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Terapia Antiinflamatoria

A quin, cunto, por cunto tiempo, y cul no?


Dr. Juan Angulo Solimano Profesor Principal de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Per Presidente de la Liga Panamericana de Sociedades de Reumatologa
Lima 26 de octubre del 2007

AINEs y COXIBs: Riesgos

A quin?

Decisin segn necesidad y riesgo de cada individuo

Caso 1. Artritis Gotosa Aguda


A. C. M. varn, 52 aos Dolor intenso de inicio sbito, a media noche en el tobillo derecho y la 1ra MTF Acido rico 6.8 mg % Lquido sinovial:
No grmenes Cristales de Urato de sodio

Sinovioanlisis: Microcristales

Hallazgo de Microcristales
Diagnstico Patognomnico

Rp.
Educacin Alternativas farmacolgicas:
AINE Clsico COXIB Dosis Plena 3 a 5 das

Corticoide de depsito intra-articular


Rubin BR 2004 Arthritis Rheum. 2004;50:598-606 Willburger RE 2007;46:1126-32

Decisin segn necesidad y riesgo de cada individuo

Caso 2: Artritis Reumatoide


M. A. S. F. mujer de 30 aos Dos meses de poliartralgias aditivas en muecas, interfalngicas de manos, metatarsofalngicas y columna cervical Rigidez matutina 1 hora y media Ninguna otra manifestacin Fatiga fcil Velocidad de Sedimentacin 30 mm/h Factor Reumatoide (Ltex) 15.9 = Positivo Anticuerpos antinucleares: Positivo 1/80, moteado Hematologa, Bioqumica renal y heptica normal

Rp.
Educacin Prednisona: 30 mg. por 5 das, 20 mg. por 5 das Un AINE o un COXIB Dosis Intermedias efecto prolongado Un inhibidor de bomba de protones Un DMARD (Droga Modificadora de Enfermedad) Control en 10 das

Decisin segn necesidad y riesgo de cada individuo

Rp. (segunda visita)


Educacin Prednisona: Disminucin rpida y gradual de prednisona para llegar a 7.5 mg./da en el resto del mes Sostener el AINE o el COXIB efecto prolongado Inhibidor de bomba de protones Continuar o Incrementar el DMARD Iniciar Terapia Fsica y Ocupacional Cita en 3 semanas

Rp. (tercera visita y siguientes)


Educacin Prednisona: Seguir disminuyendo y tratar de suspender Dosis Sostener el AINE o el COXIB Intermedia efecto prolongado Inhibidor de bomba de protones: suspender? Continuar o Incrementar el DMARD Cita en 3 semanas

Caso 3
M. K. H. mujer de 90 aos Gonalgia bilateral moderada, de ritmo mecnico, 5 aos de evolucin, no respuesta a acetaminofen y tramadol Antecedentes: Hipertensin arterial y Angina de pecho Nifedipino 30 mg./da + Diurace 12.5 mg./da + Losartan 50 mg./da + Ecotrin 100 mg./da

Caso 3: Osteoartritis
Examen Fsico Preferencial Genu varo derecho Atrofia bilateral de cuadriceps y contractura en flexin (15) en ambas rodillas Hidrartrosis leve en rodilla izquierda Dolor a los movimientos No dolor en reposo Rayos X. Pinzamiento y osteofitos. Condrocalcinosis

Necesito un AINE
Cules son los riesgos de mi paciente?

Rp.
Educacin Proteccin articular Descarga Calcort 3 mg./da Paracetamol 1000 mg. dos veces al da Colchisol 0.5 mg./da

Rp. (segunda visita)

Paciente motivada para viscosuplementacin Se procede a inyeccin i.a. de cido hialurnico en la rodilla izquierda Paciente se alivia

Osteoartritis
Consideraciones
Pacientes adultos mayores Comorbilidad frecuente Dolor predominantemente mecnico Inflamacin leve a moderada, transitoria

El tratamiento de la Osteoartritis debe disearse para cada individuo, teniendo en cuenta factores como edad, comorbilidad y la presencia de inflamacin

EULAR 2000

Osteoartritis y Dolor
Necesito efecto anti inflamatorio o efecto analgsico? Por qu le duele?

Osteoartritis: Causas de Dolor I


Distensin Capsulo Ligamentosa
Efusin moderada o severa Quiste poplteo?

Inflamacin sinovial
Microcristales CPPD, OH Apatita Fragmentos osteo-cartilaginosos

Lesiones seas
Edema medular seo (Resonacia Magntica) Microfracturas trabeculares Hipertensin intrasea sub-condral

Osteoartritis: Causas de Dolor II


Lesiones Periarticulares
Tendinopatas, Bursitis

Irritacin Peristica o Capsular


Osteofito

Inestabilidad articular Lesiones condrales? Debilidad muscular Factores Psico-sociales Obesidad

Osteoartrits
Sntomas y Signos de Inflamacin
Dolor en reposo Rigidez post-reposo Dolor nocturno Efusin articular moderada Rubor/hipersensibilidad a la palpacin en Interfalngicas

Osteoartritis: Causas de Dolor


Lesin Medular sea (Edema seo)

T2 con Supresin Grasa

Dolor Inflamatorio
Puede abordarse localmente?

Exacerbacin de dolor agudo o dolor acompaado de efusin


Inyeccin intra-articular de un corticoide de depsito (rodilla, T-MC del pulgar, cadera)

Osteoartritis en Interfalngicas
AINEs/Capsaicina tpica

EULAR 2000

AINEs o COXIBs Osteoartritis


Cuando el dolor es de ritmo inflamatorio y los riesgos son bajos Dosis Bajas

Osteoartritis de Rodilla Ibuprofeno vs Acetaminofeno


HAQ Disability 50 Ft Walk

Dolor en Rest Pain* reposo*


Walking Pain HAQ Pain 0 0.2 0.4 0.6 0.8

2400 Ibuprofen 1200 Ibuprofen Acetaminophen

Change in Score

* P<.05
Bradley, et al. N Engl J Med. 1991;325:8791.

AINEs y COXIBs: Riesgos

AINES Y COXIBS

Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Rofecoxib Otros Ibuprofeno Diclofenaco Naproxeno Otros

Riesgos de cada individuo


Gstrico
Enfermedad ulcerosa u otros factores de riesgo

Intestinal
Crohn

Cardiovascular
Hipertensin arterial Insuficiencia cradaca Trombosis
Infarto de Miocardio u otros factores de riesgo? Cerebrovascular Sindrome antifosfolpido Torniquete para ciruga ortopdica

Renal
Nefropata previa u otros factores?

Riesgos de cada individuo


Heptico
cirrosis

Hemorrgico
discrasia sangunea

Hipersensibilidad
a Sulfonamidas a Aspirina

Respiratorio
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica

COXIBs menor Riesgo en Ensayos con Dosis Altas

Riesgo Gstrico Incrementado

Complicaciones de Ulceras Asociadas a AINEs


Factores de Riesgo Ponderados
2.2 Corticosteroides 5.6 6.1 6.4 7
Edad > 70 aos Antecedente de Ulcera NO Complicada Dosis Altas Anticoagulantes

AINE + ASA
Antecedente Ulcera Complicada

Mltiples AINEs 13.5

Odds Ratio
No caucsicos, fumadores, sexo masculino
Gabriel y col AnnIntern Med 1991;115:287 Garca Rodriguez Lancet 1994;343:760 Silverstein y col Ann Intern Med 1995;123:241

Antecedente de Sangrado Gastro Duodenal

Antecedente de sangrado gastroduodenal por AINE


Seguimiento 13 meses
Celecoxib 200 mg bid + Esomeprazole 20 mg bid n = 137 Celecoxib 200 mg bid + Placebo n = 136

Recurrencia de Sangrado GI Alto

12 (8.9%)

Celecoxib + Gastroproteccin (mejor que Celecoxib solo)


Chan FK Lancet 2007;369:1621-6

Riesgo Gstrico Incrementado


Un AINE no selectivo + agente gastroprotector, o un Coxib
EULAR 2000

Diclofenaco + Omeprazol vs Celecoxib


Probabilidad de Recurrencia de Hemorragia por Ulcera

y los 7 metros olvidados?


Sangrado manifiesto u oculto Anemia Ferropnica de causa inexplicable Dispepsia Perforacin

Riesgo Gastro-Duodenal en usuarios de Aspirina

SUCCESS 1: OA segn uso de ASA


Resultados a 12 semanas
Diclofenaco 50 mg bid Naproxeno 500 mg bid

SUCCESS 1: OA segn uso de ASA


Resultados a 12 semanas
Diclofenaco 50 mg bid Naproxeno 500 mg bid

Esta diferencia podra ser menor si se usara Naproxeno 250 mg bid o Diclofenaco 75 mg da en la mitad de los pacientes

MEDAL: PUSs GI superiores Confirmados (ITTm)


4

Etoricoxib 90 60 mg (n=17,412)
3 Tasa* (IC 95%)

Diclofenaco 150 mg (n=17,289)

<65

65<75 Edad

75

Hombres Mujeres AR OA Sexo Enfermedad

No S Uso de dosis baja de cido acetilsaliclico

GI = gastrointestinal; PUS = perforacin, lcera y sangrados; ITTm = intencin de tratar modificado; IC = intervalo de confianza; AR = artritis reumatoide; OA = osteoartritis *Tasa = eventos por 100 pacientes-aos; las barras representan 95% de intervalo de confianza

MEDAL: PUS GI superiores Confirmados (ITTm)


4

Etoricoxib 90 60 mg (n=17,412)
3 Tasa* (IC 95%)

Las diferencias podran sido menores si se hubiesen empleado dosis de diclofenaco de 75 100 mg

Diclofenaco 150 mg haber (n=17,289)

<65

65<75 Edad

75

Hombres Mujeres AR OA Sexo Enfermedad

No S Uso de dosis baja de cido acetilsaliclico

GI = gastrointestinal; PUS = perforacin, lcera y sangrados; ITTm = intencin de tratar modificado; IC = intervalo de confianza; AR = artritis reumatoide; OA = osteoartritis *Tasa = eventos por 100 pacientes-aos; las barras representan 95% de intervalo de confianza

Lumiracoxib y OA
El ensayo TARGET se hizo con dosis que no son las indicadas para OA
Lumiracoxib: 400 mg qd Naproxeno: Ibuprofeno: 500 mg bid 800 mg tid

A esas dosis Lumiracoxib se asoci con menor riesgo de complicaciones de lceras que los comparadores, excepto en los usuarios de aspirina
Hawkey CJ. 2007 Gastroenterology. 2007:133(1):57-64.

Riesgo Cardiovascular

Naproxeno menos riesgo que con


Rofecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

pero ms riesgoso que placebo

Infarto de Miocardio

COXIBS vs. Placebo 1.46 (1.02 2.09) COXIBS vs. AINES 1.45 (1.09 1.93)
Chen L-Ch 2007 Pharmacoepidemiology and Drug Safety 16:762-72

Eventos Trombticos Cardiovasculares


confirmados* (tasa por 100 pacientes-ao)
Ojo: 60 mg. es la dosis mnima recomendada
4

< 3 meses
% por 100 pacientes-ao

No grupo placebo

2 1.29 1 1.21

1.55 0.61

Etoricoxib 60 mg Placebo Etoricoxib 60 mg (n=2623) (n=1674) (n=1707) pt-ao 542 pt-ao 329 pt-ao 1355

Naproxeno 1000 mg (n=1370) pt-ao 990

*Approximadamente 3100 pacientes tratados con etoricoxib 60 mg por >4 semanas en estudios de osteoartrosis, artritis reumatoide o lumbalgia crnica. Los estudios tuvieron una duracin de 4 semanas o ms. Datos en archivo, MSD.

Lumiracoxib
Ms eventos cardiovasculares (infarto cardaco no fatal) que con naproxeno en NO usuarios de aspirina. No diferencia con Ibuprofeno

Therapeutic Goods Administration


(TGA) Australia: Nuevas Recomendaciones
Ningn inhibidor COX-2 debe prescribirse en pacientes con riesgo cardiovascular incrementado
Ratificado por la EMEA Ratificado la FDA

y probablemente tampoco un AINE

Interacciones
Aspirina Dosis Bajas1

AINES

COXIBS

Aspirina Dosis Bajas1

Ibuprofeno2, Indometacina, Otros AINEs?

AINEs

Efecto Antiagregante Plaquetario

1ATTC.

2Catella-Lawson

BMJ 2002;324:71-86 F. N Engl J M 2001;345:1809-17

Ibuprofeno2, Indometacina, Otros AINEs?

AINEs

Efecto Antiagregante Plaquetario

1ATTC.

2Catella-Lawson

BMJ 2002;324:71-86 F. N Engl J M 2001;345:1809-17

Aspirina Dosis Bajas1

Ibuprofeno2, Indometacina, Otros AINEs?

AINEs

Efecto Antiagregante Plaquetario

1ATTC.

2Catella-Lawson

BMJ 2002;324:71-86 F. N Engl J M 2001;345:1809-17

Aspirina Dosis Bajas1

AINEs
Indobufeno, Flurbiprofeno, Naproxeno?

Efecto Antiagregante Plaquetario

COXIBS
1ATTC. 2Catella-Lawson

Efecto Protrombtico

BMJ 2002;324:71-86 F. N Engl J M 2001;345:1809-17

AINEs e Hipertensin Dos Meta-anlisis1,2


Normotensos
No Efecto

Hipertensos
Aumento 4-6 mm Hg Especialmente en Tratados con IECA Betabloqueadores

Pope JE, et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484 2 Johnson, et al. Ann Intern Med. 1994;121:289-300

Lumiraxocib: Hepatotoxicidad
Medicines Regulator cancels registration of anti inflammatory drug, Lumiracoxib (Prexige) Media statement 11 August 2007

Hepatotoxicidad por AINEs


Benoxaprofeno: retiro del mercado Derivados del Acido Fenil-actico:
Bromfenac: retiro del mercado Diclofenaco y Aceclofenaco: Informe de casos de hepatitis colestsica que se recuperaron

Oxaprozin: Caso de hepatotoxicidad sintomtica, se resolvi Ibuprofeno: 3 casos agravando la disfuncin heptica de pacientes con Hepatitis C Piroxicam: Informe de casos de hepatitis colosttica Droxicam: Informe de 4 casos que se recuperaron. Nimesulida: Informe de caso agudo, recuperado Sulindac

Hepatotoxicidad por AINEs


Dos formas 1. Hepatitis fulminante: colestasis
anormalidades individuales en el metabolismo de algunos AINEs formacion o acumulacin de metabolitos txicos

2. Idiosincrtica:
independientes de la dosis metabolizados a axcil-glucornidos reactivos que pueden formar enlaces covalentes con protenas plasmticas y hepatocelulares, tornndolas inmungenas Citotoxicidad mediada por clulas T citotxicas o dependiente de anticuerpos

Nefrotoxicidad por AINEs


Factores de Riesgo
Edad mayor de 65 aos Enfermedad cardiovascular Diabetes Sexo masculino Dosis alta de AINEs o COXIBs Uso concomitante de otros nefrotxicos

Cunto?

Cunto? AINEs y Osteoartritis


Ensayos Clnicos: Dosis Apropiadas? Dosis comparadas equivalentes?
TARGET SUCCESS 1 Lumiracoxib 400 mg versus Diclofenaco 150 mg Celecoxib 200 400 mg versus Naproxeno 1000 mg o Diclofenaco 100 mg Etoricoxib. 90 60 mg versus Diclofenaco 150 mg

MEDAL

AINES (y COXIBs)
Reacciones Adversas DosisDependiente
Lesiones Gastro-duodenales Hipertensin Fenmenos trombticos Hepatotoxicidad con Prexige 200 y 400 mg

Cuntoen Osteoartritis?
La menor dosis posible
EULAR 2000
mg Naproxeno: 250 bid Diclofenaco: 25 tid 75 qd Ibuprofeno: 400 tid Celecoxib: 100 bid 200 qd Etoricoxib: 60 30 qd Lumiracoxib: 100 qd

Cunto tiempo?

Punto final primario

Programa MEDAL: Incidencia acumulativa de eventos CV trombticos confirmados (PP)


7 6 5 4 3 2 1 0 0
Pacientes en riesgo Etoricoxib Diclofenaco

Etoricoxib 60 y 90 mg combinados (320 eventos) Diclofenaco 150 mg (323 eventos) Etoricoxib contra diclofenaco RD = 0.95 (IC del 95%: 0.81, 1.11)

Incidencia acumulativa, % (IC del 95%)

P = 0.496 6 12 18 24 30 36 42

Meses
16,819 16,483 13,359 12,800 10,733 10,142 8277 7901 6427 6213 4024 3832 805 815

CV = cardiovascular; PP = por protocolo; IC= Intervalo de confianza; RD = Riesgo de Dao Adaptado de Cannon CP y cols. Lancet 2006;368:1771-1781

Programa MEDAL: POS GI inferiores confirmados (ITTm)


1.6 1.4 Etoricoxib 60 y 90 mg combinados (84 eventos) Diclofenaco 150 mg (96 eventos) Etoricoxib contra diclofenaco RD=0.84 (IC 95%: 0.63, 1.13)

Incidencia acumulada, % (IC 95%)

1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0

P=0.251
6 12 18 24 30 36 42

Meses
Pacientes en riesgo Etoricoxib 17,412 Diclofenaco 17,289 13,709 13,203 10,973 10,396 8401 8039 6506 6321 4061 3876 818 820

GI = gastrointestinal; POS = perforacin, obstruccin, sangrados; ITTm = intencin de tratar modificado; IC = intervalo de confianza; RD = riesgo de dao

Diclofenaco + Omeprazol vs Celecoxib


Probabilidad de Recurrencia de Hemorragia por Ulcera

Cunto tiempo?
El menor tiempo posible

Cul NO?
Alto riesgo gastrointestinal
Ninguno es seguro

Alto riesgo Cardiovascular


Ningn Coxib y probablemente ningn AINE

Alto riesgo renal


Ninguno es seguro

Hipertensin
No Etoricoxib

Cul NO?
Riesgo Heptico
No diclofenaco, No lumiracoxib

Alergia a Sulfas
No Celecoxib

AINEs y Osteoartritis
Antes y Durante
Presin arterial Creatinina Pruebas hepticas Hemoglobina

Terapia Antiinflamatoria
Conclusiones
1. Decisin en cada individuo 2. Uso en presencia de dolor inflamatorio y en 3. 4. 5. 6. 7.

pacientes sin alto riesgo La menor dosis El menor tiempo posible Eleccin segn perfil de toxicidad de la droga Reforzar la seguridad: Gastroproteccin, Tratamiento de la HTA Monitoreo

Gracias a M. S. D.
Por permitirme exponer mis ideas, sin torturar a los nmeros

Lima 26 de Octubre del 2007