TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

E. Rocha Hernando, J. Hermida Santos, C. Panizo Santos y J. A. Pramo Fernndez

Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Clnica Universitaria de Navarra. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

Introduccin
La alta morbilidad y mortalidad de las enfermedades trombticas ha llevado a una bsqueda continua de agentes teraputicos que pudiesen ser de utilidad en la profilaxis y el tratamiento de estos procesos. Dentro de dichos agentes los frmacos anticoagulantes constituyen, junto a los antiagregantes plaquetares y los trombolticos, los grupos fundamentales. En el concepto de frmacos anticoagulantes se incluyen un grupo de agentes, de muy diverso origen y mecanismo de accin, cuya utilidad principal es la accin inhibitoria del mecanismo de coagulacin, de tal manera que, como resultado final, se impida la formacin o la accin de la trombina, capaz de activar el fibringeno a fibrina, y consiguientemente se evite la progresin de un trombo ya existente, la formacin de un nuevo trombo y/o la recurrencia del fenmeno trombtico. Existen 2 tipos de compuestos anticoagulantes fundamentales, las heparinas y los anticoagulantes orales, de los que se tiene una amplia experiencia, y cuya eficacia es bien conocida y est abundantemente contrastada en diferentes situaciones clnicas, y otros frmacos ms recientes que estn an en fase de investigacin. A lo largo de esta revisin nos referiremos principalmente a las heparinas y a los anticoagulantes orales, por ser los que en la prctica clnica diaria continan utilizndose preferentemente en la mayora de las indicaciones, y al final haremos una breve mencin a los nuevos preparados, cuya utilidad, an por demostrar, puede ser grande en un futuro prximo.

rados diferentes: la heparina no fraccionada (HNF), los distintos preparados existentes de heparina de bajo peso molecular (HBPM) y los heparinoides. A cada uno de ellos nos vamos a referir a continuacin estudiando primero, por separado, su mecanismo de accin, caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas, vas de administracin, dosificacin y forma de control de laboratorio, para acabar revisando, de manera conjunta, sus indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios.

Heparina no fraccionada
La heparina es un polisacrido sulfatado, compuesto por subunidades repetidas de disacridos formados por residuos alternantes de cido urnico y D-glucosamina, con un peso molecular que oscila entre 4 y 30 kd, con una media de 12-15 kd. Est presente en numerosos tejidos del hombre y los animales y sus principales fuentes de obtencin son la mucosa intestinal de cerdo y perro y el pulmn de buey. La heparina no tiene accin inhibitoria directa, sino que se comporta como un inhibidor indirecto de la trombina gracias a su capacidad de potenciar la actividad de un inhibidor fisiolgico, la antitrombina III (ATIII). Este inhibidor es una serpina con capacidad de inhibir serinproteasas, fundamentalmente la trombina (FIIa) y el factor X activo (FXa), pero tambin otras como los factores IX y XI activos (FIXa y FXIa). En presencia de heparina, la ATIII forma complejos bimoleculares (ATIII-enzima) o trimoleculares (ATIII-enzima-heparina) con al menos 4 factores activados de la coagulacin: trombina, FXa, FIXa y FXIa1. La ATIII, en presencia de heparina, sufre un cambio estructural, de manera que el centro activo del inhibidor se hace ms accesible y, por tanto, incrementa de ma-

Heparinas
Dentro de este grupo de frmacos es necesario incluir al menos 3 tipos de prepaMedicine 2001; 8(53): 2832-2843

nera dramtica, hasta ms de 1.000 veces, su capacidad inhibitoria de la enzima respectiva. Para que se realice la unin de la heparina a la ATIII es imprescindible la presencia de un pentasacrido especfico que est presente slo, aproximadamente, en un tercio de las molculas de heparina que constituyen la denominada fraccin de alta afinidad por la antitrombina, mientras que el resto, que carece de dicho pentasacrido, constituira la fraccin de baja afinidad2. Adems, existe un segundo cofactor de la heparina, denominado cofactor II de la heparina que, a diferencia de la ATIII, slo es capaz de inhibir la trombina, pero no otras enzimas de la coagulacin activadas, y para cuya activacin se precisan cadenas de heparina con al menos 24 sacridos. Para potenciar la accin inhibitoria de la ATIII sobre la trombina, la heparina debe unirse a ambos (enzima e inhibidor), sin embargo no es necesaria la unin de la heparina a la enzima para potenciar la accin inhibitoria de la ATIII sobre el FXa. Esto implica que molculas de heparina con menos de 18 unidades de sacrido son incapaces de unirse a la trombina y a la ATIII simultneamente y, por tanto, no provocan inhibicin eficaz de la trombina. Por el contrario, fragmentos ms pequeos de heparina, que si contienen el pentasacrido de alta afinidad, son capaces de potenciar la inhibicin del FXa por la antitrombina (fig. 1)3,4. A la vista de lo expuesto, se podra concluir que la heparina ejerce su accin anticoagulante gracias a su capacidad de potenciar la accin inhibitoria de la ATIII sobre la trombina y el FXa y, en menor medida, los FIXa y FXIa. Adems, al inactivar la trombina impedira la activacin de los factores V y VIII inducida por trombina. Por todo ello, se impedira la formacin de fibrina por la activacin del fibringeno por la trombina. La heparina se une a las plaquetas in vitro y puede inducir o inhibir la agregacin plaquetar. Son las fracciones de heparina de ms alto peso molecular, con afinidad ms baja por la ATIII, las que presentan mayor afinidad por las plaquetas5. La interaccin de heparina con plaquetas y clulas endoteliales puede ser responsable de la hemorragia inducida por heparina, por un mecanismo independiente de su accin anticoagulante6. La heparina, cuando se administra por va intravenosa (iv) muestra su actividad an-

2832

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

ATIII ATIII HNF T FXa ATIII

FXa

ATIII ATIII T

HBPM

FXa

ATIII

FXa

Fig. 1. Mecanismo de accin de la heparina no fraccionada (HNF) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) sobre la trombina en el factor Xa. ATIII: antitrombina III; FXa: factor X activo; T: trombina.

ticoagulante de manera inmediata, mientras que cuando se da por va subcutnea (sc) el efecto mximo se obtiene a las 3 horas y persiste durante 12 horas o ms en funcin de la dosis administrada. La heparina se elimina mediante un mecanismo complejo en 2 fases, una rpida y saturable, debida a la unin de la heparina a los receptores de las clulas endoteliales y macrfagos, y otra ms lenta y no saturable mediante aclaramiento renal. En funcin de esta farmacocintica compleja la respuesta anticoagulante a la heparina, en dosis teraputicas, no es lineal, aunque s aumenta, de manera no proporcional, tanto en intensidad como en duracin al incrementar la dosis. Esto hace que la vida media de la heparina sea muy variable en funcin de la dosis administrada, oscilando, tras la administracin de un bolo iv, entre 30 minutos con 25 U/kg y 150 minutos con 400 U/kg. La heparina se une a diversas protenas plasmticas, hecho que, sumado a su unin a las clulas endoteliales y macrfagos, provoca una biodisponibilidad muy baja cuando se administra en dosis reducidas, una gran variabilidad en la respuesta anticoagulante con dosis fijas de heparina en pacientes con fenmenos trombticos y la aparicin del cuadro de heparina resistencia7. Dado que diversos ensayos clnicos han demostrado que existe una relacin entre la dosis de heparina administrada y su eficacia y seguridad, as como que la res-

puesta a la heparina es muy variable de unos enfermos a otros, parece evidente la necesidad de realizar un control de laboratorio para estar seguro de que la dosis de heparina administrada es la adecuada1. La prueba de laboratorio ms usada para monitorizar el efecto de la heparina es el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) que es sensible a la accin inhibitoria de la heparina sobre la trombina y los factores Xa, IXa y XIa. Uno de los problemas derivados del uso de esta prueba es que los diferentes reactivos comerciales varan considerablemente en su respuesta a la heparina, por lo que cada laboratorio debera estandarizar su TTPA, en funcin del reactivo utilizado, calibrando el nivel de heparina en plasma. La dosis ptima de heparina sera aquella capaz de alargar el TTPA entre 1,5 y 2,5 veces los valores normales, lo que equivaldra a unos niveles de heparina en plasma entre 0.3-0,7 U anti-Xa/ml.

Habitualmente se obtiene una anticoagulacin teraputica con una dosis de HNF de 33.000 UI/da cuando se administra en perfusin iv continua, pero un 25% de los pacientes requieren dosis ms elevadas, incluso a veces superiores a 45.000 UI/da. La resistencia a la heparina de estos enfermos es debida, en parte, a los altos niveles de heparina unida a protenas que compiten con la ATIII y tambin, en ocasiones, a que los enfermos tienen niveles elevados de factor VIII. Se consigue un efecto teraputico rpido administrando un bolo inicial iv de 5.000 UI o 80 UI/kg seguido de una infusin de 32.000 UI/da o 18 UI/kg/hora. A las 6 horas de iniciado el tratamiento debe realizarse la primera determinacin de TTPA, y a la vista de los resultados del mismo se ir ajustando la dosis de acuerdo a alguno de los normogramas existentes, como el mostrado en la tabla I8. La heparina puede ser administrada por va sc a dosis de 35.000 UI/da repartidas en 2 dosis, con eficacia similar a la obtenida por va iv. Las principales limitaciones de la HNF estn relacionadas con sus propiedades farmacocinticas y biofsicas y sus propiedades biolgicas no anticoagulantes. Las limitaciones farmacocinticas derivan de su unin inespecfica a protenas plasmticas y liberadas de plaquetas y clulas endoteliales, lo que provoca la variabilidad de la respuesta a una dosis fija de heparina, y a la unin a macrfagos y clulas endoteliales, lo que induce un mecanismo complejo de aclaramiento. Las limitaciones biofsicas estn provocadas por la incapacidad del complejo heparina/ATIII de acceder e inactivar el FXa en el complejo protrombinasa y la trombina unida a la fibrina. Estas limitaciones biofsicas explican por qu la heparina es menos eficaz que los inhibidores directos de la trombina y del FXa para prevenir la trombosis en las zonas de lesin arterial en modelos

Tabla 1 Dosificacin de heparina no fraccionada por va intravenosa en funcin del peso del paciente
TTPa Segundos (razn) < 35 (< 1,2) 35 45 (1,2 1,5) 46 70 (1,5 2,3) 71 90 (2,3 3,0) > 90 (> 3) Cambio de dosis UI/kg/h +4 +2 0 -2 -3 Otras medidas Bolo 80 UI/kg Bolo 40 UI/kg Detener una hora la infusin Prximo TTPa 6 horas 6 horas 6 horas * 6 horas 6 horas

* Las primeras 24 horas, despus continuar con una determinacin diaria. TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activada. Adaptada de Andersson LO, et al10

2833

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

experimentales animales, y aumenta la posibilidad de que estos inhibidores directos sean ms eficaces que la heparina en diversas situaciones clnicas. Las otras limitaciones biolgicas se producen por la unin de la heparina a osteoblastos, con el resultado de osteoporosis, y al factor 4 plaquetar provocando trombopenia inducida por heparina (HIT)1,7.

Heparinas de bajo peso molecular

En 1976 se describe por primera vez que las fracciones de HBPM preparadas a partir de heparina convencional pierden progresivamente, a medida que se reduce su tamao, su capacidad de alargar el TTPA, pero retienen su capacidad de inhibir el FXa9,10. Los diversos preparados existentes de HBPM se obtienen a partir de HNF por depolimerizacin qumica o enzimtica, tienen un peso molecular medio que oscila entre 3.500 y 6.500 daltons, una vida media que vara entre 2 y 5 horas y una ratio anti-Xa/anti-IIa entre 1,5 y 8. Estas diferencias, entre otras, entre los diversos preparados impiden que los mismos puedan ser considerados como clnicamente intercambiables. En comparacin con la HNF los preparados de HBPM presentan una serie de caractersticas diferenciales importantes. La ms importante es el hecho de que los preparados de HBPM tienen menor capacidad para inactivar a la trombina, porque su menor tamao les impide formar el complejo ternario heparina/ATIII/trombina, mientras que retienen su capacidad de inactivar el FXa (fig. 1); esto implicara la posibilidad de mantener la accin antitrombtica con un menor efecto hemorrgico. Algunos estudios en modelos experimentales han confirmado este menor efecto hemorrgico, pero estos hallazgos no se han confirmado en los grandes ensayos clnicos, aunque algunos metaanlisis sugieren que el riesgo de complicaciones hemorrgicas mayores disminuye en los pacientes con tromboembolismo venoso (TEV) tratados con HBPM11,12. Adems, las HBPM interaccionan en menor medida con protenas plasmticas y plaquetares, clulas endoteliales, macrfagos y plaquetas. Esta menor interaccin es responsable, en gran medida, de la menor variabilidad en la respuesta individual a
2834

una dosis fija de las HBPM respecto a la HNF, lo que permite administrar estos preparados en una dosis fija sin precisar monitorizacin de laboratorio. Tambin se sabe que las HBPM tienen una vida media ms larga y mayor biodisponibilidad que las HNF, lo que facilita su administracin por va sc en una nica dosis diaria. Frente a la cintica de eliminacin compleja que hemos descrito para la HNF, las HBPM tienen un mecanismo de aclaramiento regular y nico por va renal13. Un aspecto muy importante es la posible existencia de otros mecanismos de accin antitrombtica, que es posible tengan una gran importancia en la accin antitrombtica de las HBPM. En primer lugar el desplazamiento del inhibidor de la va extrnseca (TFPI) de la superficie endotelial y su liberacin al plasma. Este inhibidor ejerce su actividad inhibitoria sobre el complejo FVIIa/FT y sobre el FXa. De esta forma, el factor Xa sera inhibido por el TFPI adems de por la antitrombina. Hoy se sabe que la liberacin de TFPI es mayor con fragmentos de heparina de peso molecular superior a 5 kD que con los de peso inferior; es por ello que las dosis teraputicas de HNF pueden, por ser excesiva la liberacin de TFPI, llegar a producir una deplecin total del TFPI endotelial y la prdida de ese mecanismo de accin. Al no producirse este hecho con los preparados de HBPM, este mecanismo de accin puede ser de mucho mayor importancia en el caso de las HBPM que en el de la HNF14. Una segunda accin importante es la capacidad de la HBPM de provocar actividad fibrinoltica local, por su capacidad de liberar activador tisular del plasmingeno (t-PA) a partir de la clula endotelial en mayor medida que la HNF15. Otro mecanismo posible es el hecho de que las HBPM provocan menos reduccin en la afinidad entre trombina y trombomodulina que la HNF, lo que conlleva menor interferencia en la activacin de la protena C; evidentemente, cuanta ms protena C sea activada mayor accin antitrombtica por inhibicin de la activacin de los factores VIII y V y de la formacin de nueva trombina y, por este mecanismo, las HBPM impiden en menor medida que la HNF la activacin de la protena C, con lo que lograran un efecto antitrombtico adicional, cuyas consecuencias clnicas no estn establecidas. Dado que, como ya hemos comentado, cada preparado de HBPM es un compuesto

diferente, la dosis a utilizar en cada caso es distinta y ha sido calculada especficamente para cada uno en los ensayos clnicos realizados.

Danaparoide
El danaparoide es un derivado de mucosa porcina y bovina con una mezcla heterognea de diversos glucosaminoglicanos, fundamentalmente heparn-sulfato (> 80%) y cantidades menores de dermatn-sulfato y condrointn-sulfato. Su efecto principal es producido por el heparn-sulfato que cataliza la inactivacin mediada por ATIII de trombina y FXa, de manera similar a como lo hace la heparina. Adems, aunque en mucha menor medida, el efecto anticoagulante se debe tambin a la capacidad del dermatn-sulfato de catalizar la inactivacin de la trombina por el cofactor II de la heparina. El danaparoide tiene menor efecto inhibitorio sobre las plaquetas que la heparina, por lo que su accin hemorrgica puede ser menor que la que aparece con la HNF. Se puede administrar por va iv o sc y la vida media de su accin antitrombina es de 4,3 horas, mientras que llega a ser de 24,5 horas para su accin anti-FXa. Habitualmente se administra en dosis fija sin monitorizacin de laboratorio.

Indicaciones de la heparina y sus derivados

La indicacin principal tanto de la HNF como de los preparados de HBPM y del danaparoide son la profilaxis y el tratamiento del TEV. Adems, se utilizan en los sndromes isqumicos coronarios y, en menor medida, en otros procesos trombticos arteriales. Profilaxis del tromboembolismo venoso Habitualmente la medida de profilaxis ms usada en el TEV ha sido durante muchos aos la administracin de HNF en dosis de 5.000 UI cada 8-12 horas durante el perodo de riesgo, con lo que se consegua una marcada disminucin de la incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), as como de la mortalidad por EP, sin aumento de las complicaciones hemorrgicas, en los diferentes tipos de ciruga. Sin embargo, en

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

la ciruga ortopdica la frecuencia de TVP segua siendo particularmente elevada, con tasas superiores al 20%, que slo lograba reducirse mediante la administracin de profilaxis con HNF en dosis ajustadas, lo que exiga monitorizacin de laboratorio. En los ltimos aos, la utilizacin profilctica de los diversos preparados de HBPM ha permitido reducir significativamente la incidencia de TEV en ciruga ortopdica respecto al empleo de HNF y, aunque en menor medida, en ciruga general, segn han puesto de manifiesto diversos metaanlisis16,17. Los preparados de HBPM eran asimismo ms eficaces que la profilaxis con HNF a dosis ajustada en cuanto a la prevencin de TVP de localizacin proximal en ciruga ortopdica17. No se han encontrado diferencias en cuanto a la incidencia de complicaciones hemorrgicas utilizando HNF o HBPM. Las dosis de HBPM en la profilaxis son diferentes en funcin del preparado utilizado, y oscilan entre 2.000-3.000 U anti-Xa/da en la ciruga general y 3.500-5.000 U antiXa/da en la ciruga ortopdica, administrndose una nica dosis diaria por va sc. En el caso de la profilaxis en pacientes no quirrgicos los datos existentes son mucho menos consistentes, aunque algn estudio reciente avala su utilizacin en diversas situaciones18. En cuanto al danaparoide existen pocos datos, pero la dosis profilctica sera de 7501.000 U anti-Xa cada 12 horas por va sc. Tratamiento del tromboembolismo venoso La primera evidencia de que la heparina era eficaz en el tratamiento del TEV procede del estudio aleatorizado realizado por Barritt y Jordan en 196019, en el cual se demostr que la administracin de heparina durante 36 horas y anticoagulantes orales durante 2 semanas reduca significativamente la mortalidad y la tasa de recurrencias. Posteriormente, otros estudios han confirmado la reduccin de la mortalidad tras el uso de heparina en el TEV. La administracin de HNF habitualmente se realiza comenzando con un bolus iv de 5.000 UI y se contina con una perfusin continua de al menos 30.000 UI/24 horas. La dosis debe ajustarse realizando un TTPa a las 6 horas y variando la misma como hemos indicado anteriormente (tabla 1). En cuanto a la administracin de HNF por va sc, existen estudios que han demos-

trado resultados similares a los obtenidos por va iv, siendo conveniente administrar un bolo iv de 5.000 UI seguido de la administracin sc de 17.500 UI (o 250 UI/kg) cada 12 horas. Sin embargo, la biodisponibilidad de la dosis inicial por va sc es inferior a la obtenida tras la administracin iv y la accin es ms lenta. Este hecho hace que en la EP, por la gravedad del cuadro, sea preferible utilizar la va iv. La administracin de heparina debe mantenerse durante 5-7 das, comenzando la administracin de anticoagulantes orales despus de 1-3 das, con superposicin de ambos durante 3-5 das. El tratamiento con HNF debe ser detenido cuando el tiempo de protrombina ha alcanzado rango teraputico durante, al menos, 2 das consecutivos20. El tratamiento del TEV con HNF es eficaz y seguro, aunque puede provocar complicaciones hemorrgicas y trombopenia, pero requiere la hospitalizacin del paciente y la realizacin de controles frecuentes de laboratorio para ajustar las dosis de HNF. La utilizacin de los preparados de HBPM puede simplificar en gran medida el tratamiento inicial del TEV y mejorar la relacin coste-beneficio. En 1985, por primera vez, Bratt et al21 compararon la eficacia y seguridad de un preparado de HBPM con la de la HNF, en un estudio aleatorizado doble ciego. Desde entonces se han publicado diversos estudios en los que se ha valorado la eficacia y seguridad de diferentes preparados de HBPM20. Los resultados de cada uno de estos estudios, aisladamente, han demostrado que los preparados de HBPM eran, al menos, tan eficaces y seguros como el uso de HNF en el tratamiento del TEV. Algunos metaanlisis, como uno publicado por nosotros12, han puesto de manifiesto que las HBPM son ms eficaces y seguras que la HNF en el tratamiento de la TVP como puede verse en los datos mostrados en la tabla 2. Un aspecto importante es

que los preparados de HBPM se administran en dosis fijas, variables para cada preparado (oscilando alrededor de 200 U antiXa/da), en una nica dosis diaria y sin precisar monitorizacin de laboratorio, lo que permite su administracin en rgimen ambulatorio en pacientes bien seleccionados, y una mejora sensible de la relacin coste-eficacia respecto al empleo de HNF. En el caso del tratamiento de la EP existen menos datos publicados, pero hay ya varios trabajos que demuestran que diversos preparados de HBPM pueden ser utilizados en estos pacientes, de manera similar a lo que ocurre en los enfermos con TVP. En cuanto a la duracin del tratamiento con HBPM y la administracin simultnea de anticoagulantes orales hay que tener en cuenta lo citado a este respecto al hablar del tratamiento con HNF20. El ltimo aspecto a considerar en cuanto al tratamiento del TEV con heparina es la posibilidad de realizar profilaxis secundaria a largo plazo del TEV con HNF o HBPM. Existen diversos estudios aleatorizados que han evaluado la eficacia y seguridad de este tratamiento en pacientes con o sin contraindicacin para recibir anticoagulantes orales. Mientras que en la mayora de ellos se ha comparado el uso de HBPM frente a anticoagulantes orales, en alguno se ha comparado el empleo de HNF frente al de HBPM. En los primeros los preparados de HBPM utilizados, siempre en dosis fijas y sin control de laboratorio, han demostrado ser tan eficaces y seguros como los anticoagulantes orales, e incluso en alguno la incidencia de complicaciones hemorrgicas ha sido menor con HBPM. Cuando se ha comparado el uso de dosis fijas de HNF o HBPM la incidencia de episodios de recurrencia de TEV y de complicaciones hemorrgicas fue similar en ambos grupos, pero se demostr un aumento de la aparicin de fracturas vertebrales en el grupo de pacientes tratados con HNF respecto al que recibi HBPM.

TABLA 2 Resultados del metaanlisis comparando heparina de bajo peso molecular con heparina no fraccionada en el tratamiento de pacientes con trombosis venosa profunda
Parmetro Mejora flebografa Recurrencia TEV Mortalidad Hemorragias mayores
TEV: tromboembolismo venoso; IC: intervalo de confianza. Adaptada de Rocha E, et al12.

Riesgo relativo 0,727 0,784 0,675 0,652

IC 95% 0,588-0,900 0,592-1,038 0,499-0,913 0,434-0,980

p 0,004 0,103 0,012 0,047

2835

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

Ante estos datos, parece evidente que el uso de HBPM constituira el tratamiento de eleccin, en sustitucin de los anticoagulantes orales, en mujeres embarazadas, en pacientes con hipersensibilidad a los anticoagulantes orales o cuando exista cualquier tipo de contraindicacin para el uso de los mismos, en sujetos que recibiendo dosis teraputicas de anticoagulantes orales presenten episodios recurrentes de TEV, as como cuando no se disponga de un laboratorio adecuado para realizar la obligada monitorizacin del tratamiento con anticoagulantes orales. Adems, parece necesario realizar estudios que permitan conocer cul es el mtodo de tratamiento a largo plazo con una mejor relacin coste-beneficio y una mejor calidad de vida para el paciente20. Aunque no existe apenas experiencia, parece que el danaparoide tambin puede ser ms eficaz que la HNF en el tratamiento de los enfermos con episodios agudos de TVP. Otras indicaciones de la heparina La HNF se ha usado clsicamente asociada al tratamiento tromboltico de pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), demostrando su utilidad para reducir la mortalidad y el riesgo de reinfarto. Asimismo ha constituido el tratamiento clsico, en asociacin con el cido acetilsaliclico (AAS), de los enfermos con IAM sin onda Q o con ngor inestable. Recientemente algunos preparados de HBPM han demostrado una eficacia y seguridad al menos similar, sino mayor, que la de las HNF en estos ltimos pacientes22-24. Tanto la HNF como la HBPM han demostrado ser tiles en la realizacin de angioplastia e implantacin de stent. La HNF se utiliza habitualmente en el mantenimiento de los circuitos extracorpreos para ciruga cardaca, mientras que en hemodilisis las HBPM han sustituido en la prctica clnica a la HNF. Por ltimo, la HNF, y quiz las HBPM, est indicada en el tratamiento de la fase aguda de pacientes con cuadros de oclusin arterial perifrica25.

penia inducida por heparina y la osteoporosis, adems de otros mucho ms raros. Complicaciones hemorrgicas Sin ninguna duda constituye el efecto secundario ms importante y frecuente. En algunos estudios en los que se administr HNF en infusin iv durante 5-10 das, la incidencia de complicaciones hemorrgicas mayores oscil entre el 2% y el 4%7. Es evidente que el riesgo de hemorragias est en relacin con la dosis, la va y forma de administracin. Se ha demostrado una incidencia considerablemente mayor cuando se administra por va iv intermitente que cuando se da en perfusin continua, y la presencia de otros factores de riesgo como la edad, la cifra de plaquetas, la existencia de antecedentes hemorrgicos y la presencia de zonas locales de sangrado secundarias a la realizacin previa de maniobras diagnsticas o teraputicas agresivas20. La forma ms eficaz de evitar las complicaciones hemorrgicas es la no administracin de heparina en aquellos casos en que dicha teraputica est contraindicada (tabla 3). Cuando surge una complicacin hemorrgica, el tratamiento de la misma depende de la localizacin y de la severidad. En todos los casos, excepto en las hemorragias banales, debe procederse a la supresin inmediata de la administracin de heparina y al tratamiento local de la hemorragia. Cuando pese a esto la hemorragia persista, as como cuando haya necesidad inmediata de practicar alguna exploracin cruenta, se debe administrar sulfato de
TABLA 3 Contraindicaciones del tratamiento con heparina
Absolutas Hemorragia gastrointestinal activa Hipertensin arterial grave no controlada Hemorragia cerebral reciente Aneurisma cerebral o artico disecante Amenaza de aborto Relativas

protamina que se une a la heparina con alta afinidad y neutraliza su efecto anticoagulante. Tras la administracin de sulfato de protamina el efecto es inmediato, pero en ocasiones puede volver a reaparecer la hemorragia como consecuencia de que el aclaramiento del sulfato de protamina es ms rpido que el de la heparina. La dosis de sulfato de protamina se calcula en funcin de la heparina circulante, teniendo en cuenta que 1 mg de sulfato de protamina neutraliza, aproximadamente, 100 UI de heparina y que la cantidad de heparina a neutralizar est en funcin de su vida media. Dado que la vida media del sulfato de protamina es menor que la de la heparina, en pacientes con niveles elevados de esta ltima, como ocurre en aquellos sometidos a by-pass cardiopulmonar o con insuficiencia renal, puede ser necesario administrar dosis repetidas de sulfato de protamina26. En el caso de las HBPM la incidencia de complicaciones hemorrgicas puede ser algo menor. El manejo de las hemorragias en los pacientes tratados con HBPM es ms complicado que en el caso de la HNF, ya que el sulfato de protamina neutraliza todo el efecto anti-FIIa, pero slo el 75% del efecto anti-FXa. En pacientes tratados con HBPM que presenten hemorragias mayores debe administrarse sulfato de protamina, pero es necesario tener en cuenta que las HBPM se aplican por va sc y su vida media es ms larga, por lo que ser necesario administrar dosis repetidas de sulfato de protamina para lograr un efecto sostenido. El danaparoide produce, posiblemente, una incidencia menor de hemorragias que la HNF y cuando aparecen, como consecuencia de su larga vida media, el tratamiento ser similar al descrito para el caso de las HBPM. Trombopenia La trombopenia es una complicacin frecuente del tratamiento con heparina, pudiendo aparecer de 2 maneras diferentes. El tipo I es el ms frecuente y se ha descrito hasta en un 20%-30% de los casos. Consiste en un descenso precoz, transitorio y moderado de la cifra de plaquetas (rara vez < 100.000/l), que no se acompaa de ningn tipo de sintomatologa clnica. El mecanismo por el que se produce es desconocido, aunque se piensa que

Efectos adversos y contraindicaciones

Los principales efectos adversos de la heparina y sus derivados son la aparicin de complicaciones hemorrgicas, la trombo2836

Historia hemorrgica, pero no activa en la actualidad Pericarditis o derrame pericrdico Ciruga reciente Parto reciente Traumatismo grave reciente

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

puede ser consecuencia de la accin directa de la heparina o sus contaminantes sobre las plaquetas. El tipo II, denominado HIT, suele aparecer ms tardamente, entre 5 y 10 das despus del inicio del tratamiento, es de aparicin mucho ms rara (< 3%) y produce trombopenias ms intensas (alrededor de 50.000/l). Se produce por un mecanismo inmune, como consecuencia del desarrollo de un anticuerpo contra el complejo heparina/factor 4 plaquetar, que provoca una intensa activacin plaquetar y causa un estado protrombtico marcado. El diagnstico de HIT exige la aparicin de una trombopenia precoz tras la administracin de heparina y la demostracin objetiva de la presencia de anticuerpos mediante tcnicas de ELISA o midiendo la liberacin de serotonina. Los enfermos con HIT pueden presentar episodios de trombosis arterial o venosa, siendo rara la aparicin de hemorragias pese a la intensa trombopenia. El uso de HBPM produce ambos tipos de trombopenia con una frecuencia considerablemente menor que cuando se utiliza HNF. Los pacientes que presenten HIT y precisen del uso de anticoagulacin no deben ser tratados alternativamente con HNF o HBPM, por existir reaccin cruzada con el anticuerpo. El tratamiento de estos pacientes puede realizarse con danaparoide o con inhibidores directos de la trombina, del tipo de la hirudina (lepirudina) o el argatrobn27. Osteoporosis y otros efectos adversos El uso de HNF durante perodos prolongados, superiores a un mes, puede dar lugar a la aparicin de osteoporosis. Este fenmeno aparece fundamentalmente en mujeres embarazadas que precisan anticoagulacin para la prevencin primaria o secundaria de la trombosis, pero tambin puede verse en individuos que reciben tratamiento profilctico durante perodos prolongados. Parece que el uso de HBPM disminuye en gran medida la incidencia de esta complicacin28. En ocasiones se ha descrito la aparicin de lesiones de tipo urticarial o necrtico en la zona de inyeccin tras la administracin de heparina. Tambin se ha descrito aisladamente algn caso de inhibicin de la sntesis de aldosterona, pero sin sintomatologa clnica.

Anticoagulantes orales
Dentro de este grupo de anticoagulantes se incluyen 2 grandes grupos de frmacos, los derivados de la cumarina y los de la indandiona. Sin embargo, en la prctica clnica, y dada la alta toxicidad que producen los ltimos, son slo los derivados de la cumarina los frmacos utilizados. Los derivados de cumarina son productos sintticos derivados de la 4-hidroxicumarina y, segn posean 1 2 ncleos cumarnicos, se dividen en: 1. Derivados asimtricos, con un solo ncleo, entre los que se encuentran la cumadina o warfarina, usada fundamentalmente en EE.UU. y los pases anglosajones, y la acenocumarina o Sintrom que es el cumarnico ms usado en nuestro pas y en otros muchos de Europa. 2. Derivados simtricos, con 2 ncleos, entre los que se dispone del etil-biscumacetato o tromexano y de la bi-hidroxicumarina o dicumarol.

Mecanismo de accin
Todos los derivados de la cumarina tienen el mismo mecanismo de accin aunque sus caractersticas farmacocinticas sean diferentes. Ejercen su accin anticoagulante interfiriendo en la interconversin cclica de la vitamina K activa y la vitamina K epxido. La vitamina K es un cofactor imprescindible para que se produzca la carboxilacin del cido glutmico (residuos Glu) a cido -carboxiglutmico (residuos Gla) en la regin N terminal de las protenas vitamina K-dependientes (factores II, VII, IX y X y protenas C y S).

La presencia de dichos residuos Gla permite la unin de estas protenas, mediante puentes de calcio inico, a los radicales carboxilo e hidroxilo de los fosfolpidos de la membrana de las plaquetas, o de otras clulas, sobre las que se produce el proceso fisiolgico de activacin de los diferentes factores de la coagulacin. La carboxilacin de los factores de coagulacin vitamina K-dependientes (fig. 2) es catalizada por una carboxilasa que acta sobre la forma reducida de la vitamina K (vitamina KH 2 o vitamina K activa) convirtindola en vitamina K epxido, la cual es reciclada a vitamina K (quinona) por la vitamina K epxido reductasa; esta vitamina K, por la accin de la quinona reductasa, es reducida de nuevo a vitamina KH2. Los derivados de la cumarina actan como antagonistas de la vitamina K inhibiendo la vitamina K epxido reductasa y posiblemente la quinona reductasa. Este proceso provoca una deplecin intracelular de vitamina KH2 y disminuye la -carboxilacin de los residuos de cido glutmico de las protenas vitamina K-dependientes, de manera que estas protenas, carentes de residuos Gla, son incapaces de participar en el proceso de activacin de la coagulacin29,30. La accin anticoagulante y antitrombtica de los derivados de la cumarina van en paralelo durante la fase crnica del tratamiento, sin embargo esto no es as al inicio del mismo, ya que la accin anticoagulante al principio depende slo de la disminucin del factor VII, que tiene una vida muy corta (6 horas) por lo que provoca de manera inmediata un alargamiento del tiempo de protrombina (TP) y, por consiguiente, un aumento de la razn

cido glutmico Resduo Glu

cido carboxiglutmico Resduo Gla

Carboxilasa/epoxidasa cido KH 2 hidroquinona Cumarnicos Vitamina KO epxido

Quinona reductasa

Vitamina K quinona

Epxido reductasa

Fig. 2. Mecanismo de accin de los cumarnicos.

2837

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

normalizada internacional (INR), pero esta reduccin aislada del factor VII no es suficiente para provocar un efecto antitrombtico que precisa, para ser eficaz, de la reduccin de los niveles de los otros factores de coagulacin vitamina K-dependientes cuya vida media es mucho ms larga31. Este retraso en obtener efecto antitrombtico tiene importancia clnica, ya que, durante esta fase, los pacientes pueden tener riesgo de tromboembolismo, y constituye la base racional para la administracin simultnea de heparina y anticoagulantes orales durante un perodo mnimo de 3-5 das en el tratamiento del TEV. Por otra parte, el hecho de que el descenso de las protenas C y S se produzca mucho antes que el de los factores II y X puede ser la causa que explique la aparicin de cuadros de necrosis cutnea en los pacientes con dficit de estas protenas durante los primeros das del tratamiento con anticoagulantes orales32. En nuestro pas estn comercializadas la acenocumarina (Sintrom) y la cumadina (warfarina), aunque se usa mucho ms la primera. Mientras que la acenocumarina alcanza su accin teraputica habitualmente a los 2-3 das del comienzo de su administracin y su efecto desaparece rpidamente tras su supresin, la warfarina tarda ms das en alcanzar su eficacia teraputica y, asimismo, es ms lenta la desaparicin de su efecto. Esto hace que sea ms fcil el manejo del Sintrom, pero, por el contrario, la accin de la warfarina sera ms estable a largo plazo por tener una vida media ms larga25.

Dosificacin y monitorizacin de laboratorio

La dosis inicial debe ser similar a la dosis media de cada frmaco (2 mg/da para el Sintrom y 5 mg/da para la warfarina), ya que la administracin de dosis ms elevadas se asocia a una reduccin ms rpida de los niveles de protena C, con el riesgo de provocar un potencial estado hipercoagulable y de que aparezca necrosis cutnea en pacientes con dficit de esta protena, y hay un nmero ms elevado de pacientes que presentan niveles de INR suprateraputicos (INR > 3,0). Incluso dosis ms bajas pueden estar indicadas en pacientes con respuesta elevada a los cumarnicos y en individuos de edad avanzada con riesgo hemorrgico elevado30,31.
2838

El ajuste posterior de la dosis debe realizarse mediante control de laboratorio, siendo el TP la prueba usada de manera habitual. Antiguamente los resultados se expresaban en forma de razn entre TP del paciente/TP del control (P/C), pero estos resultados eran muy variables en funcin de la tromboplastina utilizada, que puede ser de muy diferente origen y estar preparada con tcnicas diversas, lo que impeda establecer unos mrgenes teraputicos de uso universal. Para permitir la comparacin entre los valores obtenidos en los diferentes laboratorios, hace algunos aos la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) produjo el primer estndar humano de tromboplastina33 y esto ha permitido expresar los resultados en forma de INR que representa la razn P/C que se hubiera obtenido si se hubiera realizado la determinacin con la tromboplastina estndar de la OMS. Dicha INR se calcula elevando la razn P/C al ndice de sensibilidad internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada, que es siempre aportado por el fabricante. Por tanto, los resultados del TP deben ser siempre expresados en forma de INR cuando estn destinados al control del tratamiento con anticoagulantes orales (TAO), de manera que esto ha permitido establecer mrgenes teraputicos aceptados universalmente30,34. Al comienzo el control debe realizarse diariamente hasta que el INR permanezca estable. Una vez alcanzados valores estables los controles se irn espaciando hasta llegar a realizarse cada 3-6 semanas. Cuando sea necesario, por las razones que fuese, realizar un ajuste de dosis, ser preciso volver a practicar monitorizacin ms frecuente hasta que se obtengan de nuevo niveles estables. Dado que la efectividad y seguridad del TAO depende de manera crtica del mantenimiento del INR en mrgenes teraputicos, lo ideal es tratar de mantener el nivel del INR en el valor medio entre los mrgenes marcados para cada paciente, que estarn en funcin de la indicacin, como luego veremos32.

Factores que influyen en el tratamiento con derivados cumarnicos

Las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los derivados de la cu-

marina pueden alterarse por diversas causas, tales como la ingesta y absorcin de vitamina K, el aclaramiento metablico de los anticoagulantes orales, la sntesis y aclaramiento de las protenas de la coagulacin vitamina K-dependientes y por frmacos o enfermedades que alteren la coagulacin sangunea o la funcin plaquetar. Los enfermos sometidos a TAO son sensibles a los cambios en los niveles de vitamina K provocados por los cambios en la dieta alimentaria y en la absorcin gastrointestinal de la vitamina35. Es necesario avisar a los enfermos de la necesidad de advertir de posibles cambios en la dieta, as como de los alimentos que son muy ricos en vitamina K, principalmente las verduras y en especial las espinacas, col y coles de Bruselas, por lo que es conveniente moderar su ingesta. Asimismo, algunos preparados de herboristera pueden interferir con el TAO. Las bebidas alcohlicas, sobre todo los licores, dificultan el control del TAO, aunque se puede permitir que los enfermos sigan consumiendo pequeas cantidades de vino o cerveza en las comidas. Los cuadros de diarrea y los sndromes de malabsorcin interfieren en la respuesta al TAO, como consecuencia de la alteracin de la flora intestinal y la disminucin de la absorcin de la vitamina K, por lo que los pacientes con este tipo de problemas deben realizar controles de laboratorio con una frecuencia mayor. El hgado desempea un papel central en la modulacin del efecto anticoagulante de los derivados de la cumarina, por ser el lugar donde actan estos antagonistas de la vitamina K y donde se sintetizan los factores de coagulacin vitamina K-dependientes, as como el lugar donde se produce el aclaramiento tanto de los cumarnicos como de los factores de la coagulacin. Como consecuencia de ello, las enfermedades hepticas pueden tanto potenciar como inhibir el efecto anticoagulante de los cumarnicos. Existen algunos factores genticos que influyen en la respuesta a los anticoagulantes orales. En concreto, recientemente se ha descubierto que una mutacin frecuente en el gen que codifica el citocromo P450 puede provocar variaciones importantes en la respuesta a la warfarina en individuos sanos, elevando el riesgo de hemorragias36, aunque este hecho no se ha demostrado en el caso de otros deri-

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

vados cumarnicos. Tambin se han descrito 2 mutaciones en el propptido del factor IX, poco frecuentes, que provocan selectivamente un descenso de los niveles de este factor hasta tasas de 1%-3% cuando reciben TAO, lo que provoca complicaciones hemorrgicas con niveles teraputicos de INR, ya que ste no es influenciado por el factor IX37,38. Tambin se han descrito casos de resistencia hereditaria a la warfarina, llegando estos individuos a precisar dosis 5 a 20 veces ms altas de las habituales para obtener efecto anticoagulante39. Muchos frmacos pueden actuar como potenciadores o inhibidores cuando se administran conjuntamente con el TAO (tabla 4), aunque en muchos casos no existe evidencia de si tal asociacin es real o puramente casual40. Es evidente que, cuando se administra de nuevo alguno de estos medicamentos, se modifica la dosis o se suspende su administracin, es necesario monitorizar la INR con una frecuencia mayor. Un aspecto importante en este sentido es la asociacin de AAS a los anticoagulantes orales como tratamiento antitrombtico; en estos casos se recomienda no sobrepasar la dosis de 100 mg/da de AAS lo que permitira mantener los niveles habituales teraputicos de INR sin un aumento excesivo de las complicaciones hemorrgicas.

TABLA 4 Frmacos que interfieren con la accin de los derivados cumarnicos

Potenciadores Analgsicos-antiinflamatorios Aspirina y salicilatos Fenilbutazona Indometacina Sulfinpirazona Naproxen Piroxicam Antimicrobianos y antiparasitarios Trimetoprim-sulfametoxazol Tetraciclinas Eritromicina Quinolonas Imidazoles Clindamicina Isoniacida Hipolipidemiantes Clofibrato y derivados Sinvastatina y otros Psicofrmacos Antidepresivos tricclicos Clorpromacina Paroxetina Otros Amiodarona Sulfonilureas Omeprazol

Indicaciones de los anticoagulantes orales

Las principales indicaciones del TAO, as como los mrgenes teraputicos en los que debe mantenerse la INR en cada una de estas indicaciones, estn recogidas en la tabla 5. La primera de estas indicaciones es el tratamiento del TEV. Est claramente establecido que, tanto en pacientes con TVP como en aqullos con EP, el tratamiento inicial con HNF o HBPM debe ser continuado con un perodo de profilaxis secundaria con anticoagulantes orales para prevenir la recurrencia del TEV. El TAO debe iniciarse entre 1-3 das despus del comienzo del tratamiento con HNF o HBPM, y deben simultanearse ambos durante un mnimo de 3-5 das, pudiendo detenerse el tratamiento con heparina despus de mantener un rango teraputico de INR al menos 2 das consecutivos. La dosis diaria a administrar del antico-

Tamoxifeno Cimetidina y ranitidina Tiroxina Inhibidores Rifampicina Barbitricos Ritonavir Fenitona Carbazepina Griseofulvina Colestiramina Ticlopidina Aminoglutetimida

agulante oral usado debe ser ajustada con los resultados de la monitorizacin de laboratorio, considerando que el rango teraputico ptimo, de acuerdo con la relacin riesgo/beneficio, est entre 2,0 y 3,0, excepto en los pacientes con TEV

asociado a anticuerpos anticardiolipina en los que dicho margen debera mantenerse entre 2,5-3,5 30. La duracin adecuada del TAO depende del balance entre riesgo de recurrencia de TEV y riesgo de complicaciones hemorrgicas. Este balance vara en funcin de una serie de circunstancias, y ha sido y sigue siendo en la actualidad objeto de evaluacin en diferentes estudios. La recomendacin habitual y clsica de mantener el TAO durante 3 meses se basaba en los resultados de anlisis retrospectivos segn los cuales, en ausencia de TAO, el riesgo de recurrencia era elevado hasta 12 semanas despus del episodio inicial. En los ltimos aos se han realizado una serie de estudios prospectivos dirigidos especficamente a evaluar cul debe ser la duracin adecuada. A la vista de los resultados obtenidos se podra seguir una pauta como la mostrada en la tabla 620. Los anticoagulantes orales tambin han demostrado ser eficaces, y relativamente seguros, en la profilaxis del TEV en determinadas situaciones quirrgicas, sobre todo en ciruga ortopdica, pero hoy parece claro que seran las HBPM el tratamiento de eleccin en este sentido. En cuanto al nmero de pacientes que reciben TAO, la indicacin fundamental es la prevencin del embolismo de origen cardaco en diversas situaciones, tales como pacientes con prtesis valvulares, fibrilacin auricular asociada a valvulopata mitral o de origen no valvular asociada a diversos factores de riesgo (hipertensin, edad, disfuncin ventricular o dilatacin auricular), enfermedad mitral importante sin fibrilacin auricular, embolia arterial previa y miocardiopata dilatada. En todas estas situaciones los derivados cumarnicos han demostrado ser el tratamiento de eleccin. En el caso de las prtesis valvulares cardacas mecnicas puede ser aconsejable asociar AAS en dosis bajas al TAO, sobre todo cuando pese a estar en niveles correctos de anticoagulacin el paciente sufre un episodio embolgeno. El TAO tambin ha demostrado su eficacia en 2 indicaciones diferentes en pacientes que han presentado un primer episodio de IAM: en la prevencin del TEV y el infarto cerebral en la fase aguda del infarto, y en la prevencin de la recurrencia del propio infarto.
2839

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

TABLA 5 Indicaciones de tratamiento con anticoagulantes orales y niveles de razn normalizada internacional recomendados en las mismas
Indicacin Profilaxis del TEV en ciruga ortopdica Profilaxis trombosis catteres centrales Tratamiento del TEV Tratamiento del TEV en pacientes con anticuerpos antifosfolpido Fibrilacin auricular no valvular Valvulopata mitral Enfermedad mitral grave sin fibrilacin Bioprtesis valvulares cardacas Prtesis valvulares mecnicas Miocardiopata dilatada Embolia arterial previa IAM: prevencin de recurrencia IAM: prevencin de TEV o infarto cerebral Niveles de INR 2,0-3,0 1 mg/da warfarina 2,0-3,0 2,5-3,5 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,5-3,5 AAS 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0

TABLA 7 Contraindicaciones del tratamiento con anticoagulantes orales

Absolutas Ditesis hemorrgica grave Hemorragia gastrointestinal activa Hipertensin arterial grave no controlada Hemorragia intracraneal reciente Aneurisma cerebral Relativas Retinopata hemorrgica grave Sndrome de malabsorcin intestinal Alcoholismo Enfermedades psiquitricas Epilepsia Pericarditis con derrame Embarazo Falta de colaboracin o de capacidad de comprensin

TEV: tromboembolismo venoso; IAM: infarto agudo de miocardio; INR: razn normalizada internacional; AAS: cido acetilsalclico.

TABLA 6 Duracin del tratamiento anticoagulante en pacientes con tromboembolismo venoso

Situacin Primer episodio TEV Factores de riesgo transitorios Factores de riesgo continuos Trombofilia Trombosis idioptica Episodios recurrentes TEV
TEV: tromboembolismo venoso.

Pacientes que presentan hemorragias En pacientes sometidos a TAO que sangran el tratamiento debe ser individualizado en funcin de la INR del enfermo en el momento del sangrado y de la localizacin e intensidad del cuadro hemorrgico. En casos de hemorragias muy intensas, y en las de localizacin cerebral o retroperitoneal, se debe detener inmediatamente la anticoagulacin y sta no debe reanudarse hasta que haya desaparecido totalmente el riesgo hemorrgico, y debe hacerse con HBPM en dosis profilcticas. Adems, y de manera sistemtica, debe administrarse vitamina K por va iv y plasma fresco congelado y/o complejo protrombnico o factor VIIa recombinante, de manera que se procure conseguir, lo antes posible, valores de INR inferiores a 1,3-1,5. En caso de hemorragias menores, si las mismas estn localizadas en un lugar accesible, la compresin local con o sin reduccin o detencin del TAO durante 1-2 das suele ser suficiente. En ocasiones, cuando la INR est excesivamente prolongada y la severidad de la hemorragia lo justifica, puede ser adecuado administrar adems vitamina K por va oral. Pacientes con razn normalizada internacional elevada sin hemorragias En un estudio reciente se ha demostrado que ms del 10% de los enfermos pre-

Duracin del tratamiento

3 meses (o hasta desaparicin riesgo) Permanente 6-12 meses (permanente en algunos casos?) 6-12 meses Permanente

Efectos adversos y contraindicaciones

El principal, y casi nico, efecto adverso de los derivados de la cumarina es, como en el caso de la heparina, la aparicin de complicaciones hemorrgicas. Otros posibles efectos adversos, de aparicin muy poco frecuente, son la alopecia y la ocasional aparicin de reacciones alrgicas cutneas. En diversos estudios se ha demostrado que el riesgo de aparicin de hemorragias est en clara relacin con la intensidad de la teraputica anticoagulante, encontrndose sistemticamente que es de 2 a 5 veces mayor en los pacientes con INR entre 3,0-4,5 que en aquellos que se mantienen en mrgenes entre 2.0-3,01,41. Tambin se ha visto que la incidencia de hemorragias aumenta considerablemente en los pacientes que reciben simultneamente TAO y AAS, as como que hay una influencia
2840

evidente de la enfermedad de base del enfermo, la edad superior a 65 aos, una historia previa de infarto cerebral o hemorragia gastrointestinal y la presencia de situaciones asociadas del tipo de insuficiencia renal crnica o anemia42. La frecuencia de hemorragia es muy variable en las diferentes series, pero oscila alrededor del 5% tras un ao de tratamiento y del 10% tras 24 meses. Para reducir al mnimo la incidencia de estas complicaciones hemorrgicas es necesario tener en cuenta que existen unas contraindicaciones del TAO (tabla 7) que deben ser valoradas adecuadamente antes de la instauracin de este tipo de tratamiento A lo largo del TAO de un paciente determinado, y en relacin con el riesgo de aparicin de hemorragias, se pueden dar una serie de situaciones diferentes ante las que es necesario adoptar decisiones teraputicas adecuadas7,25,43. Estas situaciones son:

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

sentan durante su anticoagulacin niveles ms elevados de los deseados44. Este hallazgo sugiere que la prolongacin asintomtica de la INR es un hecho frecuente y un problema clnico potencial importante. En esta situacin cabe adoptar 2 actitudes, ambas aceptables, disminuir la dosis de TAO y no hacer nada esperando la bajada de la INR con una vigilancia clnica estrecha, o administrar vitamina K. Pacientes que precisen una intervencin quirrgica o exploracin cruenta Es un hecho frecuente que, a lo largo del TAO un paciente necesite la realizacin de exploraciones o intervenciones quirrgicas, la ms frecuente las extracciones dentales, con riesgo hemorrgico potencial elevado. La actitud teraputica adecuada en estas situaciones es discutible. En el caso de las extracciones dentales no suele ser necesario suspender, ni siquiera reducir, la dosis de anticoagulacin, recomendndose irrigar la zona con cido tranexmico tras la extraccin y luego cada 6 horas durante 2-3 das. Ante situaciones quirrgicas lo habitual es detener el TAO desde 3-5 das antes de la ciruga, en funcin del tipo de cumarnico empleado, administrando HBPM en dosis profilcticas durante el perodo perioperatorio si se considera que existe riesgo, al menos moderado, de trombosis; si el riesgo es bajo puede no administrarse heparina pese a la supresin del TAO. En cualquier caso es aconsejable reintroducir la administracin de TAO lo antes posible. En situaciones de bajo riesgo hemorrgico, como puede ser la ciruga de cataratas con anestesia local, no es necesario suprimir el TAO. Uso de anticoagulantes orales durante el embarazo Dado que los cumarnicos atraviesan la barrera placentaria y pueden producir embriopatas, anomalas del sistema nervioso central (SNC) y hemorragias fetales, est contraindicada su administracin al menos durante las 12 primeras semanas del embarazo y durante el ltimo mes. Incluso, quiz sea preferible no administrarlos a lo largo del mismo. Durante este perodo se prefiere la administracin de heparina cuando est indicado realizar anticoagulacin. Puede usarse tanto HNF, en

dosis de 17.500 UI/12 horas por va sc, como HBPM en dosis teraputicas45.

Otros frmacos anticoagulantes

En la actualidad, el tratamiento antitrombtico, en la fase aguda, se basa fundamentalmente en la utilizacin de HNF y HBPM, mientras que en la fase crnica son los anticoagulantes orales el tratamiento ms habitual. La heparina, pese a su gran utilidad, tiene una serie de inconvenientes. No es un inhibidor directo, sino que acta potenciando la accin inhibitoria de la ATIII, la cual tiene un mecanismo de accin mltiple, lo que implica dificultad para predecir la respuesta a una dosis y aumento del riesgo hemorrgico, precisa monitorizacin de laboratorio e induce trombopenia en un porcentaje significativo de enfermos, y debe ser administrada por va parenteral. Adems, el complejo heparina/ATIII es incapaz de inactivar la trombina unida a la fibrina o el FXa en el complejo protrombinasa. Otra limitacin importante es su propensin a unirse a superficies celulares y a protenas, lo que limita la cantidad de heparina disponible para interactuar con la ATIII, y explica la variabilidad en la respuesta anticoagulante. Las HBPM se unen a las protenas y a las superficies celulares con menor avidez que la HNF y, por tanto, no tienen las limitaciones farmacocinticas de la HNF, y mejoran su biodisponibilidad y hacen ms predecible la respuesta a una dosis determinada; sin embargo, siguen teniendo las limitaciones biofsicas de la HNF, no pudiendo acceder el complejo HBPM/ATIII a la trombina unida a la fibrina o al FXa unido a la superficie plaquetar en el complejo protrombinasa. En cuanto a los anticoagulantes orales, su mayor limitacin es la exigencia de monitorizacin estrecha de laboratorio y la interferencia con los mismos de otros muchos frmacos o situaciones clnicas, lo que dificulta su control y provoca un riesgo elevado de complicaciones hemorrgicas. Ante estos inconvenientes se ha tratado de encontrar nuevos frmacos anticoagulantes que pudiesen ser al menos tan eficaces y seguros, y si es posible ms, que los existentes y que faciliten su empleo por precisar menor monitorizacin de laboratorio y ser de ms fcil aplicacin. En esta bsqueda de nuevos frmacos anticoagulantes existe un ar-

senal de reciente adquisicin que est sometido a diversos ensayos clnicos y cuya utilidad real est an pendiente de la suficiente evaluacin46,47. Las estrategias en la bsqueda de estos nuevos frmacos se han centrado en inhibir la trombina, prevenir su generacin, bloquear la iniciacin de la coagulacin o potenciar la actividad anticoagulante endgena (tabla 8). De todos ellos, son los inhibidores directos de la trombina y un inhibidor del FXa, el pentasacrido, los que estn en fase ms avanzada de desarrollo. Los inhibidores directos de la trombina no tienen ni las limitaciones farmacocinticas ni las limitaciones biofsicas de la HNF o las HBPM, porque no se unen a protenas ni a clulas y pueden acceder e inactivar la trombina unida al cogulo. Como consecuencia de ello, estos inhibidores tendran mayor biodisponibilidad y su respuesta anticoagulante sera ms predecible. Los inhibidores directos de la trombina pueden ser divididos en 2 grandes grupos, los derivados de sustancias naturales, hirudina y sus derivados, y los inhibidores sintticos de bajo peso molecular. Tericamente, la hirudina no tiene la mayora de los inconvenientes de la heparina que hemos citado anteriormente. Concretamente, acta nicamente sobre la trombina, no necesita cofactor, inactiva la trombina unida al cogulo, no se une a protenas ni a clulas, no interacciona con el endotelio y no induce trombopenia. Quiz slo precise algn tipo de monitorizacin de laboratorio y sigue siendo necesaria su administracin por va parenteral.

TABLA 8 Nuevos frmacos anticoagulantes

Inhibidores directos de la trombina Hirudina y derivados (hirulog, hirugen) Pptidos sintticos (argatrobn, melagatrn) Inhibidores de la generacin de trombina Inhibidores del factor IXa Inhibidores del factor Xa Inhibidores de la iniciacin de la coagulacin Inhibidores del factor tisular (FT) Inhibidores del factor VIIa Inhibidores del complejo FVIIa/FT Potenciadores de la actividad anticoagulante endgena Moduladores de la va de la protena C

2841

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

En cuanto a los pptidos sintticos el grupo ms numeroso lo constituye el de los pptidos no covalentes, que son inhibidores reversibles de la trombina que actan a nivel del centro activo de la enzima, siendo el argatrobn y el melagatrn, que puede administrarse por va oral, los que estn en fase ms avanzada de investigacin. Los resultados obtenidos en distintos modelos experimentales de trombosis, as como los de diferentes ensayos en fase I en humanos, han llevado a la realizacin en los ltimos aos de diversos ensayos clnicos en fase II y III en diferentes situaciones clnicas. Los resultados obtenidos en estos ensayos apoyan las siguientes conclusiones27: 1. El empleo de hirudina y sus derivados como coadyuvante del tratamiento tromboltico en pacientes con IAM, en la prevencin de reestenosis tras angioplastia coronaria y en pacientes con angina inestable, no ha demostrado los resultados esperados, aunque siguen precisndose nuevos estudios para valorar definitivamente su utilidad. 2. Los estudios iniciales apoyan la idea de que diferentes inhibidores directos de la trombina pueden ser, al menos, tan eficaces y seguros como la heparina en la profilaxis y posiblemente el tratamiento del TEV, por lo que sera conveniente realizar estudios ms amplios para valorar la utilidad de estos inhibidores en esta patologa. 3. La lepirudina y el argatrobn han demostrado utilidad en el tratamiento de pacientes con HIT. 4. Los pptidos sintticos que pueden administrarse por va oral podran sustituir en el futuro a los anticoagulantes orales en sus diversas indicaciones, si los ensayos clnicos que estn en marcha confirman las expectativas existentes. Parece evidente que la informacin disponible acerca de la utilidad de la hirudina, sus derivados o los inhibidores sintticos de bajo peso molecular va a aumentar considerablemente en los prximos aos, pudiendo llegar a transformarse en una de las armas ms importantes en el control de las enfermedades trombticas, que no debemos olvidar constituyen una causa de mortalidad muy elevada en el mundo en el momento actual. En cuanto al pentasacrido, estudios muy recientes han confirmado su utilidad en la profilaxis del TEV en ciruga ortopdica48,
2842

y se estn realizando nuevos ensayos en otras indicaciones. Todos los otros tipos de nuevos frmacos anticoagulantes estn an en fase menos avanzada de desarrollo, por lo que ser necesario esperar a los resultados de estudios que ya estn en marcha y otros que se iniciarn en el futuro, antes de poder afirmar o negar su utilidad real en la prctica clnica.

BIBLIOGRAFA 1. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, Granger C, Ohman EM, Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998; 114 (Suppl 5): 489S-510S. 2. Rosenberg RD, Lam L. Correlation between structure and function of heparin. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76: 1.218-1.222. 3. Lindahl U, Thunberg l, Backstrom G, Riesenfield J, Nording K, Bjork I. Extension and structural variability of the antithrombin-binding sequence in heparin. J Biol Chem 1984; 259: 12.368-12.376. 4. Lane DA, Denton J, Flynn AM, Thunberg L, Lindahl U. Anticoagulant activities of heparin oligosacharides and their neutralization by platelet factor 4. Biochem J 1984; 218: 725-732. 5. Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, Lindon JN, Favreau L. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation. J Clin Invest 1980; 65: 64-73. 6. Ockelford PA, Carter CJ, Mitchell L, Hirsh J. Discordance between the anti-Xa activity and the antithrombotic activity in an ultra-low molecular weight heparin fraction. Thromb Res 1982; 28: 401-409. 7. Crowther MA, Ginsberg JS, Hirsh J. Practical aspects of anticoagulant therapy. En: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN eds. Hemostasis and Thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000; 1.497-1.516. 8. Raschke RA, Reily BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a standard care nomogram. Ann Intern Med 1993; 119: 874-881. 9. Johnson EA, Kirkwood TB, Stirling Y, Prez-Requejo JL, Ingram GI, Bangham DR, Brozovic M. Four heparin preparations anti-Xa potentiating effect of heparin after subcutaneous injection. Thromb Haemost 1976; 35: 586-591. 10. Andersson LO, Barrowcliffe TW, Holmer E, Johnson EA, Sims GE. Anticoagulant properties of heparin fractionated by affinity chromatography on matrix-bound antithrombin III and by gel filtration. Thromb Res 1976; 9: 575583. 11. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis for randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999; 130: 800-809. 12. Rocha E, Martnez-Gonzlez MA, Panizo C, Montes R. Do the low molecular weight heparins improve the efficacy and safety of the treatments of deep venous thrombosis? A meta-analysis. Haematologica 2000; 85: 935-942. 13. Rocha E, Pramo JA, Sarr J. Heparinas de bajo peso molecular. Med Clin (Barc) 1993; 100: 620-627. 14. Hoppensteadt D, Jeske W, Fareed J, Bermes EWJr. The role of tissue factor pathway inhibitor in the mediation of the antitrhombotic actions of heparin and low-molecular-

weight heparin. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6 (Suppl 1): S57-S64. 15. Lojewski B, Bacher P, Iqbal O, Walenga JM, Hoppensteadt D, Leya F, Fareed J. Evaluation of hemostatic and fibrinolytic alterations associated with daily administration of low-molecular-weight heparin for a 12-week period. Semin Thromb Hemost 1995; 21: 228-239. 16. Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Bller HR, Dekker E, Hommes DW, Vandenbroucke JP, et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopedic surgery. A meta-analysis. Lancet 1992; 340: 152156. 17. Rocha E, Pramo JA, Rifn J, Hermida J. Profilaxis del tromboembolismo venoso. En: Rocha E, ed. Tromboembolismo venoso. Madrid: Editorial Mdica Panamricana, 1996; 89-124. 18. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341: 793800. 19. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled clinical trial. Lancet 1960; 1: 1.309-1.312. 20. Rocha E, Panizo C, Lecumberri R. Tratamiento de la enfermedad tromboemblica venosa. Med Clin (Barc) 2000; 115: 224-235. 21. Bratt G, Tornebohm E, Granqvist S, Aberg W, Lockner D. A comparison between low molecular weight heparin (Kabi 2165) and standard heparin in the intravenous treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1985; 54: 813-817. 22. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EB, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, et al. A comparison of low-molecularweight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in Non-Q-wave Coronary events Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 447-452. 23. The FRAX.I.S. Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or nonQ wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J 1999; 20: 1.553-1.563. 24. Fragmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease Investigators. Long-term lowmolecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Lancet 1999; 354: 701-707. 25. Martnez Brotns F. Tratamiento con anticoagulantes. Hematol Citocinas Immunoter Ter Cel 2000; 3: 98-114. 26. Teoh KH, Young E, Bradley CA, Hirsh J. Heparin binding proteins. Contribution to heparin rebound after cardiopulmonary bypass. Circulation 1993; 88: 420-425. 27. Rocha E, Panizo C, Lecumberri R. Inhibidores directos de la trombina: su papel en el tratamiento de la trombosis arterial y venosa. Med Clin (Barc) 2001; 116: 63-74. 28. Monreal M, Lafoz E, Olive A, del Rio L, Vedia C. Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994; 71: 7-11. 29. Furie B, Bouchard BA, Furie BC. Vitamina-K-dependent biosynthesis of gamma-carboxyglutamic acid. Blood 1999; 93: 1.798-1.808. 30. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, Deykin D. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001; 119 (Suppl 1): 8S-21S. 31. Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, Crowther M, Moffat K, Hirsh J. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997; 126: 133-136.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
32. Broekmans AW, Bertina RM, Loeliger EA, Hofmann V, Klingemann HG. Protein C and the development of skin necrosis during anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1983; 49: 251. 33. Kirkwood TBL. Calibration of reference thromboplastins and standardisation of the prothrombin time ratio. Thromb Haemost 1983; 49: 238-244. 34. Loeliger EA, Poller L, Samama M, Thomson JM, van den Besselaar AMHP, Vermylen J, et al. Questions and answers on prothrombin time standardisation in oral anticoagulant control. Thromb Haemost 1985; 54: 515-517. 35. OReilly RA, Rytand DA. Resistance to warfarin due to unrecognized vitamin K supplementation. N Engl J Med 1980; 303: 160-161. 36. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719. 37. Chu K, Wu SM, Stanley T, Stafford DW, High KA. A mutation in the propeptide of Facto IX leads to warfarin sensitivity by a novel mechanism. J Clin Invest 1996; 98: 1.6191.625. 38. Oldenburg J, Quenzel EM, Harbrecht U, Fregin A, Kress W, Muller CR, et al. Missense mutations al ALA-10 in the factor IX propeptide: an insignificant variant in normal life but a decisive cause of bleeding during oral anticoagulant therapy. Br J Haematol 1997; 98: 240244. 39. Alving BM, Strickler MP, Knight RD, Barr CF, Berenberg JL, Peck CC. Hereditary warfarin resistance. Investigation of a rare phenomenon. Arch Intern Med 1985; 145: 499-501. 40. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 1994; 121: 676-683. 41. Saour JN, Sieck JO, Mamo LA, Gallus AS. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves. N Engl J Med 1990; 322: 428-432. 42. Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119 (Suppl 1): 108S-121S. 43. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, Bussey H, Anderson D, Poller L, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001; 119 (Suppl 1): 22S-38S. 44. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs M, Anderson DR, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: 901-907. 45. Ginsberg JS, Green I, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2001; 119 (Suppl 1): 122S-131S. 46. Weitz JI, Hirsh J. New antithrombotic drugs. En: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN. eds. Hemostasis and Thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000; 152; 944. 47. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest 2001; 119 (Suppl1): 95S-107S. 48. Turpie AGG, Gallus AS, Hoek JA for the Pentasaccharide Investigators. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001; 344: 619-625.

2843