Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer

Clerihew L, Austin N, McGuire W
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5 RESULTADOS.............................................................................................................................................................5 DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................8 FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................8 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8 TABLAS......................................................................................................................................................................11 Characteristics of included studies.....................................................................................................................11 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................14 CARÁTULA................................................................................................................................................................14 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................16 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................16 01 Agente antimicótico sistémico versus placebo o ningún fármaco..................................................................16 01 Muerte antes del alta hospitalaria..........................................................................................................16 02 Infección micótica invasiva.....................................................................................................................17 02 Agente antimicótico sistémico versus profilaxis antimicótica oral/tópica.......................................................17 01 Muerte antes del alta hospitalaria..........................................................................................................17 02 Infección micótica invasiva.....................................................................................................................17 03 Un agente antimicótico sistémico versus otro agente o diferentes esquemas de dosis................................18 01 Muerte antes del alta hospitalaria..........................................................................................................18 02 Infección micótica invasiva.....................................................................................................................18

Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer

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16. Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de julio de 2007 RESUMEN Antecedentes La micosis invasiva es una causa importante de mortalidad y morbilidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. -0. .06].). En: La Biblioteca Cochrane Plus. El diagnóstico precoz es difícil. Un ensayo pequeño que comparó la profilaxis sistémica versus la profilaxis oral Página 1 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. y cada revisor evaluó de forma independiente la calidad del ensayo y extrajo los datos y se realizó la síntesis de los datos con el riesgo relativo.11.update-software. McGuire W Esta revisión debería citarse como: Clerihew L. El metanálisis de los datos de cuatro ensayos que compararon el fluconazol profiláctico versus placebo reveló una disminución estadísticamente significativa del riesgo de micosis invasiva en los neonatos que recibieron profilaxis (riesgo relativo típico 0. Ltd.05 [intervalo de confianza del 95%: -0. McGuire W. la incidencia de micosis invasiva. Los agentes antimicóticos sistémicos (generalmente los azoles) se usan cada vez más como profilaxis contra la micosis invasiva. el desarrollo nervioso a largo plazo. 2008 Issue 2. EMBASE (1980 a mayo de 2007). Los datos disponibles no son suficientes para concluir que la profilaxis tópica u oral (generalmente nistatina o miconazol) previene la micosis invasiva o la mortalidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Estrategia de búsqueda Se utilizó la estrategia de búsqueda estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). en los neonatos de muy bajo peso al nacer.03].00]). u otro agente antimicótico o el esquema de dosis. Esta estrategia incluyó búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (The Cochrane Library. Los resultados predefinidos fueron la muerte antes del alta hospitalaria. -0. en las actas de congresos y en las revisiones anteriores. (Traducida de The Cochrane Library. Chichester. 2008 Número 2. la diferencia de riesgos y la diferencia de medias ponderada. número necesario a tratar: 9 [intervalo de confianza del 95%: 6. Criterios de selección Los ensayos controlados aleatorios que compararon el efecto del tratamiento antimicótico sistémico profiláctico versus placebo o ningún fármaco. 2007). 1. Austin N. UK: John Wiley & Sons.com.11 [intervalo de confianza del 95%: -0. Resultados principales Se identificaron siete ensayos elegibles con un total de 638 neonatos participantes. Recopilación y análisis de datos Se extrajeron los datos con los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). diferencia de riesgos típica -0. diferencia de riesgos típica -0. Número 2. y a menudo se retrasa el tratamiento. Austin N. 0. MEDLINE (1966 a mayo de 2007). Disponible en: http://www.37.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Clerihew L.11. Usado con permiso de John Wiley & Sons. Oxford: Update Software Ltd. Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer (Revisión Cochrane traducida). No hubo diferencias estadísticamente significativas del riesgo de muerte antes del alta hospitalaria (riesgo relativo típico 0. Ltd. No hubo diferencias estadísticamente significativas de la incidencia del retraso del desarrollo o del deterioro neurológico motriz o sensorial en los niños evaluada a una edad mediana de 16 meses.46].23 [intervalo de confianza del 95%: 0. Objetivos Evaluar el efecto del tratamiento antimicótico sistémico profiláctico sobre la mortalidad y la morbilidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. 17]). la aparición de resistencia antimicótica y las reacciones adversas a los fármacos. Sólo un ensayo informó los resultados del desarrollo nervioso a largo plazo.61 [intervalo de confianza del 95%: 0.

Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer o tópica no detectó un efecto estadísticamente significativo sobre la micosis invasiva o la mortalidad. Actualmente sólo hay datos limitados de las consecuencias sobre el desarrollo nervioso a largo plazo de los neonatos expuestos a esta intervención. incluidos resultados adversos del desarrollo nervioso (Friedman 2000. La incidencia de micosis invasiva fue muy alta en los grupos de control de algunos de los ensayos incluidos. Los agentes antimicóticos profilácticos tópicos u orales no absorbidos (frecuentemente. El cuadro clínico de las infecciones micótica y bacteriana invasivas es similar. se ha adoptado como práctica habitual en algunos centros de neonatología (Burwell 2006). Un índice alto de sospecha y el uso de pruebas adicionales de laboratorio y clínicas. Makhoul 2002. Dada la dificultad para establecer un diagnóstico temprano y el alto nivel de morbilidad y mortalidad asociada. Durante los últimos años. los resultados se basaron en sólo unos pocos ensayos. Conclusiones de los autores El tratamiento antimicótico sistémico profiláctico disminuye la incidencia de micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Dos ensayos compararon diferentes regímenes de dosificación del fluconazol intravenoso profiláctico. Es probable que la variación interunidad en la incidencia de la infección micótica invasiva se deba a todas o algunas de estas características de población y prácticas clínicas. el líquido cefalorraquídeo o la orina.5 kilogramos). Además. Los factores de riesgo específicos adicionales incluyen colonización micótica. Stoll 2002). Estos ensayos no detectaron diferencias significativas de las tasas de infección o de mortalidad. Las tasas de mortalidad de más del 25% informadas son mayores que las atribuidas a la infección bacteriana invasiva nosocomial en los neonatos de muy bajo peso al nacer (Stoll 1996. la muerte y la discapacidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Estas infecciones suelen ser difíciles de diagnosticar. La incidencia es entre alrededor de un 1% a un 5% (Saiman 2000. El metanálisis no demuestra un efecto estadísticamente significativo sobre las tasas de mortalidad general. Saiman 2000). es necesario evaluar el efecto de las estrategias para prevenir la micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Saiman 2000)). uso de nutrición parenteral. la orina. Sin embargo. ✦ ANTECEDENTES La micosis invasiva es una causa cada vez más frecuente de morbilidad y mortalidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer (Kossoff 1998. Clerihew 2006). Benjamin 2006). del tipo de los azoles principalmente el fluconazol. Esta revisión evaluó si existen pruebas de que tal práctica previene la micosis grave. Este resultado debe interpretarse cautelosamente. Saiman 2000. El diagnóstico puede retrasarse debido a la incapacidad para identificar sistemáticamente el organismo en la sangre. la inserción permanente de un catéter venoso central y el uso de antagonistas del receptor de histamina subtipo 2 (Huang 1998. los datos actualmente disponibles no son suficientes para concluir que la profilaxis tópica u oral reduce la incidencia de micosis invasiva o la mortalidad (Austin 2002). o el líquido cefalorraquídeo. uso de múltiples ciclos de antibióticos. es necesario obtener datos adicionales del efecto de la intervención sobre la aparición de microorganismos con resistencia antimicótica. puede ser apropiado intentar prevenir tales infecciones con la administración a todos los neonatos de muy bajo peso al nacer de fármacos antimicóticos como parte de la atención habitual. y se necesitan ensayos adicionales. No existen pruebas convincentes de que se afectaron las tasas de mortalidad o de discapacidad. En los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer se ha informado una incidencia tan alta como de 10% (Karlowicz 2002). los ensayos pueden haber sido afectados por el sesgo de evaluación porque el uso del fluconazol profiláctico puede disminuir la sensibilidad del cultivo microbiológico para detectar hongos en la sangre. ✦ RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Los hongos como Candida (el organismo que causa el muguet) pueden causar infecciones graves en los neonatos de muy bajo peso al nacer (peso al nacer menor de 1. Sin embargo. Por lo tanto. Esta revisión trató de determinar si existen pruebas de que esta práctica previene la micosis invasiva y disminuye la Página 2 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. la ecocardiografía y la ecografía renal. . Usado con permiso de John Wiley & Sons. Además. Hay pruebas de que administrar a los neonatos un fármaco antimicótico (fluconazol) regularmente durante las primeras cuatro a seis semanas después del nacimiento reduce el número de neonatos que contraen infección grave. enfermedad grave al nacer. incluido el examen retiniano. La micosis invasiva también se asocia con morbilidad a corto y a largo plazo. pero el intervalo de confianza del 95% alrededor de esta estimación del efecto es amplio. el uso profiláctico de agentes antimicóticos sistémicos. pueden ser necesarios para confirmar el diagnóstico sospechado (Benjamin 2003)). nistatina o miconazol) pueden prevenir la colonización micótica. Makhoul 2002. Ltd.

con o sin evidencia de colonización micótica. las puntuaciones del desarrollo y clasificaciones de la discapacidad. Infant-Premature. fungemia. sangre. número 2. peritoneo. Cambridge Laboratories. espacio pleural b. ICN Pharmaceuticals Limited. LBW.mayo 2007). Tipos de participantes Neonatos con muy bajo peso al nacer (peso al nacer inferior a 1500 g). 3. Ensayos controlados que asignaron a los pacientes de forma aleatoria o cuasialeatoria. fungaemia. newborn.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer mortalidad y la morbilidad. pero sin evidencia de infección micótica invasiva al ingreso del estudio. OBJETIVOS Evaluar el efecto del tratamiento antimicótico sistémico profiláctico sobre la mortalidad y los resultados adversos del desarrollo nervioso en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Pfizer Limited. tromboflebitis. Neonatos con colonización micótica al incorporarse al ensayo CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios 1. hallazgos patognomónicos en la revisión de ecografía renal: "bolas micóticas renales" Medidas de resultado secundarias: 1. Agente antimicótico sistémico versus profilaxis antimicótica oral o tópica 3. El fármaco puede haber sido administrado por vía intravenosa o enteral. incluida la discapacidad auditiva y visual. 2. La estrategia de búsqueda usó las siguientes palabras de texto y títulos de temas MeSH: Infant-Newborn. En 2003 todos los fabricantes de agentes antimicóticos que se presentan en la edición de 2002 del British National Formulary (BNF 2002)): Se contactó con Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited. trastornos del aparato digestivo. amphotericin B. infan$. Usado con permiso de John Wiley & Sons. hallazgos en la revisión de autopsias compatibles con infección micótica invasiva c. Muerte antes del alta hospitalaria. hallazgos en la revisión oftalmológica compatibles con oftalmitis o retinitis micóticas d. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias: 1. neonat$. . 2007). Ésta incluyó búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (The Cochrane Library. anti fungal agents. como erupción cutánea (incluidas las reacciones de Stevens-Johnson). low birth weight. Tipos de intervención Los ensayos que compararon la profilaxis antimicótica sistémica con placebo o ningún fármaco. arritmias cardíacas. Las reacciones adversas de los fármacos atribuibles al agente antimicótico. o con otro agente antimicótico sistémico o compararon diversos esquemas de dosis. Una importante consideración adicional es la posibilidad de que la profilaxis antimicrobiana contribuya a la aparición de resistencia a estos fármacos (Brion 2007)). Emergencia de microorganismos resistentes a los agentes antimicóticos: detectada en los neonatos individuales reclutados en el estudio o en los estudios con asignación al azar de grupos o en la vigilancia de otros neonatos en la misma unidad en el centro de estudio (incluidos los neonatos que ingresaron a la unidad después del final del estudio). Se buscaron los resúmenes de la Society for Pediatric Research y la European Society for Pediatric Research desde 1980 hasta 2007. fluconazole. Elan Pharma Limited. 2. o con profilaxis antimicótica oral o tópica. premature. Profilaxis antimicótica sistémica versus placebo o ningún fármaco 2. hueso o articulación. flucytosine. candidiasis. Ltd. donde la unidad de aleatorización es la sala de neonatología. azoles. Candida albicans. Se limitaron las búsquedas con el filtro pertinente para los ensayos clínicos. Un agente antimicótico sistémico versus otro agente o esquema de dosis Se predefinieron los siguientes análisis de subgrupos: 1. Infección micótica invasiva confirmada según lo determinado por: a. orina. fungi. Gilead Sciences Limited. en los neonatos de muy bajo peso al nacer. crisis convulsivas y anafilaxia. MEDLINE (1966 mayo 2007) y EMBASE (1980 . Página 3 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Ninguno proporcionó ningún dato que no estuviera disponible en otras fuentes. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se utilizó la estrategia de búsqueda estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). Infant-Low Birth Weight. Neonatos de peso al nacer extremadamente bajo (inferior a 1000 g) 2. Se examinaron los efectos de las siguientes intervenciones: 1. Ensayos aleatorios por conglomerados. Se examinaron las referencias de los estudios identificados como potencialmente pertinentes. No se aplicó ninguna restricción de idioma. cultivo del hongo de un sitio normalmente estéril: líquido cefalorraquídeo. 2. Resultados de neurodesarrollo durante la lactancia y períodos posteriores al usar las herramientas de evaluación validadas: evaluaciones neurológicas. que recibieron atención en un contexto hospitalario. trastornos de la función hepática o renal.

o las evaluaciones de resultado) con análisis post hoc de subgrupos. Kicklighter 2001. Violaris 1998)). Manzoni 2007a. En total. . 2. 3. Kaufman 2005. 3. la alanina aminotransferasa. Violaris 1998. Tres de los estudios monitorizaron la función hepática con evaluaciones semanales de las concentraciones en plasma de la aspartato amino transferasa. Los revisores realizaron el cribaje (screening) del título y el resumen de todos los estudios identificados por la estrategia de búsqueda anterior. Se compararon estos datos y las diferencias se resolvieron por consenso. Participantes: Todos los ensayos se realizaron en centros terciarios de perinatología en Norteamérica o Europa en los últimos diez años. Se usó el método estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group) para analizar y sintetizar los datos. Se asignaron los neonatos a la intervención durante seis semanas. En total participaron 536 neonatos. Dos de los estudios se informaron solamente como resúmenes (Cabrera 2002. 2.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer MÉTODOS DE LA REVISIÓN 1. 4. Kaufman 2001. régimen B: 3 mg/kg de peso corporal dos veces a la semana durante seis semanas). Página 4 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. En los metanálisis se utilizó un modelo de efectos fijos. El fármaco o el placebo se administró por vía intravenosa hasta que el neonato toleró la vía enteral y entonces se administró a través de un tubo orogástrico. Violaris 1998). Kicklighter 2001. Cada revisor extrajo los datos separadamente. Se examinó la heterogeneidad entre los resultados de los ensayos con la inspección de los diagramas de bosque (forest plots) y se cuantificó la repercusión de la heterogeneidad en un metanálisis con una medida del grado de inconsistencia de los resultados de los estudios (estadística I2). 2. Ltd. y el texto completo del informe de cada estudio identificado como de potencial relevancia. Cuatro ensayos compararon la profilaxis antimicótica intravenosa (fluconazol en todos los casos) con placebo. La decisión de incluir o excluir un estudio específico se tomó por consenso de los revisores. Un ensayo comparó la profilaxis antimicótica sistémica versus el tratamiento antimicótico oral o tópico (Violaris 1998)). después por vía enteral cuando el acceso intravenoso no estaba disponible. los regímenes de intervención. pero no fue un criterio de entrada en los otros ensayos. Usado con permiso de John Wiley & Sons. Manzoni 2007b. Manzoni 2007b. 3. o 45 días después del nacimiento en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer. participaron 638 neonatos. En seis de los ensayos se proporcionaron datos sobre las muertes antes del alta hospitalaria (Kaufman 2001. Manzoni 2007a. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Se identificaron siete estudios elegibles (Cabrera 2002. Manzoni 2007b. Violaris 1998). luego cada segundo día durante la tercera y cuarta semana. Manzoni 2007a. Estas evaluaciones independientes siguieron las normas de inclusión preespecificadas. Manzoni 2007b)). Manzoni 2007a asignó los neonatos al fluconazol o al placebo desde el nacimiento hasta 30 días después del nacimiento. Un ensayo pequeño (N = 21) comparó la profilaxis antimicótica sistémica (fluconazol) con la profilaxis antimicótica oral o tópica (nistatina) (Violaris 1998)). Cabrera 2002 administró el fármaco por vía intravenosa inicialmente. Kicklighter 2001. o hasta que se retiró el acceso intravenoso. La colonización micótica confirmada fue un criterio de entrada en Cabrera 2002. Kicklighter 2001 asignó al tratamiento durante 28 días. Kaufman 2001. ver Tabla Características de los estudios incluidos). Se utilizó un formulario de extracción de datos para ayudar a obtener la información y los datos pertinentes de cada estudio incluido. Cabrera 2002. 5. Manzoni 2007a)). Los participantes eran neonatos de muy bajo peso al nacer (Kicklighter 2001. el cegamiento de los padres o los cuidadores y los evaluadores de la intervención y la compleción de la evaluación de todos los individuos asignados a azar. Kaufman 2001 asignó el tratamiento durante seis semanas pero interrumpió la administración cuando el acceso intravenoso no estaba disponible. diferencias de la calidad de los estudios. 1. Se evaluó la calidad de los ensayos en cuanto a la ocultación de la asignación. Si se detectaba heterogeneidad estadística. Medidas de resultado: Las medidas de resultado primarias de los ensayos fueron la colonización micótica y la micosis invasiva. Kaufman 2005). la fosfatasa alcalina o la bilirrubina total (Kaufman 2001. cada tercer día durante las dos primeras semanas. los revisores exploraban las posibles causas (por ejemplo. Manzoni 2007a asignó al azar los neonatos del grupo con fluconazol a 3 mg/kg durante 48 horas (régimen A) o 6 mg/kg durante 48 horas (régimen B) durante 30 días después del nacimiento (o 45 días en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer). Dos ensayos compararon diferentes regímenes de dosis. Los efectos se expresaron como riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% y diferencia de riesgo e intervalo de confianza del 95% para los datos categóricos. Se usaron los criterios y los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología para evaluar la calidad metodológica de los ensayos incluidos. luego a diario durante la quinta y sexta semana. Dos ensayos compararon diferentes regímenes de dosis de la profilaxis antimicótica sistémica (Kaufman 2005. Se reclutaron los neonatos en los primeros días después del nacimiento. Intervenciones: 1. o neonatos de peso al nacer extremadamente bajo (Kaufman 2001. Cuatro ensayos compararon la profilaxis antimicótica sistémica versus placebo o ningún fármaco (Cabrera 2002. de los participantes. Kaufman 2005. Kaufman 2005 comparó dos regímenes de profilaxis con fluconazol (régimen A: 3 mg/kg de peso corporal.

02): Kaufman 2001 y Manzoni 2007a informaron la incidencia estadísticamente significativa menor de micosis invasiva en el grupo con fluconazol. -0. o en los datos del metanálisis (riesgo relativo típico 0.06]. Estos datos se han publicado sólo en forma de resumen. Healy 2005. Los cuidadores. El seguimiento parece estar completo para los resultados informados.03]. Si se proporcionan datos adicionales. El metanálisis de los datos de los cuatro ensayos encontró una incidencia menor estadísticamente significativa de micosis invasiva en el grupo con fluconazol (riesgo relativo típico 0. Este estudio se publicó sólo en forma de resumen.61 [intervalo de confianza del 95%: 0. Estos estudios excluidos eran estudios observacionales retrospectivos realizados en un solo centro que compararon los resultados de cohortes de muy bajo peso al nacer o de extremadamente bajo peso al nacer atendidos inmediatamente antes de la introducción de la profilaxis antimicótica intravenosa (fluconazol en todos los estudios) versus los neonatos atendidos después de esta intervención (Aghai 2006.11. Kicklighter 2001. Los datos no se presentaron por separado para los aislados obtenidos de neonatos en los grupos fluconazol y placebo. y continuó durante cuatro semanas después de completar la profilaxis. Manzoni 2007a declaró que los "patrones de sensibilidad al fluconazol permanecieron iguales".Manzoni 2007a): Medidas de resultado primarias: Muerte antes del alta hospitalaria (Resultado 01. 1. CALIDAD METODOLÓGICA Las evaluaciones de la calidad se incluyen en la tabla "Características de los estudios incluidos". Sólo un ensayo evaluó las medidas de resultado de desarrollo (Kaufman 2001)). Manzoni 2006.05 [intervalo de confianza del 95%: -0. Kicklighter 2001. RESULTADOS AGENTE ANTIMICÓTICO SISTÉMICO VERSUS PLACEBO O NINGÚN FÁRMACO (COMPARACIÓN 01): En este análisis se incluyeron cuatro ensayos (Cabrera 2002. Estudios excluidos: Seis estudios fueron excluidos (ver Tabla. Manzoni 2007a)). -0. número necesario a tratar 9 [intervalo de confianza del 95%: 6. Medidas de resultado secundarias: Emergencia de microorganismos resistentes a los agentes antimicóticos: Kaufman 2001 no encontró cambios estadísticamente significativos de la concentración inhibitoria mínima del fluconazol en los hongos aislados durante el período de 30 meses del estudio. No hubo heterogeneidad estadística en este metanálisis. Los ensayos incluidos fueron en general de buena calidad metodológica. estos neonatos también tenían tasas estadísticamente mayores de exposición a los corticosteroides prenatales y de tratamiento con surfactante exógeno. . 17]). En la mayoría de los estudios la asignación se ocultó con la separación del proceso de asignación al azar del reclutamiento y la inclusión. Sólo un estudio encontró una diferencia estadísticamente significativa de las tasas de mortalidad (Aghai 2006). Micosis invasiva confirmada (Resultado 01. se recogieron cultivos de vigilancia semanales durante el período de profilaxis. la vigilancia empezó con el comienzo de la profilaxis. Estos resultados se informaron sólo en forma de resumen. Resultados del desarrollo neurológico: Los resultados del desarrollo neurológico se informaron en un sólo ensayo. Ltd. En Kicklighter 2001. Kaufman 2001. Reacciones adversas a los fármacos atribuibles al agente antimicótico: Página 5 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. En Kaufman 2001 y Kaufman 2005. Aunque Aghai 2006 informó una tasa inferior de mortalidad por todas las causas en los neonatos que recibieron profilaxis con fluconazol. Kicklighter 2001 y Cabrera 2002 no encontraron diferencias estadísticamente significativas.11 [intervalo de confianza del 95%: -0. Dutta 2005. se incluirán en una actualización de esta revisión. Cabrera 2002 recolectó los cultivos de vigilancia desde el séptimo día con intervalos semanales hasta seis semanas y empezó la profilaxis cuando los cultivos de vigilancia fueron positivos. Kaufman 2005). Uko 2006).00]). Estos estudios también monitorizaron las concentraciones inhibitorias mínimas de fluconazol de los hongos (obtenidos en la colonización de superficies y en la infección invasiva) durante el período de vigilancia. Todos estos estudios informaron disminuciones estadísticamente significativas de la incidencia de micosis invasiva asociada con el uso de la profilaxis con fluconazol. Kaufman 2001 no informó diferencias significativas de la incidencia de retraso del desarrollo neurológico motriz o sensorial (prueba de Gesell modificada) en los neonatos evaluados con una mediana de la edad de 16 meses. No hubo heterogeneidad estadística en este metanálisis.01): Los tres ensayos mayores informaron los datos (Kaufman 2001.16. diferencia de riesgos típica -0.37. Cuando se proporcionen datos adicionales se incluirán en una actualización de esta revisión. 0.46].11. los investigadores y los evaluadores estaban cegados a la intervención.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Kicklighter 2001. Características de los estudios excluidos). Bertini 2005. diferencia de riesgos típica -0. Usado con permiso de John Wiley & Sons. No hubo diferencias estadísticamente significativas de la incidencia de muerte antes del alta hospitalaria en cualquiera de los ensayos individuales.23 [intervalo de confianza del 95%: 0. Kicklighter 2001 no encontró diferencias estadísticamente significativas de la concentración inhibitoria mínima de fluconazol en los hongos aislados (sólo se evaluaron cultivos de Candida albicans) entre los grupos con fluconazol y con placebo durante el período de tratamiento o durante cuatro semanas después de la interrupción del fármaco de estudio.

2.77].18.11]). diferencia de riesgos típica 0.44.17 [intervalo de confianza del 95%: 0.08]).Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer No hubo reacciones adversas clínicamente significativas atribuidas al fluconazol en los estudios incluidos. Página 6 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. 2. Si se proporcionan datos adicionales. El análisis de subgrupos de los neonatos con colonización micótica no fue posible con los datos publicados en los otros ensayos.31 [intervalo de confianza del 95%: -0.95 [intervalo de confianza del 95%: 0. Micosis invasiva confirmada (Resultado 02. 0.02): Violaris 1998 no encontró diferencias significativas de la micosis invasiva confirmada (riesgo relativo 0.01]).01.44 [intervalo de confianza del 95%: 0. diferencia de riesgos -0. AGENTE ANTIMICÓTICO SISTÉMICO VERSUS TRATAMIENTO ANTIMICÓTICO ORAL O TÓPICO (COMPARACIÓN 02): Se incluyó un ensayo en este análisis Violaris 1998) Medidas de resultado primarias: Muerte antes del alta hospitalaria (Resultado 02. UN AGENTE ANTIMICÓTICO SISTÉMICO VERSUS OTRO AGENTE O UN RÉGIMEN DE DOSIS DIFERENTE (Comparación 03): Se incluyeron dos ensayos en este análisis (Kaufman 2005. Manzoni 2007a): Medidas de resultado primarias: Muerte antes del alta hospitalaria (Resultado 03.62.11]) Manzoni 2007a: no encontró diferencias estadísticamente significativas (riesgo relativo 1. Reacciones adversas a los fármacos atribuibles al agente antimicótico: No hubo reacciones adversas clínicamente significativas atribuibles al fluconazol. Usado con permiso de John Wiley & Sons.34. Medidas de resultado secundarias: Emergencia de microorganismos resistentes a los agentes antimicóticos: Kaufman 2005 no encontró diferencias estadísticamente significativas de la media de la concentración inhibitoria mínima del fluconazol en los hongos aislados de los cultivos de vigilancia en los neonatos durante los 12 primeros meses versus los segundos 12 meses del estudio. diferencia de riesgos -0. Este estudio se publicó sólo en forma de resumen.33. No fue posible realizar un análisis de subgrupos de los neonatos con extremadamente bajo peso al nacer. Resultados del desarrollo neurológico: No informado en el ensayo.01. Kicklighter 2001 incluyó neonatos con peso al nacer menor de 1500 g.07.68].01 [intervalo de confianza del 95%: -0. . 0. Ningún lactante se retiró de los ensayos debido a efectos adversos del fluconazol.01): Kaufman 2005 no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los dos regímenes de dosis (riesgo relativo 0.31 [intervalo de confianza del 95%: -0. Ningún otro resultado se informó por Violaris 1998. Manzoni 2007a declaró que los "patrones de sensibilidad al fluconazol permanecieron iguales". diferencia de riesgos 0.84]. diferencia de riesgos típica 0.26]. Si se proporcionan datos adicionales se incluirán en una actualización de esta revisión. Ltd. Neonatos con colonización micótica al ingreso del estudio: Sólo el ensayo más pequeño restringió la participación a los neonatos con colonización micótica (Cabrera 2002)). 0.16. Análisis por subgrupos Neonatos con peso al nacer inferior a 1000 gramos: Todos los participantes en Kaufman 2005 tenían menos de 1000 g de peso al nacer.02 [intervalo de confianza del 95%: -0.62. Manzoni 2007a no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los dos regímenes de dosis (riesgo relativo 1. Este resultado se informó sólo en forma de resumen y no se presentaron datos numéricos. 20.01): Violaris 1998 no encontró diferencias significativas de la muerte antes del alta hospitalaria (riesgo relativo 0. Neonatos con colonización micótica al ingreso del estudio: Este análisis no fue posible. 2. Análisis por subgrupos Neonatos con peso al nacer inferior a 1000 gramos: Este análisis no fue posible. diferencia de riesgos 0. Manzoni 2007a declaró que hubo una incidencia menor estadísticamente significativa de micosis invasiva en el subgrupo de neonatos con peso al nacer menor de 1000 g.08 [intervalo de confianza del 95%: 0. Cuando se proporcionen estos datos se incluirán en una actualización de esta revisión. y ningún neonato se retiró de cualquiera de los estudios. Micosis invasiva confirmada (Resultado 03.02): Kaufman 2005 no encontró diferencias estadísticamente significativas de la micosis invasiva confirmada (riesgo relativo 1. Análisis por subgrupos Neonatos con peso al nacer inferior a 1000 gramos: Kaufman 2001 y Kaufman 2005 incluyeron sólo neonatos con peso al nacer menor de 1000 g. se incluirán en una actualización de esta revisión.04. El resumen no formuló ninguna observación sobre las tasas de mortalidad en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer.17 [intervalo de confianza del 95%: 0.06. 0.61]. 0.84]. Manzoni 2007a: Con los datos actualmente informados no fue posible hacer análisis de subgrupos de los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer. 0.98 [intervalo de confianza del 95%: 0. 2. 6. Cuando se proporcionen datos adicionales se incluirán en una actualización de esta revisión.01 [intervalo de confianza del 95%: -0.15]).01]).00 [intervalo de confianza del 95%: -0.

Ya que la micosis invasiva es cerca de dos veces más frecuente en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer que en los de muy bajo peso al nacer. Puede ser apropiado dirigir los esfuerzos de las investigaciones futuras hacia esta población de alto riesgo. La revisión no encontró un efecto estadísticamente significativo del tratamiento antimicótico sistémico profiláctico sobre la mortalidad por todas las causas.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Neonatos con colonización micótica al ingreso del estudio: Este análisis no fue posible. De igual manera. En segundo lugar. Se planificó un análisis de subgrupos de los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer. DISCUSIÓN Los datos disponibles indican que el tratamiento antimicótico sistémico profiláctico disminuye la incidencia de micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Manzoni 2006). Es preocupante que el uso generalizado de la profilaxis antimicótica sistémica pueda causar resistencia antimicótica. Un metanálisis de los ensayos de profilaxis con fluconazol en adultos con inmunosupresión halló pruebas de un mayor riesgo de colonización. La micosis invasiva es tres veces más frecuente en los neonatos nacidos antes de las 26 semanas de edad gestacional. la dirigen a los neonatos más pequeños y menos maduros con factores de riesgo adicionales para la micosis invasiva (Burwell 2006)). Aunque los datos disponibles de los ensayos identificados en esta revisión son tranquilizadores en cuanto a la aparición de resistencia al fluconazol. Las tasas de mortalidad en las cohortes con placebo fueron similares a las tasas en los estudios de cohorte amplios de neonatos de muy bajo peso al nacer atendidos en contextos similares (Horbar 2002)). Las estimaciones agrupadas del tamaño del efecto indicaron que el tratamiento profiláctico de nueve neonatos con fluconazol puede prevenir un caso extra de micosis invasiva. la carga de la micosis invasiva se limita a los neonatos más pequeños y más inmaduros (Clerihew 2006). Manzoni 2007a). La Página 7 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. pero no hubo datos en los informes publicados de los dos ensayos mayores (Kicklighter 2001. Clerihew 2006)). Cuando se publiquen estos datos se incluirán en una actualización futura de la revisión. Existen pruebas de que los médicos que usan la profilaxis antimicótica sistémica actualmente. como la teofilina y los diuréticos del tipo de las tiazidas (Neely 2001)). y hongos parcialmente o completamente resistentes al fluconazol (Brion 2007)). la incidencia informada de micosis invasiva en los grupos con placebo fue mucho mayor que en otros grandes estudios de cohortes (Karlowicz 2002. Usado con permiso de John Wiley & Sons. o con peso al nacer menor de 750 g. la mortalidad se incluyó como una medida de resultado primaria en esta revisión. el uso generalizado del fluconazol como profiláctico puede aumentar el riesgo de interacciones medicamentosas potenciales con fármacos que son prescritos a los neonatos de muy bajo peso al nacer. hay efectos secundarios raros pero importantes como la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson informado en otras poblaciones de pacientes. se especificó la mortalidad por todas las causas en lugar de la muerte atribuida a la micosis porque a menudo es difícil definir precisamente la causa de muerte en los neonatos de muy bajo peso al nacer y porque la micosis invasiva no siempre se diagnostica. Sólo se ha descrito como un efecto secundario frecuente la elevación leve y transitoria de las concentraciones en plasma de las enzimas hepáticas (Huttova 1998). y ningún participante fue retirado de algún estudio debido a reacciones adversas inaceptables. Este hecho puede causar un subdiagnóstico selectivo en el grupo con tratamiento y una sobrestimación del tamaño del efecto. pero no de infección invasiva. estos efectos secundarios podrán observarse en los neonatos. Cuando se publiquen datos de ensayos adicionales se incluirán en este metanálisis para proporcionar una estimación más precisa del efecto sobre la mortalidad. La profilaxis limitada a los neonatos en riesgo más alto puede ayudar a retrasar la aparición de resistencia a los antimicóticos. Por ese motivo. En los ensayos que contribuyeron con mayor peso a la estimación agrupada del tamaño del efecto (Kaufman 2001. Si la exposición al fluconazol se generaliza más debido a su uso profiláctico. ya que la evaluación de este resultado probablemente no esté afectada por el sesgo. el intervalo de confianza del 95% en torno a esta estimación del efecto es amplio (63% de reducción de riesgo a 3% de aumento de riesgo). Sin embargo. La aplicación de este resultado a las unidades con menor incidencia de micosis invasiva requiere el tratamiento de un número mucho mayor de neonatos para prevenir un solo caso extra de micosis invasiva. que en los de peso al nacer de 750 g a menos de 1000 g. Sin embargo. Aun en la población de extremadamente bajo peso al nacer. Sin embargo. Kossoff 1998. el fluconazol parece ser un tratamiento seguro para los neonatos con micosis invasiva. Ltd. Es necesario continuar la vigilancia micológica en las unidades neonatales donde se usa sistemáticamente la profilaxis antimicótica. los períodos de seguimiento de los ensayos son probablemente insuficientes para detectar cambios clínicamente significativos del perfil de resistencia de los hongos aislados. este resultado debe interpretarse y aplicarse con cuidado por varias razones. la sensibilidad diagnóstica del cultivo microbiológico en la micosis invasiva es inferior en los neonatos que reciben tratamiento antimicótico sistémico (Schelonka 2003). Además. Al considerar los efectos adversos potenciales del fluconazol profiláctico. dirigir la profilaxis a esta población reducirá el número de neonatos que necesiten estar expuestos al fluconazol. Los ensayos incluidos eran en general de buena calidad metodológica y la ausencia de heterogeneidad estadística en el metanálisis indica que la estimación es consistente. . no fue posible realizar un análisis planificado de subgrupos de los resultados de los neonatos que estaban infectados con hongos al incorporarse al ensayo. Además. Hasta la fecha. no se informaron en estos ensayos eventos adversos clínicamente significativos relacionados con los fármacos.

o con profilaxis tópica u oral. pero los datos actualmente disponibles no encuentran un efecto estadísticamente significativo de la mortalidad. Sin embargo. Finalmente. Journal of Perinatology. Manzoni 2007b)). Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. especialmente la colonización gastrointestinal significativa. Pediatric Research 2001. Patrie JT. hay también necesidad de vigilancia continua local y nacional para detectar la aparición de organismos resistentes. Copyright © John Wiley & Sons Ltd. AGRADECIMIENTOS Se agradece al Dr. Robinson M. Página 8 Kaufman 2001 {published data only} *Kaufman D. Donowitz LG. o quizás a los neonatos más pequeños o con menor edad gestacional (Burwell 2006)). Kaufman D. principalmente los de extremadamente bajo peso al nacer o los extremadamente prematuros con factores de riesgo adicionales. Elan Pharma Limited. Este estudio fue financiado en parte por Pfizer.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer colonización. Vol. David Kaufman y el Dr. double-blinded study. los intervalos de confianza del 95% fueron amplios y se necesitan ensayos adicionales para identificar el régimen de dosificación más apropiado para esta intervención. 2002. Gilead Sciences Limited. Los regímenes con dosis menores parecen ser tan efectivos para la prevención de la micosis invasiva como la profilaxis con una administración más frecuente. Boyle R. Hazen KC. Donowitz LG. ha sido sugerida como factor de riesgo de la infección invasiva por algunos (PappuKatikaneni 1990). Hazen KC.50:309A. . no es probable que el análisis de este pequeño número proporcione resultados clínicamente útiles. Fluconazole prophylaxis against systemic candidiasis after colonization: a randomized. el fabricante del fluconazol. Carter D. La profilaxis antimicótica sistémica puede compararse con placebo. Kicklighter 2001. Manzoni 2007a)). Frank M. es verosímil que limitar la exposición de los neonatos a la profilaxis antimicótica sistémica con el uso de regímenes menos intensivos puede ayudar a limitar la aparición de resistencia antimicótica. particularmente la supervivencia libre de discapacidad. y hay sólo datos limitados sobre los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. Stephen Kicklighter por aclarar algunos aspectos de sus estudios. Saiman 2000) estudios observacionales. Ninguno encontró diferencias estadísticamente significativas de la mortalidad antes del alta hospitalaria o de la incidencia de micosis invasiva. Robinson M. así como el efecto sobre la micosis invasiva. pero no por otros (Huang 1998. Finalmente.345:1660-6. Bhatia J. ICN Pharmaceuticals Limited y Pfizer Limited por efectuar búsquedas en sus bases de datos respectivas en busca de datos no publicados. pero los intervalos de confianza del 95% de estas estimaciones son amplios. New England Journal of Medicine 2001. Usado con permiso de John Wiley & Sons. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS William McGuire fue el investigador principal en un estudio de vigilancia prospectiva nacional de micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer realizado en el Reino Unido. Se dan las gracias a Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited. Como sólo cerca del 10% de todos los neonatos participantes estaban infectados al inicio. Boyle R. Implicaciones para la investigación Se necesitan ensayos controlados aleatorios adicionales de profilaxis antimicótica sistémica que proporcionen estimaciones más precisas del tamaño del efecto. Como la mayoría de los neonatólogos que actualmente usan profilaxis antimicótica sistémica la dirigen a los neonatos que están en mayor riesgo. puede ser apropiado y deseable realizar un ensayo restringido a esta población. Dos ensayos compararon los regímenes "estándar" de dosificación con regímenes menos intensivos o con dosis menores (Kaufman 2005. Ltd. en particular si el uso profiláctico del fluconazol se generaliza más. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Hay algunas pruebas de que los agentes antimicóticos sistémicos profilácticos reducen la micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer. aunque los ensayos controlados aleatorios pueden intentar medir el efecto de la profilaxis sobre la resistencia a los antimicóticos. Effectiveness of fluconazole prophylaxis in the prevention of colonization and invasive infection in preterm infants. FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos • No se suministraron las fuentes de financiación Recursos internos • Wishaw General Hospital UK • Christchurch Womens Hospital NEW ZEALAND • ANU Medical School AUSTRALIA ✦ REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Cabrera 2002 {published data only} Cabrera C. 22:604. No hubo datos del subgrupo con sólo neonatos colonizados al incorporarse al ensayo en los informes publicados de los estudios mayores (Kaufman 2005. Laboratorios de Cambridge. Cualquier ensayo debe procurar evaluar los resultados a largo plazo.

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. then every second day during the third and fourth weeks. Infants with evidence of liver failure were not eligible for inclusion. Augusta. Death prior to hospital discharge. oro-pharyngeal. necrotising enterocolitis. Assigned to intervention for six weeks. retinopathy of prematurity. abnormal findings on cranial ultrasonography. Adverse drug reactions. The study drug was given intravenously until intravenous access was no longer otherwise required. Published in abstract form only (additional data obtained from authors). Incidence of bacterial infections. Fluconazole (N = 6) 6 mg / kg body weight. Medical School of Georgia. before 2002. Invasive fungal infection. The dosage interval is not known. or tracheal weekly surveillance cultures.Not used Kaufman 2001 Blinding of randomisation: Yes Blinding of intervention: Yes Complete follow-up: Yes Blinding of outcome measurement: Yes 100 infants less than five days old. ligation of patent ductus arteriosus. University of Virginia School of Medicine. 1998. or of follow up is not clear.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Cabrera 2002 Blinding of randomisation: Yes Blinding of intervention: Yes Complete follow-up: Yes Blinding of outcome measurement: Yes 11 infants of birthweight less than 1500 g with fungal colonisation demonstrated on rectal. D . Charlottesville. isolated intestinal perforation. Fluconazole (N = 50) 3 mg / kg body weight. every third day for the first two weeks. Usado con permiso de John Wiley & Sons.2000. then daily during the fifth and sixth weeks versus normal saline placebo (N = 50). Emergence of fluconazole resistance. when oral study drug was given. Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Página 11 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. versus placebo (N = 5). Ltd. or until intra-venous access discontinued. Fungal colonisation and invasive infection. and of birthweight less than 1000 g. The total duration of treatment with the study drug.

then daily during the fifth and sixth weeks Regimen B (N = 40): Fluconazole 3mg/kg bodyweight twice weekly for 6 weeks. rather than 10. Mortality (all cause) was reported as a secondary outcome. Regimen A (N = 41): Fluconazole 3 mg/kg body weight. less than 5 days old. Fungal colonisation and invasive infection. or until intravenous access discontinued. Death prior to hospital discharge was also reported. or placebo (N = 106) every second day from birth until the 30th day after birth (or 45th day in infants of birth weight less than 1000 grams). One case occurred following discontinuation of the intervention. Assigned to intervention for six weeks.Adequate Kaufman 2005 Blinding of randomisation: Yes Blinding of intervention: Yes Complete follow-up: Yes Blinding of outcome measurement: Yes 81 infants of birthweight less than 1000 grams. Adverse drug reactions. These differences were related to less information being available at the time that the first (abstract) report was prepared (personal communication Dr Kaufman). infants in the placebo group during the six-weeks treatment period. Usado con permiso de John Wiley & Sons. Emergence of fluconazole resistance. or fluconazole 3 mg/kg (N = 104). then every second day during the third and fourth weeks. rather than three. and with either an endotracheal tube or central venous catheter in situ. and in two. or congenital defects needing surgery were not eligible for inclusion. Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods A . the investigators state that invasive fungal infection occurred in nine. and three episodes occurred following discontinuation of the intervention. .Adequate Kicklighter 2001 Blinding of randomisation: Yes Blinding of intervention: Yes Complete follow-up: Yes Blinding of outcome measurement: Yes 103 infants less than three days old. Fluconazole (N = 53) 6 mg / kg body weight (N = 112). Ltd. University of Medical University of South Carolina. Página 12 Participants Interventions Outcomes Copyright © John Wiley & Sons Ltd. In the report of the outcomes in abstract form (published in Pediatric Research). Administered intravenously and then oro-gastrically when tolerated. Infants with evidence of liver failure.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Characteristics of included studies Notes Kaufman 2001 reported that 13 of the 50 infants in the placebo group developed invasive fungal infection. 1998. Fungal colonisation and invasive infection. A . infants in the control group. and of birthweight less than 1500 g.1999.There were no episodes of invasive fungal infection in the fluconazole group during the six weeks intervention period. Ten episodes were detected during the six weeks period when the intervention was administered. congenital heart disease. every third day for the first two weeks.

Eight level III neonatal units in Turin. Medications were continued until full oral feedings were attained or systemic fungal infection was diagnosed. or Pavia. every second day from birth for 30 days. Rome. or Pavia. Place and time not stated. Milan. Death prior to hospital discharge was also reported.Unclear Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Página 13 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. This population forms the intervention cohort in Manzoni 2007a. Milan. A .Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods A . Invasive fungal infection and mortality.Adequate Violaris 1998 Blinding of randomisation: Can't tell Blinding of intervention: No Complete follow-up: Yes Blinding of outcome measurement: No 21 infants of birthweight less than 1500 grams. . Emergence of fluconazole resistance.Adequate Manzoni 2007b Blinding of randomisation: Yes Blinding of intervention: Yes Complete follow-up: Yes Blinding of outcome measurement: Yes 216 infants of birthweight less than 1500 grams. Rome. Usado con permiso de John Wiley & Sons. B . Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods A . Italy (2004-2006). every second day from birth for 30 days. Fungal colonisation and invasive infection. or 45 days for extremely low birth weight infants (N = 216) versus placebo (N = 106). Eight level III neonatal units in Turin. Italy (2004-2006). Death prior to hospital discharge was also reported. Published in abstract form only. Fluconazole 3 mg/kg (N = 104) versus fluconazole 6 mg/kg (N = 112). Emergence of fluconazole resistance.000 units/kg/day) in each side of the mouth (N = 13). Fluconazole 3 mg/kg or 6 mg/kg body weight.Adequate Manzoni 2007a Blinding of randomisation: Yes Blinding of intervention: Yes Complete follow-up: Yes Blinding of outcome measurement: Yes 322 infants of birthweight less than 1500 grams. Ltd. or 45 days for extremely low birth weight infants. beginning on day five after birth. Fungal colonisation and invasive infection. Fluconazole (4mg/kg) orally (N = 8) versus nystatin (100.

Observational study of very low birth weight infants cared for in pre-and post. USA (1998-2005). USA prior to the introduction of fluconazole prophylaxis (2000-2001) and after the introduction of prophylaxis (2002-2004). . Torino. New Jersey. Ltd. Italy. Not a randomised controlled trial. Outcomes compared between two epochs pre.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Characteristics of excluded studies Study Aghai 2006 Reason for exclusion Not a randomised controlled trial. and WM terminaron la revisión final. Florence. Usado con permiso de John Wiley & Sons. Retrospective cohort study of very low birth weight infants in Santa'Anna. los compararon y resolvieron las diferencias por consenso y con discusión con NA. Compared outcomes for very low birth infants during a baseline period (1998-2000) with infants cared for during a study period (2001-2003) when infants received fluconazole prophylaxis. Observational study of extremely low birth weight infants cared for in pre-and post. Not a randomised controlled trial.and post. 2002/4 Autor(es) Contribución de los autores Número de protocolo publicado inicialmente Número de revisión publicada inicialmente Fecha de la modificación más reciente" "Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente 2003/1 La información no está disponible 24 julio 2007 Página 14 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Linda Clerihew (LC) and WM examinaron la potencial pertinencia del texto completo del informe de cada estudio identificado. NA. Compared incidences of invasive fungal infection in newborn infants cared for in a level III neonatal unit during pre.fluconazole prophylaxis epochs at the Children's Hospital at Montefiore. Not a randomised controlled trial.fluconazole prophylaxis epochs at Cooper University Hospital. Observational study at Careggi University Hospital. Not a randomised controlled trial. Bertini 2005 Dutta 2005 Healy 2005 Manzoni 2006 Uko 2006 CARÁTULA Titulo Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Clerihew L. USA (2001-2004). New York. McGuire W Nicola Austin (NA) and William McGuire (WM) revisaron el título y el resumen de todos los estudios identificados con la estrategia de búsqueda. India. Retrospective observational study in Chandigarh.fluconazole prophylaxis. LC. LC and WM extrajeron los datos por separado. Italy (2000-2005). Observational study of extremely low birth weight infants cared for in the Women's Hospital of Texas.and post-fluconazole prophylaxis epochs. Not a randomised controlled trial. Austin N.

no se mantiene el resultado anterior de una tasa de mortalidad inferior estadísticamente significativa. Usado con permiso de John Wiley & Sons.En esta actualización se cambió el título a "Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y la morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer" porque refleja mejor el contexto clínico. La inclusión de este ensayo aumentó a más del doble el número total de participantes en la revisión. El autor no facilitó la información Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores Dirección de contacto El autor no facilitó la información 05 marzo 2007 El autor no facilitó la información Dr William McGuire Associate Professor of Neonatology Department of Paediatrics and Child Health Australian National University Medical School Canberra Hospital Campus Canberra ACT 2606 AUSTRALIA Télefono: +61 2 62442222 E-mail: william. La inclusión de los datos en los metanálisis aumentó la precisión de las estimaciones del tamaño del efecto. se incluyó en esta actualización un ensayo pequeño en el que se administró un fármaco antimicótico sistémico por vía enteral (Violaris 1998). 2004 (McGuire 2004). .La búsqueda electrónica se actualizó en mayo de 2007. No se alteró el resultado de que hubo una menor incidencia de micosis invasiva en los neonatos que recibieron profilaxis antimicótica sistémica. Uno de estos ensayos es el mayor que se informa en esta intervención (Manzoni 2007a). Se identificaron dos nuevos ensayos que cumplieron los criterios de elegibilidad.au Facsimile: +61 2 62443112 CD003850 Cochrane Neonatal Group HM-NEONATAL Número de la Cochrane Library Grupo editorial Código del grupo editorial Página 15 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Ltd.Se encontraron seis estudios observacionales de la intervención y se describen en la sección de estudios excluidos. Número 1.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Cambios más recientes Esta revisión actualiza la revisión "Agentes antimicóticos intravenosos profilácticos para prevenir la mortalidad y la morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer" publicada en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews).gov.The Cochrane Library. En consecuencia.mcguire@act. Sin embargo.

37.01.84] 0.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 Agente antimicótico sistémico versus placebo o ningún fármaco Resultado 01 Muerte antes del alta hospitalaria 02 Infección micótica invasiva Nº de estudios 3 4 Nº de participantes 525 536 Método estadístico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamaño del efecto 0.17 [0.84] 03 Un agente antimicótico sistémico versus otro agente o diferentes esquemas de dosis Resultado 01 Muerte antes del alta hospitalaria 02 Infección micótica invasiva Nº de estudios Nº de participantes Método estadístico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamaño del efecto Totales no seleccionados Totales no seleccionados GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 2. 2.61 [0.11. 1.01 Muerte antes del alta hospitalaria Página 16 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. .46] 02 Agente antimicótico sistémico versus profilaxis antimicótica oral/tópica Resultado 01 Muerte antes del alta hospitalaria 02 Infección micótica invasiva Nº de estudios 1 1 Nº de participantes 21 21 Método estadístico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamaño del efecto 0.01. Usado con permiso de John Wiley & Sons.23 [0. 0. 01 Agente antimicótico sistémico versus placebo o ningún fármaco 01.03] 0.17 [0. Ltd.

02 Infección micótica invasiva Fig.01 Muerte antes del alta hospitalaria 02.02 Infección micótica invasiva Página 17 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. 02 Agente antimicótico sistémico versus profilaxis antimicótica oral/tópica 02.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer 01. . Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons.

Usado con permiso de John Wiley & Sons.Agentes antimicóticos sistémicos profilácticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer Fig. Ltd.01 Muerte antes del alta hospitalaria 03. .02 Infección micótica invasiva Página 18 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. 03 Un agente antimicótico sistémico versus otro agente o diferentes esquemas de dosis 03.

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