Avastin

bevacizumabe Antineoplsico IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO Nome do produto: Avastin Nome genrico: bevacizumabe Forma farmacutica, via de administrao e apresentaes Soluo injetvel concentrada para infuso intravenosa. Caixa com 1 frasco-ampola de dose nica de 100 mg (4 mL) ou 400 mg (16 mL). USO ADULTO Composio

Roche

Avastin injetvel 100 mg Frasco-ampola de 4 mL contendo: Princpio ativo: bevacizumabe (anticorpo monoclonal antiVEGF humanizado)..........................100 mg (25 mg/mL). Excipientes: , -trealose diidratada, diidrogeno fosfato de sdio monoidratado (fosfato de sdio, monobsico, monoidratado), fosfato dissdico anidro (fosfato de sdio, dibsico), polissorbato 20 e gua para injetvel. Avastin injetvel 400 mg Frasco-ampola de 16 mL contendo: Princpio ativo: bevacizumabe (anticorpo monoclonal antiVEGF humanizado)..........................400 mg (25 mg/mL) Excipientes: , -trealose diidratada, diidrogeno fosfato de sdio monoidratado (fosfato de sdio, monobsico, monoidratado), fosfato dissdico anidro (fosfato de sdio, dibsico), polissorbato 20 e gua para injetvel.

INFORMAES AO PACIENTE
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informaes abaixo. Caso no esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu mdico. 1. AO DO MEDICAMENTO Avastin o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que reduz a vascularizao de tumores, inibindo assim o crescimento tumoral. O medicamento comea a agir logo aps sua administrao. 2. INDICAES DO MEDICAMENTO Cncer colorretal metasttico (CCRm) Avastin, em combinao com quimioterapia base de fluoropirimidina, indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metasttico do clon ou do reto.

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Cncer de mama metasttico ou localmente recorrente (CMM) Avastin, em combinao com quimioterapia base de taxanos, indicado para o tratamento de pacientes com cncer de mama localmente recorrente ou metasttico que no tenham recebido quimioterapia. Cncer de pulmo de no pequenas clulas localmente avanado, metasttico ou recorrente Avastin, em combinao com quimioterapia base de platina, indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas, no escamoso, irressecvel, localmente avanado, metasttico ou recorrente. Cncer de clulas renais metasttico e/ou avanado (mRCC) Avastin, em combinao com alfainterferona 2a, indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de clulas renais avanado e/ou metasttico. 3. RISCOS DO MEDICAMENTO Contraindicaes Avastin contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer componente do produto ou a outros produtos que contenham substncias parecidas com bevacizumabe. Advertncias/precaues Existem vrias condies que requerem cuidados na administrao deste medicamento. Seu mdico saber identificar essas situaes e adotar as medidas adequadas. Essas situaes incluem a possibilidade de ocorrer perfuraes intestinais, aumento da presso arterial, problemas de cicatrizao de feridas e de cortes cirrgicos, derrame cerebral e infarto agudo do miocrdio (principalmente em indivduos com idade acima de 65 anos), hemorragias, entre outras. Solicite informaes ao seu mdico se desejar saber mais detalhes a respeito dessas condies. Principais interaes medicamentosas No houve diferenas clinicamente relevantes nem estatisticamente significativas na depurao de bevacizumabe em pacientes que receberam Avastin em monoterapia, em comparao com pacientes que receberam Avastin em combinao com alfainterferona 2a ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina/gencitabina). Resultados de estudos de interao medicamentosa demonstraram que o efeito de bevacizumabe no alterou de maneira significativa a farmacocintica do irinotecano e do seu metablito ativo SN38 (estudo AVF3135g), da capecitabina e seus metablitos (estudo NP18587), da oxaliplatina, determinado pela mensurao da platina livre e total (estudo NP18587), alfainterferona 2a (estudo BO17705) e cisplatina (estudo BO17704). Por causa da elevada variabilidade interpaciente e o tamanho limitado da amostra, os resultados do estudo BO17704 no permitem uma concluso sobre o impacto de bevacizumabe sobre a farmacocintica da gencitabina.

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Idosos A idade acima de 65 anos est associada a risco aumentado de problemas vasculares arteriais, que incluem derrame cerebral e infarto do miocrdio, durante o tratamento com Avastin. Crianas A eficcia e a segurana de Avastin em pacientes peditricos no esto estabelecidas. Pacientes com insuficincia heptica ou renal A eficcia e a segurana de Avastin em pacientes com insuficincia heptica ou renal no foram estudadas. Gravidez e amamentao Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. Em mulheres com potencial para engravidar, recomenda-se a adoo de medidas contraceptivas adequadas durante todo o perodo de tratamento e pelo menos seis meses depois da ltima dose de Avastin. No se sabe se o bevacizumabe excretado no leite humano. Assim, as mulheres devem ser orientadas a interromper o aleitamento materno durante o tratamento e a no amamentar durante pelo menos seis meses depois da ltima dose de Avastin. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres durante a amamentao. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar mquinas No foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar mquinas. No entanto, no existe nenhuma evidncia de que o tratamento com Avastin resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir ou operar mquinas. A eficcia e a segurana de Avastin em pacientes peditricos no foram estudadas. Informe ao mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. 4. MODO DE USO Avastin em seu frasco-ampola original um lquido incolor ou de colorao levemente castanhoclara. Este medicamento de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da sade, de maneira assptica, misturado com soro fisiolgico para infuso intravenosa antes de ser administrado.

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Este medicamento deve apenas ser aplicado por profissionais treinados e habilitados para administr-lo. Seu mdico conhece os detalhes da administrao e poder lhe fornecer todas as informaes desejadas. Cncer colorretal metasttico (CCRm) A dose recomendada de Avastin em terapia de primeira linha de 5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 14 dias, por infuso intravenosa, ou 7,5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 21 dias, por infuso intravenosa. A dose recomendada em terapia de segunda linha 10 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 14 dias, ou 15 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 21 dias. Cncer de mama metasttico (CMM) A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso, administrada a cada duas semanas, ou 15 mg/kg de peso, administrada a cada trs semanas, por infuso intravenosa. Cncer de pulmo de no pequenas clulas avanado, metasttico ou recorrente Avastin administrado em associao com quimioterapia base de platina, em at seis ciclos de tratamento, seguidos de Avastin em monoterapia at progresso da doena. A dose recomendada de Avastin, quando usado em associao com quimioterapia base de cisplatina, de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada trs semanas, por infuso intravenosa. A dose recomendada de Avastin, quando usado em associao com quimioterapia base de carboplatina, de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada trs semanas, por infuso intravenosa. Cncer de clulas renais metasttico e/ou avanado (mRCC) A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso, administrada a cada duas semanas, por infuso intravenosa. O tratamento com Avastin em monoterapia deve ser mantido at a progresso da doena de base. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. 5. REAES ADVERSAS Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Avastin pode causar reaes indesejveis. As reaes indesejveis mais frequentemente observadas em todos os estudos clnicos nos pacientes que receberam Avastin, com ou sem quimioterapia, foram cansao, diarreia, dor abdominal e aumento da presso arterial. Outras reaes descritas incluem nuseas e presena de protenas na urina. As reaes mais graves relatadas foram perfuraes gastrintestinais, hemorragias e trombose arterial. Ateno: este um medicamento novo, e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Nesse caso, informe ao seu mdico.
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6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE muito pouco provvel que voc receba dose excessiva de Avastin. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondero s reaes indesejveis descritas para o medicamento, que sero reconhecidos por seu mdico que tambm saber como trat-los. 7. CUIDADOS DE CONSERVAO Antes de aberto, Avastin deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2 a 8 C. O frasco deve ser mantido dentro da embalagem externa original, para proteger da luz, at o momento da utilizao. Avastin no contm nenhum conservante antimicrobiano; portanto, depois de aberto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da soluo preparada. Depois de misturado com soro fisiolgico para administrao, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se no utilizado imediatamente, o tempo e as condies de armazenamento so de responsabilidade do usurio, no devendo ultrapassar 24 horas e temperaturas de 2 a 8 C, a menos que a diluio tenha sido feita em condies asspticas controladas e validadas. NO CONGELAR. NO AGITAR. Estabilidade A data de fabricao e o prazo de validade de Avastin esto impressos na embalagem externa do produto. No use nenhum medicamento fora do prazo de validade. Pode ser prejudicial sade. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.

INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE

1. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS

Descrio Avastin o nome comercial de bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante, produzido por tecnologia de DNA recombinante em um sistema de expresso de clula de mamfero de ovrio de hamster chins, em um meio nutriente que contm o antibitico gentamicina e purificado por um processo que inclui inativao viral especfica e etapas de remoo. Gentamicina detectvel no produto final em 0,35 ppm. O bevacizumabe constitudo de 214 aminocidos e tem um peso molecular de aproximadamente 149.000 dltons. Farmacodinmica Mecanismo de ao: Avastin um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga e neutraliza seletivamente a atividade biolgica do fator de crescimento do endotlio vascular humano (VEGF). O bevacizumabe contm regies estruturais humanas, com regies ligantes de antgenos de um anticorpo murino humanizado, que se liga ao VEGF. Avastin inibe a ligao de VEGF aos seus receptores, Flt-1 e KDR, na superfcie das clulas endoteliais. A neutralizao da atividade biolgica do VEGF reduz a vascularizao de tumores, inibindo, assim, o crescimento tumoral. A administrao de bevacizumabe ou de seu anticorpo murino original a modelos de xenoenxerto de cncer em camundongos resultou em atividade antitumoral extensa em cnceres

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humanos, incluindo cncer de clon, mama, pncreas e prstata. A progresso da doena metasttica foi inibida, e a permeabilidade microvascular foi reduzida. Dados de segurana pr-clnicos Desenvolvimento epifisrio: em estudos com at 26 semanas de durao em macacos cynomolgus, Avastin esteve associado displasia epifisria, caracterizada principalmente por espessamento da cartilagem da placa de crescimento, formao de placa ssea subcondral e inibio de invaso vascular da placa de crescimento. Esse efeito ocorreu em doses 0,8 vez a dose teraputica humana e nveis de exposio discretamente abaixo da exposio clnica humana esperada, com base em concentraes sricas mdias. Deve-se notar, no entanto, que a displasia epifisria ocorreu apenas em animais em crescimento ativo, com placas de crescimento abertas. Como Avastin ser mais provavelmente administrado a pacientes adultos com placas de crescimento fechadas, no se espera que a displasia epifisria ocorra nessa populao. Cicatrizao de feridas: os efeitos de bevacizumabe sobre cicatrizao de feridas circulares foram estudados em coelhos. A reepitelizao de feridas foi retardada em coelhos aps cinco doses de bevacizumabe de 2 a 50 mg/kg, durante duas semanas. Foi observada tendncia relao com a dose. A magnitude do efeito sobre a cicatrizao de feridas foi semelhante observada com a administrao de corticosteroides. Ao cessar o tratamento com 2 ou 10 mg/kg de bevacizumabe, as feridas se fecharam completamente. A menor dose, 2 mg/kg, foi aproximadamente equivalente dose teraputica proposta. Um modelo mais sensvel, de cicatrizao de ferida linear, tambm foi estudado em coelhos. A administrao de trs doses de bevacizumabe, variando de 0,5 a 2 mg/kg, reduziu, de forma dose dependente, a tenso da ferida, o que foi compatvel com o retardo da cicatrizao da ferida. A menor dose, 0,5 mg/kg, foi cinco vezes menor que a dose teraputica proposta. Como foram observados efeitos sobre cicatrizao de feridas em coelhos, com doses abaixo da dose teraputica proposta, a capacidade de bevacizumabe exercer impacto adverso sobre cicatrizao de feridas no homem deve ser considerada. Em macacos cynomolgus, os efeitos de bevacizumabe sobre a cicatrizao de inciso linear foram altamente variveis, e uma relao entre a dose e a resposta no ficou evidente. Funo renal: em macacos cynomolgus normais, bevacizumabe no apresentou nenhum efeito mensurvel sobre a funo renal, quando administrado uma ou duas vezes por semana, durante at 26 semanas, e no se acumulou no rim de coelhos, depois de duas doses de at 100 mg/kg (aproximadamente 80 vezes maior que a dose teraputica proposta). Estudos de pesquisa de toxicidade em coelhos que usaram os modelos de disfuno renal mostraram que bevacizumabe no exacerbou a leso glomerular renal induzida por albumina de soro bovino ou a leso tubular renal induzida por cisplatina. Albumina: em macacos cynomolgus machos, bevacizumabe administrado em doses de 10 mg/kg, duas vezes por semana, ou 50 mg/kg, uma vez por semana, durante 26 semanas, foi associado com reduo estatisticamente significativa da albumina, da razo entre albumina e globulina e aumento da globulina. Esses efeitos foram reversveis com a interrupo da exposio. Como os parmetros permaneceram dentro do intervalo de referncia normal de valores para esses desfechos, essas alteraes no foram consideradas clinicamente significativas. Hipertenso: em doses de at 50 mg/kg, duas vezes por semana, em macacos cynomolgus, bevacizumabe no apresentou nenhum efeito sobre a presso arterial. Hemostasia: estudos de toxicologia no clnica, durante at 26 semanas, em macacos cynomolgus no encontraram alteraes hematolgicas ou nos parmetros de coagulao, incluindo nmero de plaquetas, tempo de protrombina e tromboplastina parcial ativada. Um

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modelo de hemostasia em coelhos, usado para pesquisar o efeito de bevacizumabe sobre a formao de trombos, no demonstrou alterao na velocidade de formao de trombos ou nenhum outro parmetro hematolgico em comparao ao tratamento com veculo de bevacizumabe. Mutagenicidade/carcinogenicidade: no foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinognico e mutagnico de Avastin. Toxicidade reprodutiva: no foram realizados estudos especficos em animais para avaliar o efeito de Avastin sobre a fertilidade. No foi observado nenhum efeito adverso nos rgos reprodutivos masculinos em estudos de toxicidade com doses repetidas em macacos cynomolgus. A inibio da funo ovariana foi caracterizada por redues no peso ovariano e/ou uterino e no nmero de corpos lteos, reduo na proliferao endometrial e inibio da maturao folicular em macacos cynomolgus tratados com Avastin durante 13 ou 26 semanas. As doses associadas com esse efeito foram 4 vezes a dose teraputica humana ou 2 vezes acima da exposio humana esperada com base nas concentraes sricas mdias em macacos fmeas. Em coelhos, a administrao de 50 mg/kg de bevacizumabe resultou em reduo significativa do peso ovariano e do nmero de corpos lteos. Os resultados em macacos e coelhos foram reversveis com a interrupo do tratamento. provvel que a inibio da angiognese aps a administrao de bevacizumabe resulte em um efeito adverso sobre a fertilidade feminina. Teratogenicidade: foi demonstrado que Avastin embriotxico e teratognico quando administrado a coelhos. Os efeitos observados incluram redues de peso materno e fetal, nmero aumentado de reabsores fetais e incidncia aumentada de alteraes macroscpicas e esquelticas fetais especficas. As evolues fetais adversas foram observadas em todas as doses testadas, de 10 a 100 mg/kg. Farmacocintica A farmacocintica de bevacizumabe foi caracterizada em pacientes com diversos tipos de tumores slidos. As doses testadas foram de 0,1 - 10 mg/kg, a cada semana, em fase I; de 3 - 20 mg/kg, a cada duas ou trs semanas, em fase II; 5 mg/kg, a cada duas semanas, ou 15 mg/kg, a cada trs semanas, em fase III. Em todos os estudos clnicos, o bevacizumabe foi administrado por infuso intravenosa (IV). Como observado com outros anticorpos, as propriedades farmacocinticas de bevacizumabe so bem representadas por um modelo bicompartimental. De modo geral, com base nos estudos clnicos, a distribuio de bevacizumabe foi caracterizada por uma baixa depurao, volume limitado do compartimento central (Vc) e meia-vida de eliminao prolongada. Isso permite que os nveis sricos teraputicos desejados de bevacizumabe sejam mantidos com uma variao do esquema de administrao (tal como uma administrao a cada duas ou trs semanas). Na anlise farmacocintica populacional de bevacizumabe, no foi constatada diferena significativa na farmacocintica de bevacizumabe em relao idade (nenhuma correlao entre a depurao de bevacizumabe e a idade do paciente [a mediana de idade foi de 59 anos, com IC 95, 37 a 76 anos]). Um grande impacto clnico da doena e hipoalbuminemia so geralmente indicativos da gravidade da doena. A depurao de bevacizumabe foi, aproximadamente, 30% maior em pacientes com nveis baixos de albumina srica e 7% maior em pacientes com um maior impacto clnico da doena, em comparao com pacientes com valores medianos de albumina e massa tumoral. Distribuio: o valor do volume do compartimento central (Vc) foi de 2,73 litros e 3,28 litros para mulheres e homens, respectivamente, sendo essa a faixa que tem sido descrita para IgGs e outros anticorpos monoclonais. O valor do volume perifrico (Vp) foi de 1,69 litro e 2,35 litros para mulheres e homens, respectivamente, quando bevacizumabe coadministrado com agentes

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antineoplsicos. Aps a correo para o peso corporal, os homens apresentaram Vc maior (+ 20%) que as mulheres. Metabolismo: a avaliao do metabolismo de bevacizumabe em coelhos aps dose nica IV de I125-bevacizumabe indicou que seu perfil metablico foi semelhante ao esperado para uma molcula de IgG original que no se liga ao VEGF. O metabolismo e a eliminao de bevacizumabe so similares ao da IgG endgena, ou seja, ocorrem principalmente por meio do catabolismo proteoltico em todo o corpo, inclusive nas clulas endoteliais, e no dependem fundamentalmente da eliminao por meio dos rins e fgado. A ligao da IgG ao receptor FcRn a protege do metabolismo celular e resulta na meia-vida terminal longa. Eliminao: a farmacocintica de bevacizumabe linear em doses de 1,5 at 10 mg/kg/semana. O valor para a depurao , na mdia, igual a 0,188 L/dia para mulheres e 0,220 L/dia para homens. Aps a correo para o peso corporal, os homens apresentavam depurao de bevacizumabe maior (+ 17%) que as mulheres. Conforme o modelo bicompartimental, a meia-vida de eliminao de 18 dias para um tpico paciente feminino e de 20 dias para um tpico paciente masculino. Farmacocintica em populaes especiais As farmacocinticas populacionais foram analisadas para avaliar os efeitos das caractersticas demogrficas. Os resultados mostraram no haver diferenas significativas na farmacocintica de bevacizumabe em relao idade. Crianas e adolescentes: a farmacocintica de bevacizumabe foi estudada em um nmero limitado de pacientes peditricos. Os dados farmacocinticos resultantes sugerem que o volume de distribuio e a depurao de bevacizumabe foram comparveis aos de adultos com tumores slidos. Pacientes com disfuno renal: no foram realizados estudos para investigar a farmacocintica de bevacizumabe em pacientes com disfuno renal, j que os rins no so os principais rgos do metabolismo e excreo de bevacizumabe. Pacientes com disfuno heptica: no foram realizados estudos para investigar a farmacocintica de bevacizumabe em pacientes com disfuno heptica, j que o fgado no o principal rgo do metabolismo e excreo de bevacizumabe. 2. RESULTADOS DE EFICCIA Cncer colorretal metasttico (CCRm) A segurana e a eficcia da dose recomendada de Avastin (5 mg/kg de peso, a cada duas semanas) em carcinoma metasttico do clon ou reto foram estudadas em trs estudos clnicos randomizados, com controle ativo, que avaliaram a combinao de Avastin com quimioterapia base de fluoropirimidina como primeira linha de cncer colorretal metasttico.1, 2, 3, 4, 5 Avastin foi combinado com dois esquemas quimioterpicos: Estudo AVF2107g: um esquema semanal de irinotecano/5-fluorouracil e leucovorin em bolus (esquema IFL), durante um total de quatro semanas, dentro de cada ciclo de seis semanas.1 Estudo AVF0780g: em combinao com 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) em bolus, durante um total de seis semanas, dentro de cada ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park).2

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Estudo AVF2192g: em combinao com 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) em bolus, durante um total de seis semanas, dentro de cada ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park), em pacientes que no eram candidatos ideais para tratamento de primeira linha com irinotecano.3

Dois estudos clnicos adicionais foram conduzidos em terapia de primeira linha (NO16966) e segunda linha (E3200), para tratamento de cncer colorretal metasttico com Avastin, administrado nos regimes a seguir descritos, em combinao com FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatina) e XELOX (capecitabina/oxaliplatina): NO16966: Avastin, 7,5 mg/kg de peso, a cada trs semanas, em combinao com capecitabina oral e oxaliplatina intravenosa (XELOX) ou Avastin, 5 mg/kg, a cada duas semanas, em combinao com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4).4 E3200: Avastin, 10 mg/kg de peso, a cada duas semanas, em combinao com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4).5

AVF2107g: Esse foi um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que avaliou Avastin em combinao com IFL como tratamento de primeira linha para carcinoma metasttico do clon ou reto.1 Oitocentos e treze pacientes foram randomizados para receber IFL + placebo (Brao 1) ou IFL + Avastin (5 mg/kg, a cada duas semanas, Brao 2). Um terceiro grupo de 110 pacientes recebeu 5-FU em bolus/LV + Avastin (Brao 3). A incluso no Brao 3 foi interrompida, conforme predeterminado, depois que foi estabelecida e considerada aceitvel a segurana de Avastin combinado ao esquema IFL. O desfecho primrio de eficcia do estudo foi a sobrevida global. A adio de Avastin ao IFL resultou em aumento estatisticamente significativo da sobrevida global, sobrevida livre de progresso (SLP) e taxa de resposta global (Tabela 1). O benefcio clnico de Avastin, medido pela sobrevida, foi observado em todos os subgrupos predeterminados de pacientes, incluindo os definidos por idade, sexo, estado de desempenho (performance status), localizao do tumor primrio, nmero de rgos envolvidos e durao da doena metasttica. Os resultados de eficcia de Avastin em combinao com quimioterapia IFL so mostrados na Tabela 1.

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Tabela 1. Resultados de eficcia: estudo AVF2107g

AVF2107g Brao 1 IFL + placebo Nmero de pacientes Sobrevida global Mediana (meses) Intervalo de confiana 95% Razo de risco
b

Brao 2 IFL + Avastin a 402

411

15,6 14,29 a 16,99 0,660 (p = 0,00004)

20,3 18,46 a 24,18

Desfecho secundrio: sobrevida livre de progresso (SLP) Mediana (meses) Razo de risco

6,2 0,54 (p < 0,00001)

10,6

Resposta global Taxa

34,8% (p = 0,0036)

44,8%

a b

5 mg/kg, a cada duas semanas. Em relao ao grupo controle.

Antes da descontinuao do Brao 3 (5-FU/LV + Avastin), entre os 110 pacientes randomizados, a mediana de sobrevida global foi de 18,3 meses, e a de sobrevida livre de progresso foi de 8,8 meses. AVF2192g: Esse foi um estudo clnico fase II, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que estudou os efeitos de Avastin em combinao com 5-FU/leucovorin como tratamento de primeira linha para cncer colorretal metasttico em pacientes que no eram candidatos ideais para tratamento de primeira linha com irinotecano. Cento e cinco pacientes foram randomizados para 5-FU/LV + placebo, e 104 foram randomizados para 5-FU/LV + Avastin (5 mg/kg, a cada duas semanas). Todos os tratamentos foram mantidos at a progresso da doena. A adio de Avastin, 5 mg/kg, a cada duas semanas, ao 5-FU/LV resultou em maiores taxas de resposta objetiva, sobrevida livre de progresso significativamente mais prolongada e tendncia a sobrevida mais prolongada em comparao com a quimioterapia 5-FU/LV apenas. NO16966: Esse foi um estudo clnico fase III, randomizado, duplo-cego (para bevacizumabe), que investigou Avastin, 7,5 mg/kg, em combinao com capecitabina oral e oxaliplatina IV (XELOX), administrado em um esquema de trs semanas, ou Avastin, 5 mg/kg, em combinao com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina IV (FOLFOX-4), administrados em um esquema de duas semanas. Esse estudo continha duas partes: uma parte inicial de dois braos (parte I), na qual os pacientes foram divididos em dois braos de tratamento

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diferentes (XELOX e FOLFOX-4) e uma subsequente 2x2 fatorial (parte II), na qual os pacientes foram divididos em quatro braos de tratamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Na parte II, a incluso ao tratamento, em relao a Avastin , foi duplo-cego. Aproximadamente 350 pacientes foram randomizados para cada um dos quatro braos na parte II desse estudo. Tabela 2. Regimes de tratamento: estudo NO16966 (CCRm)
Regime Oxaliplatina FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 + Avastin Leucovorin 5-FU Placebo ou Avastin Oxaliplatina XELOX ou XELOX + Avastin Capecitabina Dose inicial 85 mg/m , IV, 2 h 200 mg/m2, IV, 2 h 400 mg/m , IV bolus, 600 mg/m2, IV, 22 h 5 mg/kg, IV, 30-90 min 130 mg/m2, IV, 2 h 1.000 mg/m , oral, 2x/dia
2 2 2

Esquema de tratamento Oxaliplatina, no dia 1 Leucovorin, nos dias 1 e 2 5-FU IV bolus/infusional, cada, nos dias 1 e 2 Dia 1, antes de FOLFOX-4, a cada duas semanas Oxaliplatina, no dia 1 Capecitabina oral, 2x/dia, por duas semanas (seguido de uma semana livre de tratamento) Dia 1, antes de XELOX, a cada trs semanas

Placebo ou Avastin

7,5 mg/kg, IV, 30-90 min

5-FU: injeo em bolus IV imediatamente aps leucovorin.

O desfecho primrio de eficcia desse estudo foi a durao da sobrevida livre de progresso. Existiam dois desfechos primrios: demonstrar que XELOX no era inferior a FOLFOX-4 e que Avastin em combinao com FOLFOX-4 ou XELOX era superior quimioterapia somente. Os dois objetivos coprimrios foram alcanados. a) A no inferioridade dos braos que continham XELOX em relao aos braos que continham FOLFOX-4, em uma comparao global, foi demonstrada em termos de sobrevida livre de progresso e sobrevida global na populao elegvel por protocolo. b) A superioridade dos braos que continham Avastin versus quimioterapia sem adio de Avastin foi demonstrada em uma comparao global, em termos de sobrevida livre de progresso, na populao com inteno de tratamento (vide Tabela 3). A anlise secundria de SLP, baseada no comit de reviso independente (CRI) e nas respostas baseadas no subgrupo em tratamento, confirmou, de maneira significativa, o benefcio clnico superior aos pacientes tratados com Avastin (anlise de subgrupo na Tabela 3), compatvel com o benefcio estatisticamente significativo observado na anlise combinada.

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Tabela 3. Resultados-chave de eficcia para a anlise de superioridade (populao inteno de tratamento, estudo NO16966)
Desfecho (meses) Desfecho primrio Mediana da sobrevida livre de progresso** Razo de risco (IC 97,5%)a Desfechos secundrios Mediana da sobrevida livre de progresso (em tratamento)** Razo de risco (IC 97,5%) Mediana da sobrevida livre de progresso (Reviso indep.)** Razo de risco (IC 97,5%) Taxa de resposta (Avaliao invest.)** Taxa de resposta (Reviso indep.)** global 49,2% 8,5 0,70 (0,58 0,83) 46,5% 7,9 0,63 (0,52 0,75) 11,0 < 0,0001 10,4 < 0,0001 8,0 0,83 (0,72 0,95) 9,4 0,0023 FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumabe (n = 699) p

global

37,5% 19,9 0,89 (0,76 1,03)

37,5% 21,2 0,0769

Mediana da sobrevida global* Razo de risco (IC 97,5%)

* Anlise da sobrevida global no corte clnico em 31 de janeiro de 2007. ** Anlise primria no corte clnico em 31 de janeiro de 2006.
a

Em relao ao grupo controle.

ECOG E3200: Esse foi um estudo clnico fase III, aberto, randomizado, com controle ativo, que investigou Avastin, 10 mg/kg, em combinao com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4), administrado em um esquema de duas semanas, em pacientes previamente tratados (segunda linha) com cncer colorretal avanado. Nos braos de quimioterapia, o regime FOLFOX-4 utilizou as mesmas doses e modo de administrao do esquema adotado no estudo NO16966, como mostra a Tabela 2. O desfecho primrio de eficcia desse estudo foi a sobrevida global, definida como o tempo entre a randomizao e bito por qualquer causa. Oitocentos e vinte e nove pacientes foram selecionados aleatoriamente (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 monoterapia com Avastin). A adio de Avastin a FOLFOX-4 resultou em prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida global. Melhoras estatisticamente significativas em sobrevida livre de progresso e taxa de resposta objetiva tambm foram observadas (vide Tabela 4).

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Tabela 4. Resultado de eficcia: estudo E3200

E3200 FOLFOX-4 Nmero de pacientes Sobrevida global Mediana (meses) Intervalo de confiana 95% Razo de riscob Sobrevida livre de progresso Mediana (meses) Razo de risco Resposta objetiva Taxa 8,6% (p < 0,0001)
a b

FOLFOX-4 + Avastin a 293 13,0 12,09 14,03 0,751 (p = 0,0012)

292 10,8 10,12 11,86

4,5 0,518 (p < 0,0001)

7,5

22,2%

10 mg/kg, a cada duas semanas. Em relao ao grupo controle.

No foi observada diferena significativa na durao de sobrevida global entre pacientes que receberam Avastin em monoterapia comparados aos pacientes tratados com FOLFOX-4. A sobrevida livre de progresso e a taxa de resposta objetiva foram inferiores no brao de Avastin em monoterapia em comparao com o brao com FOLFOX-4. Cncer de pulmo de no pequenas clulas localmente avanado, metasttico ou recorrente A segurana e a eficcia de Avastin como tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas, excluindo histologia predominantemente escamosa, foram estudadas em associao com quimioterapia base de platina nos estudos E4599 e BO17704. E45996: O estudo E4599 foi multicntrico, aberto, randomizado, controlado para avaliao de Avastin como tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas localmente avanado, metasttico ou recorrente, excluindo histologia predominantemente escamosa. Os pacientes foram randomizados para receber quimioterapia base de platina (paclitaxel 200 mg/m2 e carboplatina ASC = 6,0), ambos administrados por infuso IV, no dia 1 de cada ciclo de trs semanas, at um total de seis ciclos, ou para o brao com carboplatina e paclitaxel em associao com Avastin, na dose de 15 mg/kg, administrado por infuso IV no dia 1 de cada ciclo de trs semanas. Aps a concluso dos seis ciclos de quimioterapia com carboplatina/paclitaxel ou aps descontinuao prematura da quimioterapia, os pacientes no brao de Avastin + carboplatina/paclitaxel continuaram a receber Avastin em monoterapia a cada trs semanas at progresso da doena. Foram randomizados para os dois braos de tratamento 878 pacientes.

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Durante o estudo, dos pacientes que receberam medicao de ensaio, 32,2% (136/422) receberam de 7 a 12 administraes de Avastin e 21,1% (89/422) receberam 13 ou mais administraes de Avastin. O desfecho primrio foi sobrevida global. Os resultados so apresentados na Tabela 5. Tabela 5. Resultados de eficcia: estudo E4599
Brao 1 Carboplatina/paclitaxel Brao 2 Carboplatina/paclitaxel + Avastin 15 mg/kg, cada trs semanas 434 12,3 0,80 (p = 0,003) IC 95% (0,69; 0,93) 6,4 0,65 (p < 0,0001) IC 95% (0,56; 0,76) 29,0% (p < 0,0001)

Nmero de pacientes Sobrevida global Mediana (meses) Razo de risco Sobrevida livre de progresso Mediana (meses) Razo de risco Resposta global Taxa

444 10,3

4,8

12,9%

BO177047,8: O estudo BO17704 foi de fase III, randomizado, duplo-cego, com Avastin em associao cisplatina e gencitabina versus placebo, cisplatina e gencitabina, em pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas no escamoso, localmente avanado, metasttico ou recorrente, no previamente tratados com quimioterapia. O desfecho primrio foi a sobrevida livre de progresso (SLP), e os secundrios incluram a durao da resposta, sobrevida global e segurana. Os pacientes foram randomizados para o brao de quimioterapia base de platina, cisplatina 80 mg/m2, administrada por infuso IV, no dia 1, e 1.250 mg/m2 de gencitabina, administrada por infuso IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo, a cada trs semanas at um total de seis ciclos (CG), com placebo ou para o brao de CG com Avastin, na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, administrada por infuso IV, no dia 1 de cada ciclo, a cada trs semanas. Nos braos que continham Avastin, os pacientes receberam Avastin em monoterapia a cada trs semanas at progresso da doena ou toxicidade inaceitvel. Os resultados do estudo mostraram que 94% (277/296) dos doentes elegveis continuaram a receber bevacizumabe em monoterapia no ciclo 7. Uma elevada proporo de pacientes (aproximadamente 62%) continuou a receber uma variedade de terapias antineoplsicas no especificadas no protocolo que podem ter impactado a anlise da sobrevida global. Os resultados de eficcia so apresentados na Tabela 6.

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Tabela 6. Resultados de eficcia: estudo BO17704

Cisplatina/gencitabina + placebo Nmero de pacientes Sobrevida livre de progresso Mediana (meses) Razo de risco Melhor taxa de resposta globala
a

347

Cisplatina/gencitabina + Avastin 7,5 mg/kg, a cada trs semanas 345

Cisplatina/gencitabina + Avastin 15 mg/kg, a cada trs semanas 351

6,1

6,7 (p = 0,0026) 0,75 [0,62; 0,91]

6,5 (p = 0,0301) 0,82 [0,68; 0,98] 30,4% (p = 0,0023) 13,4 (p = 0,7613) 1,03 [0,86; 1,23]

20,1%

34,1% (p < 0,0001)

Pacientes com doena mensurvel na avaliao basal. Sobrevida global Mediana (meses) Razo de risco 13,1 13,6 (p = 0,4203) 0,93 [0,78; 1,11]

Cncer de mama metasttico (CMM)9,10 ECOG E2100: E2100 foi um estudo clnico multicntrico, aberto, randomizado, com controle-ativo, para avaliao de Avastin em combinao com paclitaxel para cncer de mama metasttico ou localmente recorrente em pacientes que no haviam recebido quimioterapia prvia para doena metasttica ou localmente recorrente. Terapia hormonal prvia para o tratamento de doena metasttica foi permitida. Terapia adjuvante prvia com taxano foi permitida apenas se completada pelo menos 12 meses antes da incluso no estudo. Pacientes foram randomizados para receber paclitaxel em monoterapia (90 mg/m2, IV, em uma hora, uma vez por semana, por trs ou quatro semanas) ou em combinao com Avastin (10 mg/kg, infuso IV, a cada duas semanas). Os pacientes deveriam permanecer no estudo at a progresso da doena. Nos casos em que os pacientes descontinuaram a quimioterapia prematuramente, o tratamento com Avastin em monoterapia foi mantido at a progresso da doena. O desfecho primrio foi sobrevida livre de progresso (SLP), avaliada pelos investigadores. Adicionalmente, uma reviso independente dos desfechos primrios tambm foi realizada. Dos 722 pacientes do estudo, a maioria tinha doena HER2 negativa (90%). Um pequeno nmero de pacientes tinha status HER2 desconhecido (8%) ou positivo (2%). Pacientes que estavam com HER2 positivo haviam sido previamente tratados com trastuzumabe ou foram considerados inadequados para trastuzumabe. A maioria, 65% dos pacientes, tinha recebido quimioterapia adjuvante, incluindo 19% que receberam terapia prvia com taxanos e 49% que receberam terapia prvia com antraciclinas. As caractersticas dos pacientes eram similares entre os braos de estudo.

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Os resultados desse estudo esto apresentados na tabela 7. Tabela 7. Resultados de eficcia do estudo E2100: pacientes elegveis
Sobrevida livre de progresso (SLP) Avaliao do investigador* Paclitaxel (n = 354) SLP mediana (meses) Razo de risco (IC 95%) p 5,8 0,421 (0,343; 0,516) < 0,0001 Avaliao do investigador Paclitaxel (n = 273) % de pacientes com resposta objetiva p * Anlise primria. Sobrevida global Paclitaxel (n = 354) SG mediana (meses) Razo de risco (IC 95%) p 24,8 0,869 (0,722; 1,046) 0,1374 Paclitaxel/Avastin (n = 368) 26,5 23,4 < 0,0001 Paclitaxel/Avastin (n = 252) 48,0 Paclitaxel/Avastin (n = 368) 11,4

Avaliao do IRF Paclitaxel (n = 354) 5,8 0,483 (0,385; 0,607) < 0,0001 Avaliao do IRF Paclitaxel (n = 243) 22,2 < 0,0001 Paclitaxel/Avastin (n = 229) 49,8 Paclitaxel/Avastin (n = 368) 11,3

Taxa de resposta (para pacientes com doena mensurvel)

Cncer de clulas renais metasttico e/ou avanado (mRCC)11,12: O estudo BO17705 foi um estudo de fase III, multicntrico, randomizado, duplo-cego, conduzido para avaliar a eficcia e a segurana de Avastin em combinao com alfainterferona 2a (Roferon) versus alfainterferona 2a em monoterapia como tratamento de primeira linha em mRCC. Os 649 pacientes randomizados (641 tratados) tinham RCC de clulas claras metasttico, desempenho Karnofsky 70%, ausncia de metstases no sistema nervoso central e funo orgnica adequada. O tratamento fornecido incluiu alfainterferona 2a (9 MUI, trs vezes por semana) mais Avastin (10 mg/kg, a cada duas semanas) ou placebo, administrados at a progresso da doena. Os pacientes foram estratificados de acordo com o pas e escore de Motzer, e os braos de tratamento mostraram ser equilibrados para os fatores de prognstico. O desfecho primrio foi a sobrevida global, com desfechos secundrios para o estudo, incluindo sobrevida livre de progresso (SLP). A adio de Avastin alfainterferona 2a aumentou significativamente a SLP e a taxa de resposta objetiva do tumor. Esses resultados foram

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confirmados atravs de uma reviso radiolgica independente. No entanto, o aumento no desfecho primrio de sobrevida global em dois meses no foi significativo (HR = 0,91). Uma alta proporo de pacientes (aproximadamente 63% IFN/placebo, 55% Avastin/IFN) recebeu uma srie de terapias anticncer ps-protocolo no especificadas, incluindo agentes antineoplsicos, que pode ter impactado na anlise da sobrevida global. Tabela 8. Resultados de eficcia: estudo BO17705
BO17705 Nmero de pacientes Sobrevida livre de progresso Mediana (meses) Razo de risco [95% IC] Taxa de resposta objetiva (%) em pacientes com doena mensurvel N Taxa de resposta Sobrevida global Mediana (meses) Razo de risco [95% IC] IFN + placebo 322 5,4 0,63 [0,52; 075] (p < 0,0001) IFN + Avastin 327 10,2

289 12,8% (p < 0,0001) 21,3 0,91 [0,76; 1,10] (p = 0,3360)

306 31,4% 23,3

Um modelo de regresso de Cox multivariada exploratria utilizando seleo retrgada indicou que os seguintes fatores prognsticos basais estavam fortemente associados com a sobrevida, independente do tratamento: sexo, contagem de glbulos brancos, plaquetas, perda de peso nos seis meses antecedentes entrada no estudo, nmero de stios metastticos, soma do maior dimetro das leses-alvo, escore de Motzer. O ajuste para esses fatores basais resultou em uma razo de risco de tratamento de 0,78 (95% IC [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicando uma reduo de 22% no risco de morte para os pacientes do brao Avastin + alfainterferona 2a, em comparao com o brao alfainterferona 2a. Noventa e sete (97) pacientes do brao alfainterferona 2a e 131 pacientes do brao de Avastin reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 MUI para 6 ou 3 MUI, trs vezes por semana, como pr-especificado no protocolo. A reduo da dose da alfainterferona 2a pareceu no afetar a eficcia do uso combinado de Avastin e alfainterferona 2a, com base nas taxas de SLP livres de eventos ao longo do tempo, como mostrado por uma anlise de subgrupo. Os 131 pacientes do brao Avastin + alfainterferona 2a que reduziram e mantiveram a dose de alfainterferona 2a em 6 ou 3 MUI durante o estudo exibiram em 6, 12 e 18 meses, taxas de SLP livres de eventos de 73, 52 e 21%, respectivamente, em comparao com 61, 43 e 17% na populao total de pacientes tratados com Avastin + alfainterferona 2a. AVF2938: Foi um estudo clnico de fase II, randomizado, duplo-cego, para avaliar Avastin, 10 mg/kg, em um esquema a cada duas semanas, com a mesma dose de Avastin em combinao com 150 mg/dia de erlotinibe, em pacientes com RCC de clulas claras metasttico. Foram randomizados 104 pacientes para o tratamento nesse estudo, 53 para 10 mg/kg de Avastin, a cada duas semanas, mais placebo, e 51 para 10 mg/kg de Avastin, a cada duas semanas, mais erlotinibe, 150 mg/dia. A anlise do desfecho primrio no mostrou diferena entre o brao de Avastin + placebo e o de Avastin + erlotinibe (mediana de SLP de 8,5 versus 9,9 meses). Sete pacientes em cada brao apresentaram uma resposta objetiva.

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Referncias bibliogrficas
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3. INDICAES Cncer colorretal metasttico (CCRm) Avastin, em combinao com quimioterapia base de fluoropirimidina, indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metasttico do clon ou do reto. Cncer de pulmo de no pequenas clulas localmente avanado, metasttico ou recorrente Avastin, em combinao com quimioterapia base de platina, indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas, no escamoso, irresecvel, localmente avanado, metasttico ou recorrente. Cncer de mama metasttico ou localmente recorrente (CMM) Avastin, em combinao com quimioterapia base de taxanos, indicado para o tratamento de pacientes com cncer de mama localmente recorrente ou metasttico que no tenham recebido quimioterapia.

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Cncer de clulas renais metasttico e/ou avanado (mRCC) Avastin, em combinao com alfainterferona 2a, indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de clulas renais avanado e/ou metasttico. 4. CONTRAINDICAES Avastin contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto, a produtos de clulas de ovrio de hamster chins ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados. 5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAO DEPOIS DE ABERTO Condies de conservao Avastin no contm nenhum conservante antimicrobiano; portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da soluo preparada. A estabilidade qumica e fsica durante o uso foi demonstrada durante 48 horas em temperaturas de 2 a 30 C em soluo de cloreto de sdio 0,9%. Do ponto de vista microbiolgico, o produto deve ser usado imediatamente. Se no usado imediatamente, o tempo e as condies de armazenamento em uso so de responsabilidade do usurio e normalmente no deve ultrapassar 24 horas, em temperatura de 2 a 8 C, a menos que a diluio tenha sido feita em condies asspticas controladas e validadas. NO CONGELAR. NO AGITAR. Preparao e administrao da soluo de infuso Avastin deve ser preparado por profissional da sade, empregando tcnica assptica. Retire a quantidade necessria de bevacizumabe e dilua em um volume necessrio para administrao com soluo de cloreto de sdio a 0,9% (soro fisiolgico). A faixa de concentrao da soluo de bevacizumabe final deve ser mantida entre 1,4 e 16,5 mg/mL. Despreze qualquer quantidade deixada no frasco-ampola, pois este medicamento no contm conservantes. Medicamentos para infuso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto presena de partculas e descolorao antes da administrao. No foi observada nenhuma incompatibilidade entre Avastin e bolsas de cloreto de polivinila ou poliolefina. Foi observado perfil de degradao dependente de concentrao de Avastin quando diludo com solues de dextrose (5%). Infuses de Avastin no devem ser administradas ou misturadas com solues de dextrose ou glicose. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente, para verificar a presena de partculas e alteraes de colorao do lquido, antes da administrao. Descarte Como o produto no contm conservantes, todo o restante no usado do frasco de Avastin deve ser descartado. Descarte de medicamentos no utilizados e/ou com prazo de validade vencido O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos no devem ser desprezados no esgoto, e o descarte em lixo domstico deve ser evitado. Descarte conforme orientaes disponveis no sistema de coleta local.

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Manuseio Precaues devem ser tomadas no manuseio de Avastin. No administrar em injeo intravenosa direta ou em bolus. A dose inicial de Avastin deve ser administrada em 90 minutos, por infuso intravenosa. Se a primeira infuso for bem tolerada, a segunda infuso pode ser administrada durante 60 minutos. Se a infuso em 60 minutos for bem tolerada, todas as infuses subsequentes podem ser administradas em 30 minutos. A reduo da dose de Avastin devido presena de eventos adversos no recomendada. Se indicado, Avastin deve ser suspenso ou temporariamente interrompido (vide item Advertncias). Ateno A velocidade de infuso recomendada no deve ser excedida. Vias de administrao Avastin de uso exclusivamente injetvel e deve ser administrado por via parenteral (intravenosa). Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricao (vide embalagem externa do produto). No use este medicamento aps a data de validade indicada na embalagem. Pode ser prejudicial sade. 6. POSOLOGIA Dosagem padro Cncer colorretal metasttico (CCRm) A dose recomendada de Avastin em terapia de primeira linha de 5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 14 dias, por infuso intravenosa, ou 7,5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 21 dias, por infuso intravenosa. A dose recomendada em terapia de segunda linha 10 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 14 dias, ou 15 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 21 dias. Cncer de pulmo de no pequenas clulas localmente avanado, metasttico ou recorrente Avastin administrado em combinao com quimioterapia base de platina em at seis ciclos de tratamento, seguidos de Avastin em monoterapia at progresso da doena. A dose recomendada de Avastin, quando usado em associao com quimioterapia base de cisplatina, de 7,5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada trs semanas, por infuso intravenosa. A dose recomendada de Avastin, quando usado em associao com quimioterapia base de carboplatina, de 15 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada trs semanas, por infuso intravenosa.

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Cncer de mama metasttico ou localmente recorrente (CMM) A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso, administrada a cada duas semanas, ou 15 mg/kg de peso, administrada a cada trs semanas, por infuso intravenosa. Cncer de clulas renais metasttico e/ou avanado (mRCC) A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso, administrada a cada duas semanas, por infuso intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido continuamente at a progresso da doena de base. Instrues de dosagens especiais Crianas e adolescentes: a segurana e a eficcia de Avastin em crianas e adolescentes no foram estabelecidas. Insuficincia renal e heptica: a segurana e a eficcia de Avastin no foram estudadas em pacientes com insuficincia renal ou heptica. Idosos: no h recomendaes especiais de doses para idosos. 7. ADVERTNCIAS Perfuraes gastrintestinais Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfurao gastrintestinal, quando tratados com Avastin (vide item Reaes adversas a medicamentos). Avastin deve ser suspenso permanentemente em pacientes que desenvolverem perfurao gastrintestinal. Fstula (vide item Reaes adversas a medicamentos) Os pacientes podem ter um risco aumentado para o desenvolvimento de fstula quando tratados com Avastin. O tratamento com Avastin deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com fstula traqueoesofgica ou qualquer fstula grau 4. A informao disponvel ainda limitada quanto ao uso contnuo de Avastin em pacientes com outros tipos de fstulas. Em casos de fstula interna no gastrintestinal, a descontinuao de Avastin deve ser considerada. Hemorragia (vide item Reaes adversas a medicamentos) Pacientes tratados com Avastin apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. Avastin deve ser suspenso definitivamente em pacientes que apresentarem sangramento graus 3 ou 4 durante o tratamento com Avastin. Baseando-se em diagnsticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metstases no SNC no tratadas foram rotineiramente excludos dos estudos clnicos com Avastin. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes no foi avaliado prospectivamente em estudos clnicos randomizados. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o tratamento com Avastin deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano. No existe nenhuma informao sobre o perfil de segurana de Avastin em pacientes com ditese hemorrgica congnita, coagulopatia adquirida ou que receberam dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo antes do incio do tratamento com

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Avastin, visto pacientes com tais condies terem sido excludos dos estudos clnicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com Avastin nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com Avastin no parecem apresentar incidncia aumentada de sangramento grau 3 ou maior quando tratados com dose plena de varfarina e Avastin concomitantemente. Hemorragia pulmonar/hemoptise Pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas tratados com Avastin podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar/hemoptise grave e, em alguns casos, fatal. Pacientes com hemorragia pulmonar/hemoptise recente (> colher de ch de sangue) no devem ser tratados com Avastin. Hipertenso Foi observada incidncia aumentada de hipertenso em pacientes tratados com Avastin. Dados de segurana clnica sugerem que a incidncia de hipertenso provavelmente dose dependente. Hipertenso preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com Avastin. No existem informaes sobre o efeito de Avastin em pacientes com hipertenso no controlada quando do incio do tratamento com Avastin. O monitoramento da presso arterial recomendvel durante o tratamento com Avastin (vide item Reaes adversas a medicamentos). Na maioria dos casos, a hipertenso foi adequadamente controlada com terapia antihipertensiva padro para a situao individual do paciente afetado. Avastin deve ser permanentemente interrompido se a hipertenso no puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (vide item Reaes adversas a medicamentos). Sndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversvel (SLPR) Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin que tenham desenvolvido sinais e sintomas que so consistentes com a Sndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversvel (SLPR), um raro distrbio neurolgico, o qual pode apresentar os seguintes sinais e sintomas, dentre outros: convulses, cefaleia, alterao do nvel de conscincia, distrbio visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertenso associada. Um diagnstico de SLPR requer confirmao por imagem cerebral. Em pacientes que desenvolvem SLPR, o tratamento de sintomas especficos, incluindo controle de hipertenso, recomendado juntamente com a descontinuao de Avastin. A segurana da retomada do tratamento com Avastin em pacientes que anteriormente tenham apresentado SLPR no conhecida (vide item Experincia ps-comercializao). Tromboembolismo arterial Em estudos clnicos, a incidncia de tromboembolismo arterial, incluindo acidente vascular cerebral, ataque isqumico transitrio (AIT) e infarto agudo do miocrdio (IAM), foi maior em pacientes que receberam Avastin em combinao com quimioterapia, quando comparados aos pacientes que receberam apenas quimioterapia. Avastin deve ser definitivamente interrompido em pacientes que desenvolverem eventos tromboemblicos arteriais. Pacientes que recebem Avastin mais quimioterapia, com histrico de tromboembolismo arterial ou idade acima de 65 anos, apresentam risco aumentado de desenvolvimento de eventos tromboemblicos arteriais durante o tratamento com Avastin. Recomenda-se cautela ao tratar tais pacientes com Avastin.

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Tromboembolismo venoso (vide item Reaes adversas a medicamentos) Pacientes sob tratamento com Avastin podem estar sob risco de desenvolver eventos tromboemblicos venosos, incluindo embolia pulmonar. Avastin deve ser descontinuado em pacientes com embolia pulmonar com risco de morte (grau 4). Pacientes com grau 3 necessitam de monitoramento rigoroso. Insuficincia cardaca congestiva (vide item Reaes adversas a medicamentos) Eventos consistentes com insuficincia cardaca congestiva (ICC) foram relatados em estudos clnicos. Os achados variaram de declnios assintomticos na frao da ejeo ventricular esquerda a insuficincia cardaca congestiva sintomtica, exigindo tratamento ou hospitalizao. A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de cncer de mama metasttico e tinha recebido tratamento prvio com antraciclinas, alm de radioterapia prvia na parede do hemitrax esquerdo ou outros fatores de risco, como doenas preexistentes do corao ou terapia concomitante cardiotxica. Deve-se ter cautela ao tratar, com Avastin, pacientes com doena cardiovascular clinicamente significativa, tais como doena arterial coronariana preexistente ou insuficincia cardaca congestiva. Neutropenia ndices aumentados de neutropenia grave, neutropenia febril ou infeco com neutropenia grave (incluindo alguns bitos) foram observados em pacientes tratados com alguns regimes mielotxicos de quimioterapia associados a Avastin, em comparao a quimioterapia sem adio de Avastin. Cicatrizao Avastin pode afetar de forma adversa o processo de cicatrizao. O tratamento com Avastin no deve ser iniciado durante um prazo de, no mnimo, 28 dias depois de cirurgia de grande porte ou at que a ferida cirrgica esteja completamente cicatrizada. Em pacientes com complicaes na cicatrizao de feridas durante o tratamento com Avastin, este deve ser suspenso at que a ferida esteja completamente cicatrizada. O tratamento com Avastin deve ser suspenso antes de cirurgia eletiva (vide item Reaes adversas a medicamentos). Proteinria (vide item Reaes adversas a medicamentos) Em estudos clnicos, a incidncia de proteinria foi maior em pacientes que receberam Avastin em combinao com quimioterapia, quando em comparao com aqueles que receberam apenas quimioterapia. Proteinria grau 4 (sndrome nefrtica) foi incomum em pacientes em tratamento com Avastin. Em caso de proteinria grau 4, o tratamento com Avastin deve ser permanentemente descontinuado. Reaes de hipersensibilidade e infuso Os pacientes podem ter um risco de desenvolver reaes infuso e de hipersensibilidade. Por isso, o paciente precisa ser observado cuidadosamente durante e aps a administrao de bevacizumabe, como esperado para qualquer infuso de um anticorpo monoclonal humanizado em uso teraputico. Caso alguma reao ocorra, a infuso deve ser interrompida, e medidas clnicas apropriadas devem ser aplicadas. A pr-medicao sistmica no se justifica.

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Gestao e lactao Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. Foi demonstrado que a angiognese muito importante para o desenvolvimento fetal. A inibio da angiognese com a administrao de Avastin pode causar resultado adverso na gravidez. No houve nenhum estudo adequado e bem controlado em gestantes (vide item Dados de segurana pr-clnicos). Sabe-se que IgGs cruzam a barreira placentria e Avastin pode inibir a angiognese no feto. Portanto, Avastin no deve ser usado durante a gravidez. Em mulheres com potencial para engravidar, medidas contraceptivas adequadas so recomendadas durante o tratamento com Avastin. Com base em consideraes farmacocinticas, as medidas contraceptivas so recomendadas durante, pelo menos, seis meses depois da ltima dose de Avastin. No se sabe se o bevacizumabe excretado no leite humano. Como a IgG materna excretada no leite, Avastin pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento do lactente. Portanto, as mulheres devem ser orientadas a interromper o aleitamento materno durante o tratamento e a no amamentar durante, pelo menos, seis meses depois da ltima dose de Avastin. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres durante a lactao. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar mquinas No foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar mquinas. No entanto, no existe nenhuma evidncia de que o tratamento com Avastin resulte em aumento dos eventos adversos que possam levar ao comprometimento da capacidade de dirigir ou operar mquinas ou prejudicar a capacidade mental. 8. USO EM IDOSOS, CRIANAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Idosos Vide item Advertncias. Crianas e adolescentes A eficcia e a segurana de Avastin em pacientes peditricos e adolescentes no esto estabelecidas. Pacientes com insuficincia heptica ou renal A eficcia e a segurana de Avastin em pacientes com insuficincia heptica ou renal no foram estudadas. 9. INTERAES MEDICAMENTOSAS Efeito de agentes antineoplsicos na farmacocintica de bevacizumabe No foram observadas interaes farmacocinticas clinicamente relevantes de quimioterapia coadministrada a Avastin, com base nos resultados de uma anlise de farmacocintica populacional. Tambm no houve diferenas clinicamente relevantes nem estatisticamente significativas na depurao de bevacizumabe em pacientes que receberam Avastin em monoterapia, quando em comparao com pacientes que receberam Avastin em combinao

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com alfainterferona 2a ou outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina/gencitabina). Efeito de bevacizumabe na farmacocintica de outros agentes antineoplsicos Resultados de estudos de interao medicamentosa demonstraram que o efeito de bevacizumabe no alterou de maneira significativa a farmacocintica de irinotecano e de seu metablito ativo SN38 (estudo AVF3135g), da capecitabina e seus metablitos (estudo NP18587), da oxaliplatina, determinado pela mensurao da platina livre e total (estudo NP18587), alfainterferona 2a (estudo BO17705) e da cisplatina (estudo BO17704). A elevada variabilidade interpacientes e o tamanho limitado da amostra do estudo BO17704 no permitem uma concluso sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocintica da gencitabina. Combinao de bevacizumabe e maleato de sunitinibe Em dois estudos clnicos de carcinoma de clulas renais, foi relatada anemia hemoltica microangioptica (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas) em combinao com maleato de sunitinibe (50 mg por dia). AHMA uma doena hemoltica que pode se apresentar com fragmentao de glbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertenso (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurolgicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversveis com a descontinuao de bevacizumabe e maleato de sunitinibe (vide item Advertncias). Radioterapia A segurana e a eficcia de administrao concomitante de radioterapia e Avastin no foram estabelecidas. 10. REAES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Experincia de estudos clnicos O perfil de segurana foi estudado em pacientes com vrios tipos de cncer tratados com Avastin, predominantemente em combinao com quimioterapia. O perfil de segurana da populao clnica de mais de 3.500 pacientes apresentado neste item. Os eventos adversos mais graves foram: perfuraes gastrintestinais (vide item Advertncias); hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar/hemoptise, que mais comum em pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas (vide item Advertncias); tromboembolismo arterial (vide item Advertncias).

As anlises dos dados de segurana clnica sugerem que a ocorrncia de hipertenso e proteinria durante o tratamento com Avastin provavelmente dependem da dose. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clnicos nos pacientes que receberam Avastin foram hipertenso, fadiga ou astenia, diarreia e dor abdominal. A Tabela 9 apresenta as reaes adversas associadas com o uso de Avastin em combinao com diferentes regimes de quimioterapia em mltiplas indicaes. Essas reaes ocorreram com pelo menos 2% de diferena, quando comparadas ao brao controle (reaes graus 3 - 5 do NCI-CTC National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), ou com ao menos uma diferena de 10%, quando comparada ao brao controle

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(reaes graus 1 - 5 NCI-CTC) em ao menos um dos estudos clnicos principais. Essas reaes adversas esto nas seguintes categorias: muito comum ( 10%) e comum ( 1% <10%). A reao adversa adicionada categoria apropriada na tabela abaixo de acordo com a maior incidncia observada em qualquer um dos principais estudos clnicos. Dentro de cada grupo de frequncia, as reaes adversas so apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Algumas reaes adversas so geralmente observadas com quimioterapia (por exemplo, sndrome de eritrodisestesia palmoplantar com capecitabina e neuropatia sensorial perifrica com paclitaxel ou oxaliplatina). Entretanto, uma exacerbao pela terapia com Avastin no pode ser excluda. Tabela 9. Reaes adversas comuns e muito comuns
Todos os graus de reaes Classe de sistema orgnico Reaes adversas grau 3 - 5 NCI-CTC ( 2% de diferena entre os braos do estudo em pelo menos um estudo clnico) ( 10% de diferena entre os braos do estudo em pelo menos um estudo clnico) Muito comum

Muito comum Infeces e infestaes Distrbios do sangue e sistema linftico

Comum Sepse Abscesso Infeco

Neutropenia febril

Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia

Anemia

Distrbios no metabolismo e nutrio Distrbios do sistema nervoso

Desidratao Acidente cerebrovascular Neuropatia sensorial perifrica Sncope Sonolncia Cefaleia

Anorexia

Disgeusia (alterao do paladar) Cefaleia Distrbios oculares

Lacrimejamento aumentado

Distrbios oculares

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Todos os graus de reaes Classe de sistema orgnico Reaes adversas grau 3 a 5 NCI-CTC ( 2% de diferena entre os braos do estudo em pelo menos um estudo clnico) ( 10% de diferena entre os braos do estudo em pelo menos um estudo clnico) Muito comum

Muito comum Distrbios cardacos

Comum Insuficincia cardaca congestiva Taquicardia supraventricular Tromboembolismo (arterial)

Distrbios vasculares

Hipertenso

Trombose venosa profunda Hemorragia Embolia pulmonar Dispneia Hipxia Epistaxe Perfurao intestinal

Hipertenso

Distrbios respiratrios, torcicos e do mediastino

Dispneia Epistaxe Rinite

Distrbios gastrintestinais

Diarreia Nusea Vmito

Obstruo ileointestinal Dores abdominais Distrbios gastrintestinais Estomatite

Obstipao Estomatite Hemorragia retal Dermatite esfoliativa Pele seca Manchas na pele Artralgia Proteinria Febre Astenia Dor Inflamao mucosa

Distrbios de pele e tecido subcutneo Distrbios do osso, tecido conectivo e musculoesqueltico Distrbios urinrios e renais Distrbios gerais e condies do local de administrao

Sndrome eritrodisestesia palmoplantar Fraqueza muscular Mialgia Proteinria Infeco do trato urinrio Astenia Fadiga Dor Letargia Inflamao mucosa

As seguintes reaes adversas, relatadas usando NCI-CTC (critrio comum de toxicidade) para avaliao de toxicidade, foram observadas em pacientes tratados com Avastin: Perfurao gastrintestinal (vide item Advertncias) Avastin tem sido associado a casos graves de perfurao gastrintestinal. Perfuraes gastrintestinais tm sido relatadas em estudos clnicos com incidncia de menos de 1% em pacientes com cncer de mama metasttico e de pulmo de no pequenas clulas no escamoso e de at 2% em pacientes com cncer colorretal metasttico ou de clulas
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renais metasttico. Evoluo fatal foi relatada em, aproximadamente, um tero dos casos srios de perfurao gastrintestinal, o qual representa entre 0,2% - 1% de todos os pacientes tratados com Avastin. A apresentao desses eventos variou em tipo e gravidade, desde presena de ar livre observado em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, at perfurao intestinal com abscesso abdominal e evoluo fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamao intra-abdominal de base, tanto por doena ulcerosa gstrica como por necrose tumoral, diverticulite ou colite associada quimioterapia. Uma associao causal entre processo inflamatrio intra-abdominal, perfurao gastrintestinal e Avastin no foi estabelecida. Fstulas (vide item Advertncias) Avastin foi associado com casos graves de fstula, incluindo eventos que resultaram em bito. Em estudos clnicos com Avastin, fstulas gastrintestinais foram relatadas com incidncia de at 2% em pacientes com cncer colorretal metasttico, mas tambm foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de cncer. Relatos incomuns ( 0,1% a < 1%) de outros tipos de fstula que envolvem reas do corpo que no o trato gastrintestinal (broncopleural, urogenital e biliar) foram observados em vrias indicaes. Fstulas tambm foram observadas na experincia ps-comercializao. Os eventos foram observados em diferentes perodos, durante o tratamento, variando desde uma semana at mais de um ano aps o incio do tratamento com Avastin, e a maioria deles ocorreu dentro dos primeiros seis meses de terapia. Hemorragia Em estudos clnicos realizados em todas as indicaes, a incidncia total de eventos hemorrgicos graus 3 - 5 NCI-CTC variou de 0,4% a 5% em pacientes tratados com Avastin, comparada com 0 a 2,9% dos pacientes no grupo controle de quimioterapia. Os eventos hemorrgicos observados nos estudos clnicos com Avastin foram predominantemente hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia mucocutnea mnima, como epistaxe. Hemorragia associada ao tumor Casos de hemorragia pulmonar/hemoptise grave ou macia foram observados principalmente em estudos realizados em pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas. Os possveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumticos/anti-inflamatrios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prvia, teraputica com Avastin, antecedentes de aterosclerose, localizao central do tumor e cavitao do tumor antes ou durante a terapia. As nicas variveis que mostraram estar correlacionadas de forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com Avastin e a histologia escamosa. Pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas com histologia escamosa ou mista com predominncia de histologia escamosa foram excludos dos estudos subsequentes, embora pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido includos. Nos pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas, excluindo histologia com predomnio escamosa, eventos de todos os graus foram observados com frequncia de at 9%, quando tratados com Avastin mais quimioterapia, em comparao com 5% dos pacientes tratados s com quimioterapia. Os eventos de graus 3 - 5 foram observados em at 2,3% dos pacientes tratados com Avastin mais quimioterapia, em comparao com <

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1% em pacientes tratados s com quimioterapia. Hemorragia pulmonar/hemoptise maior ou macia pode ocorrer repentinamente, e em at dois teros dos casos de hemorragias pulmonares graves resultaram em evento fatal. Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena, foram observadas em pacientes com cncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor. A incidncia de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metstases de SNC no tratadas que recebiam bevacizumabe no foi prospectivamente avaliada em estudos clnicos randomizados. Em uma anlise exploratria retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concludos em pacientes com tumores de vrios tipos, trs pacientes, de um total de 91 (3,3%) com metstases cerebrais apresentaram sangramento de SNC (todos grau 4) quando tratados com bevacizumabe, em comparao com um caso (grau 5) entre os 96 pacientes (1%) que no foram expostos ao bevacizumabe. Em dois estudos em andamento incluindo pacientes com metstases cerebrais tratadas, foi relatado um caso de sangramento de SNC grau 2 entre os 83 pacientes tratados com bevacizumabe (1,2%) no momento da anlise preliminar de segurana. Em todos os estudos clnicos de Avastin, foi observada hemorragia mucocutnea em at 50% dos pacientes tratados com Avastin. Foi relatada, mais comumente, epistaxe grau 1 NCI-CTC com durao menor que cinco minutos e resolvida sem interveno clnica, no necessitando de nenhuma alterao no esquema de tratamento com Avastin. Dados de segurana clnica sugerem que a incidncia de pequenas hemorragias mucocutneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente. Tambm houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutnea mnima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal. Hipertenso (vide item Advertncias) Foi observada incidncia aumentada de at 34% de hipertenso (todos os graus) em pacientes tratados com Avastin, em comparao com at 14% no brao comparativo. Nos estudos clnicos de todas as indicaes, a incidncia global de hipertenso graus 3 e 4 NCI-CTC em pacientes que recebiam Avastin variou de 0,4% a 17,9%. Hipertenso grau 4 (crise hipertensiva) ocorreu em at 1,0% dos pacientes tratados com Avastin em comparao com at 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada. Geralmente a hipertenso foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diurticos e bloqueadores do canal de clcio. Raramente resultou em descontinuao do tratamento com Avastin ou internao. Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais (vide item Advertncias). O risco de hipertenso associada a Avastin no se correlacionou com as caractersticas basais dos pacientes, doena de base ou terapia concomitante. Tromboembolismo Tromboembolismo arterial Uma incidncia aumentada de eventos tromboemblicos arteriais foi observada em pacientes tratados com Avastin, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto do miocrdio, ataques isqumicos transitrios e outros eventos tromboemblicos arteriais. Em estudos clnicos, a incidncia global variou em at 3,8% dos pacientes tratados com Avastin em comparao com at 1,7% nos braos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam Avastin em combinao com
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quimioterapia, em comparao com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia. Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isqumicos transitrios) ocorreram em at 2,3% dos pacientes tratados com Avastin em comparao com 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto do miocrdio em 1,4% dos pacientes tratados com Avastin em comparao com 0,7% dos pacientes observados no grupo controle. No estudo clnico AVF2192g, foram includos pacientes com cncer colorretal metasttico que no eram candidatos a tratamento com irinotecano. Nesse estudo, eventos tromboemblicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com Avastin em comparao com 5,8% (6/104) no grupo controle que recebeu quimioterapia. Tromboembolismo venoso (vide item Advertncias) Em estudos clnicos, a incidncia global de eventos tromboemblicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com Avastin em comparao com 3,2% a 15,6% nos braos controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboemblicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. Eventos tromboemblicos venosos graus 3 - 5 foram relatados em at 7,8% dos pacientes tratados com quimioterapia mais bevacizumabe em comparao com at 4,9% em pacientes que receberam apenas quimioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboemblico venoso podem estar sob alto risco de recorrncia se receberem Avastin em combinao com quimioterapia em comparao com quimioterapia isolada. Insuficincia cardaca congestiva Em estudos clnicos com Avastin, insuficincia cardaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicaes avaliadas at o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com cncer de mama metasttico. Em quatro estudos clnicos fase III, em pacientes com cncer de mama metasttico, insuficincia cardaca congestiva grau 3 ou maior reportada em pacientes tratados com Avastin em combinao com quimioterapia foi de at 3,5% comparada com at 0,9% nos braos de controle. A maioria dos pacientes que desenvolveram insuficincia cardaca congestiva durante os estudos clnicos em cncer de mama metasttico apresentou melhora dos sintomas e/ou funo ventricular esquerda depois de tratamento clnico adequado. Na maioria dos estudos clnicos com Avastin, pacientes com ICC Grau II-IV (NYHA) preexistente foram excludos; portanto, no h informaes disponveis sobre o risco de ICC nessa populao. A exposio prvia a antraciclinas e/ou a irradiao da parede torcica podem ser possveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC (vide item Advertncias). Cicatrizao de feridas (vide item Advertncias) Como Avastin pode ter impacto adverso sobre a cicatrizao de feridas, pacientes submetidos cirurgia de grande porte nos ltimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Avastin foram excludos da participao nos estudos de fase III. Segundo estudos clnicos realizados em cncer colorretal metasttico, no houve um risco aumentado de hemorragia ps-operatria ou complicaes na cicatrizao de feridas observadas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 - 60 dias antes do incio da terapia com Avastin. Foi observado aumento na incidncia de hemorragia psoperatria ou complicaes na cicatrizao de feridas ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Avastin na poca da cirurgia. A incidncia variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

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Nos estudos de cncer de mama metasttico e localmente recorrente, complicaes na cicatrizao de feridas graus 3 - 5 foram observadas em at 1,1% das pacientes que recebiam Avastin, em comparao com at 0,9% das pacientes dos braos de controle. Proteinria (vide item Advertncias) Em estudos clnicos, proteinria foi relatada na faixa de 0,7% a 38% dos pacientes que recebiam Avastin. A proteinria variou em intensidade, desde clinicamente assintomtica, transitria, traos de proteinria at sndrome nefrtica. Proteinria grau 3 foi relatada em menos de 3% dos pacientes tratados por cncer colorretal e em at 7% dos pacientes tratados por cncer de clulas renais avanado e/ou metasttico. Proteinria grau 4 (sndrome nefrtica) foi observada em at 1,4% dos pacientes tratados. A proteinria observada nos estudos clnicos com Avastin no foi associada disfuno renal e raramente exigiu interrupo permanente do tratamento com Avastin. Os pacientes com histrico de hipertenso podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinria quando tratados com Avastin. Existem evidncias que sugerem que proteinria grau 1 pode estar relacionada dose de Avastin. Recomenda-se efetuar um exame de proteinria antes do incio da terapia com Avastin. Na maioria dos estudos clnicos, nveis proteicos na urina 2 g/24 h levaram interrupo de Avastin at a recuperao dos nveis para < 2 g/24 h. Reaes de hipersensibilidade e infuso Em alguns estudos clnicos, reaes anafilticas e tipo anafilactoides foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com Avastin em combinao com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidncia dessas reaes, em alguns estudos clnicos de Avastin, comum (de at 5% em pacientes tratados com bevacizumabe). Pacientes idosos Em estudos clnicos randomizados, a idade > 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboemblicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isqumicos transitrios e infarto do miocrdio, em comparao com os pacientes com idade 65 anos, quando tratados com Avastin (vide itens Advertncias e Reaes adversas a medicamentos). Outras reaes com maior frequncia em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia graus 3 - 4, neutropenia, diarreia, nusea, cefaleia e fadiga em todos os graus. No se observou aumento na incidncia de outros eventos relacionados a Avastin, incluindo perfurao gastrintestinal, complicaes na cicatrizao de feridas, hipertenso, proteinria, insuficincia cardaca congestiva e hemorragia em pacientes idosos (> 65 anos) que recebiam Avastin em comparao com os pacientes com idade 65 anos tambm tratados com Avastin. Alteraes laboratoriais Neutropenia, leucopenia e presena de proteinria podem estar associadas ao tratamento com Avastin. De acordo com os estudos clnicos, as seguintes alteraes laboratoriais graus 3 e 4 foram observadas com incidncia aumentada ( 2%) nos pacientes tratados com Avastin em comparao com aqueles nos grupos controle: hiperglicemia, hemoglobina diminuda, hipocalemia, hiponatremia, contagem diminuda de clulas brancas do sangue, tempo aumentado da protrombina e razo normalizada.

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Experincia ps-comercializao Tabela 10. Reaes adversas observadas no acompanhamento ps-comercializao

Classe de sistema orgnico Distrbios do sistema nervoso Reaes (frequncia*) Encefalopatia hipertensiva (muito rara) (vide itens Advertncias e Reaes adversas a medicamentos). Sndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversvel (rara) (vide item Advertncias) Microangiopatia trombtica renal clinicamente manifesta, como proteinria (frequncia desconhecida) (vide itens Advertncias e Reaes adversas a medicamentos) Perfurao do septo nasal (frequncia desconhecida) Hipertenso pulmonar (frequncia desconhecida) Disfonia (comum) lcera gastrintestinal (frequncia desconhecida) Hipersensibilidade, reaes infuso (frequncia desconhecida), com as seguintes possveis comanifestaes: dispneia/dificuldade respiratria, rubor/vermelhido/exantema, hipotenso ou hipertenso, dessaturao de oxignio, dor torcica, calafrios e nuseas/vmitos. - Endoftalmite infecciosa (frequncia desconhecida), inflamao intraocular, tais como endoftalmite estril, uvete e vitrete (frequncia desconhecida), descolamento de retina (frequncia desconhecida), ruptura do epitlio pigmentado da retina (frequncia desconhecida), aumento da presso intraocular (frequncia desconhecida), hemorragia intraocular, tais como hemorragia vtrea ou retiniana (frequncia desconhecida), hemorragia conjuntival (frequncia desconhecida).

Distrbios vasculares

Distrbios respiratrios, torcicos e do mediastino Distrbios gastrintestinais

Distrbios do sistema imunolgico

Distrbios oculares (relatos provenientes de uso intravtreo no aprovado)

* Se especificada, a frequncia foi obtida de dados de estudos clnicos. Ateno: este um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu mdico. 11. SUPERDOSE A maior dose testada no ser humano (20 mg/kg de peso corpreo, intravenosa, a cada duas semanas) foi associada com enxaqueca intensa em vrios pacientes.

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12. ARMAZENAGEM Antes de aberto, Avastin deve ser mantido em refrigerador, em temperatura de 2 a 8 C. O frasco deve ser mantido dentro da embalagem externa original para proteger da luz, at o momento de ser utilizado. NO CONGELAR. NO AGITAR. Estabilidade A data de fabricao e o prazo de validade de Avastin esto impressos na embalagem externa do produto. No use nenhum medicamento fora do prazo de validade. Pode ser prejudicial sade. MS 1.0100.0637 Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira CRF-RJ n 4288 Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia, Sua, por Genentech Inc, South San Francisco, CA, EUA ou Fabricado na Sua por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Sua Importado e distribudo no Brasil por: Produtos Roche Qumicos e Farmacuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22710-104 Rio de Janeiro RJ CNPJ: 33.009.945/0023-39 Servio Gratuito de Informaes 0800 7720 289 www.roche.com.br USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIO MDICA NO do lote, data de fabricao, prazo de validade: vide cartucho.
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