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Síndrome de Cushing

Autor: Daniel Soares Freire Endocrinologista pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP; Médico Colaborador do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP Última revisão: 29/03/2009 Comentários de assinantes: 0

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
Síndrome de Cushing é a resultante fenotípica da exposição crônica a concentrações elevadas de glicocorticoides, endógenos ou exógenos. Neste último caso, temos a Síndrome de Cushing iatrogênica. As causas endógenas da Síndrome de Cushing são raras, com incidência anual aproximada de 10:1.000.000 pessoas. Na maioria dos casos, acomete mais mulheres que homens, na razão de 8:1 para doença de Cushing (tumor hipofisário produtor de ACTH), 4:1 para adenomas adrenais e 2:1 para carcinomas adrenais. A Síndrome de Cushing ACTH-dependente por secreção ectópica de ACTH acomete mais homens que mulheres.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Fisiopatologicamente, a Síndrome de Cushing é classificada em: (a) causas ACTH-independentes e (b) causas ACTHdependentes (Tabela 1). Tabela 1: Causas de Síndrome de Cushing Exógena (iatrogênica) Adenomas Tumores adrenais Carcinomas Macronodular ACTH-independente (15%) Hiperplasias nodulares Doença de Cushing Secreção ectópica de ACTH Endógena ACTH-dependente (75%) Secreção ectópica de CRH Micronodular

Síndrome de Cushing ACTH-independente
A Síndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreção autônoma e exagerada de cortisol pelas adrenais. Frente a níveis elevados do cortisol, o corticotrofo hipofisário sofre retroalimentação negativa, de maneira que os níveis de ACTH são baixos e não se elevam após estímulo com CRH.

Tumores Adrenais
As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais, perfazem a maioria dos casos de Síndrome de Cushing na faixa etária pediátrica. A partir da adolescência, as causas ACTH-dependentes passam a ter maior importância relativa. Nos adultos, a Síndrome de Cushing ACTH-independente corresponde somente a 10 a 15% dos casos de hipercortisolismo endógeno. A Síndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores adrenais e pelas hiperplasias nodulares (macronodular ou micronodular). Os tumores adrenais são as causas mais comuns de Síndrome de Cushing ACTH-independente. Os tumores podem ser benignos (adenomas) ou malignos (adenocarcinomas). O diagnóstico diferencial entre adenomas e carcinomas é feito por um conjunto de 9 critérios histológicos, os critérios de Weiss. Tumores com menos de 3 critérios são adenomas e não apresentam risco de disseminação metastática; por outro lado, a presença de mais de 3 critérios de Weiss indica o diagnóstico de adenocarcinoma adrenal.

A prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior em mulheres que em homens. o carcinoma medular de tireoide e o feocromocitoma. Ao contrário dos carcinomas adrenais. os adenomas adrenais funcionantes. A hiperplasia adrenal micronodular. androstenediona. Todavia. Outros tumores associados com secreção ectópica de ACTH são os carcinomas neuroendócrinos de pâncreas. A fisiopatologia ainda não está completamente elucidada. Após interação com seu ligante específico (catecolaminas. e pode se apresentar isoladamente ou em associação com mixomas atriais ou cutâneos. A síndrome de secreção ectópica de ACTH. na sua maioria. 17-alfa-hidroxiprogesterona e. Hiperplasias Nodulares As hiperplasias adrenais nodulares são causas raras de síndrome de hipercortisolismo independente de ACTH. acromegalia. a hipersecreção crônica de ACTH. contudo. lesões cutâneas pigmentadas. sem capacidade de produção hormonal autônoma. a doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor de ACTH) representa mais de 80% dos casos. microadenomas (tumores menores que 10 mm). e aumenta com a idade. eventualmente. também conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa. As primeiras se caracterizam pelo aumento glandular maciço e bilateral. na maioria dos casos. A secreção ectópica de ACTH é a única causa de Síndrome de Cushing mais comum em homens que em mulheres. secretam um único hormônio. assim. sendo os principais representantes os carcinoides brônquicos ou carcinomas de pequenas células. GIP. há casos de macroadenomas com invasão de estruturas vizinhas. A prevalência de nódulos adrenais benignos chega a 5% em estudos de autópsias. manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino oculto ou aparente. leva a hiperplasia e hiperfunção das zonas fasciculata e reticularis das adrenais. embora possa ocorrer da faixa infantil à geriátrica. uma vez que a cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada pela extensão da doença. timo. Síndrome de Secreção Ectópica de ACTH e CRH É uma manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino. . são causa de Síndrome de Cushing pura. DHEAS. corresponde a 15 a 20% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-dependente. em geral. Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing Os adenomas hipofisários são. Como foi mencionado. ocasionalmente assincrônico. o mecanismo responsável pela doença é a expressão de receptores anômalos na célula cortical. mais comumente por um adenoma hipofisário (doença de Cushing) ou por um tumor neuroendócrino (síndrome de secreção ectópica de ACTH). é causada por mutações ativadoras da subunidade reguladora tipo 1-alfa da proteína-quinase A. contudo. intestino e ovários. especialmente o cortisol. testosterona. que frequentemente secretam múltiplos hormônios e precursores hormonais (cortisol. respectivamente. gonadotrofinas. brônquios. Síndrome de Cushing ACTH-dependente Nas causas ACTH-dependentes de Síndrome de Cushing. estes receptores condicionam a secreção de cortisol e hiperplasia celular. serotonina ou ADH). DHEA. A localização mais comum dos tumores ectópicos é o tórax. responsáveis pela secreção de glicocorticoides e androgênios adrenais. cistos ovarianos ou tumores de testículo. a maioria absoluta destes nódulos é representada por pequenos adenomas com menos de 2 cm de diâmetros. estradiol).Os adenomas são os tumores do córtex adrenal mais comuns na idade adulta. Neste grupo. constituindo o complexo de Carney. e podem ser macronodulares ou micronodulares. com pico de incidência entre a 5ª e a 6ª décadas de vida. mais raramente. CRH. cuja ocorrência complica a abordagem terapêutica. a Síndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por adenomas hipofisários secretores de ACTH e por tumores extra-hipofisários secretores de ACTH ou. e a maior parte dos casos ocorre na 3ª a 5ª décadas de vida. 11-deoxicortisol. nódulos tireoidianos ou mamários. O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos.

por estímulo da zona reticularis pelo excesso de ACTH. é um sintoma bastante Musculoesquelético específico da doença. ocorre exclusivamente em causas ACTH-dependentes. estão explicados na Tabela 2. levando a hiperplasia dos corticotrofos hipofisários e aumento da secreção de ACTH. Pletora facial: observada na Síndrome de Cushing. sobretudo nos membros inferiores. Contudo. tronco e pescoço (“giba”) e poupando extremidades. é conveniente a investigação laboratorial para Síndrome de Cushing. Tabela 2: Sinais. como na síndrome de secreção ectópica de ACTH. concentrando-se em face (em “lua cheia”). Fraqueza muscular: ocorre em aproximadamente 60% dos casos e. bem como algumas alterações laboratoriais gerais. . acomete a musculatura proximal. Assim. o que dificulta a suspeita clínica e impede o diagnóstico e o tratamento adequados. devido à rapidez de instalação e à gravidade do hipercortisolismo. região supralabial. que são largas e arroxeadas. aparecendo em cerca de 70% dos pacientes. Alguns pacientes com secreção ectópica de ACTH apresentam perda de peso e poucos estigmas de Cushing. decorre do afilamento da epiderme e tecido conectivo subepidérmico. ACHADOS CLÍNICOS Dificilmente um quadro clínico típico de Síndrome de Cushing. com seus sinais e sintomas peculiares. frente a um caso de ganho de peso acelerado associado a manifestações da síndrome metabólica (intolerância a glicose. é causada pelo hipercortisolismo per se. sulco intermamário. dobras e mucosas. um tumor neuroendócrino pode secretar CRH. com visualização da vascularização da derme. frequentemente o paciente não apresenta um fenótipo marcante. passa despercebido pelo médico generalista. hipertensão arterial sistêmica). com consequente hipercortisolismo. Em crianças. mento. Este adelgaçamento também é responsável pela fragilidade cutânea observada. Os sinais e sintomas típicos do hipercortisolismo. qualquer que seja sua causa. a obesidade invariavelmente acompanha-se de parada do crescimento. é mandatório excluir Síndrome de Cushing em uma criança obesa cujo Composição corpórea desenvolvimento estatural se afastou de sua curva habitual. Assim. em geral. sobretudo quando os níveis de ACTH Pele são muito elevados. podendo ocorrer em qualquer causa de Síndrome de Cushing. A distribuição de gordura típica é a central. Hipertricose: definida pelo excesso de pelos finos em áreas cutâneas não-dependentes de estrogênios (fronte. dorso). com tendência a equimoses após trauma mínimo e pelas estrias. região infraumbilical e face interna das coxas) pode ocorrer tanto em tumores adrenais secretores de cortisol e androgênios (geralmente carcinomas adrenais) quanto devido a secreção aumentada de androgênios nas causas ACTH-dependentes.Raramente. sintomas e achados laboratoriais na Síndrome de Cushing Sistema Alteração Obesidade: é a manifestação mais comum e ocorre em 90% dos casos. Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes. especialmente em pacientes jovens. Hirsutismo: definido pela presença de pelos terminais em áreas dependentes de androgênios (face.

hipercortisolismo moderado de evolução Doença de Cushing lenta. Psicose e mania: são mais raros. feocromocitoma) ou não . com miopatia. Alguns dados clínicos podem auxiliar no diagnóstico diferencial. Diabete melito: ocorre em 15% dos pacientes com Síndrome de Cushing. amenorreia. ansiedade. Hipocalemia: decorre da perda de potássio pela ação do cortisol no receptor mineralocorticoide renal. Este perfil lipídico. sendo de predomínio diastólico. secundária ao hipercortisolismo. Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um achado raro. irritabilidade. hiperandrogenismo não muito pronunciado quando presente Sexo masculino. portanto. Litíase renal: ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciúria induzida pelo Renal hipercortisolismo. enquanto 10% dos casos de doença de Cushing apresentam o distúrbio. Hipocalemia franca com alcalose metabólica indicam hipercortisolismo grave. como demonstrado na Tabela 3. tanto em homens quanto em mulheres. para uma causa central. depressão e dificuldade de atenção e memória: são comuns e até 85% dos pacientes exibe algum sintoma neuropsiquiátrico. mas deve ser pesquisada nos pacientes com Síndrome de Cushing que se apresentam com dor em quadril. tumor produtor de ACTH pode ser óbvio (carcinoma pulmonar de pequenas células. A maioria dos pacientes com síndrome de secreção ectópica de ACTH apresenta hipocalemia. Hipertensão arterial sistêmica: ocorre em até 75% dos casos. Decorre do hipercortisolismo e cursa com Gônadas infertilidade. contribui. como consequência da ação do cortisol no receptor de mineralocorticoide localizado nos Cardiovascular túbulos contorcidos distais. hipercortisolismo grave e de instalação Secreção ectópica de ACTH rápida. redução da libido e disfunção erétil. A fisiopatologia está na retenção de sódio e água e espoliação de potássio. osteoporose. geralmente secundário a secreção ectópica de ACTH. A hiperinsulinemia observada aponta que o mecanismo subjacente é a resistência à ação da insulina.Osteopenia: é um achado comum em pacientes com Síndrome de Cushing (até 80%) e decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo ósseo e do hipogonadismo que a maioria dos pacientes apresenta (ver a seguir). Hiperlipidemia: as alterações do metabolismo lipídico mais comuns são a elevação do LDL-colesterol. Tabela 3: Diagnóstico diferencial da Síndrome de Cushing Diagnóstico Características Sexo feminino. idade entre 40 a 60 anos. Hipogonadismo: muito comum. para o aumento do risco cardiovascular. A redução da função gonadal acompanha-se de baixos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH). hipocalemia com alcalose metabólica. a hipertrigliceridemia e a redução do HDL-colesterol. apontando. Há relatos de tentativa de suicídio. mas podem ocorrer em consequência ao Neuropsiquiátrico hipercortisolismo. junto com a intolerância à glicose e a hipertensão Metabolismo arterial sistêmica. extremamente aterogênico. Labilidade emocional. idade entre 20 a 40 anos. e contribui em grande parte para a morbimortalidade da Síndrome de Cushing.

juntamente com a dosagem do cortisol urinário de 24 horas. Estados de pseudoCushing. fenitoína. recomendase que seja repetido 3 vezes.8 mcg/dL tornam o diagnóstico de Síndrome de Cushing improvável (S=98% e E=88%). O teste pode ter seu resultado comprometido por administração de drogas que acelerem o metabolismo hepático da dexametasona (barbitúricos. obesidade) podem cursar com elevação modesta do FU. alcoolismo. que não é dosado no ensaio bioquímico específico para cortisol. constituem os principais exames para diagnóstico de Síndrome de Cushing. pela possibilidade de se tratar de um Cushing cíclico. É importante lembrar que as diversas causas de Síndrome de Cushing podem apresentar períodos intercalados de maior ou menor atividade da doença. Dosagem de Cortisol Sérico (FS) após Dexametasona em Dose Baixa A dexametasona é um glicocorticoide sintético com meia-vida prolongada. como o uso de estrogênios e a tireotoxicose. androgênios. o clínico deve repetir a avaliação em outra ocasião. dor abdominal ou em flanco. A principal limitação da aplicação deste exame é a insuficiência renal crônica (clearance de creatinina inferior a 30 mL/min). rifampicina). como gravidez e uso de estrogênios. EXAMES COMPLEMENTARES A avaliação laboratorial é feita em duas etapas: (1) diagnóstico de Síndrome de Cushing. precursores da esteroidogênese. Os testes utilizados para diagnóstico de Síndrome de Cushing são mostrados a seguir. para evitar resultados falso-negativos (pacientes com hipercortisolismo que são diagnosticados como normais). caracterizando uma ciclicidade. Obs. entre 8:00 e 9:00. idade após 40 anos. causando resultados falso-negativos. massa tumoral palpável. perda de peso. Secreção Carcinoma adrenal de múltiplos hormônios (cortisol. A dosagem do cortisol livre é superior ao cortisol total (livre mais ligado à proteína carreadora). e (2) diagnóstico etiológico do hipercortisolismo. estradiol). mas também ocorre em adultos. Dosagem de Cortisol Urinário Livre (FU) de 24 Horas Este exame fornece uma medida integrada da secreção de cortisol durante o dia. Para aumentar a sensibilidade do teste. antes de descartar a hipótese de Síndrome de Cushing após um resultado negativo.: muitos tumores secretores de ACTH podem se apresentar de forma idêntica à doença de Cushing Sexo feminino. isto é. Níveis normais nas 3 ocasiões praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95 e 100%). .(carcinoide brônquico). seguida por dosagem de cortisol sérico (FS) na manhã seguinte. Diagnóstico Laboratorial de Síndrome de Cushing Os testes utilizados nesta etapa devem ter alta sensibilidade. pois não sofre influência de situações que alterem a CBG (corticosteroid-binding globulin). com androgênios baixos ou Adenoma adrenal indetectáveis Principal causa de Síndrome de Cushing em crianças. hipercortisolismo puro. Níveis de FS inferiores a 1. bem como em situações que cursem com elevação das concentrações de globulina ligadora de corticoide (CBG). Resultados acima deste limite implicam testes adicionais. carbamazepina. situações em que há uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (depressão grave. O teste consiste na administração oral de 1 mg de dexametasona entre 23:00 e 24:00. Logo. O teste com 1 mg é de fácil aplicação ambulatorial e. transtornos ansiosos.

Contudo. Numa primeira etapa. atingindo o nadir (inferior a 1. Cushing FS pósdexametasona** 1 mg < 1. fenofibrato. independentemente do fluxo salivar.8 mcg/dL. de Falso-positivo Interferentes (carbamazepina. A Tabela 4 mostra os principais testes para diagnóstico de Síndrome de Cushing. A principal limitação da dosagem do cortisol sérico à meia-noite é a necessidade de hospitalização por pelo menos 48 horas. digoxina)* PseudoCushing Drogas que acelerem a metabolização da dexametasona (barbitúricos. como mostrado na Figura 1.5 mcg/dL parece diferenciar com especificidade próxima a 100% os casos de doença de Cushing dos estados de pseudoCushing. rifampicina). Este é um limiar com boa sensibilidade. Figura 1: Etapas da investigação etiológica da Síndrome de Cushing. pseudoCushing Paciente acordado antes da coleta. a dosagem de ACTH indica se o hipercortisolismo decorre de uma autonomia adrenal ou se é secundário a uma elevação crônica daquele . pode variar em outros métodos. o achado de FS à meia-noite acima de 7. paciente estressado ou internado há FS à meia-noite < 1.Dosagem de Cortisol Sérico (FS) à Meia-noite Uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é a perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol.8 mcg/dL** Cushing cíclico menos de 48 h. Além disso. Tabela 4: Testes para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Teste Normal Falso-negativo IRC Cushing FU livre 5 a 55 mcg/24 h* subclínico (clearance cíclico.5 mcg/dL sugere hipercortisolismo. aumento da creatinina < 30 mL/min). Indivíduos normais apresentam diminuição da secreção de cortisol. os kits de coleta disponíveis permitem a dosagem em até 1 semana. os valores esperados para um indivíduo normal e suas limitações. pseudoCushing * para HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho). carbamazepina. e a disponibilidade do laboratório para centrifugar o sangue e congelar o plasma do paciente durante a noite. ** FS da meia-noite acima de 7. A principal limitação da dosagem do cortisol salivar é a indisponibilidade do método na maioria dos centros. para que seja processado no dia seguinte. uma vez que muitos pacientes com estados de pseudoCushing podem ter FS à meia-noite acima de 1. Diagnóstico Etiológico da Síndrome de Cushing Os testes para diagnóstico etiológico são feitos em duas etapas.8 mcg/dL Cushing cíclico CBG (gravidez. Dosagem de Cortisol Salival (FSal) à Meia-noite A dosagem do cortisol na saliva correlaciona-se bem com o plasma. mas com especificidade baixa. Valores de cortisol salivar da meia-noite acima de 550 ng/dL identificam os casos de Síndrome de Cushing com sensibilidade e especificidade de até 95%.8 mcg/dL) por volta da meia-noite. tireotoxicose). fenitoína.

Para valores intermediários de ACTH (entre 10 e 20 pg/mL). Clique na imagem para ampliar 1ª Etapa da Investigação para Diagnóstico Etiológico (Figura 2) Dosagem de ACTH É o melhor teste para diferenciar a Síndrome de Cushing ACTH-dependente da ACTH-independente. a exposição crônica a níveis supranormais de cortisol provoca bloqueio ou redução da resposta do corticotrofo hipofisário ao CRH. assim.hormônio. Contudo. A diferenciação destas duas situações pode ser feita com a dosagem do ACTH após estímulo com CRH. Na vigência de hipercortisolismo. . por outro lado. Recomenda-se o uso somente de ensaios imunorradiométricos que reconheçam dois sítios antigênicos da molécula de ACTH. mas não elevada o suficiente para suprimir totalmente a secreção de ACTH ou existe. A dosagem de ACTH é o principal exame e permite o diagnóstico na maior parte dos casos. se as dosagens de ACTH forem superiores a 20 pg/mL. numa segunda etapa. está indicado o teste do CRH. os níveis de ACTH não se elevam acima de 30 pg/mL no teste de estímulo com CRH. No caso do tumor adrenal secretor de cortisol (causa ACTH-independente). o diagnóstico etiológico propriamente dito procede. há duas possibilidades: a secreção de cortisol pode ser autônoma. Figura 2: Investigação etiológica inicial – diferenciar Síndrome de Cushing ACTH-independente de ACTH-dependente. o achado de ACTH plasmático abaixo de 10 pg/mL aponta para uma causa ACTHindependente. o que condiciona elevação do ACTH acima de 30 pg/mL. os tumores produtores de ACTH (adenomas hipofisários e alguns tumores ectópicos) mantêm a capacidade de resposta ao CRH. um tumor que secreta ACTH. de fato. Por outro lado. permitindo identificar concentrações abaixo 10 pg/mL. São necessárias pelos menos duas dosagens de ACTH. naqueles em que permanece a dúvida (ACTH entre 10 e 20 pg/mL). a causa da Síndrome de Cushing é ACTH-dependente. porém em níveis pouco elevados.

A RNM possui uma vantagem em relação à TC na avaliação de um carcinoma adrenal. a investigação deve prosseguir com exames de imagem das adrenais. Exames de imagem Após confirmação do hipercortisolismo independente de ACTH. principalmente em indivíduos obesos. o que denota alto conteúdo lipídico. a causa é hipofisária (doença de Cushing). A tomografia computadorizada (TC) apresenta a mesma capacidade de identificar lesões nodulares adrenais que a ressonância nuclear magnética (RNM). Contudo. mas podem ter tamanho pequeno. É conveniente que se façam algumas considerações antes da descrição dos testes utilizados. como ocorre na população feminina. o diagnóstico pode ser muito difícil. Em mais de 80% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-dependente. que porventura pode estar invadida e obstruída por um trombo neoplásico. Os carcinomas adrenais costumam ser maiores que 4 cm. A ultrassonografia pode deixar de identificar lesões menores. gravidade e rapidez de instalação do hipercortisolismo podem auxiliar no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome de secreção ectópica de ACTH. Os adenomas apresentam-se tipicamente como lesões unilaterais. Logo. Adicionando a este panorama a alta prevalência de microadenomas hipofisários não-funcionantes (microincidentalomas de hipófise) na população geral. idade.Clique na imagem para ampliar 2ª Etapa da Investigação para Diagnóstico Etiológico Causas ACTH-independentes 1. são óbvios os macronódulos. que em muito se assemelham a adenomas múltiplos. 80%. Assim. pode aumentar para mais de 90% em mulheres jovens. Classicamente são heterogêneos. A probabilidade pré-teste para doença de Cushing varia de acordo com a população estudada. a probabilidade pré-teste para este diagnóstico é de. podem apresentar retenção do contraste iodado na TC e hipersinal em T2 (em comparação com o baço). Na hiperplasia macronodular. o impacto dos testes na decisão terapêutica certamente deve variar conforme a população. sua utilidade será tanto menor quanto maior for a probabilidade pré-teste de doença de Cushing. . dados clínicos como sexo. Causas ACTH-dependentes O diagnóstico etiológico do hipercortisolismo ACTH-dependente consiste em um dos grandes desafios em Endocrinologia. no sexo masculino. pelo menos. cai para aproximadamente 60%. com baixa atenuação à TC e baixo sinal nas sequências obtidas em T2 na RNM. pois permite o estudo do fluxo na veia cava inferior (angio-RNM). As hiperplasias adrenais apresentam-se radiologicamente como um aumento bilateral das adrenais. arredondadas. com limites precisos. muitos tumores carcinoides ocultos podem mimetizar com perfeição a doença de Cushing. Como mencionado previamente. enquanto que. que pode ou não ser simétrico.

respectivamente. com um número de pacientes superior ao utilizado nos primeiros estudos da década de 1990. estudo recente reavaliando sua eficácia diagnóstica demonstrou acurácia de apenas 71%. Classicamente. 2. A resposta clássica sugestiva de doença de Cushing é um incremento em relação ao basal de 20% para o FS e 35% para o ACTH. De fato. existe uma grande sobreposição dos valores (principalmente entre doença de Cushing e carcinoides ocultos). e mostrou baixíssima acurácia diagnóstica (por volta de 50%). com dosagem de cortisol plasmático no dia seguinte. mas também nos corticotrofos normais. considera-se resposta sugestiva de doença de Cushing a redução do FSsuperior a 50% dos níveis basais. por derivarem de células hipofisárias produtoras de ACTH. os tumores ectópicos apresentam níveis de ACTH superiores aos dos corticotropinomas.2. O teste foi idealizado com objetivo de identificar os corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou FS após estímulo. ou desmopressina. Em ambas as situações.Os principais testes diagnósticos utilizados para a investigação etiológica da Síndrome de Cushing ACTH-dependente estão descritos a seguir. possuem receptores de glicocorticoides e assim são suscetíveis à retroalimentação negativa por estes esteroides. o que compromete expressivamente a acurácia diagnóstica. o que limita muito a utilidade deste exame como ferramenta diagnóstica. portanto. Entretanto. é um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2. presentes em corticotropinomas. e o teste simplificado. o que impõe sérias dúvidas sobre a real utilidade do teste de supressão com dose alta de dexametasona na atualidade. demonstraram valores de corte dos incrementos de FS e ACTH indicativos de doença de Cushing de 20% e 50% do basal. após administração IV de 10 mcg de DDAVP. mimetizando doença de Cushing. provocar redução da secreção de ACTH pelo tumor e. aproximadamente 30% das pessoas normais e 20 a 50% dos tumores ectópicos apresentam resposta do FSno teste do DDAVP. 2. Entretanto. o teste baseia-se no pressuposto de que os corticotropinomas. o teste clássico feito com 2 mg de dexametasona por VO a cada 6 horas por 48 h. Teste do CRH (corticotrophin releasing-hormone) O CRH é o principal hormônio hipotalâmico estimulador da liberação de ACTH pelo corticotrofo normal e tumoral.4. aquém da probabilidade pré-teste para a população feminina. o que estaria ausente nos tumores ectópicos. . Dosagem de ACTH Os níveis de ACTH podem auxiliar a diferenciar a doença de Cushing de um tumor ectópico secretor de ACTH. o que limita sua utilização. realizados na década de 1990 utilizando CRH ovino. Trabalhos mais recentes.1. redução da cortisolemia. a administração de dose alta de dexametasona deve. feitos com CRH humano (atualmente é a forma mais disponível) mostram que aumento do FS acima de 14% do basal e aumento do ACTH acima de 105% são sugestivos de doença de Cushing. com administração por VO de 8 mg de dexametasona entre 23:00 e 00:00. com especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%. Os primeiros estudos com o teste. o que contraindicaria seu uso como ferramenta de auxílio diagnóstico. o que não ocorreria em tumores extrahipofisários. 2. Teste do DDAVP O DDAVP. Todavia. por conseguinte. Teste de supressão com dose alta de dexametasona Há duas variantes deste teste. Dosagens hormonais e testes dinâmicos 2. muitos tumores carcinoides ocultos podem exibir supressão dos níveis de ACTH em resposta aos glicocorticoides. o teste do CRH foi criado com objetivo de identificar a Síndrome de Cushing ACTH-dependente de origem hipofisária (deveria responder ao teste) da síndrome de secreção ectópica (não deveria responder).3. Assim. como os responsáveis pela síndrome de secreção ectópica de ACTH. Estudo recente se propôs a reavaliar a acurácia diagnóstica do teste. 2. Tipicamente.

prolactina e ACTH. O gradiente de lateralização maior que 1. apresentação do hipercortisolismo). 3. contudo. o que limita muito a sensibilidade do exame de imagem (35 a 60%). antes e após estímulo com CRH (ou outro secretagogo de ACTH.1. com testes compatíveis e que alberguem tumor hipofisário com mais que 6 mm de diâmetro podem ser encaminhados para tratamento (cirurgia transesfenoidal) sem testes adicionais.5. o melhor exame é a RNM. Em geral.4:1 indica que o tumor provavelmente está no lado dominante.3. O cateterismo dos seios petrosos é um excelente exame. pacientes com clínica sugestiva de doença de Cushing (sexo. Teste do CRH+DDAVP Na tentativa de aumentar a acurácia dos testes isolados. mostraram melhora da acurácia diagnóstica em relação aos testes de CRH e DDAVP isolados (valores de corte dos incrementos de FS e ACTH de 38% e 350%. Os valores basais e estimulados colhidos nos seios petrosos são comparados entre si e com o valor da veia periférica. no sentido de evitar uma intervenção neurocirúrgica desnecessária. estes achados não foram confirmados posteriormente por outros autores. Porém.3. 3. 3.2. mas impõe a necessidade de equipe treinada em radiologia intervencionista. enquanto para o mediastino. variantes anatômicas de drenagem venosa da glândula podem interferir na lateralização. Utilizando 100 mcg de CRH humano e 10 mcg de DDAVP. com especificidade de 100%. Já foram relatados. respectivamente). Um gradiente centro-periferia maior que 2:1 no estado basal ou maior que 3:1 após estímulo sugere doença de Cushing. de forma que o teste combinado CRH+DDAVP não é rotina da maioria dos centros.2. foi proposto um teste combinado com os dois secretagogos de ACTH. investigação adicional com cateterismo dos seios petrosos inferiores poderia ser a conduta mais segura. contudo. casos de pacientes com síndrome de secreção ectópica de ACTH com resposta ao teste do GHRP-6. devido à alta prevalência (até 10% em algumas séries) de microincidentalomas hipofisários. Além disso. 3. Radiologia intervencionista Cateterismo dos seios petrosos inferiores para dosagem de ACTH basal e estimulado Este é o exame padrão-ouro no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome de secreção ectópica de ACTH. O racional do teste seria a presença de resposta ao GHRP-6 na doença de Cushing e sua ausência nos tumores ectópicos. o que garante qualidade técnica e minimiza complicações (hematomas. a avaliação da RNM deve ser bastante criteriosa. Newell-Price et al. a maioria absoluta dos corticotropinomas são microadenomas. muitos com menos de 3 mm de diâmetro. RNM de hipófise Como já foi mencionado. trombose de seio etc). 2. Avaliação radiológica 3. Para os outros casos. .1. como DDAVP). Os seios petrosos inferiores direito e esquerdo são cateterizados simultaneamente por meio de punção de veia periférica e amostras de sangue são colhidas para dosagem de ACTH.6. Mais estudos são necessários para validar este teste para que possa ser incluído no arsenal diagnóstico da Síndrome de Cushing ACTH-dependente. A TC ou RNM de abdome visa identificação de feocromocitomas secretores de ACTH. comprometendo sua acurácia. idade. Deve-se lembrar ainda da rara possibilidade de resultado falso-positivo de um tumor ectópico secretor de CRH. A avaliação do parênquima pulmonar é feita com TC de cortes finos. TC de tórax e adrenais O objetivo desta avaliação é investigar os principais locais de tumores ectópicos produtores de ACTH. Teste do GHRP-6 O GHRP-6 é um secretagogo hipofisário sintético capaz de estimular a hipófise normal a secretar GH.

4. e também baixa especificidade (lesões inflamatórias podem concentrar o radiofármaco).3. Contudo. Figura 3 . aliados ao elevado custo do exame.4. Estudos mostram baixa sensibilidade do octreoscan em identificar tumores ectópicos (30% contra 47% da RNM).1. 3. Medicina nuclear Cintilografia com 111In-Pentreotide (octreoscan) Os tumores ectópicos secretores de ACTH costumam expressar receptores de somatostatina em sua superfície. o octreoscan pode auxiliar em casos isolados em que outros exames não permitiram a localização do tumor. para posterior avaliação radiológica com RNM ou TC. Estes fatos. limitam muito a sua utilização. A cintilografia de corpo inteiro com um análogo da somatostatina marcado com isótopo radioativo objetiva a localização de acúmulos anômalos do radiotraçador.

Clique na imagem para ampliar TRATAMENTO Nesta seção. serão abordados: (1) tratamento do hipercortisolismo e (2) tratamento direcionado às causas da Síndrome de Cushing. .

em associação com quimioterapia. carcinomas neuroendócrinos inoperáveis). caso as enzimas se elevem acima de 2 a 3 vezes o limite superior ou a elevação persista por mais de 8 semanas. e os efeitos colaterais (náuseas. reserva-se o procedimento para situações em que o hipercortisolismo está fora de controle.Tratamento do Hipercortisolismo A hipercortisolemia severa é causa importante de morbimortalidade. deve-se lembrar do risco de desenvolvimento de síndrome de Nelson. intermediadas por enzimas passíveis de inibição por agentes específicos. que consiste no crescimento rápido e agressivo de corticotropinomas que ocorre após adrenalectomia (em até 50% dos casos). contudo. pelos seus efeitos metabólicos. (3) ação inibidora da secreção de ACTH. fadiga e elevações importantes do LDL) são mais pronunciados quanto maior a dose. As drogas utilizadas para o controle da secreção/ação do cortisol podem atuar por 4 mecanismos: (1) ação adrenolítica. Atualmente feita por via laparoscópica. (2) ação inibidora enzimática. com doses iniciais entre 200 e 400 mg. ou pela impossibilidade de controle medicamentoso em longo prazo. Inibidores Enzimáticos A esteroidogênese é composta por uma série de reações sequenciais. Assim. ou pela gravidade imediata que impõe ao paciente. a resolução definitiva do excesso da secreção de cortisol pode ser conseguida por meio de adrenalectomia bilateral. e em muitas situações o seu controle rápido é o principal determinante do prognóstico em curto e médio prazos. mas acarreta as implicações da insuficiência adrenocortical definitiva. pode cursar com insuficiência adrenocortical primária. (4) antagonistas de receptores de glicocorticoides. com ajuste das doses em situações de estresse. hidroeletrolíticos. sonolência.5 a 12 g. Por possuir efeito adrenolítico. Para os casos de doença de Cushing. introduzido inicialmente na década de 1960. Elevação transitória de transaminases é comum no primeiro mês de tratamento. e doses efetivas entre 600 e 1. algumas causas de hipercortisolismo endógeno são de cura difícil ou mesmo impossível (doença de Cushing. Agente Adrenolítico o. A ausência de elevação do ACTH após redução da secreção do cortisol com o cetoconazol sugere possível ação da droga sobre os mecanismos de retroalimentação cortisol-ACTH. . inibindo a produção androgênica. é a droga mais frequentemente empregada para o controle do hipercortisolismo endógeno. imunológicos e cardiovasculares. ginecomastia. remissão ou controle em longo prazo neste estágio da doença não são frequentemente observados. Além da ação citotóxica sobre o córtex adrenal. Infelizmente. Em última análise. restando como única opção terapêutica o controle da secreção de cortisol. rash cutâneo e edema. Em doses baixas. podendo ser empregado enquanto é feito o diagnóstico topográfico (síndrome de secreção ectópica) ou para que o paciente atinja melhores condições clínicas para a cirurgia. As doses habituais variam de 0. Em doses maiores. que deve ser evitada com administração de glicocorticoide e mineralocorticoide. reduzindo a síntese de cortisol. O principal uso atual do mitotano é no controle do carcinoma adrenal avançado. Os principais efeitos colaterais são sintomas dispépticos.20-liase. Cetoconazol (Nizoral®) É um agente imidazólico conhecido por causar hipogonadismo ou hipoadrenalismo quando utilizado no tratamento de infecções fúngicas.200 mg/dia. bloqueia também a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol e a 11-beta-hidroxilase. bloqueia a 17-alfa-hidroxilase e 17. possui ação inibitória sobre a esteroidogênese (enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol e 11-betahidroxilase).p´DDD ou Mitotano (Lysodren®) É um agente adrenolítico específico. ataxia. a droga deve ser suspensa. sendo necessária reposição contínua de glicocorticoide e mineralocorticoide. Além disso. apresenta baixa morbidade cirúrgica. Atualmente.

ex. Porém. Sonolência e ganho de peso são os principais efeitos colaterais. Inibidores da Liberação de ACTH Cipro-heptadina (Periatin®. que foi utilizado inicialmente para síndrome de Nelson. mas não na doença de Cushing. como provoca elevação dos níveis de ACTH e cortisol. Ácido Valproico (Depakene®) É um anticonvulsivante com ação GABAérgica. Bromocriptina (Parlodel®) e Cabergolina (Dostinex®) É um agonista dopaminérgico utilizado no controle da hiperprolactinemia. como Canadá. Alemanha e Brasil. quando empregado no controle da Síndrome de Cushing. Porém. mas depois observou-se que ela tinha capacidade de inibir diversas etapas da esteroidogênese. metirapona). A elevação do ACTH que ocorre após o bloqueio da síntese de cortisol (principalmente nos casos de doença de Cushing) resulta em acúmulo de precursores com ação androgênica e mineralocorticoide. Porém. e poderia representar uma alternativa em casos selecionados. androgênios e progestagênios. Antagonistas de Glicocorticoides Mifepristona (RU486) É um bloqueador do receptor de glicocorticoide. Estudos mostram redução da secreção da ACTH em 5 a 23% dos casos. a monitoração das doses terapêuticas é ruim. Cabergolina (Dostinex®) possui potência e meia-vida muito superior à bromocriptina. porém com doses muito elevadas (até 30 mg/dia). os resultados foram desanimadores. O efeito inibidor sobre a secreção de ACTH também pode ser observado na síndrome de Nelson. hipertensão e hipocalemia. sonolência. inibição Mecanismo de ação Dose diária 0.p’DDD Adrenolítico. a maioria dos estudos em Síndrome de Cushing ACTH-dependente obteve resultados frustros. e já foi utilizado para amenizar as manifestações clínicas do hipercortisolismo. que frequentemente expressam receptores de somatostatina. A metirapona não é disponível para uso em vários países. ataxia. e em geral é utilizada em conjunto com outras drogas (p. e a droga não é mais utilizada para esta finalidade. Efeitos colaterais . levando a redução dos níveis de ACTH. Octreotida (Sandostatin®) e Outros Análogos de Somatostatina Podem ser úteis no controle da secreção de ACTH por tumores ectópicos. utilizado inicialmente na tentativa de controle dos casos de síndrome de Nelson.5 a 12 g Náuseas. com consequente hirsutismo. Aminoglutetimida (Cytadren®) Foi introduzida como um anticonvulsivante.. dislipidemia. Tabela 5: Drogas usadas no controle do hipercortisolismo Droga o. o que é intolerável pelo paciente na maioria absoluta dos casos. É menos potente que o cetoconazol.Metirapona (Metopirona®) Exerce seu efeito por bloquear principalmente a 11-beta-hidroxilase. Periavit®) É um antagonista serotoninérgico.

seguido de 50 mg a cada 8 horas. ataxia. Para os casos de carcinomas adrenais inoperáveis ou metastáticos. tontura. vômitos.750 a 4. cirurgia) devem ser obedecidas com rigor. Recomenda-se hidrocortisona por via IV na dose de 50 mg no intraoperatório. Octreotida Agonista somatostatinérgico Bloqueador receptor 600 a 3. elevação de transaminases Hirsutismo. hiperglicemia. abordaremos: (1) tratamento da Síndrome de Cushing ACTH-independente. efeito 600 a 1. tontura. cefaleia (menos intensos que bromocriptina). a cirurgia aberta é a via mais apropriada. (2) tratamento dos tumores ectópicos secretores de ACTH. metrorragia. cisplatina. hipotensão postural. Nesta seção. Tratamento da Síndrome de Cushing ACTH-independente A princípio. neste período.200 mg 1. Após a liberação da dieta. dispepsia * Titular a dose de acordo com a resposta.enzimática Inibição Cetoconazol Metirapona central? Inibição enzimática enzimática. cefaleia. trauma. porém com resultados desanimadores. androgênico e Mifepristona progestagênico 5 a 20 mg/kg Dor abdominal. estreptozotocina) representa a única forma de tratamento. náuseas glicocorticoide. rash cutâneo. valvar Diarreia. vômitos.500 mg hipotireoidismo Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de Cipro-heptadina Agonista serotoninérgico Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson) Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de Ácido valproico Agonista GABAérgico Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson) Náuseas. congestão nasal Náuseas. hipocalemia.000 mcg* colelitíase. como em qualquer outro paciente com hipoadrenalismo. Uso prolongado em doses altas pode cursar com disfunção cardíaca Cabergolina Agonista dopaminérgico 1 a 3 mg/sem.000 mg insuficiência adrenocortical Dispepsia. (3) tratamento da doença de Cushing. o tratamento de todo tumor adrenal hiperfuncionante é cirúrgico. Já para os carcinomas. A insuficiência adrenal secundária que ocorre após a adrenalectomia pode persistir até por vários meses. todos os pacientes devem receber reposição de glicocorticoide desde a indução anestésica. . Tratamento da Causa da Síndrome de Cushing O tratamento definitivo e objetivando a correção do problema primário deve sempre ser almejado. hipertensão. dor abdominal. a quimioterapia com mitotano associado com outros agentes (etoposídeo. A adrenalectomia laparoscópica realizada por cirurgião experiente é a via de escolha na maioria dos serviços para os adenomas adrenais. Bromocriptina Agonista dopaminérgico 3 a 30 mg vômitos. as recomendações de incremento de dose de reposição em períodos de estresse (infecção. Como a glândula adrenal contralateral pode estar atrófica devido à supressão crônica do ACTH. letargia e Aminoglutetimida Inibição enzimática 750 a 1. náuseas. hipocalemia Rash cutâneo. o paciente deve permanecer com reposição por via oral até que o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal possa ser reavaliado e a reposição suspensa. embora muitas vezes não se concretize. doxorrubicina.

Tratamento dos Tumores Ectópicos Secretores de ACTH O tratamento definitivo só é conseguido com a remoção completa do tumor. mas valores de cortisol sérico baixos (principalmente se menores que 1. que podem ser utilizados como tratamento (administração de octreotida marcado com 177Lu ou131I-MIBG com em dose alta). mesmo naqueles com doença francamente disseminada. Quando as intervenções não atingem sucesso ou enquanto se aguarda o seu efeito. demonstrou-se redução dos nódulos. como análogos de somatostatina e meta-iodo-benzilguanidina (131I -MIBG). sendo indicada adenomectomia com preservação da hipófise normal adjacente sempre que o tumor for identificável. e incluem a alcoolização adrenal por injeção percutânea guiada por tomografia e a injeção de ácido acético. o controle do hipercortisolismo (algumas vezes só atingido com adrenalectomia bilateral) é capaz de melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes. e os setores mais afetados são o somatotrófico e o gonadotrófico. A mortalidade cirúrgica beira 2%. A incidência de hipopituitarismo após a cirurgia fica entre 10 e 20% na maioria das séries. TVP/TEP) pode ultrapassar 14%. A avaliação da remissão em pacientes com doença de Cushing após cirugia transesfenoidal é difícil. Nestas situações.8 ug\dL) após 2 semanas do procedimento cirúrgico parecem ser o melhor preditor de remissão da doença. que ocorre em aproximadamente 50% . Como exemplos. As taxas de cura dependem da experiência do neurocirurgião e situam-se em torno de 60% para microadenomas confinados à sela. (2) radioterapia. muitas vezes inabordáveis pela via transesfenoidal. em nenhum dos casos acompanhados. podem apresentar captação de substâncias. a tentativa do tratamento com um antagonista ou bloqueador do receptor é uma alternativa de controle em curto prazo. Radioterapia e Radiocirurgia A radioterapia hipofisária é utilizada como um tratamento de segunda linha. Tratamento da Doença de Cushing O tratamento da doença de Cushing é um desafio neuroendocrinológico por excelência. pode ser demonstrada in vivo a presença de um receptor anômalo modulando a secreção de cortisol. uma vez que sua taxa de sucesso é inferior à cirurgia. A cirurgia transcraniana pode ser indicada para tratamento de tumores com extensão suprasselar importante. e.Em alguns casos de hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH. (3) radiocirurgia e (4) adrenalectomia. o controle clínico deve ser tentado com medicações (principalmente com cetoconazol. Alternativas terapêuticas à adrenalectomia continuam como métodos experimentais. embora o seguimento crônico nunca tenha sido feito. mas a taxa de complicações neurológicas e neuroendócrinas é alta. e compreende as seguintes intervenções: (1) cirurgia transesfenoidal. O hipopituitarismo. ou hemi-hipofisectomia do lado indicado pelo cateterismo dos seios petrosos inferiores. que é mais eficaz e melhor tolerado). a adrenalectomia bilateral deve ser cogitada. Como são tumores neuroendócrinos. fístula liquórica. A abordagem dos tumores que invadem extensivamente os seios cavernosos pode ser feita. e o controle do hipercortisolismo é lento e gradual. Cirurgia Transesfenoidal ou Transcraniana A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para os microadenomas corticotróficos. quando se esgotam as possibilidades. Alguns carcinomas neuroendócrinos podem ser grandes e já se manifestar com metástase ao diagnóstico. diabete insípido. Nos casos onde há doença remanescente. enquanto a morbidade (meningite. Contudo. o que impossibilita ou limita a eficácia do tratamento cirúrgico. podemos citar o uso de betabloqueadores para os casos de secreção de cortisol mediada pelo receptor beta-adrenérgico e de acetato de leuprolida (Lupron®) quando a doença é causada por expressão ectópica do receptor de LH/hCG.

Carcinomas pequenos restritos à glândula adrenal no momento da cirurgia são curáveis. uma reabordagem cirúrgica tem chances muito menores de obter sucesso.   Os adenomas hipofisários produtores de ACTH são. Embora a remissão completa como resposta à quimioterapia seja excepcionalmente rara. Assim. grupo mais suscetível ao seu desenvolvimento. e que o tumor não seja irressecável. seu uso nos pacientes com doença avançada justifica-se pela possibilidade de controle pelo menos temporário da doença. As causas ACTH-independentes. É capaz de normalizar o hipercortisolismo. lesão de vias ópticas. medicamentos ou. são a causa mais importante na população pediátrica. a secreção de ACTH pela hipófise restabelece-se e a adrenal remanescente recupera sua função normal. Os carcinomas adrenais têm um prognóstico mais reservado. microadenomas. e pela falta de outros métodos terapêuticos. o que muitas vezes não é conseguido. e a possibilidade de complicações imediatas e tardias (radionecrose. parece ser responsável pelo excesso de mortalidade cardiovascular que os pacientes apresentam durante o seu acompanhamento. Além disso. Após um período variável de insuficiência adrenocortical secundária. na sua maioria. O hipercortisolismo crônico. os pacientes podem apresentar complicações osteometabólicas e psiquiátricas. adrenalectomia bilateral. em último caso. enquanto tumores grandes. por meio de radioterapia. a normalização dos níveis de cortisol deve ser tentada sempre que possível. Os tumores devem ser menores que 3 cm e devem guardar uma distância mínima de 3 a 5 mm do quiasma óptico para minimizar o risco de lesão actínica. principalmente na região abdominal. Contudo.dos pacientes após alguns anos. Contudo.  A pletora facial ocorre em cerca de 70% dos pacientes. o risco de síndrome de Nelson torna esta opção terapêutica menos atrativa. em particular os tumores adrenais. TÓPICOS IMPORTANTES   As causas mais comuns de Síndrome de Cushing são o uso exógeno de corticoides e doença de Cushing. Nestes casos. o que agrava ainda mais sua morbidade. mesmo que subclínico. invasivos ou metastáticos geralmente causam o óbito. com taxas de resposta variando entre 60 e 80% nos trabalhos iniciais. a despeito de outras formas de tratamento. A síndrome de secreção ectópica de ACTH é curável cirurgicamente. o controle do hipercortisolismo por meio de medicamentos ou até mesmo adrenalectomia melhora o prognóstico do paciente. especialmente em crianças. não havendo mais necessidade de suplementação de glicocorticoide ao paciente. que ocorre em cerca de 90% dos casos. sendo o estadiamento o principal determinante de sobrevida. O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos de Síndrome de Cushing endógena. A radiocirurgia estereotáxica já foi utilizada para corticotropinomas. Adrenalectomia A adrenalectomia bilateral é considerada um tratamento de segunda ou terceira linha para a doença de Cushing. indução de neoplasias secundárias) devem ser considerados na indicação de radioterapia. não existem grandes séries de casos com seguimento por período suficiente para que a segurança e eficácia do método sejam adequadamente avaliadas. destes a doença de Cushing representa cerca de 80%. desde que o diagnóstico topográfico seja feito com precisão. Quando não se atinge remissão da doença de Cushing (que pode ser definida laboratorialmente pelo achado de níveis suprimidos de cortisol na manhã na primeira semana após a cirurgia).  O sintoma mais prevalente da doença de Cushing é a obesidade. PROGNÓSTICO Os adenomas adrenais secretores de cortisol são curáveis cirurgicamente. .

O cateterismo do seio petroso é o padrão-ouro para diferenciar entre as causas ACTH-dependentes.5:77-82. Dickstein G. J Clin Endocrinol Metab. com valores acima de 20 pg/mL indicando etiologia ACTH-dependente e valores menores que 10 pg/mL indicando causas ACTH-independentes. Wakamatsu A.  O tratamento de escolha para a doença de Cushing causada por microadenoma é a cirurgia transesfenoidal. 3. Classic and recent etiologies of Cushing’s syndrome: diagnosis and therapy. Angeli A. Newell-Price J.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushing. A hipocalemia costuma ser proeminente e. 4.org.86:4041-4046. Chrousos GP. por vezes.16(4):507]. Morris DG. FONTE: http://www. mas usualmente é reservado para pacientes sem alterações hipofisárias ou com tumores hipofisários menores que 6 mm. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. In: www. Carneiro PC. Pereira MA.  O tratamento medicamentoso da Síndrome de Cushing inclui medicações como mitotano. Kirschner LS.88:5593-5602.1:79-94. Lacroix A. (2007) (ed. cetoconazol e octreotida. 5. 7. Medical therapy of Cushing’s disease. 2003.endotext. Endocr Rev.A. et al.htm . Grossman A.  Cirurgia transcraniana pode ser necessária na doença de Cushing. Nieman LK.medicinanet. Cavagnini F. é a única alteração sugestiva de Cushing em pacientes com secreção ectópica de ACTH. Trainer P.   Para aumentar a sensibilidade da dosagem do cortisol urinário livre. 1998. Besser M. com radioterapia. G. Grossman AB. Liberman B. et al. 2002. 752-787. Mendonça BB. BIBLIOGRAFIA 1. Clinical and molecular features of the carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. devemos repetir o exame por 3 vezes. Endocr Rev. Wajchenberg BL. J Clin Endocrinol Metab. Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome [published erratum appears. 2002. quando o tumor não é abordável por via transcraniana. 2. Arnaldi G. Chrousos). radiocirurgia e até adrenalectomia como opções de segunda linha. Bertagna X.   O teste do CRH é importante para diferenciar entre causas ACTH-dependentes ou independentes. Atkinson AB. 1995. A dosagem de ACTH é o principal exame diferenciador no diagnóstico etiológico da Síndrome de Cushing.19:647-672. Beauregard C. teste de supressão com dexametasona com dose de 1 mg e dosagem de cortisol da meia-noite. Carney J. 2001. 6.com.  A fraqueza muscular ocorre em 60% dos pacientes e é um sintoma de maior especificidade. The Diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states.  O diagnóstico da Síndrome de Cushing pode ser realizado com a dosagem do cortisol urinário livre. Stratakis CA. Cushing’s syndrome. Pituitary. Treat Endocrinol. Endocr Rev 15.