ARTIGO DE REVISÃO

Influência dos sucos de frutas sobre a biodisponibilidade e meia-vida dos medicamentos
Fruit juices influence in the bioavailability and half-life of drugs

Rosane Maria Salvi1, Caroline de Oliveira Riella2, Cristine Saldanha Souto2, Juliana Krunitzki Bueno2, Rosane Ramos Guimarães2, Carolina Mariante de Abreu3
RESUMO Introdução: A administração de medicamentos juntamente com sucos de frutas pode determinar variações na farmacocinética e farmacodinâmica, comprometendo a biodisponibilidade e meia-vida dos compostos envolvidos. Objetivo: Verificar e classificar informações sobre ocorrências de interações que resultam da co-administração de medicamentos e sucos de frutas. Materiais e Métodos: Foi realizada uma revisão na literatura a cerca do tema proposto. Os dados sobre interações foram obtidos de pesquisa em diferentes bancos de dados e livros relacionados, realizada no período de 2008/2009. O método utilizado no estudo incluiu a análise de informações obtidas a partir de bases de dados como PUBMED, SCIELO, BDENF, BBO e natural medicine comprehensive database, sendo que os descritores utilizados consistiram em: interações, interactions, sucos de frutas, fruit juice, CYP 450, P-glicoproteínas e OATP (organic anion transporter polypeptide). Resultados: Ficou evidente a existência de um número significativo de interações, identificadas a partir de estudos experimentais, casos-controle e relatos de caso. Referências sobre agravamento de um efeito ou ineficácia terapêutica, decorrentes da associação de fármacos com sucos de frutas, foram citadas por diversos autores. Conclusão: O estudo evidenciou que interações entre sucos de laranja e toranja consistem nas ocorrências mais comumente citadas, muitas vezes responsáveis por variações sobre a biodisponibilidade e meia-vida de fármacos o que, em última instância, determina variações na resposta terapêutica. Palavras-chave: Interações; suco de fruta; sistema enzimático do Citocromo P-450; glicoproteínas-P. _______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT Introduction: Administering medications together with fruit juice may lead to pharmacokinetic and pharmacodynamic variations with repercussions on the bioavailability and half life of the associated compounds. Objective: To verify and classify information about the occurrence of interactions involving the co-administration of medications and fruit juices. Materials and Methods: A literature review on the topic proposed was performed. Data on interactions were obtained from research performed in different databases and related books during 2008/2009. The method used in the study included analysis of information obtained from databases such as PUBMED, SCIELO, BDENF, BBO and natural medicine comprehensive database, and the descriptors used consisted of: interactions, fruit juice, CYP 450, Pglycoproteins and OATP (organic anion transporter polypeptide). Results: The existence of a significant number of interactions became clear, identified in experimental studies, casecontrol and case reports. References on the worsening of an effect or therapeutic inefficacy, resulting from the association of drugs with fruit juice, were mentioned by several authors. Conclusion: The study showed that interactions involving orange and grapefruit juice are the most commonly mentioned occurrences, often responsible for repercussions on the bioavailability and half life of drugs, which, ultimately, determines variations in the therapeutic response. Keywords: Interactions; juices; cytochrome P-450 enzyme system; P-Glycoproteins.

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Médica. Doutora Ciências Biológicas (UFRGS). Professora Adjunta da Faculdade de Biociências da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). ²Nutricionistas. PUCRS. ³Médica. Doutora em Pneumologia. PUCRS.

________________________________________________________________________________________________ 22 Revista Ciência & Saúde, Porto Alegre, v. 3, n. 1, p. 22-28, jan./jun. 2010

onde foram incluídos artigos publicados a partir do ano 2000. SCIELO. Salvi RM et al.Influência dos sucos de frutas sobre. Entretanto. 1. P-glicoproteínas. túbulos proximais renais. totalizando 32 periódicos. INTRODUÇÃO Sucos de frutas frequentemente são utilizados como veículo na administração de medicamentos. 16 1-4 circulação sistêmica e. o resultado de algumas associações evidenciou mudança . Estudos voltados ao papel dos transportadores de mucosa tem sido foco crescente de investigação 2. maçã e melão foram avaliados por diversos autores. sendo representada por variações na biodisponibilidade e meia-vida dos medicamentos envolvidos. foram dispostos em tabelas. Os mecanismos apontados consistem na inibição e indução das enzimas transportadoras de mucosa. polypeptide. BBO e natural medicine comprehensive database. bem como de estudos in vivo e in vitro e artigos de revisão. BDENF. 3. n. novos achados de interações. quando o número de ocorrências permitiu. os quais seguiram os critérios apontados acima. conforme expresso na ________________________________________________________________________________________________ Revista Ciência & Saúde. Pglicoproteins.glicoproteínas (P-gp). a ingestão simultânea destes pode ser responsável por alteração no efeito do fármaco presente na associação. Grande parte destas situações resulta em interferência na farmacocinética. b) mudanças sobre a expressão de isoenzimas intestinais envolvidas no metabolismo de primeira passagem dos medicamentos. v./jun. Os dados obtidos. através das membranas do intestino. sendo que os descritores utilizados consistiram em: interações. cérebro e testículos. para este fenômeno. realizado no período de 2008 a 2009. a seleção dos dados foi fundamentada em informações obtidas de relatos de casos. Na busca do referencial teórico. ser expressos por: a) interferência sobre a atividade das enzimas hepáticas do CYP 450. em avaliações in vivo e in vitro. lima. foram publicados.450 (CYP). CYP 450. remove outros desta. Dresser e Bend foram responsáveis pelos primeiros relatos onde foi observado aumento substancial da AUC (área under the curve) dos bloqueadores de canais de cálcio (felodipina e diltiazem) quando do uso simultâneo com suco de toranja (grape fruit).. Interações envolvendo sucos obtidos a partir de frutas como abacaxi. Porto Alegre. Existem evidências de que a P-gp é responsável pelo transporte ativo de uma grande variedade de compostos exógenos. responsáveis pela oxidação de agentes exógenos. OATP e organic anion transporter algumas delas acompanhadas por interferência na resposta terapêutica.5-7 RESULTADOS E DISCUSSÃO As interações entre sucos e medicamentos nem sempre correspondem a fenômenos que conduzem a repercussões clínicas relevantes. p. muitas vezes atuando em combinação com as isoenzimas CYP 3A4. o objetivo do presente estudo se volta para a busca e classificação de informações referentes a interações entre medicamentos e sucos de diferentes frutas.. Informações referentes a efeitos de interações entre sucos e medicamentos são divulgadas de forma sistemática. respectivamente em 18% e 34%. localizadas nos enterócitos intestinais e fígado . No método utilizado no estudo. limão. Entretanto. nas línguas inglesa e portuguesa. relacionando os achados com os autores envolvidos no estudo. ao mesmo tempo. A P-gp intestinal impede que alguns medicamentos alcancem a significativa na resposta terapêutica. MATERIAIS E MÉTODOS O estudo se fundamenta em uma revisão na literatura. Os mecanismos farmacocinéticos envolvidos nas interações entre sucos e medicamentos são responsáveis por variações sobre a biodisponibilidade e meia-vida dos fármacos e podem. fruit juice. c) quelação do medicamento e d) alterações sobre atividade de enzimas transportadoras de membrana. com a finalidade de alertar os profissionais da saúde. interactions. jan. Bailey. Conforme descrito. 22-28. como OATP e P. bem como a comunidade. foi procedida a análise das informações obtidas de bases de dados como PUBMED. muitas vezes responsável por inadequação da resposta terapêutica. sucos de frutas. resumidamente. 2010 23 . A partir desta constatação. como P-glicoproteínas e OATP (organic anion transporter polypeptide) e por modificações sobre a atividade das isoenzimas do citocromo P.

sendo relatada redução na biodisponibilidade de fármacos como fexofenadina. bem como com interferências sobre enzimas transportadoras de mucosa (Tabela 3). poderia resultar em sinergia com outros fármacos anticoagulantes. levando a um decréscimo da primeira passagem do metabolismo e. Estudos in vitro e in vivo apontam para a interferência do suco de laranja sobre P-glicoproteínas farmacocinética farmacodinâmica. onde são descritas ocorrências observadas na prática clínica. elevar os níveis plasmáticos dos transportadoras de mucosa. lovastatina. Entretanto. 1. onde a atividade antiplaquetária do alcalóide foi responsabilizada por sinergia no efeito anticoagulante. entre outros . promoveu a inibição da agregação plaquetária. Suco Fármaco Amoxicilina Abacaxi Tetraciclinas Substratos do CYP 450 Lima / Limão Fármacos fotossensibilizantes Fexofenadina Anticoagulantes Resultado ↑ concentração plasmática do fármaco ↑ absorção do fármaco ↑ concentração plasmática do fármaco Sinergia no efeito de fotossensibilização ↓ AUC (30%) Sinergia no efeito anticoagulante Maçã Melão Fonte: As autoras (2009) Legenda: AUC: área under the curve. ritonavir. que uma fração ativa isolada do extrato aquoso de melão. saquinavir. que o suco de lima elevaria o efeito de fotossensibilização quando utilizado em associação com tetraciclinas e sulfas. teoricamente. Este efeito. teoricamente. 16 eritromicina e claritromicina. Da mesma forma. (↓): redução ________________________________________________________________________________________________ 24 Revista Ciência & Saúde. Salvi RM et al. quando este fármaco foi administrado juntamente com suco de maçã. foi detectada inibição do CYP 3A4. devido à sinergia de efeito adverso . a inibição das enzimas do CYP 3A4 promovida por estes compostos poderia. celiprolol e atenolol. quando da administração de fármacos com igual mecanismo 9. onde são identificadas variações na biodisponibilidade dos substratos desta isoenzima como ciclosporina. indinavir. n. . Em pesquisa subsequente.. com possíveis repercussões na resposta terapêutica. A presença de bromelaína no abacaxi foi indicada como responsável (variações por na interferências absorção) e na na Altman et al. o suco de toranja tem sido implicado em um número significativo de interações e Farkas et medicamentosas. consequentemente. sendo descritas situações em que a redução da expressão al. em humanos. v.18 . evidenciaram redução de aproximadamente 30% da AUC de fexofenadina. aumentando a biodisponibilidade oral de fármacos substratos. interação 12 TABELA 1 . Em relação aos sucos de lima. conforme descrito na Tabela 1. Compostos presentes no suco podem promover inibição da expressão de isoenzimas intestinais (CYP 3A4). envolvendo diferentes mecanismos relacionados às isoenzimas do CYP 450. Tabela 1. 2010 . igualmente. 12 18 17 fármacos envolvidos na associação. realizada por Farkas et al. sendo estes expressos na Tabela 2. os autores sugeriram que a presença do suco promoveria inibição do transporte realizado pela OATP intestinal 12.Exemplos de interações entre diferentes sucos e medicamentos. Foi apontado. elevando o risco de sangramento. O nível de comprometimento enzimático é variável. 3. jan.Influência dos sucos de frutas sobre. p. Como mecanismo responsável pela interação. 20 observou. 22-28. efeito apontado pelo autor como igualmente responsável pela deste suco com medicamentos. (↑): aumento. outros autores citam mecanismos distintos como responsáveis pela interação entre suco de laranja e medicamentos.. entre outros. Porto Alegre./jun. Estudos conduzidos por Dresser et al.

(2005)11 Lilja et al. p. vincristina. 3. ranitidina) Antifúngicos (cetoconazol..Influência dos sucos de frutas sobre. (2008)12 Satoh et al. Inibição da OATP (?) ↓ CP Lilja et al. v. saquinavir) Ivermectina Pravastatina ↑B Koitabashi et al. itraconazol) Bloqueadores B1 Atenolol Inibição da atividade de Pglicoproteínas. (2005)11 Vanapalli et al. (2005)11. 2010 23 25 . vinblastina.. Farkas et al. (2005)11 Huang. (2005)11. (2003)13 Corticosteróides Eritromicina Fexofenadina Glibenclamida Inibidores da protease (amprenavir. (↓): redução ________________________________________________________________________________________________ Revista Ciência & Saúde. (2005)11 Lilja et al. nelfinavir. Salvi RM et al. indinavir. Farkas et al. n. jan. vindesina) ↓B Lilja et al. paclitaxel. AUC: area under the curve. com possíveis repercussões na resposta terapêutica. 1. B: Biodisponibilidade. (2005)11 Quinidina Quinolonas interferência na atividade de Pglicoproteínas ? ↓B ↓B Lilja et al. Lesko (2004)15 Fonte: As autoras (2009) Legenda: (?): mecanismo ainda não-definido. (2005)11 Lilja et al. verapamil) Ciclosporina inibição da OATP-B intestinal interferência na atividade de Pglicoproteínas interferência na atividade de Pglicoproteínas interferência na atividade de Pglicoproteínas interferência na atividade de Pglicoproteínas inibição OATP-B intestinal inibição OATP-B intestinal substrato P-glicoproteínas interferência na atividade de Pglicoproteínas interferência na atividade de Pglicoproteínas.Exemplos de interações entre suco de laranja e medicamentos. (2008)12 Mecanismo interferência na atividade de Pglicoproteínas substrato da P–glicoproteína Resultado ↓B ↓B Autor(es) Lilja et al. 22-28. (2006)14 Quimioterápicos (etoposido. (↑): aumento. CP: Concentração Plasmática. (2005)11 Lilja et al. Fármaco Antagonistas H2 (cimetidina. TABELA 2 . OATP (?) ↓ AUC (40%) ↓B ↓B ↓B ↓B ↓ AUC (30%) ↓B ↓B ↓B Lilja et al. (2005)5 Lilja et al. (2005)11 Lilja et al. (2005)11 Celiprolol Bloqueadores de canais de cálcio (diltiazem./jun. interferência na OATP (?) interferência na atividade de Pglicoproteínas. Porto Alegre.

ataxia. prolongamento QT sedação monitorar possíveis efeitos adversos Autor(es) Kiani. (2002)23 Maskalyk (2002)21 Farkas. Maskalyk (2002)21 Josefsson. rabdomiólise aumento da disfunção hepatorenal sonolência. (↓): redução. Frank (2004)32 Natural (2007)25 Maskalyk (2002)21 Maskalyk (2002)21 Farkas et al. dispepsia miopatia.Exemplos de interações possíveis entre o suco de toranja (grapefruit) e medicamentos. (1997)31 Dresser et al. Farkas (2008)12 Maskalyk (2002)21 Maskalyk (2002)21 DiMarco et al. náuseas redução da depuração da cafeína possível bradicardia. v. (1998)28 Fuhr et al. Farkas (2008)12. Fuhr et al. Fuhr et al. Maskalyk (2002)21. Maskalyk (2002)21. Lilja et al. 22-28. rabdomiólise aumento da imunossupressão arritmias. 1. hipotensão miopatia. (2008)12 Maskalyk (2002)21 Farkas et al. Imam (2007)6. (1998)24 Maskalyk (2002)21 Natural (2007)25 Maskalyk (2002)21 Maskalyk (2002)21 Schwarz et al. rabdomiólise depressão respiratória. Fármaco Amiodarona Amlodipina Atorvastatina Buspirona Carbamazepina Cafeína Carvedilol Cerivastatina Ciclosporina Clomipramina Corticosteróides Dextrometorfano Diazepam Diltiazem Escopolamina Etoposídeo Felodipina Fexofenadina Lovastatina Metadona Midazolam Nicardipina Nifedipina Nimoldipina Omeprazol Pravastatina Saquinavir Sildenafil Sinvastatina Tacrolimus Terfenadina Triazolam Verapamil Interferência na B ou CP ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑ CP ↑B ↑ CP ↑B ↑B ↑ B e ↑ CP ↑ B e ↑ CP ↑B ↓ B e CP ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑ CP ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑B ↑ CP ↑ CP Resultado possível arritmias cardíacas taquicardia. rabdomiólise redução na performance psicomotora sonolência. hipotensão aumento no risco de sedação monitorar possíveis efeitos adversos taquicardia taquicardia monitorar possíveis efeitos adversos miopatia. Salvi RM et al. (↑): aumento. (2002)23 Ebert et al./jun. cefaléia. (2002)18 Maskalyk (2002)21 Maskalyk (2002)21 Ozdemir et al. TABELA 3 . depressão respiratória monitorar possíveis efeitos adversos aumento no risco efeitos adversos aumento no risco de sedação monitorar possíveis efeitos adversos monitorar possíveis efeitos adversos monitorar possíveis efeitos adversos taquicardia monitorar efeitos terapêuticos miopatia. Greenblatt (2008)12. p. (2002)23 Unger. (2008)12. Frank (2004)32 Fonte: As autoras (2009) Legenda: B: Biodisponibilidade. Unger. (2000)29 Reif et al. rabdomiólise monitorar possíveis efeitos adversos cefaléia. rubor. resultando em modificações na biodisponibilidade e/ou concentração plasmática de fármacos. (1998)28 Fuhr et al. hipotensão miopatia. (2002)27 Ozdemir et al. Ahlner (2002)22. cefaléia. cefaléia. apontadas na literatura. Natural (2007)25 Farkas et al. (2006)26. (2008)12 Fuhr et al. (2002)23 Maskalyk (2002)21. Porto Alegre. (2002)23 Maskalyk (2002)21. cefaléia.. cefaléia. n.. (2002)23. jan.Influência dos sucos de frutas sobre. 2010 . Fuhr et al. CP: Concentração Plasmática. ________________________________________________________________________________________________ 28 26 Revista Ciência & Saúde. (2002)30 Schmiedlin-Ren et al. 3.

a intervalos distintos. em humanos. Koyabu N. Satoh H. Bush TM. Este dado confirma a observação de que a ingestão de toranja e de medicamentos. Eur J Clin Pharmacol. salientando-se a prática da 6. 2006. 4(1):39-44. D. diferentes suscetibilidades enzimáticas aos sucos foram questões indicadas como responsáveis ________________________________________________________________________________________________ Revista Ciência & Saúde. são significativos o bastante para justificar o prosseguimento nos estudos voltados aos fenômenos de interações. no sentido de desestimular esta prática. a redução da resposta terapêutica ou agravamento de um efeito adverso. 8. não evitaria a ocorrência da interação . Salvi. faixa etária. suscetibilidades enzimáticas (intestinais e hepáticas) aos sucos foram questões indicadas como responsáveis pela disparidade entre os dados obtidos. Rayburn KS. fundamentados na medida da AUC e na avaliação da expressão das isoenzimas hepáticas e intestinais.. 4(4):381-93. Interações farmacocinéticas. 22-28. PJ. 6:33. Lilja JJ. St John's Wort . enzimática persistiu por um período de até 24 horas. 1. Influence of fruit juices on drug disposition: discrepancies between in vitro and clinical studies. 13(4):337-47. Murakami H. Embora estudos in vitro fundamentados na AUC e na avaliação da expressão das isoenzimas hepáticas e intestinais evidenciem a possibilidade de que alguns sucos interfiram na farmacocinética de medicamentos. RM. 355(9198):134-8. 1978. Clinical approach to adverse events and interactions related to herbal and dietary supplements. Sanchez-Yamamoto DS. Nephrology (Carlton). enzimáticos.Drug Metab Dispos. Embora estudos in vitro. Farkas D. Estes. em algumas situações. Hohl RJ et al. 2005 Apr. submetendo o paciente. Orange juice decreases the oral bioavailability of ivermectin in healthy volunteers. v. Interações medicamentosas. Allen BL. Bonfiglio MF. 13(2):30-5. S. Nutr J. ID. 6(6):552-4. Assim. prescrição de regimes terapêuticos múltiplos. Vanapalli SR. co-morbidades e diferenças interindividuais relacionadas a polimorfismos evidenciaram. Salvi RM et al. mesma intensidade. são pertinentes. Fuller MA. Rogers. The effect of bromelain on the absorption or orally administered tetracycline. Venegoni. Tinozzi. 73:94. 3. and transport protein mediated herb-drug interactions in renal transplant patients: grapefruit juice. 2008 Jun. Greenblatt DJ. Fugh-Berman. Citrus juices inhibit the function of human organic anion-transporting polypeptide OATPB. Ohtani H et al.. p. Br J Clin Pharmacol. Tsujimoto M. Fatores como dose. jan. Interações entre fármacos e fitoterápicos: em busca de uma prescrição racional. diferentes 9. REFERENCIAS 1. Porto Alegre. A. comumente presentes nas ocorrências envolvendo estas associações . Adverse interactions between herbal and dietary substances and prescription medications: a clinical survey. Porto Alegre: EDIPUCRS. como observadas na atividade de sistemas enzimáticos (CYP 450) bem como sobre as enzimas transportadoras de mucosa (P-glicoproteínas. condutas voltadas à educação. 2007 Mar-Apr. concentração. As interações entre fármacos e sucos de frutas permanecem pouco valorizadas por muitos profissionais da saúde e comunidade. Lancet. 1978. Bradbrook. 7. Neuvonen PJ. 2ª ed.and beyond. 13. 44(5):605-10. Review article: cytochrome P450 enzyme. 12. Holloway SW.Influência dos sucos de frutas sobre. Lewis JD. HJ. Clin Pharmacol Ther. 2007 Oct. 2. a possibilidade de culminar em falência terapêutica. 33(4):518-23. 2010 27 . na 6. Barueri (SP): Manole. 2003. ser os mecanismos mais 5. Medicinal importance of grapefruit juice and its interaction with various drugs. 10. VL. 2000 Jan. 2005 Jul. em relatos clínicos e estudos in vivo e in vitro. Kitzman. Haller CA. Diversos fatores contribuem para alteração do efeito farmacológico. por si só. Effects of orange juice on the pharmacokinetics of atenolol. Drug Exptl Clin Res. os mesmos achados não demonstraram promover repercussões clínicas significativas em humanos. Clin Toxicol (Phila). Os achados referentes a repercussões dos sucos de toranja e de laranja. OATP) demonstraram 4 3. Morrison. Lee Y. Lam T. Effect of bromelain on serum and tissue levels of amoxicillin. 4. Altern Ther Health Med./jun. uma vez que reduzem a distância. Imam SZ. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2006. Heuser ED. Fatores como dose. entre a prescrição e o uso racional de medicamentos. 61(5-6):337-40. já se constituem em variáveis significativas interferentes na resposta aos medicamentos. Yamashita F.7 pela disparidade dos dados obtidos. frequência de ingestão. os mesmos achados não demonstraram promover repercussões clínicas significativas. Ellingrod. frequência de ingestão. podendo ser agravado pela administração simultânea de componentes da dieta. Bachmann KA. evidenciem a possibilidade de que alguns sucos interfiram na biodisponibilidade e na meia-vida de medicamentos. Chen Y. Estas ocorrências automedicação. sobre a biodisponibilidade e meiavida de fármacos. Nowack R. 11. Raaska K. Herb-drug interactions. 2008 Apr. concentração. A. ainda existente. sexo. n. Kiani J. 2008.

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