sndrome de Weil-Marchesani Sndrome de Ehlers-Danlos tipo VI Sndrome de Stickler

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Cardiovascular Sndrome de Sprintzen-Goldberg Aracnodactilia contratural Sndrome de Ehler-Danlos tipos I, II, VI e outras variantes Vlvula aorta bicspide, coarctao da aorta e aneurisma de aorta Fentipo MASS (incluindo sndrome do prolapso da vlvula mitral) Osteognese imperfeita tipos I e IV Aneurisma e disseco de aorta familiais (incluindo necrose medial cstica de Erdheim). Aortite sifiltica Polocondrite reativa Espondilite anquilosante Sndrome de Reiter Pele Fentipo MASS Ectasia dural Neurofibromatose tipo I

Enquanto o entendimento das bases moleculares da SMF tem auxiliado grandemente o diagnstico em casos especficos, no apropriado atualmente solicitar esses exames rotineiramente para determinar se uma pessoa com sinais suspeitos tem uma mutao na FBN1 por pelo menos duas razes. Primeiro, descobrir mutaes no simples e nem amplamente realizado. Segundo, mutaes na FBN1 causam outras doenas que no a SMF, doenas, essas, que os clnicos tem interesse em excluir, tais como:

- Sndrome de prolapso da vlvula mitral, com ou sem as caractersticas esquelticas;2

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- fentipo MASS miopia, prolapso da vlvula mitral, dilatao artica borderline e no progressiva e caractersticas inespecficas de pele e esqueleto;2

- aneurisma artico predominante com outras caractersticas subdiagnsticas de Sndrome de Marfan;3

- caractersticas predominantes ou isoladas msculo-esquelticas da Sndrome de Marfan;2

- ectopia do cristalino dominante deslocao do cristalino com achados esquelticos;2

- Ectopia do cristalino familial, que associado com caractersticas oculares e esquelticas da Sndrome de Marfan, somente pode ser diferenciado de uma Sndrome de Marfan emergente com um prolongado acompanhamento clnico, incluindo freqentes ecocardiogramas;2

Sndrome de Sprintzen-Goldberg associada a achados esquelticos e

cardacos da Sndrome de Marfan com craniosinostose e anormalidades de desenvolvimento nervoso. Mltiplas apresentaes distintas so includas nessa categoria diagnstica. Heterogenicidade gentica provvel.2,3

5.2 Diagnstico Molecular

Embora muitos testes moleculares auxiliares para o diagnstico clnico da

37

Sndrome de Marfan foram propostos, todos descritos at hoje no possuem boa sensibilidade e especificidade. Anlise de ligao e anlise mutacional so os melhores mtodos utilizados para determinar se uma pessoa est predisposta a desenvolver um fentipo que est presente no restante da famlia. Nenhum teste sozinho pode estabelecer ou excluir o diagnstico da Sndrome de Marfan. A anlise de ligao est disponvel para a consulta clnica e a anlise mutacional est disponvel somente para pesquisas.3

Anlise de ligao pode determinar se uma pessoa herdou um alelo FBN1 que est associado com a doena do restante da famlia. Isso pode ser considerado em famlias com muitos membros afetados e que esto dispostos a participar da anlise. Os marcadores usados para ligao na Sndrome de Marfan so altamente informativos e esto dentro do gene FBN1. Eles podem ser usados em aproximadamente 100% das famlias. Anlise de ligao no est disponvel para famlias em que somente um membro afetado. Deve ser considerado que mltiplos fentipos coincidem com a sndrome de Marfan e no so

causados por mutaes na FBN1. Alm do mais, lcus heterogenicidade para sndrome de Marfan no est definitivamente excludo. Portanto, anlise de ligao deve ser somente usada, com grande cuidado, em famlias exibindo fentipos atpicos e tem o maior valor preditivo quando um alelo particular apresentado consistentemente co-segregado com doenas em grandes famlias.3

A anlise mutacional direta para mutaes em FBN1 um processo ineficiente devido ao grande tamanho da molcula do gene, alta fragmentao da seqncia codificadora (65 xons) e ampla distribuio de mutaes sem nenhum alelo mutante, o que comum em populaes especficas. Screening compreensivo falha em identificar uma mutao em uma grande porcentagem de indivduos com Sndrome de Marfan (Dietz & Pyeritz 2001) e muitas mutaes em FBN1 causam fentipos que so distintos da Sndrome de Marfan. Na ausncia de uma correlao definitiva fentipo-gentipo, identificao da

38

mutao tem um pequeno valor prognstico e no foi provado como uma fonte segura para guiar o manejo do paciente. Diagnstico pr-sintomtico ou pr-natal possvel em famlias selecionadas nas quais a verdadeira causa da doena j foi previamente identificada.3

Mtodos baseados em protenas para o diagnstico molecular da Sndrome de Marfan esto sendo explorados (Ayohama et al 1995, Brenn et al 1996, Robinson et al 2000). Tanto a imunohistoqumica quanto a anlise pulse-chase da protena fibrilina-1 expressada em culturas de fibroblastos da derme podem detectar anormalidades na maioria das amostras de pacientes com a Sndrome de Marfan. Os dois mtodos necessitam laboratrios especializados com percia na execuo e interpretao em testes. Pesquisas adicionais so necessrias para que se saiba a precisa utilidade clnica desses mtodos.3

Tabela 5.3 Testes genticos moleculares usados no diagnstico da Sndrome de Marfan % de pacientes com resultado positivo Informao quase completa At 70% At ~90% (especificidade desconhecida) At ~90% (especificidade desconhecida) Mecanismo gentico Mutao FBN1 Tipo de teste Baseado no DNA (ligao) Baseado no DNA (deteco de mutao) Baseado em protena (imunohistoqumica) Baseado em protena (pulse-chase) Teste Clnica

Mutao FBN1

Clnica/pesquisa

Mutao FBN1

Pesquisa

Mutao FBN1

Pesquisa

6 FIBRILINA

Existem muitas doenas hereditrias que apresentam alteraes no tecido conjuntivo, as quais provavelmente resultam de um componente anormal da matriz extracelular.2

A matriz extracelular constituda por colgeno, fibras elsticas, microfibrilas e outros componentes.2 As microfibrilas tm um dimetro de 8-12nm e possuem um aspecto de contas de colar. Os feixes de microfibrila formam um arcabouo para a deposio de tropoelastina durante a fibrilognese elstica.2,39 Sabe-se que, pelo menos, 8 protenas diferentes fazem parte da estrutura das microfibrilas.2

A fibrilina-1, uma glicoprotena ligante do clcio rica em cistena (Figura 6.1), o principal componente das microfibrilas extracelulares. Ela organizada em fibras multimricas compostas de dezenas ou talvez centenas de monmeros. Alteraes no gene da fibrilina-1 levam Sndrome de Marfan .2, 5,40

40

Figura 6.1 Fibrilina-1

A fibrilina-1 foi isolada de culturas de fibroblastos humanos, caracterizada e batizada por Sakai, em 1986.5 Atravs da utilizao de anticorpos monoclonais especficos para fibrilina, Sakai demonstrou a vasta distribuio no tecido conjuntivo da pele, pulmes, rins, vasculatura, cartilagem, tendes, msculos, crnea e znula ciliar.41

Seu peso molecular de 350 kDa, sendo que ela contm aproximadamente 14% de cistena e, conseqentemente, ligaes dissulfdicas intra e inter-cadeias,5 o que dificulta a obteno de preparaes puras da protena.40 Os monmeros de fibrilina so sintetizados por vrias clulas da matriz extracelular, incluindo fibroblastos, osteoblastos, clulas de msculo liso e pericondrcitos.2 A protena inicial tem uma seqncia que serve como molde e um propeptdio que so clivados antes que ocorra a montagem das microfibrilas fora da clula.2

Estudos em invertebrados demonstraram que a estrutura e funo da fibrilina vm sendo conservadas ao longo da evoluo.39 Vrios autores concluram que a expresso dessa glicoprotena comea precocemente na embriognese.2

41

Conforme elucidado previamente, a fibrilina-1 est distribuda tanto no tecido conjuntivo elstico quanto no inelstico, ao longo de todo o corpo.5 Suas funes esto diretamente relacionadas s das microfibrilas, j que so o seu principal componente. As microfibrilas atuam como um suporte para a deposio de tropoelastina; determinam a direo de crescimento das fibras elsticas; e desempenham um papel importante na ligao entre as fibras elsticas umas s outras, entre as fibras elsticas e outros componentes da matriz extracelular, e entre as fibras elsticas e as clulas.2,39

Na pele, as microfibrilas so o principal constituinte das fibras oxitalnicas, que se estendem perpendicularmente da juno derme-epiderme at a derme papilar.2 Nas artrias elsticas, as microfibrilas esto associadas com as fibras elsticas que separam a camada muscular mdia e constituem a lamela elstica concntrica; elas tm a capacidade de mudar a orientao das fibras de elastina e, assim, contribuem diretamente para a sustentao. No espao subendotelial da aorta, elas acomodam as clulas endoteliais na direo do fluxo sangneo. As microfibrilas tambm so abundantes nos ligamentos e na cartilagem auricular. No cristalino, feixes de microfibrilas ricas em fibrilina fazem parte do aparato suspensor, e so responsveis pela distoro mecnica do cristalino durante a acomodao da viso.39 Consistem no principal componente da znula ciliar .2 Tambm esto presentes no osso e no peristeo, nas cartilagens hialina e epifisria, na sinvia, enfim, em todas as interfaces epitlio-mesenquimais ao longo do corpo humano.39

O gene da fibrilina-1 (FBN1) foi parcialmente clonado por dois grupos coordenados por Sakai42 e Ramirez, em 1991.2 O RNAm tem aproximadamente 10Kb de comprimento, o que condiz com uma protena de aproximadamente 350 kDa. Ambos os grupos identificaram o gene da fibrilina no cromossomo 15q21.5,42 Em 1993, Pereira et al.43 elucidaram a organizao genmica completa.2,5 Ele constitudo por 65 exons e seu tamanho estimado de 200 Kb.5,43 O RNAm possui 9663 nucleotdeos com uma fita de leitura aberta

42

de 8613 nucleotdeos e regies 5e 3 no traduzidas com 134 e 916 nucleotdeos respectivamente.1,2

A estrutura do FBN1 (Figura 6.2) foi elucidada a partir da seqncia do DNAc; o gene tem regies distintas e seqncias repetitivas consistentes com a organizao da maioria das protenas estruturais da matriz extracelular.2,5 Primeiro ocorre a sntese da profibrilina, que depois origina a fibrilina. A estrutura da protena dividida em 5 domnios: A, B, C, D e E (Tabela 6.1) Os domnios B e D so compostos por motifs repetidos, que podem ser separados em 3 grupos. O primeiro tipo de motif, chamado epidermal growth factor-like motif (EGF), ocorre 47 vezes na fibrilina-1; esses motifs contm 6 resduos de cistena. Destas 47 repeties, 43 tm uma seqncia consensual para a ligao de clcio, e so chamadas de calcium binding EGF-like motif (cbEGF). O segundo tipo de motif apresenta 8 resduos de cistena e anlogo ao fator de crescimento transformado (TGF1 motif, da famlia LTBP: latent transforming binding protein); este motif apresenta funo de ncora. O terceiro motif estrutural representa uma fuso de partes dos outros dois motifs EGF e TGF1 e chamado de Fib motif.1 Figura 6.2 Estrutura da FBN1

43

Alm desses motifs, h 14 stios potenciais para N-glicosilao (a maioria no domnio D); um stio arg-gly-asp (RGD) para fixao celular (nos domnios B e D); e uma regio rica em prolina (no domnio C) que parece atuar como uma regio em dobradia.39

Lee et al.44 encontraram um segundo locus para fibrilina (FBN-2), no cromossomo 5q23-q31.2,44 A fibrilina-2 homloga fibrilina-1 2, porm a regio rica em prolina do FBN1 substituda por uma seqncia rica em glicina na FBN-2.40 Ela tambm um componente das microfibrilas, entretanto com preferncia pelas microfibrilas associadas elastina.2

Tendo em vista a preponderncia do motif cbEGF, fica evidente que ele deve desempenhar um papel muito importante na protena. Na verdade, na ausncia de clcio a morfologia das microfibrilas torna-se difusa e indefinida.40 interessante notar que a regio do motif cbEGF com maior afinidade para as interaes com o clcio a cbEGF13, que est localizada na parte da FBN1 onde as mutaes causam a forma mais severa da Sndrome de Marfan, a sndrome neonatal .40 Tabela 6.1 Estrutura da protena Domnios da Profibrilina-1 A B C D E - Exons 2-10. - Exon 10; rico em prolina. -Exons11-63; maior domnio; 2240 aminocidos. - Exons 64-65;muito semelhante fibrilina-2 Caractersticas - Exon 1; stio de clivagem.

7 ETIOLOGIA

H mais de 60 anos, levantou-se a hiptese de que a sndrome de Marfan era o resultado de uma desordem generalizada do mesnquima. Era considerada como um conjunto de condies que faziam parte da doena classificada como desordem hereditria do tecido conjuntivo.2

Considervel progresso vem sendo alcanado nos ltimos anos na tentativa de definir os defeitos bsicos da doena em termos de gene e seus produtos.2

Kainulainen et al. no demonstraram ligao entre sndrome de Marfan a 5 genes do brao curto do cromossomo 2, que codificam componentes do tecido conjuntivo como: fibronectina, COL6A3, elastina, COL3A1 e COL5A2.2

Atravs de anlises com marcadores polimrficos do genoma humano, em 1990, Peltonen e colegas mapearam defeitos genticos no cromossomo 15 em 5 famlias com sndrome de Marfan. A ligao mais forte dentre os marcadores ocorreu com o D15S45, que se localizava na banda 15q22.1. Posteriormente, diversos estudos acabaram por confirmar esse locus.45

45

Pesquisas demonstraram amostras imunohistoqumicas anormais na pele e em culturas de fibroblastos de pacientes com sndrome de Marfan.46 Anlises de Milewicz et al. demonstraram amostras anormais de sntese, secreo e formao de matriz extracelular da fibrilina-1 na vasta maioria das culturas de fibroblastos provenientes de pacientes com sndrome de Marfan.47

Maegenis et al. e Lee et al. mapearam o gene da fibrilina no cromossomo 15q21.1 atravs da tcnica de hibridizao in situ. Posteriormente, estudos de ligao utilizando marcadores polimrficos no locus correspondente a fibrilina (locus FBN1) demonstraram forte correlao entre o fentipo da sndrome de Marfan e esse gene.44,48 Dietz et al. relataram a primeira mutao do locus FBN1 em um paciente com sndrome de Marfan, desse modo comprovando a relao causa-efeito entre a mutao no locus 15q21.1 e essa doena.49

Um estudo colaborativo internacional demonstrou que no h evidncias de heterogeneidade gentica na sndrome de Marfan, mas essa possibilidade no pode ser excluda. Foi comprovado que em determinados casos no houve correlao entre a doena e o gene FBN1 no cromossomo 15 ou gene da fibrilina no cromossomo 5.50

Collod et al. demonstraram a ligao de marcadores no locus 3p25-p24.2, sugerindo uma segunda forma de sndrome de Marfan localizada nessa regio.51

46

Figura 7.1 Grande parte das mutaes do FBN1 publicadas, que causam a SMF

8 PATOGNESE MOLECULAR

A patognese da sndrome de Marfan pode ser considerada em nveis progressivamente mais complexos, desde molculas teciduais at o organismo por inteiro. Este o mais importante desafio encarado pelos investigadores, j que somente a real compreenso de como surgem os fentipos pleomrficos permitir que tratamentos mais efetivos sejam desenvolvidos.2

Apesar de a estrutura das microfibrilas ainda no estar totalmente esclarecida, sabe-se que elas so agregados de mltiplas protenas estruturais, sendo que a mais importante a fibrilina. Teoricamente, o fentipo da sndrome de Marfan poderia ser o resultado de um defeito em qualquer um dos componentes das microfibrilas, no processamento pstraducional ou na construo final da estrutura molecular.2

At o momento, no h evidncia gentica ou molecular de que outra molcula, alm da fibrilina-1, ou outro efeito, alm de mutaes estruturais, sejam a causa da SMF.2

Desde 1991, uma ampla variedade de mutaes que causa a sndrome de Marfan foi encontrada no locus FBN1.21 Mais de 300 mutaes no FBN1 que causam essa

48

sndrome e outros fentipos relacionados j foram descritos. Deste modo, h uma extensiva heterogeneidade intragnica desse gene, e improvvel que uma mutao comum, universal possa emergir.2

A partir dos dados analisados sobre as mutaes, podem ser feitas algumas consideraes:

no foram encontradas extensas delees;

no h Hot Spots (locais mais freqentes de mutao) ao longo do gene;

a mutao mais comum foi a missense, afetando os calcium-binding EGF-like

(epidermal growth factor like) principalmente (Figura 7.2); Figura 8.1 Algumas mutaes identificadas nos EGF-like motifs do DNA de pacientes com SMF

49

uma freqente classe de mutaes se refere substituio de resduos de

cistena dos EGF-like.

Obs. Os EGF-like motifs so resduos de aproximadamente 45 aminocidos e contm 6 resduos de cistena conservados. Esses so pareados para formar ligaes dissulfdicas de um modo caracterstico. Ligaes com clcio protegem a fibrilina-1 contra degradao proteoltica, enfatizando a importncia deste na integridade estrutural dessa molcula.

O impacto das mutaes no locus FBN1 foi primeiramente caracterizadas em culturas de fibroblastos da derme pelo (a):

tamanho do monmero mutante;

quantidade de sntese dos monmeros mutantes;

quantidade de secreo;

deposio da fibrilina na matriz extracelular;

ultraestrutura das microfibrilas.

As mutaes no FBN1, em aproximadamente 70% dos pacientes, so da variedade missense (substituio de um nico nucleotdeo, resultando em uma mudana do cdon e no aminocido correspondente) e por essa razo no reduzem o tamanho do monmero de fibrilina.2

50

A maioria das mutaes resulta em deposio de menos de 35% da quantidade de fibrilina esperada na matriz extracelular. Esse resultado e o fentipo extremamente severo encontrado em alguns pacientes que possuem apenas uma mutao missense em um dos alelos do FBN1 conduzem a um modelo dominante negativo que explique a patognese molecular em muitos casos. De acordo com esse esquema, um monmero da fibrilina-1 mutante deve interagir com monmeros no mutantes; isso potencialmente retarda ou previne a secreo de ambos, mas certamente interfere na formao de agregados microfibrilares e deposio da fibrilina na matriz extracelular.
52

Portanto, os fatos indicam que os defeitos da

fibrilina per se a nvel protico no so especficos da sndrome de Marfan, no entanto, a reduo drstica da deposio da glicoprotena normal, causado por um efeito dominante negativo, de prognstico e possivelmente de diagnstico significante.2

O efeito dominante negativo encaminha a uma questo fundamental de por que razo a heterozigosidase em mutaes da fibrilina devem ser to severas quando 50% de seu complemento normal de monmeros esto sendo sintetizados. Estudos esto sendo realizados na tentativa de elucidar essa dvida.53

A sndrome de Marfan tambm pode ser causada por mutaes que reduzam a expresso do alelo mutante, como surgimento de cdons prematuros de terminao (nonsense). Conseqentemente, a maioria dos monmeros presentes so normais, as microfibrilas so pouco afetadas e o fentipo atenuado. Deste modo, a haploinsuficincia (quantidade do produto feito por um nico alelo normal no suficiente para evitar um fentipo clnico) deve tambm contribuir para a patognese da doena.3

Uma mutao que resulte na incapacidade de produzir fibrilina de um alelo FBN1 (null mutation) deve produzir um fentipo extremamente brando. H evidncias conflitantes sobre esse ponto, j que pacientes sem nenhuma mutao detectvel da protena

51

FBN1 apresentam um quadro severo da sndrome de Marfan. Durante a procura por respostas, uma importante considerao deve ser feita sobre a possibilidade de que peptdeos ou RNAm mutantes possam interferir no trfego ou processamento intracelular de monmeros ou RNAm normais. O efeito dominante negativo resultaria em um fentipo severo, mas os produtos do atual mutante no seriam detectados e seriam chamados de fentipos nulos.2

Mutaes do tipo exon-skipping, associado principalmente a defeitos que afetam as seqncias de splicing, so relativamente comuns (aproximadamente 13%). Pacientes que sofrem esse tipo de mutao tendem a ter um fentipo muito severo.1

Um grupo cada vez maior de pesquisadores vem se empenhando na tentativa de melhor compreender os enigmas da sndrome de Marfan e outras microfibrilopatias relacionadas.2

Palz et al. analisaram 7 exons terminais (exons 59-65) do gene FBN1 em 124 pacientes com sndrome de Marfan e identificaram 5 novas mutaes. O estudo sugeriu que a posio do segmento afetado, e talvez a natureza do resduo substitudo so de grande importncia.54

J Tiecke et al. analisaram os exons 24-40 do gene FBN1 e identificaram 12 provveis mutaes causadoras da doena, 10 delas eram novas. Os pesquisadores concluram que no h meios de prever se as mutaes nos exons 24-32 estariam associadas aos tipos clssico, severo atpico ou neonatal da sndrome de Marfan.4

Reinhardt et al. descreveram conseqncias estruturais e funcionais em 2 mutaes tpicas nos mdulos cbEGF da fibrilina-1 que resultam na sndrome de Marfan: N548I e E1073K. Polipeptdeos mutados foram significantemente mais suscetveis

52

degradao proteoltica por uma variedade de proteases quando comparados com seu modelo selvagem. Tambm sugeriram que a degradao proteoltica das fibrilinas-1 mutadas devem empenhar um importante papel na patognese da doena.55

Robinson et al. declarou que pelo menos 337 mutaes principais no gene FBN1 j foram relacionadas sndrome de Marfan at o momento.1

9 PADRO DE HERANA, PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE

Na grande maioria das famlias relatadas, segregao de sndrome de Marfan compatvel com Herana Autossmica Dominante. 2 Portanto esta sndrome deve afetar todas as geraes em uma famlia, ocorrer com a mesma freqncia em homens e mulheres, o indivduo afetado pode ser homo ou heterozigoto (mais comum), tendo geralmente um dos pais afetados, e a chance de recorrncia de 50 %.56

A SMF mostra pleiotropismo impreciso. Pleiotropismo a produo, por um nico gene mutante, de mltiplos efeitos aparentemente no relacionados ao fentipo.3

A penetrncia na SMF, que a probabilidade de um gene ter qualquer expresso fenotpica, praticamente 100%, significando que todo o indivduo que herdar o gene mutante apresentar a doena. Portanto a chance de pacientes no mostrarem qualquer anormalidade clnica em pelo menos um dos trs sistemas tipicamente afetados (msculoesqueltico, ocular e cardiovascular) praticamente inexistente.56

Apesar disso, a SMF tem uma ampla variao de intensidade clnica, apresentando uma expressividade varivel, que pode estar associada a fatores ambientais e epigenticos. A expressividade o grau de apresentao do fentipo.56 O nmero, idade de

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incio e a constelao de manifestaes variam enormemente entre os indivduos afetados, mesmo dentro da mesma famlia.4 As mutaes na FBN1 esto associadas com uma variao fenotpica alta, abrangendo desde manifestaes isoladas de SMF apresentao neonatal de doena severa e rapidamente progressiva em mltiplos rgos.3

Relatos de mltiplos parentes afetados com parentes aparentemente normais so raros, e nenhum caso teve ambos os pais examinados com detalhes suficientes para excluir que sejam afetados. Consanginidade no tem sido relatada nessas famlias. Mosaicismo germinativo permanece como uma possibilidade, mas no tem sido examinado em estudos moleculares.2

A variabilidade interfamiliar extrema no fentipo da SMF reflete largamente a heterogeneidade gentica extensiva nas mutaes de FBN1. Contudo, variabilidade intrafamiliar pode ser marcada; isto indubitavelmente explica as concesses de penetrncia incompleta ou formas frustras que aparece na literatura antiga. A base biolgica da variabilidade intrafamiliar na SMF no est clara e provavelmente multifatorial.2

Estudos formais da freqncia de casos espordicos ou de encaixe gentico de SMF no tm sido publicados. McKusick (1972) estimou que 15% dos pacientes tinham pais no afetados e mais comumente desenvolviam a sndrome atravs de mutao de novo numa clula germinativa parental.2

Expresso varivel na SMF a regra, mas penetrncia incompleta tem sido definitivamente documentada. Cerca de 25% dos indivduos afetados surgem como novas mutaes. Um efeito da idade dos pais est presente, em mdia, em casos espordicos.57 A idade mdia dos pais de casos espordicos excede em cerca de 7 anos aquela dos pais da populao geral. A idade mdia das mes de casos espordicos no superior mdia da

55

populao.2

Capotorti et al. (1959) descreveu um parentesco italiano no qual 16 membros de 3 geraes apresentaram SMF. Continha um exemplo de casamento entre primos de primeiro grau afetados. Dos seus 9 filhos, 4 eram afetados, 1 era normal, 3 morreram na infncia e 1 era recm-nascida. Duas das quatro crianas que nasceram afetadas apresentaram manifestaes mais severas que qualquer outro afetado da famlia. Alguns membros desta famlia podem ter sido homozigoto para o gene da sndrome.57

Figura 9.1 Genealogia na Sndrome de Marfan 2

10 CORRELAO GENTIPO-FENTIPO

Embora alguns estudos de ligao usando marcadores polimrficos dentro do lcus da fibrilina tenham demonstrado uma ligao estreita entre o fentipo de sndrome de Marfan e o gene da fibrilina57, h poucas correlaes gentipo-fentipo nessa sndrome e essas no so definitivas.3 A grande variabilidade de desordens associadas com mutaes no gene FBN1, assim como a variabilidade clnica entre os pacientes com SMF clssica, tm tornado a investigao da correlao gentipo-fentipo difcil.4

A chamada regio neonatal no exon 24-32 da poro central do gene FBN1 compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas geralmente aceitas.4 Os pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes clnicas atipicamente severas e rapidamente progressivas, sendo caracterizados por comprometimento cardiovascular, que requer cirurgia na infncia, assim como por face e orelhas anormais, com ou sem contraturas congnitas.5

Tiecke et al. (2001) analisaram exons 24-40 do gene FBN1 por eletroforese em 124 pacientes com SMF e identificaram 12 provveis mutaes causadoras de doena, dez das quais eram novas.57 Mutaes novas so novos alelos que surgem por mutao e so mantidos ou removidos por seleo.56 Uma mutao recorrente no exon 24 foi encontrada em 2

57

pacientes com manifestaes clnicas atipicamente severas. Os resultados mostraram 12 a 14 mutaes missense em pacientes com SMF atipicamente severa agrupadas no exon 24-32, sugerindo um papel funcional crtico para essa regio.57

Tambm interessante notar que a regio do motif cbEGF com maior afinidade para as interaes com o clcio a cbEGF13, que est localizada na parte da FBN1 onde as mutaes causam a SMF neonatal.40

Embora todas as mutaes missense relatadas associadas com SMF neonatal e a maioria das mutaes pontuais associadas com apresentaes atipicamente severas tenham sido encontradas no exon 24-32, mutaes associadas com SMF clssica tambm ocorrem nessa regio. No possvel predizer se uma dada mutao no exon 24-32 ser associada com apresentao clssica, atipicamente severa ou SMF neonatal. 4 Alm disso, deve-se ressaltar que alguns pacientes com esta apresentao severa no tm mutaes identificveis nesta regio.3

Como uma regra geral, mutaes causando perda ou ganho de estrutura na seqncia codificadora central, atravs de delees, inseres ou erros de splicing, so associadas com doena mais severa.3

Substituio de aminocidos com significncia funcional intuitiva, como cistenas que participam de ligaes intramoleculares e resduos que ditam a afinidade de ligao do clcio ao EGF, tende a causar doena de severidade varivel3, desde uma apresentao clssica e moderada doena severa.5

Mutaes nonsense, que criam um cdon de terminao prematuro durante a translao do RNAm e resultam em rpida degradao de produtos de transcrio mutantes,3

58

esto associadas com reduo da quantidade de alelo mutante transcrito e produzem uma variedade de severidade fenotpica. Paciente com quantidade mais baixa de mutante transcrito tem um fentipo extremamente brando, que no satisfaz os critrios diagnsticos da sndrome.5

Para correlacionar gentipo com fentipo e definir o subtipo de fibrilinopatia causada por mutao que origina cdon de terminao prematuro, Schrijver et al (2002) integraram informaes genotpicas e nveis de expresso do RNAm com fentipos clnicos e bioqumicos. O grupo com cdon de terminao prematuro mostrou diferena

estatisticamente significativa na freqncia de sinais individuais, especialmente nas manifestaes oculares, quando comparados com o grupo previamente relatado com substituio de cistena do FBN1. Hipermobilidade de grandes articulaes era mais comum no grupo com cdon de terminao prematuro, enquanto o deslocamento do cristalino e o destacamento retiniano foram menos freqentes. Concluram que mutao no cdon de terminao tem impacto maior na patognese de fibrilinopatias tipo 1 e transfere um perfil bioqumico distinto, clnico e prognstico.5

Indivduos que abrigam uma mutao que evita o processamento do prpeptdeo C-terminal geralmente tm apenas manifestaes esquelticas.3

11 MANEJO

11.1 Manejo Clnico

O aspecto fundamental para o tratamento efetivo da sndrome de Marfan consiste no estabelecimento precoce do diagnstico, mais facilmente obtido quando uma histria familiar refora as suspeitas. Infelizmente, em alguns pacientes, a sndrome s detectada quando surge uma grave complicao. O diagnstico do primeiro caso em qualquer famlia exige a avaliao dos parentes prximos.58

Ento o manejo requer uma participao coordenada de um grupo multidisciplinar de especialistas, incluindo geneticista, oftalmologista, ortopedista e cirurgio cardiovascular.3

A avaliao precoce por um oftalmologista conhecedor da sndrome essencial para prevenir as manifestaes oculares.
58

Todos os indivduos com essa sndrome, com ou

sem deslocamento do cristalino, devem ser vistos por um oftalmologista anualmente. Miopia precoce e severa o achado ocular mais comum. Os problemas oculares mais comuns podem ser adequadamente controlados apenas com o uso de culos. Deslocamento do cristalino pode requerer interveno cirrgica se o cristalino for livremente mvel ou sua margem obstruir a

60

viso. 3 Com os progressos na cirurgia ocular, a remoo do cristalino para indicaes vlidas muito menos perigosa.58 Esse procedimento considerado seguro quando executado em centros especializados, mas complicaes maiores, incluindo destacamento retiniano, podem ocorrer.3

Crescimento sseo e afrouxamento ligamentar podem levar a problemas severos, incluindo escoliose progressiva.3 Escoliose tende a ter uma maior progresso durante o crescimento do indivduo, especialmente no incio da adolescncia. Se esse crescimento acelerado puder ser diminudo, a escoliose pode no progredir rapidamente. Um segundo benefcio desta diminuio do tempo de alongamento dos ossos uma reduo na altura do adulto.2 Essa condio deve ser acompanhada e manejada por um ortopedista e pode requerer estabilizao cirrgica da coluna.3

Poucas medidas podem ser tomadas para modificar o crescimento, embora as meninas que atingiro uma estatura excepcionalmente alta possam ser controladas, durante a puberdade, por meio de administrao de estrognio e progesterona, reduzindo, assim, a altura do adulto. 58 Meninas podem ser tratadas antes da menarca com estrgeno dirio, para induzir puberdade e fechamento epifisrio. Progesterona adicionada cinco dias a cada ciclo para prevenir sangramento menstrual disfuncional.2

A triagem para escoliose nos pacientes com SMF deve comear nos primeiros anos de vida.58 Todas as crianas com qualquer evidncia de escoliose e todos os adultos com uma deformidade progressiva devem ser avaliados por um ortopedista semestralmente.2 As curvas maiores do que cerca de 40 exigem estabilizao cirrgica.58

Peito escavado pode ser severo, mas h raras circunstncias nas quais interveno cirrgica medicamente (em vez de esteticamente) indicada.3 Pode-se proceder

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ao reparo cirrgico do peito escavado grave, para melhorar a mecnica respiratria e permitir ao cirurgio cardiovascular um melhor acesso ao corao e aorta.58 Acetbulo protuso pode estar associado com dor e limitao funcional.3

A mortalidade precoce na SMF resulta primariamente de complicaes associadas com dilatao da aorta. Essa dilatao progressiva ao longo da vida e geralmente detectvel na infncia.57

A ecocardiografia essencial no controle das manifestaes cardiovasculares. Com essa tcnica, possvel acompanhar o tamanho da raiz da aorta.58 A freqncia de avaliao cardiolgica depende da severidade das manifestaes.2 Exame anual suficiente nos casos de dimenses articas relativamente pequenas e baixos ndices de crescimento artico. Exames mais freqentes so indicados quando a raiz da aorta excede cerca de 4,5 cm nos adultos, com ndices de crescimento artico que excedem cerca de 0,5 cm por ano, e com incio de regurgitao artica significante.3

A ecocardiografia tambm utilizada para quantificar a funo cardaca e valvular, assim como avaliar os efeitos da terapia, sendo que a mais efetiva consiste na prescrio precoce de um bloqueador -adrenrgicos. A inteno reduzir tanto o

inotropismo quanto o cronotropismo, para diminuir o estresse hemodinmico sobre a aorta e retardar ou prevenir a dilatao e disseco.58

Foi sugerido no comeo da dcada de 70 que bloqueadores -adrenrgicos poderiam reduzir o risco de disseco artica em pacientes com SMF. Shores et al. (1994) relataram um ensaio randomizado com propranolol em 70 pacientes adolescentes e adultos com SMF clssica. O grupo tratado recebeu altas doses individualizadas de propranolol para garantir um efeito inotrpico negativo. Quando comparado com o grupo controle, o grupo

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tratado teve um ndice significativamente mais baixo de dilatao da raiz da aorta. Tambm teve uma melhora da sobrevida, com menor nmero de pacientes tratados alcanando um ponto clnico final (morte, insuficincia cardaca congestiva, regurgitao artica, disseco artica ou cirurgia cardiovascular). Shores et al. (1994) ressaltaram que os resultados forneceram uma base para considerar a instituio de bloqueadores -adrenrgicos em idade precoce. Tambm ressaltaram que os mais novos agentes -seletivos de ao mais longa tm vantagens potenciais sobre os efeitos no seletivos do propranolol.57

Reparo cirrgico da aorta indicado uma vez que sua medida mxima exceda 5 cm em adultos ou crianas maiores, com um ndice de crescimento que se aproxima de 1 cm por ano, ou com regurgitao artica progressiva.3 Gott et al. (1999) concluram que, devido ao fato de aproximadamente metade dos pacientes adultos com disseco artica ter sua raiz com dimetro de 6,5 cm ou menos na hora da operao, pode ser prudente realizar reparo profiltico de aneurismas da aorta em pacientes com a sndrome, mesmo quando o dimetro da aorta estiver abaixo deste tamanho.57 As respostas a longo prazo a essa abordagem tm sido gratificantes, com um aumento da expectativa de vida, no decorrer das ltimas trs dcadas, da metade da quinta dcada para o final da stima dcada de vida.58 Uma terapia mais agressiva pode ser indicada quando houver uma histria familiar de disseco artica precoce.3

Uma aorta dilatada suscetvel ruptura ou disseco, tanto espontaneamente quanto devido a trauma leve. Um aumento na fora de ejeo ventricular parece ser decisivo na disseco e dilatao. Por essa razo, algumas restries nas atividades dos pacientes devem ser feitas. Eles no devem participar de esportes de contato, atividades que requerem esforo mximo ou exerccios isomtricos. A maioria das crianas pr-puberais no requerem restries rigorosas. Contudo, seus interesses devem ser canalizados para atividades competitivas.2

63

11.1 Manejo Gentico

No provvel que terapia gnica para pacientes com sndrome de Marfan torne-se realidade em um futuro prximo.1 Existe um considervel nmero de evidncias de que muitos alelos mutantes FBN1 levam a SMF, atravs de um efeito dominante negativo. Acredita-se que a reduo da quantidade de mutante FBN1 possa ser uma abordagem teraputica vlida para tratar essa sndrome.5

A partir disso, Kilpatrick et al. (1996) projetaram e sintetizaram uma transacting hammerhead ribozyme, tendo como alvo a extremidade 5-prime do RNAm do gene FBN1 humano. Eles observaram que a potencial hammerhead ribozyme, que possui um domnio cataltico e uma seqncia complementar ao RNAm da fibrilina, pode clivar a molcula de RNAm alvo no trans de uma seqncia 3-base. Kilpatrick et al. (1996) distriburam a ribozima dentro de culturas de fibroblastos drmicos por endocitose mediada por receptor de um complexo ribozima-transferrina-polilisina. Eles notaram que uma distribuio da ribozima com sucesso reduzia o RNAm FBN1 celular e a deposio de fibrilina na matriz extracelular. Concluram que a sensibilidade das hammerhead ribozimes para a m combinao entre ribozima e seqncia alvo apiam a viabilidade de ribozimas projetadas para alelos FBN1 mutantes alvos.5

12 ACONSELHAMENTO GENTICO

O aconselhamento gentico o processo que fornece informaes para indivduos e famlias sobre natureza, herana e implicaes das desordens genticas a fim de ajud-los nas decises mdicas e pessoais. Aproximadamente 75% dos indivduos diagnosticados com a sndrome de Marfan tm um dos pais afetados, e os outros 25% tm o defeito como resultado de uma nova mutao gentica. Isso faz com que seja importante avaliar ambos os pais, a fim de buscar manifestaes da SMF atravs de um abrangente exame fsico e um ecocardiograma.3

O risco dos parentes de uma criana com a doena virem a apresent-la depende principalmente do status dos pais. Se um dos pais afetado, o risco de nascer uma criana com a sndrome de 50%. No entanto, se uma criana afetada nasce de pais clinicamente no afetados, isso se considera como se a criana tivesse uma nova mutao na famlia e o risco dos parentes apresentarem a patologia muito menor do que 50%, mas acima daquele para a populao de risco em face dos casos reportados (mas raros) como casos de mosaicismo somtico e de clulas germinativas. No h como investigar

mosaicismo germinativo, e devido a isso no podemos afirmar com certeza que a famlia que apresenta um filho com essa doena por uma nova mutao, o que nos permitiria tranqiliz-los para uma nova gestao atribuindo a esse casal o mesmo risco que tem a

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populao em geral de ter um filho com a patologia em questo.3

A criana nascida de um pai afetado tem 50% de risco de herdar o alelo mutante e a enfermidade. J o risco de outros membros da famlia depende do status dos pais para a doena. Se um pai afetado, os membros de sua famlia se encontram sob risco.3

Mulheres afetadas com a Sndrome de marfan que planejam engravidar devem ser alertadas para dois fatores: apresentam 50% de chance de que seus filhos venham a herdar a doena e possuem riscos de desenvolverem determinados problemas cardiovasculares que podem evoluir com graus variados de gravidade.2 Desse modo importante elucidar que o risco de mortalidade materna na gestao decorre do comprometimento da parede da raiz da aorta, que pode resultar em formao de aneurisma, ruptura ou disseco. Cerca de 63% das pacientes com sndrome de Marfan apresentam insuficincia mitral ou artica.59

Alguns autores acreditam que a gestao est contra-indicada em qualquer portadora da sndrome de Marfan, outros relacionam o prognstico determinao ecocardiogrfica do dimetro da raiz artica e da dilatao ps valvar. De qualquer maneira a gravidez contra indicada quando h insuficincia cardaca prvia e dilatao da aorta com dimetro maior que 40 mm, medida pela ecocardiografia, por aumentar o risco de disseco. As mulheres portadoras de valva artica anormal ou dilatao artica podem apresentar at 50% de mortalidade associada gestao. As que no apresentam essas alteraes e que tenham um dimetro da raiz artica menor que 40 mm tm uma mortalidade inferior a 5%. Entretanto, mesmo em pacientes que preencham esses critrios ecocardiogrficos, deve ser dada ateno especial aos sinais e sintomas de disseco artica. Como recomendaes para assistncia pr-natal, usa-se em casos de manifestao clnica importante de doena cardiovascular e dimetro de raiz da aorta maior que 40 mm indicar a interrupo da gestao.59

66

12.1 Testes Pr-natais

Testes pr-natais para a sndrome de Marfan so possveis usando a anlise de ligao e o screening mutacional em gravidez de risco quando a mutao causadora da doena foi identificada em um membro da famlia afetada ou quando a anlise de ligao tenha sido estabelecida antes do teste pr-natal. O DNA pode ser extrado de clulas fetais obtidas por amniocentese entre as 16-18 semanas de gestao ou por amostra de vilos corinicos entre as 10-12 semanas de gestao. O estudo por anlise de ligao deve ser usado com precauo, a menos que o alelo marcador FBN1 possa ser congregado com a doena em uma grande famlia.3

Um fator importante sobre os exames clnicos usados no perodo de gestao que o ultra-som nos primeiros dois trimestres considerado insensvel em detectar manifestaes da sndrome de Marfan. Alm disso, a requisio de teste pr-natal para doenas que se iniciam em adultos, como pode ocorrer na sndrome de Marfan, que no tenham afetado o intelecto ou se manifestado em curto perodo de tempo so incomuns.3

CONCLUSO

A contribuio crucial das microfibrilas ricas em fibrilina para a integridade e funo tecidual foi claramente delineada a partir do momento em que foram identificadas as mutaes no gene da fibrilina na Sndrome de Marfan e doenas correlacionadas. Entretanto, a identificao de numerosas mutaes no foi traduzida em um entendimento das correlaes gentipo-fentipo das microfibrilopatias, principalmente porque a estrutura e organizao molecular das microfibrilas permanecem indefinidas.

Conforme elucidado, o aspecto fundamental para o tratamento efetivo da SMF consiste no estabelecimento precoce do diagnstico, o que se tornou mais factvel aps o surgimento das tcnicas moleculares, tais como anlise de ligao e screening mutacional. Essas tcnicas complementam os critrios diagnsticos clnicos e apresentam-se mais relevantes naqueles pacientes que no fecham os critrios clnicos, e que antes eram considerados portadores de outras doenas que no a sndrome de Marfan.

A base do tratamento dos pacientes portadores dessa doena continua sendo o manejo clnico multidisciplinar, contudo a terapia gnica parece uma opo extremamente promissora em longo prazo. Independentemente dos avanos na gentica molecular, fundamental que o mdico busque sempre a maior integrao possvel com o paciente e seus

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familiares, j que essa uma patologia com emocional.

um importante impacto fsico, social e

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