Aunque el conocimiento cientfico en la oncologa viral ha surgido en el siglo XX, el rol de las bacterias como mediadores de la oncognesis ha sido

menos dilucidado. Para cada clula humana, el cuerpo humano transporta 10 clulas bacterianas. Como esta bacteria puede afectar el desarrollo de una enfermedad en el husped humano es un rea vigorosa de investigacin. A medida que el cncer ha ido escalando para ser la causa de muerte en naciones desarrolladas, entender los efectos a largo plazo de una bacteria ha adquirido importancia como un medio posible para la prevencin del cncer.

Una causa trasmisible de cncer se sospech a inicios del siglo XVI. Sin embargo, no fue hasta finales del siglo XX que un trabajo muy bien revisado y definitivo identific la causa bacteriana para la malignidad. Sealando causas bacterianas especificas de cncer, sin embargo, ha sido desafiante. El colon por s solo, por ejemplo, aloja ms de 500 especies de bacterias. Adems, las largas dcadas y periodos variados entre infeccin y presentacin del cncer hace ms difcil el trabajo sealar culpable a un organismo. Por consiguiente, ms esfuerzo ha sido aplicado para entender el mecanismo bacteriano que podra influenciar la oncognesis. Mecanismos postulados incluyen alteraciones perjudiciales en un husped fisiolgico, como procesos de inflamacin, proliferacin de linfocito conducido por antgenos, e induccin por hormonas que ha incrementado la proliferacin celular del epitelio. Las bacterias pueden promover el cncer por efectos directos en la transformacin celular o por la produccin de metabolitos txicos y carcingenos. Una visin general de los mecanismos de oncognesis afectado o promovido por bacterias Por otro lado, han emergido trabajos recientes sobre un rol protector de infeccin bacteriana en el cncer. Aunque esta rea no est bien explorada, la creciente evidencia que la bacteria puede alterar el husped fisiolgico y por ende reducir el riesgo de algn cncer.

Alteraciones de respuestas normales del husped inflamacin crnica Virchow describi primeramente la hiptesis de irritacin de carcinognesis en el siglo XIX. El entendi que las clulas del cncer provienen de clulas humanas y no de invasores extranjeros. Ms adelante postulo, luego de ver la reaccin inflamatoria en esquistosomas relacionados con cncer de vejiga, la irritacin crnica estimulaba el crecimiento de clulas cancergenos. El proceso inflamatorio se caracteriza por el dao causado por la respuesta inmune del husped para la infeccin mas bien por infectar el mismo organismo. Por 100 aos desde el descubrimiento de Virchow, la hiptesis de irritacin crnica permanece como mecanismo ampliamente apoyado para la carcinognesis por agentes infecciosos.

Durante una respuesta normal para la infeccin, la inflamacin es creada como medio del husped para combatir patgenos que estn invadiendo. La inflamacin es iniciada primeramente por el reclutamiento de fagocitos hacia el sitio de infeccin. Los fagocitos reclutados hacia el sitio de infeccin tambin secretan citocinas pro-inflamatorias, algunas como factor de necrosis tumoral alpha (TNF-), y quimiocinas que atraen mas fagocitos y otras clulas del sistema inmune hacia el sitio de infeccin para amplificar la respuesta inflamatoria. Estas clulas responden mediante procesos fisiolgicos mediados por enzimas celulares NADPH oxidasa, superoxido dismutasa (SOD), myeloperoxidasa, y oxido ntrico sintasa (NOS). El resultado es la liberacin de especies de oxigeno reactivo (ROS) y nitrgeno (RNOS) para matar los posibles patgenos. Los radicales libres y productos secundarios derivados de ellos, como aminas secundarias, HNO2, N2O3, y peroxinitrito, pueden daar el ADN, protenas, membranas celulares e inducen la reparacin celular de manera indirecta reas de tejido daado y la inflamacin activan la regeneracin de divisin celular de tejido y clulas madres derivadas de medula sea. El aumento de divisin celular puede llevar a mutaciones de punto, deleciones o translocaciones a medida que el ADN daado escapa del sistema de reparacin; luego el ADN aberrante es propagado por la divisin celular subsiguiente. Esto puede resultar en una diferenciacin celular desorganizada y por ltimo, una oncognesis. Por lo tanto, la inflamacin crnica instiga un ciclo de dao celular, reparacin y proliferacin compensatoria que promueve el desarrollo de clulas cancergenas. El mecanismo inflamatorio no es especfico para bacterias. De hecho, los virus al igual que irritantes no infecciosos tambin comparten trayectos similares hacia el desarrollo del cncer. Por ejemplo, el rol inespecfico de la inflamacin crnica en la oncognesis es apoyado por estudios del rol de la hepatitis B y viruses C en el desarrollo del carcinoma hepatocelular y por estudios del role de asbestos en cncer pulmonar (un ejemplo de un irritante no infeccioso). La teora de la inflamacin es apoyado por el efecto preventivo contra el cncer de los agentes que disminuyen el estrs oxidativo y disminuyen la inflamacin. Por ejemplo, estudios sobre la poblacin han demostrado que el uso a largo plazo de drogas antiinflamatorias no esteroidales (NSAIDs) reduce el riesgo de contraer un cncer de colon en un 40%-50%.Estudios epidemiolgicos tambin sugieren que NSAIDs pueden proteger contra otros tipos de cncer, incluyendo el de esfago, estomago, pulmn y prstata, entre otros. En casi todos los ejemplos de inflamacin bacteriana y cncer en el humano, la bacteria implicada reside en el husped por muchos aos y crea un ambiente de inflamacin persistente. Bacterias especificas que han demostrado causar inflamacin crnica y un incremento de

riesgo de contraer cncer incluyen Helicobacter pylori (gastric adenocarcinoma) y Salmonella enterica serovar Typhimurium or Paratyphi (biliary cancer). Adems, otro tipos de infeccin crnica que se ha observado ser asociada con cncer en algunos estudios, pero sin un patgeno bacteriano especifico identificado. Ejemplos incluyen ulceras crnicas y osteomielitis del tracto sinusal (carcinoma de clulas escamosas), infecciones crnicas del tracto urinario (UTIs) (cncer de vejiga), y prostatitis crnicas (cncer de prstata). Helicobacter pylori y cncer gstrico, H. pyloris es una espirila, bacilos Gram - que infecta y coloniza el estomago humano en el 50% de la poblacin humana. En respuesta a la evidencia abrumadora que liga a la infeccin de H. pylori y cncer humano, en 1994 la Agencia Internacional de Investigacin del Cncer listo a H. pylori como un agente oncognico humano definitivo. H. pylori causa encima del 60% de todos los cncer de estmagos, el cual corresponde a ms del 5.5% de todos los cncer en el mundo. En un meta-anlisis de 12 casos cultivados y estudiados, la H. pylori fue un fuerte factor de riesgo para el tipo de adenocarcinoma gstrico que no afectar el cardias, con un resumen relativo de riesgo de 3. Cuando la serologa fue probada al menos una dcada antes del diagnostico, cuando el estomago puedo haber estado menos interrumpido por la progresin de un cncer, el resumen relativo de riesgo fue mayor, de 5.9. En un estudio de cohorte en Japn que evalu ambos, cncer de tipo intestinal y el tipo difuso, solo los sujetos infectados con H. pylori desarrollaron cncer de estomago, haciendo el radio de riesgo infinito. La infeccin crnica de H. pylori en el estomago humano se caracteriza por inflamacin crnica. El desarrollo de adenocarcinoma gstrico, particularmente del tipo intestinal, es precedido por el desarrollo de gastritis crnica, gastritis atrfica, metaplasia intestinal y displasia. Los cambios en la mucosa gstrica son notable para la necrosis celular recurrente, regeneracin y para cambios en la diferenciacin celular. La inflamacin por H. pyloris es mediada por la liberacin de clulas epiteliales de ROS y RNOS as como de interleucina-8 (IL-8) yGro-a, quimiocinas que atraen y activan neutrofilos y macrfagos. Acompaando esta respuesta es la activacin de macrfagos y la liberacin de ROS y RNOS, activacin de linfocitos, y la induccin de una Th1-respuesta inmune predominante que incluye la secrecin de citocinas proinflamatorios como IL-1, TNF, e interferon gamma (IFN) En estudios que miden la liberacin de ROS por quimioluminiscencia, el grado de respuesta inflamatoria se correlaciona con la densidad de organismos H. pylori presentes en la superficie de la mucosa. Un marcador de dao oxidativo por ROS, 8-hidroxi-2deoxiguanina (8HdG), lleva a transversiones del ADN de G-T. En muestras de biopsias, la mucosa gstrica de adultos y nios infectados por H.pylori mostraron grandes aumentos de

8HdG que los de la mucosa de aquellos sin la infeccin. Despus de la erradicacin de H. pylori, los niveles de 8HdG regresaron a la lnea base, confirmando el rol de infeccin en la formacin de metabolitos mustagenos y prestando apoyo a la inflamacin en la teora de la oncognesis. Pacientes infectados por H. pylori tambin tienen niveles altos de la expresin gentica de ciclooxigenasa-2. Estos niveles regresan a lo normal luego de tratamiento con antibitico. Sin embargo, algunos trabajos in vitro, argumentan contra la acumulacin de mutaciones de ADN no especificas causada por inflamacin crnica. Meyer-ter-Vehn et al. sugiri en cambio que la H. pylori puede causar cncer mediante activacin constitutiva de seales mitogenicas de caminos de transduccin, como aquellos mediados por los proto-oncogenes c-fos y c-jun . Poco de esos infectados con H. pylori de hecho desarrollaron cncer gstrico, y diferencias en el riesgo de contraer cncer. Algunas cepas de H.pylori contienen una citotoxina funcional asociado a una isla de patogenidad gentica (PAI). El PAI codifica un sistema de secrecin del tipo IV que permite a la H.pylori que inserte la protena CagA en la clula husped. Este proceso resulta en el incremento de la transcripcin de los genes del husped, la estructura celular del husped alterada, la respuesta inflamatoria aumentada, y un alto riesgo de adenocarcinoma gstrico. Adems, solo CagA-positiva de cepas de H. pylori se encontr que inducen activacion de los proto oncogenes c-fos and c-jun. Polimorfismos genticos del husped tambin juegan un rol en el desarrollo del cncer gstrico y resalta la importancia de inflamacin crnica en el proceso carcingeno. IL-1 es conocido por reducir la secrecin acida gstrica. Polimorfismos de los genes de IL-1 son ligados a un incremento de riesgo de hipocloridia crnica y cncer gstrico. Otro polimorfismos genticos que son asociados con el riesgo aumentado para cncer gstrico incluye las citocina proinflamatorias TNF, IL-8 e IL-17 y la citocina anti inflamatoria IL10. Polimorfismos en los genes que codifican otras citocinas, receptores para citocinas, receptores para reconocimiento antigenico, como los TLR4 o lectina de unin a manano, son los objetivos de investigacin activa. Cada uno de los fenotipos consiguientes son marcados por aumento o inflamacin desenfrenada inicialmente inducidos por una infeccin de H. pylori. El uso de antibiticos contra H. pylori ha sido examinado como un medio de prevencin contra el cncer gstrico. En animales de muestra con Helicobacter y que se la ha inducido el cncer gstrico, la erradicacin de la infeccin es beneficial. Estudios usando C57/BL6 ratones (infectados con Helicobacter felis),hipergastrinemicos transgnicos INS-GAS ratones (infectados con H. pylori), o jerbos Mongol (infectados con H. pylori cepa 7.13) han demostrado consistentemente que el tratamiento con antibiticos reduce o previene la gastritis y lesiones premalignas (37, 38, 145, 209) y, en algunos casos, hasta puede abortar el progreso de un cncer gstrico (37, 145, 209). Con tratamiento de infeccin temprano, el riesgo de cncer gstrico puede convertirse similar al de control animal que no esta infectado.En contraste, el tratamiento diferido disminuye las anormalidades histolgicas pero no previene cncer gstrico. Esto sugiere que el tiempo para la intervencin con antibitico es crucial y necesita tomar lugar antes que la oncognesis sea irreversible. Aunque estudios en animales no representan completamente a la enfermedad humana, estudios epidemiolgicos tambin son alentadores. Estos estudios muestran que los antibiticos estn asociados a una falta de progresin de algunas lesiones precancerigenas y pueden llevar a una regresin de una gastritis atrfica y una metaplasia intestinal.(52, 63, 148). Sin embargo, el primer control de ensayo aleatorio

(RCT) en una regin de alto riesgo de China se encontr la erradicacin de H.pylori que no prevena un adenocarcinoma gstrico, excepto en eso que no presentaban lesiones precancerosas en la endoscopia.(264). Desde entonces, sin embargo, RCTs adicionales han reportado mas resultados alentadores. You et al. Encontr una disminucin en el punto final combinado de gastritis atrfica, metaplasia intestinal, displasia, y cncer gstrico en aquellos que reciban un tratamiento de antibitico contra H.pylori. Cuando examinaron la displasia y el cncer gstrico, sin embargo, la asociacin estaba ms dbil.(270).En un estudio Japons de pacientes que recibieron una reseccin endoscpica en busca de cncer gstrico temprano, en los 3 aos de seguimiento el tratamiento contra H.pylori previno el desarrollo de cncer gstrico metacronico (cncer que surve de otras partes del estomago luego de la reseccin del cncer inicial) (80). Es posible que el tratamiento de H. pylori puede prevenir o disminuir lesiones precancerigenas tempranas pero no puede alterar lesiones ms avanzadas.(63). Porque el inicio de oncognesis puede ocurrir temprano y puede no ser dcil a antibiticos, uso de vacunas en nio pequeos para prevenir la adquisicin de una infeccin se ha sugerido como medio para prevenir el cncer gstrico.(7, 211). Chlamydia trachomatis y cancer cervical. Chlamydia trachomatis es una bacteria intracelular, Gram- obligatoriamente, que se puede trasmitir sexualmente. Distintos serotipos tienen tropismo para tejidos diferentes. Serovares A-C infectan el ojo, mientras serovares D-K colonizan el tracto urogenital. Infeccin genital en las mujeres usualmente es asintomtico, pero la inflamacin crnica generada puede causar cervicitis, erosiones cervicales (33), enfermedad inflamatoria de la pelvis, causar cicatrices en las trompas de Falopio e infertilidad.(8). Aunque el virus de papiloma humano (HPV) es la causa preeminente de cncer cervical, hay alguna evidencia que C. trachomatis puede actuar como cofactor en algunos casos. Los mejores estudios epidemiolgicos a la fecha usa un probable o un anidado de casos de diseos de control, usa la serologa para el diagnostico precancer, y control para los efectos de VPH y fumar. Algunos estudios han controlado tambin para otros posibles cofundadores, como la infeccin por virus de herpes humano 2, paridad, y varios frotis de Papanicolau. C. trachomatis aumenta el riesgo de un cncer de clulas escamosas y no de un adenocarcinoma, y el riesgo aumenta con ttulos de anticuerpos ms altos. Similar a los estudios de serologa del H. pylori de un cncer gstrico, el riesgo de un cncer cervical con infeccin de C. trachomatis es mayor con un tiempo de aumento de tiempos de toma de muestra de suero para el diagnostico de cncer.(136). Esto es porque la serologa de C. trachomatis se desvanece con el tiempo despus de tratamiento antibitico (177, 195), y pruebas de suero mas recientes pueden olvidar la presencia de infecciones pasadas que resolvieron luego de haber iniciado el proceso oncognico. Cuando 7 estudios de distintos pases fueron combinados, una asociacin positiva permaneca, con una OR ajustada de 1.8 (227). Estudios individuales han demostrado que la infeccin de C. trachomatis confiere un riesgo mayor de un carcinoma de clulas escamosas, con ORs entre 2.2 y 6.6 luego de ajustar para infeccin por HPV y fumar, y dependiendo del serotipo involucrado (8, 65, 107,177, 184, 257). Parece que hay varios riesgos dependiendo del serotipo tambin. Serotipos del tipo B, D, E, G, I y J se ha encontrado que aumentan el riesgo de cncer de clulas escamosas, (14, 158), mientras que serotipos C, F, H y K no tienen riesgo.

Exactamente como C. trachomatis mejora la oncogenesis en el ajuste de infeccin por HPv no es comprendido totalmente pero probablemente cae sobre la egida de inflamacin crnica y metaplasia. (131). Otros mecanismos tambin han sido propuestos. C. trachomatis puede promover la persistencia de infeccin por HPV (213, 224). Infecciones por In vitro de fibroblastos y tejido cervical que estaban libres de VPH mostraron una expression disminuida del gen del tumor supresor caveolin-1 y aumentaron la expresin de proto-oncogenec-myc, indicando otras maneras posibles que la C. trachomatis puede promover oncognesis.(218). Especies de Helicobacter y cncer del tracto biliar Entero heptico Especies de Helicobacter, como Helicobacter bilis y Helicobacter hepaticus, son organismos resistentes a la bilis que pueden colonizar la vejiga. (229). Ellos pueden ser aislados de la bilis y el tejido del tracto biliar y han estado implicado en el desarrollo de cncer biliar. Ocho estudios de humanos han evaluado la presencia de especies de Helicobacter en el tractor biliar de pacientes con cncer versus control. Estos estudios han tenido diferencias significantes en sus mtodos de deteccin bacteriana, incluyendo cultura, amplificacin de DNA e inmunohistoquimica.(58, 98). Los controles tienen sujetos tpicamente comprendidos por enfermedades del tracto biliar como clculos biliares o colecistitis. Desde que estas enfermedades tambin han sido vinculados con Helicobacter enterohepatico, el uso de estos pacientes como control puede ser inadecuado. (98). Con estas advertencias, ha habido una amplia variabilidad en los hallazgos del estudio, de no asociados hasta un aumento a veces de 6 en las posibilidades de cncer de vescula biliar con infeccin por Helicobacter. Solamente dos estudios usaron control con enfermedades que no eran del tracto biliar (28, 134). Uno de ellos demostr la prevalencia de especies de Helicobacter en pacientes con cncer de vescula biliar comparados con aquellos que estaban en control.(134). Osteomielitis crnica, tracto sinusal, ulceras en la piel y carcinoma de clulas escamosas En 1828,el cirujano Frances Jean Nicholas Marjolin fue el primero en describir el desarrollo de tumores planteadas en ulceras crnicas causadas por insuficiencia vascular (160). No fue mucho tiempo despus, Hawkins describi casos similares de tumores que surgen en tejido con cicatriz de traumas y quemaduras tambin de hueso infectado (101). En estos ejemplos de inflamacin crnica, la infeccin juega un rol menor. Desde entonces, el desarrollo de la malignidad se ha descrito extensamente en el establecimiento de varias infecciones, incluyendo ostiomielitis crnica, drenaje crnico del tracto sinusal, ulceras tropicales (Buruli) debido a Mycobacterium ulcerans, y lepra. El termino de Ulcera de Marjolin, acuado inicialmente por Da Costa en 1903, es hora usado para indicar la transformacin maligna que ocurre en el establecimiento de una inflamacin crnica en una lesion (20). El uso del termino, sin embargo, no es uniforme. Por ejemplo, aunque es comun en la literatura grabada, no es usada con frecuencia en reportes de casos de carcinoma que surja de ostiomielitis crnica o tractos fistulosos. Una caracterstica predominante de ulceras de Marjolin que surgen de la infeccin es de latencia prolongada entre el comienzo de la infeccin y la malignidad, que por lo general

promedia 3 dcadas o ms. En el caso de ostiomielitis, los carcinomas tpicamente derivan de infecciones que empezaron en la niez. Por lo tanto, la verdadera incidencia de ulceras de Marjolin es desconocida pero es estimado que se encuentra 0.2% y 1.7% (20, 219). Con las mejoras en la terapia quirrgica y de antibitico en la ostiomielitis crnica y ulceras crnicas, la incidencia de estos cncer en pases industrializados ha disminuido substancialmente Hoy, muchos casos son reportados en reas con accesos pobres para el cuidado de salud, donde las ulceras tropicales, lepras y quemaduras inadecuadas y el cuidado de heridas son mas comunes.(127, 226). Los tumores en ulceras de Marjolin generalmente son muy agresivas, y las metstasis son encontradas en el diagnostico en el 14% al 40% de los casos. Una revisin reciente de 26 estudios con un total de 443 casos se encontr que en promedio el 27.5% de los casos tenan metstasis en el momento de la presentacin (127). Casi exclusivamente, la histopatologia del carcinoma es la del tipo de clulas escamosas (161), ya sea espinocelular o verrugoso.(20, 252). Sin embargo, las clulas basales del carcinoma ha sido reportado tambin (226). Los mecanismos exactos que llevan a la oncognesis en ulceras de Marjolin son desconocidas, pero estas probablemente se basan en los procesos de inflamacin que inducen el dao de ADN, reparacin y proliferacin aumentada que fue descrita previamente. En el caso de osteomielitis y ulceras que no se curan, el desarrollo de un carcinoma esta directamente relacionado con la duracin de la infeccin y drenaje. En tractos sinusales infectados, le clulas de revestimiento se someten a metaplasia epitelial, de la cual surge el carcinoma de clulas escamosas. (32,164). La exanimacin de tejidos de la herida crnica han demostrado el aumento en la expresin de c-fos and c-Ha-ras protooncogenes, los cuales se ven frecuentemente involucrados en varios cncer de humanos (183). Investigadores tambin han propuestos que el teijdo de la cicatriz avascular en heridas crnica que interfiere con la morbilidad de linfocitos y la vigilancia inmune contra el dao o clulas pre cancergenas (127). El utlimo mecanismo es apoyado por descubrimientos de ulceras de Marjolin en ancianos, tejido cicatrizado curado, donde la inflamacin ya no tiene un proceso activo.Al final, sin embargo, la infeccin bacteriana no especifica es la culpable Mas bien, la inflamacin general asociada con infeccin crnica inicia el camino hacia la malignidad y que es probablemente promovido por otros factores que todava no se han identificado. Microflora colica y cancer de colon La teora de inflamacin tambin se ha aplicado a cncer colorectal, la tercera causa ms comn de muerte de cncer en el mundo (266a). Adenocarcinoma colorectal, similar al adenocarcinoma gstrico, desarrolla una forma escalonada. sta comienza en pequeas reas de epitelio clico con arquitectura glandular anormal, conocida como focos de criptas aberrantes, de la cual surgen adenomas benignos. Esta puede desarrollarse en plipos adenomatosos displsicos y, finalmente en un adenocarcinoma. La mejor evidencia que apoya la teora de inflamacin en cncer colorectal se mira en el riesgo aumentado de pacientes con casos de enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis con ulcera y enfermedad de Crohn. La incidencia cumulativa de cncer de colon en IBD es tan alto como de 18% en 30 aos postdiagnostico (70). Luego de los sndromes de cncer hereditarios, poliposis adenomatosa familiar y coli hereditarios sin poliposis, IBD imparte el mayor riesgo para cncer

colorectal(250). Estudios epidemiolgicos muestran que la severidad y duracin de la inflamacin el IBD dictan el riesgo de cncer (212). El rol de la microflora clica en el cncer de colon es muy recomendable por varios modelos animales. En el modelo de rata de poliposis adenomatosa familiar, por ejemplo, los ratones libres de grmenes desarrollan cncer de colon a mitad de la tasa del control de ratones (68). Varios distintos tipos modelos IBD experimentales de ratn se han desarrollado, y en todos ellos, los ratones libres de grmenes no desarrollan cncer de colon, a diferencia de ratones criados en ambientes normales (73, 251).Asi la investigacin se ha vuelto en como bacterias colonizadoras promueven tumores.Toll-like receptors (TLR) encontrados en la superficie de macrfagos y clulas dendrticas pueden estar involucradas. Por ejemplo, los ratones deficientes en la protena adaptora de diferenciacin mieloide factor88 (MyD88), critico para la seal de transduccin de TLR, tiene menos y pequeos adenomas que los ratones de tipo salvaje en modelos de cncer de colon (198). Otros estudios adicionales ahora indican que la bacteria comensal en la participacin de interacciones complejas del colon con el husped innato, adaptativo, y respuestas inmunes regulatorias (73), y ellos pueden promover carcinognesis a travs de estas interacciones. Organismos bacterianos no especficos han sido identificados culpables en el colon de cncer. En ratones, la inoculacin con Citrobacter rodentium lleva a una hyperplasia de la mucosa en el colon y a la promocin de un cncer de colon (18), pero no hay esos resultados para humanos. Bacteroides fragilis (ETBF) enterotoxigenica, el cual produce una toxina metalloproteasa, tambin se ha explorado en relacin con el cncer de colon. ETBF causa diarrea aguda pero tambin puede ser parte de la flora normal hasta en el 30% de adultos (19). Los ratones que son crnicamente infectados con ETBF desarrolla colitis y tumores de colon 4 semanas despus de la infeccin, mientras que ratones infectados con B. fragilis no productora de toxinas no lo muestran (269). La inflamacin causada por ETBF en ratones es mediada mediante Stat3 de sealizacin y es acompaada por niveles altos de IL-17secretora CD4_ clulas T. Datos en humanos son escasos. Estudios en seccin transversal han encontrado diferencias en especies de Clostridium colonizadoras entre pacientes con cncer de colon y controles, pero una relacin causal permanece para ser probada (29, 171). En un estudio, ETBF fue encontrado mas frecuente en heces de pacientes con cncer de colon que en aquellos de control de edad y genero (246). ltimamente, porque el gran numero de bacteria colonizando en tracto gastrointestinal, identificando una especie sola o incluso gneros que son responsables por cncer de colon es una tarea de enormes proporciones. Sin embargo, la modulacin de la microflora intestinal como un medio para prevenir el cncer de colon es una rea de investigacin intensa. .

Infecciones del tracto urinario y cncer de vejiga Cncer de vejiga es el cuarto tipo de cncer ms comn en hombres (34). La histologa predominante es aquella de carcinoma de clulas transicionales, el cual cuenta por el 93% de los casos. Carcinoma de clulas escamosas y adenocarcinoma tambin ocurren, pero con frecuencias mucho ms bajas 2% y 1%, respectivamente. Inflamacin crnica de vejiga causada por el parasito Schistosoma hematobium ha sido reportado por causar cncer de clulas escamosas desde 1911 (76). En efecto, la asociacin entre inflamacin de vejiga y cncer fue descrita por Virchow a finales del siglo 19 (199). Demostrando el rol de bacteria, por otro lado, ha sido mas problemtico. Estudios experimentales de infeccin bacteriana y cncer de vejiga son escasas pero evocada. Inyecciones de E.coli y otros coliformes en la vejiga de rata llevan a inflamacin, hiperplasia papilar, sugiriendo inflamacin crnica como el mecanismo posible para carcinognesis (34). La mayora de informacin disponible, sin embargo, son limitadas para estudios epidemiolgicos de gonorrea, infecciones del tracto urinario por bacterias no especificas (UTIs), y piedras en el tracto urinario. (I) Neisseria gonorrhoeae. Neisseria gonorrhoeae es un diplococo gram negativo que causa la uretritis y la cervicitis en los hombres en las mujeres. La uretritis en el hombre se repite a menudo despus de los tratamientos antibiticos (30), y la inflamacin crnica que puede sobrevenir, ha sido considerado un factor de riesgo de carcinognesis. Aunque N. gonorrhoeae infecta principalmente el tracto urogenital inferior, la infeccin ascendente dentro de la vejiga se ha demostrado en pacientes con uretritis gonoccica. En estos pacientes, la gonorrea se ha aislado de la orina recogida a travs de regin suprapbica, lo que sugiere que la inflamacin uretral facilita la propagacin de bacterias en la vejiga, donde se puede establecer infeccin crnica as (189, 190). Slo tres estudios epidemiolgicos han examinado el posible papel de la gonorrea y el cncer de vejiga, y todos ellos eran estudios de los hombres. Dos estudios caso-control inform OR de 2,1 y 2,42 (143, 165). Para la comparacin, la sfilis, que no causa uretritis, Tambin se examin en uno de los estudios, y no se encontr ninguna asociacin (143). Estudios caso-control pueden ser objeto de recuperar y sesgos de deteccin, sin embargo, como los sntomas del cncer de vejiga y la uretritis puede ser similar. Recientemente, sin embargo, una prospectiva estudio tambin report un aumento del riesgo de cncer de vejiga (principalmente de la histologa de clulas de transicin) en aquellos con un historial de gonorrea (riesgo relativo [RR], 1,92). Adems, el hallazgo de una fuerte asociacin entre el cncer de vejiga invasivo (RR, 2,38) y una historia de la gonorrea se opone a la deteccin de posibles sesgos en el estudio (163). En algunos de los pacientes con uretritis gonoccica, un recuento alto de otras bacterias que se cultivaron a partir de N. gonorrea de orina recogida por la puncin suprapbica (189). Parece que la uretra se convierte en el inflamado ms permisivo de las bacterias en general ascendente. Si ese es el caso, la asociacin entre el cncer de la vejiga y la gonorrea puede ser debido a la

inflamacin crnica causada por N. gonorrhoeae misma o quizs por otras infecciones bacterianas ascendentes que resultan de la uretritis. (ii) infecciones no especficas del tracto urinario. La irritacin causada por infecciones urinarias crnicas ha sido implicada en el cncer de vejiga en pacientes con lesin medular (34). Esta poblacin est sujeta a frecuentes infecciones bacterianas, y durante la cistoscopia de cribado, la cistitis crnica y de clulas escamosas metaplasia de clulas se han encontrado en las frecuencias altas(4). Como con metaplasia de la infeccin por H. pylori en el estmago o de osteomielitis y drenaje de fstulas, connota tales metaplasia diferenciacin anormal de clulas en respuesta a una crnica, estmulo adverso. El cncer de vejiga en pacientes con lesin medular tambin tiene una proporcin mucho mayor de carcinoma de clulas escamosas a carcinoma de clulas transicionales (34), lo que refleja una similar patogenia inflamatoria a la observada con la esquistosomiasis vesical. Sin embargo, con excepcin de los informes de casos sugestivos, sin epidemiolgica evidencia de una relacin causal se encuentra actualmente disponible. Con respecto a las ITU agudas inespecficas, hay controversia que estn asociados con el cncer de vejiga. De casos y controles los estudios han encontrado positivos (34, 89), nula (124, 132,193), y inversas (125) asociaciones. (iii) las piedras del tracto urinario. Aproximadamente el 7% de las vas urinarias tiene piedras resultado de las infecciones bacterianas que elevan el pH de la orina y permitir la formacin de estruvita (179). Citologa de la vejiga lavados de las personas con piedras y IU ha mostrado escamosas metaplasia, lo que indica un posible aumento del riesgo de malignidad. Sin embargo, la asociacin entre las piedras de vejiga y el cncer de vejiga es an ms controvertida que la de IU y el cncer. Slo dos de los siete estudios casocontrol han encontrado una asociacin positiva (OR de 1,8 a 2,8) (34). Con respecto a piedras en el rin, un nico estudio caso-control inform de un aumento O para el cncer en las mujeres (OR: 3,7), pero no en los hombres (132). Dada la escasez de datos de estudios prospectivos, causantes de las relaciones entre infecciones urinarias o clculos y cncer de vejiga no se ha establecido. Al igual que en todos los estudios de casos y controles, recordar y los sesgos de seleccin puede explicar las asociaciones positivas que se ha visto. En los estudios que informan de las RUP ms altas para el cncer, IU se reportaron menos de 4 aos desde el diagnstico del cncer, lo que sugiere un sesgo de deteccin posible (4). Adems, los estudios de cncer de vejiga puede estar sujeto a una causalidad inversa y sesgos de deteccin: los primeros sntomas de cncer de vejiga pueden imitar IU sntomas, y aquellos con ms vas urinarias frecuentes las infecciones pueden someterse a una evaluacin ms frecuente con la cistoscopia. Kantor et al. inform una asociacin ms fuerte de las infecciones urinarias con el tipo de clulas escamosas que el tipo de clulas de transicin de tumores (126). Es posible que la asociacin, si existe, es limitada a los carcinomas de clulas escamosas y que slo se incluyen carcinomas de clulas transicionales en los

anlisis oscurece los resultados a travs de errores de clasificacin. Posibles factores de confusin tales como los efectos antitumorales de los AINE o los antibiticos utilizados por los pacientes tambin deben ser evaluados (125) Infecciones de transmisin sexual, la prostatitis, Propionibacterium acnes, y el cncer de prstata. Al igual que en el caso de cncer de la vejiga, los estudios epidemiolgicos han sugerido durante mucho tiempo la crnica inflamacin de la infeccin como un factor de riesgo para el cncer de prstata, pero un agente infeccioso causal sigue siendo difcil de alcanzar. Los patgenos bacterianos han sido examinados, con inconclu-842 Chang y CLIN PARSONNET. Microbiol. REV. resultados cohesivos. La gonorrea, la sfilis, Chlamydia trachomatis, y Propionibacterium acnes han sido implicados por diversos investigadores, al igual que la inflamacin crnica inespecfica de la prostatitis. Histolgicamente, la inflamacin en la prstata se acompaa por la infiltracin de clulas mononucleares, atrofia epitelial, una baja el ndice de apoptosis y proliferacin celular aumentada. Estos cambios inflamatorios se ven con frecuencia adyacente y son presume que dan lugar a lesiones cancerosas prostticas (59). Los mecanismos para la hiptesis de la inflamacin relacionada con la carcinognesis en la prstata implican la acumulacin de mutaciones en el gen supresor tumoral p53, las ganancias en las secuencias de ADN centromricos en el cromosoma 8, y la hipermetilacin isla CpG (130). Adems, los estudios de cncer de prstata han encontrado anormalidades en varios genes que estn involucrados en el control de infeccin e inflamacin. MSR1, TLR-4, y el aumento de la RNasa L susceptibilidad a la infeccin bacteriana, MSR1 y PON1 estn vinculadas a la rfaga oxidativo en respuesta a la infeccin,OG1, CHEK2, y BRCA2 estn implicados en la reparacin del ADN, yMIC1 y MSR1 son necesarios para controlar la respuesta inflamatoria a la infeccin (133, 139). Un mayor nmero de un solo nucletido polimorfismos en muchos genes en la va inflamatoria en pacientes con cncer de prstata tambin es compatible con la infeccin / inflamacin de la teora del cncer de prstata (277). (i) Infecciones de transmisin sexual. Desde la dcada de 1970, Las infecciones sexuales de transmisin sexual (ITS) han sido investigadas como factores de riesgo para cncer de prstata. En algunos individuos, los niveles de la prstata antgeno prosttico especfico (PSA), se elevan poco despus de la adquisicin de la gonorrea, uretritis no gonoccica, infeccin por clamidia, y tricomoniasis, sugiriendo la inflamacin prosttica (240). La clamidia trachomatis es un patgeno candidato para el cncer de prstata porque causa uretritis y epididimitis con tejido marcada inflamacin (256), y la extensin de la infeccin bacteriana en la prstata es biolgicamente posible. Algunos investigadores han encontrado C. trachomatis en los tejidos prostticos procedentes de pacientes con la prostatitis, aunque con cierta variabilidad en los mtodos y resultados (262). Sin

embargo, las asociaciones positivas que no han sido encuentra entre C. trachomatis y el cncer de prstata en el anidado estudios caso-control (15, 60, 66, 237). Por el contrario, en uno de ellos, un menor nmero de hombres con serologa positiva para C. trachomatis, desarrollada el cncer de prstata (15). La sfilis y la gonorrea tambin se han estudiado de forma independiente, aunque la mayora de los estudios de combinar varias infecciones de transmisin sexual para evaluar el riesgo de cncer de prstata. Los meta-anlisis han encontrado un efecto positivo Asociacin para la gonorrea (OR, 1,35), pero los resultados variables para la sfilis (61). Sin embargo, los estudios caso-control en el que estos meta-anlisis se basa en gran medida puede tener memoria inherente, deteccin, y los sesgos de seleccin. Tres estudios prospectivos ha evaluado la sfilis, la gonorrea y el cncer de prstata, todos ellos con resultados nulos (236). En un estudio reciente que sigui a una cohorte multitnica, slo un subgrupo (los latinos nacidos en el extranjero con gonorrea o infecciones de transmisin sexual alguna) mostraron un mayor riesgo de el cncer de prstata. En ltima instancia, la asociacin entre la prstata, el cncer y las enfermedades de transmisin sexual pueden ser cada vez ms difciles de estudiar en los pases desarrollados pases, donde las tasas de infecciones tienen significativamente disminuido. Si las infecciones recurrentes y la duracin de la infeccin tienen un efecto sobre el riesgo de cncer, los estudios en pases donde el acceso de diagnstico y asistencia mdica a menudo se retrasa puede proporcionar la contestar. (Ii) La prostatitis. Junto con infecciones de transmisin sexual, la prostatitis clnica tambin ha se ha considerado un factor de riesgo para el cncer de prstata. Un meta-anlisis de 11 estudios caso-control desde 1966 hasta 2000 encontr un resumen de riesgo de 1,57 para el cncer de prstata (62). Sin embargo, como en el caso de las infecciones de transmisin sexual, las dos asociaciones positivas y nulos se encontraron en posteriores estudios caso-control (56, 204). El mayor riesgo (OR, 4,93) fue identificado en un estudio de hombres afro-americanos (215). Ms tpico, sin embargo, son estudios que encuentran elevados riesgos slo para los subgrupos de individuos, por ejemplo, los hombres menores de 59 aos de edad (RR = 1,87) (236) o aquellos con una larga duracin de sntomas (46). Por otra parte, cuando los resultados se estratifican por el presencia de la hipertrofia prosttica benigna, aumentando as la probabilidad de deteccin del cncer de prstata, la asociacin entre prostatitis y cncer es atenuada. (Iii) Propionibacterium acnes. Recientemente, la atencin se ha convertido para P. acnes como un posible agente en la patognesis de la prstata cncer (50). Por lo general asociada con el acn, P. acnes es un gran positivas bacteria que coloniza el tracto urinario en algunos hombres despus de la pubertad (222) y puede persistir durante aos en la prstata prensa (10). Un pequeo estudio mostr que los altos ttulos de anticuerpos de P. acnes fueron predictivos de altos niveles de PSA en hombres con La hiperplasia prosttica benigna (HPB), lo que sugiere la presencia de inflamacin del tejido con infeccin

(221). Adems, P. acns Se ha cultivado a partir de un tercio de la prstata especmenes de cncer, particularmente aquellos con evidencia histolgica de inflamacin (50). En otro estudio, la fluorescencia in situ de la hibridacin combinado con microscopia lser con focal identificados P. acnes en 5 de 10 muestras de cncer de prstata y se identificaron agregados intracelulares de P. acnes en los tejidos de la prstata con tanto en el cncer de prstata y de BPH (10). Los datos epidemiolgicos que vinculan con el cncer de P. acns son escasos. Utilizando el anlisis de PCR de las muestras archivadas, Alexeyev, no encontr diferencia de P. acnes ARN en la hipertrofia benigna de prstata pacientes que acudieron a desarrollar cncer de prstata (9). En los estudios de la historia del acn y el cncer de prstata, dos los primeros estudios caso-control no encontr ninguna asociacino de proteccin un efecto (86, 152). Los estudios prospectivos han sido ms sugerente de una asociacin positiva (82, 238). Sin embargo, el nivel de andrgenos las hormonas, un factor de confusin potencial importante, no era evaluado (118) y debe ser considerado en cualquier investigacin futura en este mbito. En general, los enlaces infecciosos con cncer de prstata son dbiles. Muchos de los estudios hasta la fecha se ven obstaculizados por limitaciones de diseo del estudio (estudios caso-control con el recuerdo y la deteccin prejuicios), la seleccin de los controles (y los casos posiblemente encajen con los controles con la HPB, que puede ser muy similar en la exposicin a los casos), las definiciones de la prostatitis y las infecciones(muchos de los ellos por la auto-informe); superposicin de sntomas entre la infeccin, HPB y el cncer, dificultad en la contabilizacin de potenciales factores de confusin (por ejemplo, la testosterona o el tratamiento con antibiticos para el acn); y la alta probabilidad de infecciones no diagnosticadas asintomticas y la inflamacin (109). Adems, todos los patgenos sugerido hasta ahora no pueden ser agentes causantes s mismos, sino pueden ser marcadores de infeccin an no identificado, ya sea bacteriana o viral, que no promueven el cncer de prstata. El hallazgo que los AINE, incluyendo la aspirina, reducen el riesgo de cncer de prstata cncer (55, 159) sugiere que la inflamacin puede jugar un papel, pero dada la evidencia disponible, una asociacin causal entre infeccin bacteriana y el cncer de prstata sigue siendo muy especulativa. Histolgicamente, la inflamacin en la prstata se acompaa por la infiltracin de clulas mononucleares, atrofia epitelial, una baja el ndice de apoptosis y proliferacin celular aumentada. Estos cambios inflamatorios se ven con frecuencia adyacente y se presume que dan lugar lesiones cancerosas prostticas (59). Los mecanismos para la hiptesis de la inflamacin relacionada con la carcinognesis en la prstata implican la acumulacin de mutaciones en el gen supresor tumoral p53, las ganancias en las secuencias de ADN centromricas en el cromosoma 8, y la hipermetilacin isla CpG (130). Adems, los estudios de cncer de prstata han encontrado anormalidades en varios genes que estn involucrados en el control de infeccin e inflamacin. MSR1, TLR-4, y l aumento de la RNasa susceptibilidad a la infeccin bacteriana, MSR1 y PON1 estn vinculadas a la

rfaga oxidativo en respuesta a la infeccin,OG1, CHEK2, y BRCA2 estn implicados en la reparacin del ADN, yMIC1 y MSR1 son necesarios para controlar la respuesta inflamatoria a la infeccin (133, 139). Un mayor nmero de un solo nucletido polimorfismos en muchos genes en la va inflamatoria en pacientes con cncer de prstata tambin es compatible con la infeccin /inflamacin de la teora del cncer de prstata (277). (i) Infecciones de transmisin sexual. Desde la dcada de 1970,sexual las infecciones de transmisin sexual (ITS) han sido investigados como factores de riesgo para cncer de prstata. En algunos individuos, los niveles de la prstata antgeno prosttico especfico (PSA), se elevan poco despus dela adquisicin de la gonorrea, uretritis no gonoccica, infeccin por clamidia, y tricomoniasis, sugiriendo la inflamacin prosttica (240). La clamidia trachomatis es un patgeno candidato para el cncer de prstata porque causa uretritis y epididimitis con tejido marcada inflamacin (256), y la extensin de la infeccin bacteriana en la prstata es biolgicamente posible. Algunos investigadores han encontrado C. trachomatis en los tejidos prostticos procedentes de pacientes con la prostatitis, aunque con cierta variabilidad en los mtodos y resultados (262). Sin embargo, las asociaciones positivas que nohan sido encuentra entre C. trachomatis y el cncer de prstata en el anidado estudios caso-control (15, 60, 66, 237). Por el contrario, en uno de ellos, un menor nmero de hombres con serologa positiva para C. trachomatis, desarrollada el cncer de prstata (15). La sfilis y la gonorrea tambin se han estudiado de forma independiente, aunque la mayora de los estudios de combinar varias infecciones de transmisin sexual para evaluar el riesgo de cncer de prstata. Los meta-anlisis han encontrado un efecto positivo. Asociacin para la gonorrea (OR, 1,35), pero los resultados variables para la sfilis (61). Sin embargo, los estudios caso-control en el que estos meta-anlisis se basa en gran medida puede tener memoria inherente, deteccin, y los sesgos de seleccin. Tres estudios prospectivos han la sfilis evaluado, la gonorrea y el cncer de prstata, todos ellos con resultados nulos (236). En un estudio reciente que sigui a una cohorte multitnica, slo un subgrupo (los latinos nacidos en el extranjero con gonorrea o infecciones de transmisin sexual alguna) mostraron un mayor riesgo de el cncer de prstata. En ltima instancia, la asociacin entre la prstata el cncer y las enfermedades de transmisin sexual pueden ser cada vez ms difciles de estudiar en los pases desarrollados pases, donde las tasas de infecciones tienen significativamente disminuido. Si las infecciones recurrentes y la duracin de la infeccin tienen un efecto sobre el riesgo de cncer, los estudios en pases donde el acceso de diagnstico y asistencia mdica a menudo se retrasa puede proporcionar la contestar.

(ii) La prostatitis. Junto con infecciones de transmisin sexual, la prostatitis clnica tambin ha se ha considerado un factor de riesgo para el cncer de prstata. Un meta-anlisis de 11 estudios caso-control desde 1966 hasta 2000 encontr una resumen de riesgo de 1,57 para el cncer de prstata (62). Sin embargo, como en el caso de las infecciones de transmisin sexual, las dos asociaciones positivas y nulos se encontraron en posteriores estudios caso-control (56, 204). El mayor riesgo (OR, 4,93) fue identificado en un estudio de hombres afro-americanos (215). Ms tpico, sin embargo, son estudios que encuentran elevados riesgos slo para los subgrupos de individuos, por ejemplo, los hombres menores de 59 aos de edad (RR = 1,87) (236) o aquellos con una larga duracin de sntomas (46). Por otra parte, cuando los resultados se estratifican por la presencia de la hipertrofia prosttica benigna, aumentando as la probabilidad de deteccin del cncer de prstata, la asociacin entre prostatitis y cncer es atenuada. (iii) Propionibacterium acnes. Recientemente, la atencin se ha convertido para P.acnes como un posible gente en la patognesis cncer de prstata (50). Por lo general asociada con el acn, P. acnes es un gram positivo bacteria que coloniza el tracto urinario en algunos hombres despus de la pubertad (222) y puede persistir durante aos en la prstata (10). Un pequeo estudio mostr que los altos ttulos de anticuerpos de P. acnes fueron predictivos de altos niveles de PSA en hombres con La hiperplasia prosttica benigna (HPB), lo que sugiere la presencia de inflamacin del tejido con infeccin. Adems, P. acns Se ha cultivado a partir de un tercio de la prstata especmenes de cncer, particularmente aquellos con evidencia histolgica de inflamacin (50). En otro estudio, la fluorescencia in situ la hibridacin combinado con microscopia lser con focal identificados P. acnes en 5 de 10 muestras de cncer de prstata y se identificaron agregados intracelulares de P. acnes en los tejidos de la prstata con tanto en el cncer de prstata y de BPH (10). Los datos epidemiolgicos que vinculan con el cncer de P. acnesson escasos. Utilizando el anlisis de PCR de las muestras archivadas, Alexeyev, no encontr diferencia de P. acnes ARN en la hipertrofia benigna de prstata pacientes que acudieron a desarrollar cncer de prstata y que los no (9). En los estudios de la historia del acn y el cncer de prstata, en dos de los primeros estudios caso-control no encontr ninguna asociacin o de proteccin un efecto (86, 152). Los estudios prospectivos han sido ms sugerente de una asociacin positiva (82, 238). Sin embargo, el nivel de andrgenos las hormonas, un factor de confusin potencial importante, no era evaluado (118) y debe ser considerado en cualquier investigacin futura en este mbito. En general, los enlaces infecciosos con cncer de prstata son dbiles. Muchos de los estudios hasta la fecha se ven obstaculizados por limitaciones de diseo del estudio (estudios caso-control con el recuerdo y la deteccin prejuicios), la seleccin de los controles (y los casos posiblemente overmatching con los controles con la HPB, que puede ser muy similar en la exposicin a los casos), las definiciones de la

prostatitis y las infecciones(muchos de los ellos por la auto-informe); superposicin de sntomas entre la infeccin, HPB y el cncer, dificultad en la contabilizacin de potenciales factores de confusin (por ejemplo, la testosterona o el tratamiento con antibiticos para el acn); y la alta probabilidad de no diagnosticados, infecciones asintomticas y la inflamacin (109). Adems, todos los patgenos sugeridos hasta ahora no pueden ser agentes causantes s mismos, sino pueden ser marcadores de infeccin an no identificado, ya sea bacteriana o viral, que no promueven el cncer de prstata. El hallazgo que los AINE, incluyendo la aspirina, reducen el riesgo de cncer de prstata cncer (55, 159) sugiere que la inflamacin puede jugar un papel, pero dada la evidencia disponible, una asociacin causal entre infeccin bacteriana y el cncer de prstata sigue siendo muy especulativa. Piotrax linfoma asociado. Descrita por primera vez en Japn en 1987, piotrax linfoma asociado (PAL) es un no-Hodgkins de clulas B linfoma de que surgen en la cavidad pleural en los pacientes de ms de 20 aos despus de su tratamiento para la tuberculosis con neumotrax artificial (16). Un procedimiento usado en la era preantibitica, el neumotrax artificial, consista en la introduccin de aire en tratamientos repetidos durante 1 a 2 aos en el espacio pleural para comprimir el pulmn infectado. Se cree que permitir que el pulmn infectado para descansar y sanar, y para disminuir la propagacin de la tuberculosis bronquial (102). La inflamacin crnica inducido por el tratamiento llevado a piotrax crnica en el cavidades pleurales de pacientes. Este piotrax crnica, en lugar de la infeccin original, se considera la base del desarrollo de linfoma. En lugar de Mycobacterium tuberculosis, virus de Epstein-Barr (VEB) se ha asociado fuertemente PAL y se ha encontrado en% 70% a 85 de los tumores en serie de casos de Asia (174, 181). En un estudio pequeo, EBV productos de genes latentes, tales como el virus de Epstein-Barrantgeno nuclear y la protena latente de membrana 1, se encontraron en los cuatro casos de PAL frente a ninguno de los otros 50 de control de linfomas de clulas B, y Material de VEB genmico se encontr que era clonal (216). En otro estudio, los genomas del VEB fueron encontrados en 28 de los 33casos PAL y slo 1 de 16 controles con piotrax (181). Antgeno impulsado por linfoproliferacin que tambin es impulsada por proliferacin de clulas B y puede ser considerado como un proceso de clulas T-iniciado que se produce dentro del contexto de inflamacin crnica debido a una infeccin crnica (123).bacteriano antgenos de impulsar la generacin de las citoquinas de tipo Th1IFN y la IL-2, estimulacin de las clulas epiteliales y endoteliales para secretar las quimiocinas inducidas por el IFN-CXCL9 y CXCL10. Estas quimiocinas a continuacin, van a atraer a ms clulas Th1 en el sitio de la inflamacin (137). El exceso de estimulacin inmune persistente en antgenos de clulas T crea impulsado por clulas B hiperplasia, de la cual un

clulas malignas se somete a la expansin clonal y sin control da lugar a tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) linfoma (120). Tanto las clulas T reclutados al sitio de la inflamacin y las clulas B de linfomas MALT expresa CXCR3, un receptor de quimiocinas inflamatorias IFN--inducidas (196, 235, 253). Despus de algn tiempo, los linfomas MALT puede progresar a un estado que se convierte en independiente de la subyacente infeccin crnica que instig su crecimiento inicial. Los linfomas MALT, tambin conocido como la zona marginal extra ganglionar Linfomas de clulas B, representan el 7 y el 8% de los adultos no-Hodgkin linfomas. Pueden ocurrir en varios sitios, incluyendo el pulmn, tracto gastrointestinal, las glndulas salivales, tiroides, hgado, oculares anexos, y la piel. Las infecciones crnicas con H. pylori, Chlamydia psittaci, y Borrelia burgdorferi se han encontrado con gstrica, oculares / anexial, y los linfomas MALT de la piel, respectivamente. Linfomas MALT, por lo general en los rganos que carecen de tejido linfoide. Por lo general son tumores indolentes que se asemejan a seleccionados antgeno- de las clulas B y expresa genes mutados de inmunoglobulina , en su mayora del isotipo IgM, con frecuencia con reactividad factor reumatoide (23). Muchos de ellos con una regresin tratamiento con antibiticos, apoyando el papel de la infeccin bacteriana y la oncognesis. El descubrimiento de algunas infecciones causantes de los linfomas MALT ha permitido avances significativos en la comprensin la fisiopatologa de esta enfermedad. Helicobacter pylori y el linfoma MALT gstrico. El estmago es el sitio ms comn de linfoma MALT, lo que representa aproximadamente el 50% de todos los casos. Histolgicamente, los tumores se caracteriza por infiltrados difusos y / o nodular de los pequeos neoplsicas clulas linfoides que infiltran el epitelio gstrico y folculos linfoides (77). Una relacin causal entre el Linfoma MALT y H. pylori se plante la hiptesis con la primera reconocimiento de que los pacientes con infeccin por H. pylori asociada a gastritis crnica acumulados folculos linfoides en el estmago, con Bcell la infiltracin del epitelio, una caracterstica de tipo MALT. La inmunohistoqumica revel tambin por H. pylori en el 92% de MALT muestras de tejido de linfoma, una frecuencia mucho ms alta que la prevalencia de fondo tpico de 50 a 60% de la infeccin (268). Posteriores estudios epidemiolgicos apoyado estas resultados. Desde entonces, numerosas pruebas en varias geogrfica cohortes se ha confirmado la asociacin entre H. pylori y linfoma gstrico (67). En un estudio anidado de casos y controles en Estados Unidos, los pacientes con linfoma gstrico eran 6,3 veces ms probabilidades que los controles de la misma por haber tenido la infeccin por H. pylori (187). Como se ha descrito la infeccin anterior, con H. pylori crnica crea un ambiente de persistente antgeno impulsado por linfoproliferacin. El clon de clulas B que llev al linfoma MALT ha sido se muestra en los casos de gastritis H. aos relacionados con pylori antes de la desarrollo de linfoma (283). In vitro,

las clulas B a partir de malta 844 Chang y CLIN PARSONNET. Microbiol. REV. linfomas proliferaron cuando se cultivan con antgenos de H. pylori y H. pylori especficos de las clulas T (115). Curiosamente, sin embargo, el inmunoglobulina producida por el linfoma MALT reacciona con autoantgenos en lugar de con H. pylori. Parece que las clulas T son los que reaccionan con antgenos de H. pylori y luego proporcionar ponerse en contacto con la coestimulacin de las clulas B malignas (114). las funciones de los diversos factores de virulencia de H. pylori en el linfoma MALT tienen sido examinada, pero sin una clara indicacin de un solo gen estar involucrado en la patognesis. Una combinacin de alelos del iceA1, Saba, y los genes hopz aumento de las probabilidades de desarrollar Linfoma MALT de 10 veces, pero esta combinacin es rara en la poblacin (146). El marco de lectura abierto para CagA, que confiere un mayor riesgo de adeno carcinoma gstrico, no tienen vnculos igualmente fuertes en el linfoma (77). celular aberrante Metilacin del ADN tambin ha sido examinado en el linfoma MALT gstrico linfoma. Metilacin del ADN en las islas de citosina seguido por dinucletidos guanina (CPG) es un proceso esencial para el desarrollo celular normal y sirve para suprimir la expresin gnica. Sin embargo, el exceso de metilacin del ADN visto en la isla CpG fenotipo methylator (CIMP) se ha asociado a la inactivacin de los genes supresores de tumores en varios tipos de cncer. Para gstrica los linfomas MALT, CIMP se observ en el 100% de alta calidad Los linfomas MALT, el 61,9% de los linfomas MALT, y ninguno de las muestras del grupo de control. Adems, el nmero de genes metilados y la incidencia de CIMP aumentado de manera significativa con la infeccin por H. pylori (135). Exactamente cmo el H. pylori la infeccin conduce a la metilacin del aumento de las islas CpG, sin embargo, todava est bajo investigacin. El tratamiento de la infeccin por H. pylori es muy exitoso en el tratamiento. Los linfomas MALT, especialmente durante las primeras etapas de la enfermedad (234). Un reciente anlisis de los datos agrupados de alrededor de 1.300 pacientes con linfoma MALT gstrico mostraron que las sucesivas los intentos de tratamiento del H. pylori con antibiticos logrando erradicacin de la infeccin en 98,3% de los casos y que 77,8%del H. pylori curados pacientes alcanzaron la remisin del linfoma(284). Por desgracia, la reinfeccin con la misma cepa de H. pylori puede reactivar el crecimiento del linfoma. De alto grado gstrica linfomas, por otro lado, generalmente se cree que es H. independientes pylori tumores evolucionaron a partir de linfomas de bajo grado (234). Aunque ms raro, la regresin de alto grado gstrica linfomas despus de la curacin de la infeccin por H. pylori tambin puede ocurrir. Los linfomas MALT que no responden a los antibiticos a menudo tienen translocaciones cromosmica t (1; 14) (p22; q32) y t (11;18) (q21; q21), as como otros cambios genmicos (267).Creciente dao cromosmico puede permitir que los linfomas MALT ser independiente de la infeccin por H. pylori (81).

Sin embargo, tal dao se encuentra slo en la mitad de los casos resistentes a los antibiticos de malta la investigacin del linfoma, y se necesita ms para identificar a otros marcadores y las causas de la falta de respuesta del tratamiento. Las especies no H. pylori y linfoma MALT. El Helicobacter de especia gstrica que infectan a otros mamferos, por ejemplo, H.suis, H. felis, H. Salomonis, bizzozeronii H., y Candidatus "Helicobacter heilmannii, ocasionalmente puede infectar a los humanos. Aproximadamente 0,1% a 0,6% de las infecciones por Helicobacter gstricos humanos se atribuyen a estas especies no pylori (95, 182, 225), a veces concomitantes con infeccin por H. pylori (117). Enfermedades gstricas por no pyloricas, sus organismos causantes de gastritis crnica e inflamacin que son menos graves que las causadas por H. pylori. En los seres humanos, de 5 a 10% de los linfomas MALT gstricos que son negativos para H. pylori puede ser debido a otras infecciones Helicobacter (167). Los informes de casos de linfoma MALT gstrico atribuidos a especies no Helicobacter pylori se han descrito en Japn y Europa (202, 233, 247), pero no hay grandes series ha sido publicado. En los informes dispersos, la respuesta de No Helicobacter pylori, relacionada con el linfoma MALT a los antibiticos tratamiento es similar a la respuesta de H. pylori asociada a la enfermedad (182), y similares mecanismos oncognicos que se postulan. Helicobacter pylori y DLBCL gstrica. gran linfoma difuso primario de clulas B (DLBCL) del estmago es otra forma de linfoma extranodal no Hodgkin que puede ocurrir en tejido gstrico. DLBCL es clnicamente agresivo, y el examen del tejido muestra un gran nmero de clulas transformadas. Este tipo de cncer se ha pensado que surgen de linfoma MALT gstrico que ha sufrido transformacin de alto grado y la prdida de la necesidad de Antgeno de H. pylori en coche a proliferar. Sin embargo, la histopatologa estudios han sugerido que DLBCL no siempre surgen de linfoma de bajo grado tipo MALT o pierda la dependencia de H. pylori antgenos. En consecuencia, LCBGD ha sido clasificada como una separada entidad (40). Las vas que involucran a la oncognesis H. pylori en la enseanza primaria DLBCL es probable similares a los descrito para el linfoma MALT gstrico. El examen de tejido LCBGD ha demostrado la sobreexpresin de activacin de clulas B factor de la familia del TNF (BAFF), que interviene fisiolgicamente BCL10 expresin e indirectamente activa NF-? B. Adems, la sobreexpresin de BAFF se encontr en el 70% de DLBCLs que no responden al tratamiento del H. pylori y el 18,8% de los que ha respondido, indicando que se puede permitir LCBGD para ganar H. pylori crecimiento independiente (140). Similar al caso para linfoma MALT gstrico, la metilacin en exceso y son CIMP altamente prevalente en DLBCLs (93,3%) (135). A pesar de DLBCL suele ser refractaria al tratamiento con antibiticos, la remisin completa con la erradicacin de H. pylori se ha descrito, pero en general las tasas de xito (57,9 a 68,9%) con la terapia con antibiticos son ms bajos de aquellos para los linfomas MALT gstricos (40).

Chlamydia psittaci y linfoma ocular anexial MALT. Los anexos oculares, integrado por la conjuntiva, lagrimal, la glndula, la grasa orbitaria, el prpado y saco lagrimal, tambin son susceptibles al crecimiento de linfomas MALT. Estos tipos de Los tumores se encuentran en el lugar, con una incidencia de? 6% en algunas reas. Aparecen despus de la 4 dcada de la vida y son ms comn en las mujeres. Al igual que en el caso de linfoma MALT gstrico, ocasionales translocaciones cromosmicas se encuentran en linfoma MALT ocular anexial, pero con una frecuencia ms baja. Ms comunes son las discretas ganancias cromosmicas y trisomas, especialmente relacionado con los cromosomas 3, 6, 9 y 18 (69, 232). Hay alguna sugerencia de que las especies de Chlamydia puede ser responsable de linfoma MALT ocular anexial. Las clamidias son pequeas bacterias intracelulares que causan la enfermedad humana en pulmn, tracto genitourinario, oculares y tejidos. Se puede establecer persistente Las infecciones en seres humanos y son una causa conocida de enfermedades crnicas conjuntivitis. Comparable a H. pylori, la clamidia puede establecer infeccin crnica y los agregados linfoides en la causa mucosa. Al igual que H. pylori, Chlamydia tienen sido implicados como cofactores en el desarrollo de adenocarcinoma (224). Usando inmunohistoqumica junto con la amplificacin de ADN, estudios en Italia y Corea se encontr una prevalencia alta (80 a 87%) de C. psittaci en el linfoma ocular anexial humana MALT tejidos (77, 234). Adems, C. psittaci ADN se encontr en 43% de las clulas mononucleares de sangre perifrica (CMSP) de los px dd VOL. 23, 2010 y con el papel de las bacterias en la oncognesis 845 pacientes, pero no en donantes sanos. Estudios realizados en otras partes del mundo, sin embargo, han arrojado resultados contradictorios (45,232, 254). A meta-anlisis de 11 estudios publicados con 458 casos de linfoma ocular anexial MALT encontr que C. psittaci estaba presente en 25% de las muestras de tejido, aunque 90% de las muestras positivas procedan de slo 3 de los estudios (113). Algunos de estas discrepancias puede ser debido a los diferentes mtodos de deteccin que se utilizaron, incluyendo inmuno histoqumica, inmuno fluorescencia, microscopa electrnica, y amplificacin de ADN. En el estudios con la mayor prevalencia de la infeccin, C. psittaci ADN se detect utilizando un anticuerpo monoclonal contra Chlamydia lipopolisacrido junto con el anlisis de PCR. La respuesta de algunos casos de linfoma MALT ocular anexial a los antibiticos ha sugerido que la infeccin por C. psittaci es causal (6, 78, 234). En un meta-anlisis de cuatro estudios, 20 pacientes Se inform que han respondido al tratamiento con antibiticos, otros 20 pacientes tenan enfermedad estable, y 2 progresaron durante el tratamiento con antibiticos (113). Durante ms de 12 meses de seguimiento, el linfoma se repiti en siete pacientes. El clnico-patolgicas

caractersticas, la tasa de recurrencia, libre de progresin la supervivencia y la supervivencia global no difiri en los pacientes con y sin que la infeccin por C. psittaci. En general, los estudios hasta la fecha sugieren que si la asociacin entre C. psittaci y ocular linfoma anexial es real, entonces existe una gran variabilidad geogrfica. Adems, es posible que otro organismo no identificado, tratados de forma concurrente, es realmente responsable de ocular linfoma MALT anexial. Alternativamente, la doxiciclina solo, que ha conocido propiedades anti-inflamatorias que incluyen inhibicin de la activacin de clulas T y la proliferacin de clulas T (214), podra permitir la regresin de linfomas independiente de cualquier subyacente infeccin. Grandes ensayos prospectivos con estandarizada y los criterios objetivos de respuesta necesaria para aclarar la papel de los antibiticos en el tratamiento de MALT linfoma.ocular anexial. Borrelia burgdorferi y el linfoma MALT de la piel. B. burgdorferi es la espiroqueta transmitida por garrapatas que causala enfermedad de Lyme. Los estudios realizados en Escocia e Italia han informado de una asociacin entre B. burgdorferi y linfoma cutneo primario de clulas B (PCBCL), un tipo de linfoma MALT (78, 92). Al igual que H. pylori en el linfoma MALT gstrico, B. burgdorferi se piensa para proporcionar la estimulacin antignica crnica que conduce a la desarrollo de linfoma MALT de la piel. En un estudio, B. infeccin de B. burgdorferi se demostr en la piel lesiones de biopsia de dos pacientes anteriores para el desarrollo de PCBCL, lo que sugiere una relacin temporal entre la infeccin y el desarrollo de linfoma (91). El cultivo bacteriano o los mtodos de amplificacin de ADN han encontrado pruebas de infeccin hasta en un 80% de los pacientes con PCBCL (78). Sin embargo, los estudios en los Estados Unidos (265), Asia (149), y partes de Europa (94, 243) han encontrado poco evidencia de B. burgdorferi en pacientes PCBCL. Quizs la prevalencia variable de la infeccin en PCBCL se explica por las prevalencias diferentes de las cepas de Borrelia en todo el mundo por diferencias en las tcnicas utilizadas para la deteccin de la infeccin. La gentica molecular del linfoma MALT cutneo difiere algo de los otros lifomas MALT. Notablemente, sus translocaciones son poco frecuentes (69). La activacin de NFB puede ocurrir a travs de mecanismos tales como la transduccin de seales TLR2 provocada por las protenas de la superficie externa de la bacteria (150, 266). PCBCLs tambin parecen diferir de otros MALT Los linfomas de otras maneras: tienden a producir inmunoglobulinas conmutadas que la reactividad de la falta de factor reumatoide, que hacen no expresan CXCR3, y que producen un perfil de citoquinas que aparece sesgado hacia el tipo Th2 de la respuesta celular (253). A diferencia de linfoma MALT gstrico, slo unos pocos casos de PCBCL han respondido a los antibiticos (42, 57, 91, 141, 166, 206). Al igual que en el caso de C. psittaci y ocular linfoma MALT anexial, si B. burgdorferi es verdaderamente asociado

con PCBCL, entonces hay una gran variabilidad geogrfica y otros factores que estn probablemente involucrados. La infeccin por Campylobacter jejuni y IPSID. Anteriormente conocido como la enfermedad de cadena alfa-pesada, enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado (IPSID) es una forma rara de linfoma MALT con un predominio en las zonas mediterrneas con un saneamiento deficiente. Una caracterstica de esta enfermedad es el resultado de la alfa-pesada cadenas en los sueros de 20 a 90% de los pacientes (11). La causa de IPSID se ha atribuido a Campylobacter jejuni, una gran negativos varilla que provoca diarrea y se asocia con las enfermedades crnicas autoinmunes como el sndrome de Guillain-Barr y la artritis reactiva. Aunque la infeccin por C. jejuni ha sido demostrado que persisten en el ratn (144), la infeccin humana es piensa que es transitoria, excepto en personas inmunodeficientes. Este aspecto de la infeccin por C. jejuni lo distingue de todos los otros ejemplos de bacterias inducida por antgenos linfoma MALT, donde la infeccin crnica es la sea de identidad. Sin embargo, es posible que la infeccin por C. jejuni crnica se presenta con mayor frecuencia y es simplemente sin ser detectado o no se reconoce (188). C. jejuni se ha encontrado en cinco de siete muestras de tejido de pacientes con IPSID. IPSID, similar al de otros linfomas MALT, puede retroceder con el tratamiento antibitico (11, 144). Otras asociaciones. Otras asociaciones entre la infeccin bacteriana y proliferacin de clulas B han sido examinadas en unos pocos estudios. Entre ellos, por H. pylori seropositividad en la maternidad las mujeres se ha relacionado con la leucemia linfoctica aguda infantil en sus hijos (147), y neumona por Chlamydia se ha asociado con el linfoma de MALT de pulmn (44) y el Se'zary sndrome (5). Sin embargo, la falta de datos suficientes se opone a conclusiones acerca de estas asociaciones en este momento.

Efectos mediados por la hormona humana de gastrina La gastrina es una hormona peptdica producida por neuroendocrino G clulas en el antro del estmago. Se libera en respuesta a diferentes estmulos, incluyendo la protena y el calcio intraluminal. Durante la fisiologa normal, la gastrina estimula enterocromafines como las clulas que liberan histamina, que a su vez estimula la las clulas parietales para aumentar la secrecin de cido. El aumento de la acidez crea un bucle de retroalimentacin negativa mediante la estimulacin neuroendocrina Clulas D para la liberacin de somatostatina, que inhibe la continuacin de gastrina en libertad. La gastrina se public por primera vez como una protena precursora que sufre modificacin postraduccional de protenas a travs escisin y la adicin de glicina o restos amida (35). Hay una evidencia creciente de que une la gastrina y sus precursores para tumores gastrointestinales. Los

estados de enfermedad quehipergastrinemia funcin, tales como el sndrome de ZollingerEllison o autoinmunes gastritis atrfica, se asocian con tumores gstricos, sobre todo gstricos neuroendocrino (carcinoide) tumores. Algunos postulan que la infeccin crnica por H. pylori tambin provoca cncer a travs de este mecanismo. Humanos estudios experimentales han demostrado que la infusin de los niveles de gastrina suprafisiolgicas causas aument la proliferacin de clulas gstricas (99), y el aumento de 846 Chang y CLIN PARSONNET. Microbiol. REV. expresin de gastrina se encuentra en el desarrollo de las clulas de cncer gstrico (104). Adems de estimular la secrecin de cido, la gastrina encontr que la proliferacin de accionamiento (i) del epitelio de la mucosa gstrica, particularmente en el antro gstrico, (ii) interferir con la apoptosis de las clulas normales y transformadas del epitelio gstrico; (iii) aumentar la expresin de la ciclooxigenasa-2, aumentando as angiognesis, y (iv) regulan la remodelacin de tejidos y la invasin (35). Adems de la accin local en la mucosa gstrica, gastrina Tambin se ha encontrado que tienen efectos trficos ms distales en diversos tejidos, tales como el de colon, pncreas, pulmn y (12, 35, 242). Helicobacter pylori, la gastrina, y el adenocarcinoma gstrico. En algunos ejrcitos, H. pylori produce gastritis atrfica y aclorhidria; la consiguiente reduccin de la acidez puede conducir a la compensacin elevaciones de gastrina srica. Sin embargo, incluso en el estmago comparables acidez, las personas con infeccin por H. pylori tienen mayor gastrina y niveles ms altos que los controles no infectados (228). Por lo tanto, una posible alternativa al mecanismo es que la infeccin por H. pylori causa una prdida de somatostatina y la inhibicin de la liberacin de gastrina, dando lugar a la hipergastrinemia. Esto es apoyado por el hallazgo de que H. pylori con antibiticos el tratamiento conduce a menores niveles de gastrina y la expresin concomitantemente altos niveles de expresin gnica de somatostatina en pacientes infectados (168). La infeccin por H. pylori acta en unin con gastrina para inducir la secrecin de factores de crecimiento, tales como heparina de unin del factor de crecimiento epidrmico (HB-EGF), que promueven celular y la proliferacin de ciclismo (64, 255). En modelos animales, la gastrina parece actuar en sinergia con H. pylori en el desarrollo del cncer gstrico. Los ratones transgnicos demuestran que la sobreproduccin de gastrina puede desarrollar cncer gstrico, pero el Helicobacter acelera la infeccin significativamente el proceso (241, 261). Aunque los estudios con modelos animales y celulares de cncer humano las lneas son prometedoras, no hay datos suficientes sobre el efecto de la infeccin por H. pylori hipergastrinemia inducida por el adenocarcinoma gstrico en los seres humanos. Helicobacter pylori, la gastrina, y el adenocarcinoma de colon. En las diversas lesiones premalignas de colon (adenomas, displasia plipos, etc), la gastrina y su receptor,

colecistoquinina-2 (CCK-2), se ha encontrado que se regulan, y estas protenas se cree que juegan un papel significativo en el desarrollo de cncer colorrectal. Debido a que H. pylori aumenta los niveles de gastrina, una asociacin entre la infeccin por H. pylori y la neoplasia colorrectal a menudo se ha buscado. Aunque los resultados estn siendo objeto de debate, la infeccin por H. pylori parece aumentar el riesgo de adenomas de colon, en particular en el colon ms distal (31, 36, 85, 169, 223). El postulado presenta un mecanismo similar a la derivada de cncer gstrico: H. pylori inducida por la hipergastrinemia que influye en las lesiones precancerosas hacia la transformacin maligna. Sin embargo, la real asociacin entre la infeccin por H. pylori y el cncer colorrectal es muy debatido. Los estudios epidemiolgicos de la infeccin por H. pylori y el cncer colorrectal son contradictorios y lleno de limitaciones. Varios tenan coincidencia de los pobres de casos y controles, o lo hizo no siempre las comparaciones para ajustar factores de confusin en menos nueve no han mostrado asociacin. Los tres estudios ms grandes, que eran tambin el anidada slo estudio caso-control, no encontr ninguna asociacin entre H. pylori el cncer colorrectal y de la infeccin (154, 205, 244). Aunque en uno de estos estudios superiores a lo normal los niveles de gastrina aumentaron la riesgo de cncer colorrectal (OR = 3,9), la infeccin por H. pylori no fue relacionado con el cncer colorrectal, a pesar de estar altamente correlacionado con hipergastrinemia (244). Un meta-anlisis encontr un significativo aumento del riesgo de cncer de colon en infectados con H. pylori pacientes (OR, 1,5) (276), pero si una asociacin no existe, es relativamente dbil para un agente infeccioso. Helicobacter pylori, la gastrina, y cncer de pulmn. El efecto de H.pylori en el cncer fuera del tracto gastrointestinal recibi la atencin tambin. El epitelio respiratorio tiene un origen embriolgico similares con el epitelio gastrointestinal, y la gastrina puede aumentar la proliferacin bronquial de epitelio. Los niveles sricos de gastrina son ms altas en cncer de pulmn los pacientes que en los controles y se correlacionan con el estadio tumoral (278). La reseccin del tumor conduce a la disminucin de niveles sricos de gastrina los niveles. Aunque la hipergastrinemia en estos pacientes es probable que sean de origen tumoral, ha habido especulaciones que hipergastrinemia inducida por la infeccin por H. pylori tambin contribuye a la el desarrollo de cncer de pulmn. Un enlace con la infeccin por H. pylori ha buscado en slo cuatro pequeos estudios casocontrol. Dos estudios inform una asociacin positiva (71, 87), mientras que los otros dos no encontraron ninguna asociacin. En los estudios con las asociaciones de nulos, no hubo ajustes para factores de confusin importantes, tales como tabaquismo o el sexo (173, 192). El anlisis agrupado de los estudios sugiere que la infeccin por H. pylori aumenta el riesgo de cncer de pulmn 3-pliegue. Sin embargo, los datos disponibles hasta ahora son bastante limitadas (281).

Efectos

bacteriolgicos

directos

en

Oncognesis

Oncoprotenas y la transformacin celular. Especies de micoplasmas y los cnceres humanos. Los micoplasmas son la ms pequea bacteria conocida de vida libre. Un promedio de0,25 m de dimetro, son menos de un tercio del tamao de Escherichia coli. El gnero Mycoplasma con 13 especies diferentes que infectar a humanos coloniza las vas respiratorias y extensiones urogenitales. Varias entidades patolgicas graves se asocian con micoplasmas, incluyendo la neumona, la uretritis, prostatitis, endometritis, y la artritis. Desde la dcada de 1960, Mycoplasma pneumoniae Se ha postulado que causan leucemia humana. Sin embargo, los estudios seroepidemiolgicos de los pacientes con leucemia y los controles no encontr ninguna asociacin, y las dificultades que se mantuvo en el establecimiento de este organismo como un agente etiolgico de cualquier tipo de cncer (49). El hallazgo de seropositividad micoplasma en leucemia, los pacientes podran simplemente representar las infecciones oportunistas del inmunocomprometidos. Adems, los micoplasmas son difciles para detectar y diagnosticar, ya que son por lo general son no cultivables. El reciente desarrollo de amplificacin molecular y tcnicas e inmunoensayos permitido mycoplasma tiene un papel en la evaluacin de tumor maligno que se evala con mayor precisin. Los micoplasmas, en particular, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma penetrans y Mycoplasma hyorhinis, se inform que tienen potencial oncognico, cuando los cultivos in vitro de clulas mostraron transformacin en una variedad de lneas celulares experimentales.escepticismo permaneci sobre su potencial oncognico porque la mayora de los estudios iniciales se llevaron a cabo con lneas celulares que son altamente propenso a mutagnesis espontnea. Sin embargo, los experimentos utilizando clulas con bajos niveles de mutagnesis han demostrado tambin similares efectos de transformacin celular con infeccin prolongada. En los estudios utilizando CH3 clulas de origen embrionario (ratn), micoplasma infeccin parece transformar las clulas mediante una mayor expresin VOL. 23, 2010 papel de las bacterias en la oncognesis 847 sin de la cRas y c-myc oncogenes (271). Despus de un largo perodo de latencia de la infeccin, las clulas se someten tanto reversibles e irreversibles cambios en los cromosomas durante su maligna transformacin (272). Las alteraciones genticas se producen en un paso a paso la moda, con una acumulacin de anomalas en paralelo con los cambios fenotpicos de las clulas (273). Otros investigadores han reportado resultados similares. En algunos experimentos, las clulas son no se ha transformado despus de la infeccin de clulas con CH3M. fermentans y M. penetrans, pero se acumulan anomalas cromosmicas con infeccin prolongada. Esto sugiere que en el muy al menos, Mycoplasma promueve la progresin de la maligna transformacin en el ratn (248).

Desde los estudios iniciales de ratn, los investigadores han examinado el efecto oncognico de la infeccin por micoplasma en la experimentacin de lneas celulares humanas. La transformacin maligna e inmortalizacin se producen en las clulas epiteliales bronquiales (200), prstata humana. Las clulas (con M. hyorhinis) (90, 175), y las clulas cervicales(275). La mayora de provocacin de todo, micoplasma inducida por la transformacin tambin se ve en PBMCs de donantes sanos (274). Normal PBMCs no sobreviven ms all de unas pocas semanas in vitro. Sin embargo, si estn infectados con este virus, en ocasiones de manera espontnea PBMCs se inmortalizan en un paso que se considera necesario para la maligna transformacin. En su estudio, Zhang et al. mostr que 6 semanas de la infeccin in vitro con M. fermentans condujo a la maligna transformacin de un 74% de VEB-positivos PBMC humanos de donantes sanos, en contraste con 17% al inicio. La transformada PBMCs muestran importantes cambios en los cromosomas, incluidas las prdidas, ganancias, y las translocaciones, y tienden a ser monoclonal (274). En las muestras de tejido de pacientes reales, los micoplasmas se han encontrado en las lesiones precancerosas as como en los tejidos malignos, como los de estmago, colon, ovario y cncer de pulmn (43, 112, 129, 142, 191). La prevalencia de infeccin por micoplasma es significativamente mayor en el estmago y los tejidos de cncer de colon que en sus respectivas lesiones precancerosas (112). Estmago y los tejidos de cncer de colon con evidencia de infeccin tambin tienen infiltrados ms inflamatorias (142). No todos los estudios llegan a tener resultados positivos, sin embargo. Cuando la presencia de M. genitalium Se examin en 186 tejidos de ovario congelados obtenidos a partir pacientes con enfermedades que van desde las condiciones benignas de frontera tumores y el cncer de ovario, ninguna de las muestras eran positiva (116). Cmo podra el micoplasma causar infeccin por transformacin celular est siendo investigado. Los actos en que el Mycoplasma a travs de la activacin de NF-B para inhibir el impacto de la gen supresor tumoral p53 en la detencin del ciclo celular y la apoptosis de las clulas daadas. En un reciente estudio de clulas murinas cultura, Logunov et al.a encontrado que varias especies de micoplasmas, M. arginini, M. fermentans, M. hominis, y M. arthritidis, suprimir la p53 de la clula husped y constitutivamente activan NF-B. Lo ms interesante fue el hallazgo de que el tratamiento de la las clulas con ciprofloxacina impidio transformacin (155). Tambin existen varios estudios que sugieren que la p37, una lipoprotena presente en la membrana de la bacteria, desempea un papel clave papel. En cultivos de tejidos de mamferos, recombinante P37promueve la motilidad celular, la migracin y la invasin (88, 175). P37 tambin induce antiescenas, mejora clonogenicidad, y acta en

unin con el oncogn humano del receptor de factor de crecimiento epidrmico relacionado 2 (HER2) para inhibir la adhesin celular. Algunos de estos efectos pueden ser bloqueados por completo con un anticuerpo neutralizante a P37, corroborando la oncogenicidad de la protena por micoplasma (90, 128). En general, los estudios in vitro y los exmenes de muestras de tejidos humanos de cncer tienen funcin de apoyar a los micoplasmas como causa plausible de cncer. Sin embargo, todava queda mucho por por hacer en las poblaciones humanas para validar esta hiptesis. Helicobacter pylori protena CagA y el cncer gstrico. Nosotros hemos descrito previamente la epidemiologa y el efecto de H. pylori y la inflamacin crnica en la oncognesis del cncer gstrico. En particular, se describe cmo las cepas de H. pylori que producen Protena CagA pueden crear ms inflamacin y aumentar el riesgo de cncer gstrico dos veces en comparacin con CagA negativo H. pylori (111). CagA, sin embargo, tambin tiene efectos directos sobre la clula husped que impartir con propiedades oncognicas. Durante una infeccin crnica por H. pylori se inyecta la protena CagA en la clula husped, donde se somete a la fosforilacin. Una vez fosforilada, CagA es capaz de interactuar directamente con el celular de acogida tirosina quinasa SHP-2, que entonces se activa el aberrante Ras-activadas por mitgenos (MAP) quinasa cascada para regular factores de crecimiento y la motilidad celular e induce a las clulas a someterse a cambios morfolgicos. La activacin de la cascada MAP quinasa tambin aumenta la expresin y la activacin de los protooncogenes c-fos y c-jun. CagA cepas negativas no presentan estos efectos oncognicos (162). CagA tambin modula la transcripcin a travs de la activacin de NF-? B y el factor nuclear de T activadas (NFAT clulas). Tambin interrumpe la clula epitelial gstrica uniones estrechas y causa una prdida de la polaridad celular (100). Una fuerte evidencia de las propiedades oncognicas CagA se ha obtenido a partir de experimentos con ratones transgnicos que constitutivamente expresar la protena CagA H. pylori en la ausencia de infeccin (180). Los ratones que expresan CagA en el estmago crecen y se comportan como los ratones normales, pero los plipos gstricos y los adenocarcinomas se pudo desarrollar en algunos de los ratones transgnicos y ninguno de los ratones de tipo salvaje. Los ratones transgnicos que expresan CagA sistmica tambin se pueden desarrollar neoplasias hematolgicas, similares a los cnceres humanos que se producen con SHP-2 con ganancia de funcin mutaciones (197). El efecto oncognico parece ser dependiente en la fosforilacin de la protena CagA, ya que los ratones transgnicos con la fosforilacin resistente a la expresin de CagA se comportan como ratones de tipo salvaje. Las propiedades oncognicas de CagA parecen dbil, sin embargo, ya que incluso en ratones transgnicos el desarrollo de tipos de cncer se ha retrasado y se produce en una minora de individuos. Sin embargo, estos resultados apoyan un efecto directo de la H. pylori CagA protena en la oncognesis que es dependiente de la fosforilacin CagA y la desregulacin de SHP-2.

Metabolitos txicos bacterianos

Las nitrosaminas. El dao al ADN celular del husped por metabolitos bacteriolgicos Sede de dao en el ADN celular de las bacterias txicas metabolitos es otro mtodo que puede instigar la oncognesis. Anteriormente, hemos descrito los efectos de la inflamacin crnica y la creacin de ROS y RNOS por las clulas inmunitarias del husped en respuesta a la infeccin. RNOS se metaboliza en Nnitrosaminas, compuestos que son mutgenos fuertes. Las bacterias s mismos, Sin embargo, tambin puede generar N-nitrosaminas como parte de su metabolismo. Algunas bacterias, tales como E. coli, producir reductasas que catalizan la conversin de los nitratos en nitritos y permitir la formacin de N-nitrosaminas (282). Las nitrosaminas los autores son bien reconocidos de la vejiga en la carcinognesis las infecciones con el parsito Schistosoma haematobium. Unos pocos de las asociaciones entre las infecciones bacterianas y el cncer humano que hemos descrito puede implicar tambin este mecanismo de 848 Chang y CLIN PARSONNET. Microbiol. REV. carcinognesis. Un mecanismo similar se postula para bacteriana infecciones y el cncer de vejiga. Por ejemplo, N-nitroso compuestos a partir del metabolismo bacteriano han demostrado que causa cncer de vejiga urinaria en modelos animales y muestras de orina de pacientes con infecciones crnicas del tracto urinario se encontraron a tener mayores niveles de nitrosaminas que los de los controles (34). Con el cncer gstrico, hipoclorhidria causada por H. pylori se ha propuesto para permitir el sobre crecimiento de otras bacterias que producen nitrosaminas (39, 282). Tanto el nitrato de reduccin bacteriana cuenta y los niveles de nitritos son ms altos en pacientes con enfermedad crnica, gastritis atrfica (39), por lo que este mecanismo puede contribuir a la gnesis del cncer de H. pylori inducida. El cncer de colon se cree que es potenciada por este mecanismo. Aunque ninguna de las bacterias responsables especfica se ha sealado, los investigadores han sugerido que los nitratos y nitritos de la dieta se metabolizan y se reduce a las nitrosaminas cancergenas por la la flora bacteriana en el intestino. Este modelo de oncognesis Se ha demostrado en modelos de ratas, as como en el colon humano lnea de carcinoma de clulas Caco-2, pero no ha sido validado en humanos los estudios (103, 153).

Productos de degradacin cidos biliares. Las bacterias colonizadoras de la tractos gastrointestinal y biliar puede metabolizar la cidos biliares primarios y obtener productos secundarios de cidos biliares (203).las reacciones bioqumicas ms importantes por las cuales esto ocurre son desconjugacin de cidos biliares y la eliminacin de 7-hidroxilo grupos para generar deoxicolato y litocolato, tanto de que son mutagnicos en ratones y lneas celulares de colon (108).secundario productos de cidos biliares tambin aumenta la liberacin de ROS a travs de la activacin de las enzimas en las membranas de la clula husped. La conversin consiguiente de cido araquidnico en

prostaglandinas resulta en la liberacin de ROS. De manera similar, la degradacin bilis del productos cidos pueden daar las mitocondrias, tambin causando la liberacin de ROS. Adems, los cidos biliares a travs de aumentar el estrs nitrosativo aumento de la transcripcin y la activacin de inducible y endotelial sintasa de xido ntrico. El aumento de oxgeno reactivo y especies de nitrgeno que se producen a continuacin, puede crear ADN daar y promover la mutagnesis (26). A pesar de los muchos caminos potenciales para el cncer relacionados con los cidos biliares secundarios, los estudios de animales indican que estos productos por s solos no son suficientes para el desarrollo del cncer. Por el contrario, los cidos biliares secundarios se cree que promueven y aceleran formacin de tumores en la presencia de otros carcingenos. Por ejemplo, en ratones, los productos de degradacin de cidos biliares aumentan el desarrollo de cncer de colon despus de la exposicin a nitrosaminas (176). Este proceso ha sido implicado en el desarrollo de tanto colorrectal y cncer de vescula biliar en los seres humanos. (i) la flora bacteriana del colon y el cncer colorrectal. Como ya se ha discutido, el adenocarcinoma colorrectal se desarrolla en una de varias etapas, comenzando con la formacin de adenomas, partir de la cual los adenocarcinomas surgen. Los estudios epidemiolgicos de los seres humanos han encontrado consistentemente que las dietas ricas en grasas aumentan el riesgo de cncer de colon (84). El consumo de grasas estimula la secrecin de cidos biliares en el intestino, que luego pueden ser metabolizados por residen las bacterias del colon en compuestos txicos secundarios. En vivo, las personas que consumen una dieta alta en grasas tienen mayor concentraciones fecales de cidos biliares secundarios que las personas que no (93, 172). Aunque los compuestos de cido secundarias pueden promover el crecimiento de los adenomas de colon del que los adenocarcinomas eventualmente puedan surgir (106), los estudios epidemiolgicos de los seres humanos han sido contradictorios. Algunos estudios de casos y controles tienen se encuentran los mayores niveles de cidos biliares fecales o suero en los pacientes con adenomas colorrectales o de cncer (21, 22, 119, 201), mientras que otros no (105, 170, 171). Los estudios han variado significativamente en la metodologa, la eleccin de los controles, el tipo de bilis cido medido (primaria, no conjugada, desoxicolato secundaria, etc), y el mtodo de recoleccin de materia fecal, haciendo as interpretacin de los resultados globales difciles. Adems, pacientes con diagnstico de adenomas colorrectales o de cncer puede desarrollar alteraciones en la excrecin fecal de bilis como resultado de su cncer. Los estudios con la metodologa ms fuerte (con controles pareados por edad examinados en busca de plipos y el ajuste de colecistectoma) reportan una asociacin positiva entre los secundarios productos biliares y cncer de

colon (22, 119). Los estudios prospectivos de cncer de colon, sin embargo, no han podido confirmar esta asociacin (53, 97). (ii) la Salmonella enterica serotipo Typhimurium y Paratyphi y cncer de la vescula biliar . La salmonela es una bacteria Gram-negativa varilla que causa la fiebre tifoidea y enfermedades diarreicas. A finales del siglo 19, se dio cuenta de que en una minora de personas, un estado de portador crnico podra ocurrir que se caracteriz por infeccin asintomtica. Desde entonces, una fuerte epidemiolgica evidencia ha relacionado la infeccin con Salmonella variedades Typhimurium y Paratyphi con cncer de vescula biliar (138). Lo ms prominente, un gran estudio de cohorte de una fiebre tifoidea, brote en el 1964 mostraron un riesgo significativamente mayor de cncer de vescula en portadores crnicos, tan alta como 167 veces que de no portadores (41). (iii) Otras infecciones bacterianas y cncer de vescula. En estudios caso-control, los pacientes de cncer de la vescula biliar tienen mayores los niveles de los cidos biliares secundarios litocolato y desoxicolato que los individuos con clculos biliares. Aquellos con positivos cultivos de bacterias de su bilis tambin tienen niveles ms altos de cidos biliares secundarios (138, 185). A pesar de la evidencia que vincula infeccin bacteriana con el cncer de la vescula biliar es el ms fuerte con Salmonella, varias otras bacterias tambin han sido implicadas. Infecciones bacterianas mixtas con Escherichia coli, Enterococcus feacalis, y Klebsiella y especies de Enterobacter se encuentran en una frecuencia significativamente mayor en los pacientes con la vescula biliar el cncer que en los controles sanos (138).

EFECTOS DE PROTECCIN de infeccin bacteriana

La infeccin bacteriana no es siempre perjudicial, pero tambin puede impartir proteccin contra la enfermedad, quizs mediante la alteracin normal de la fisiologa. Por ejemplo, una asociacin beneficiosa sorprendente entre H. pylori y el adenocarcinoma de esfago que tiene en la superficie. Helicobacter pylori y el adenocarcinoma de esfago. El adenocarcinoma esofgico es el cncer de ms rpido crecimiento en el mundo desarrollado (27). El adenocarcinoma del esfago surge como una complicacin de la lesin crnica del cido esofgico la enfermedad por reflujo. El dao cido provoca metaplasia columnar en el revestimiento del esfago para asemejarse a la mucosa gstrica, un estado conocido como esfago de Barrett. Es a partir de estos metaplsico clulas de adenocarcinoma que se desarrolla. Debido a que el ltimo es una enfermedad derivada de enfermedad de reflujo cido, los investigadores han examinado si la disminucin de la prevalencia de H. pylori

infeccin, que puede causar hipoclorhidria de gastritis atrfica, es un contribuidor a la creciente incidencia de cncer de esfago adenocarcinoma. Un considerable nmero de estudios han examinado la asociacin de la infeccin por H. pylori y el esfago de Barrett. Inicial Los estudios han sido heterogneos y obstaculizada a menudo por limitaciones metodolgicas. La mayora de los estudios no deb utilizar emparejados por edad de los casos y controles. Debido a que edad se asocia con tanto la prevalencia de la infeccin por H. pylori y la disminucin del cido de salida, esta confusin se debe considerar en los anlisis. Otra causa de la heterogeneidad es la variada seleccin de los controles en los diferentes estudios. La mayora de los estudios seleccionados en los controles pacientes sometidos a endoscopia para trastornos gastrointestinales, incluyendo la enfermedad de reflujo o la enfermedad de lcera pptica. Algunos seleccionados donantes de sangre sanos, sin resultados de endoscopia. Como resultado, meta-anlisis de estos estudios han sido difciles de realizar, y los resultados no son concluyentes (258). Ms recientemente, sin embargo, varios bien diseados estudios caso-control han demostrado H. pylori se asoci inversamente con todas las etapas de Barrett esfago (13, 51). Los estudios de la relacin entre H. pylori y el adenocarcinoma de esfago, por otro lado, han sido bastante coherente a pesar de originarse en diversas reas alrededor del mundo. Aunque H. pylori no tiene ningn efecto sobre escamoso esofgico carcinoma de clulas, tiene una clara relacin inversa con adenocarcinoma de esfago. Dos metaanlisis con un parcial de superposicin de los estudios seleccionados encontr OR de 0,52y resumen 0,56 (121, 207). En un anlisis combinado de cinco estudios sobre simultnea de H. pylori CagA la serologa y el estado, a la inversa se observ asociacin alguna slo para pacientes infectados con el CagApositive cepas (121). Debido a cepas CagA-positivas causan ms atrofia gstrica, este hallazgo es consistente con la hiptesis de que la infeccin por H. pylori puede proteger contra el de esfago adenocarcinoma travs de hipoclorhidria. Sin embargo, quedan muchas preguntas sobre el subyacente mecanismo de esta asociacin. Tiende H. pylori en verdad impedir que adenocarcinoma de esfago o de que es un marcador de algn otro proceso activo? Si una reduccin de la acidez gstrica y por lo tanto de las lesiones precursoras del esfago eran el nico mtodo de proteccin, a continuacin, la asociacin negativa que ser menos notables por personas sin atrofia gstrica. Sin embargo, Anderson et al. Encontrado que, incluso despus de ajustar por la presencia de gstrico la atrofia, la asociacin entre H. pylori y el adenocarcinoma esofgico se mantuvo (13). Esto implica que los otros procesos adems de hipoclorhidria puede ser importante. Como resultado, la atencin se ha centrado en las hormonas gstricas grelina y la leptina, que son a la vez suprimida por la infeccin por H. pylori (210). La grelina es una hormona secretada por X / A las clulas de la mucosagstrica para estimular el

apetito. Se ha planteado la hiptesis de que la grelina a menores niveles puede conducir a una menor obesidad, un factor de riesgo conocido de reflujo la enfermedad y el adenocarcinoma de esfago. La grelina tambin estimula el liberador de gastrina y, como consecuencia, el aumento de produccin de cido. La leptina, una hormona producida principalmente por los adipocitos para suprimir el apetito, tambin es producido por la mucosa gstrica. Las clulas del esfago tiene una alta expresin del receptor de la leptina, y leptina se ha demostrado que induce el crecimiento de esfago clulas de adenocarcinoma in vitro (178, 230). Los niveles de leptina gstrica fueron significativamente mayores en las personas con esfago de Barrett que en controles sanos, lo que sugiere que el H. pylori puede proteger contra el adenocarcinoma de esfago a travs de esta hormona (79). CONCLUSINES En 2006, Parkin estima que el 18% del cncer a nivel mundial es atribuido a los agentes infecciosos (186). Aunque esta estimacin incluye virus y parsitos, adems de bacterias, creemos que es muy conservadora, ya que se basa slo en algunos bien establecidos agentes patgenos causales. La estimacin hace no incluye los muchos tipos de cnceres examinados aqu para los que una etiologa bacteriana se sospecha pero an no ha sido probada definitivamente. Tampoco se incluyen los cnceres para los cuales una sola patgena no es la culpable, sino que resultan de la inflamacin crnica causada por varias infecciones bacterianas. Tambin puede conjeturar que las bacterias a medida que ms se descubri como resultado de avances en la tecnologa, las nuevas relaciones causales tambin sern reveleladas. El desafo de encontrar y entender las verdaderas asociaciones entre las infecciones bacterianas y los cnceres humanos es, en efecto grande, pero tambin promete grandes recompensas. A diferencia de virus infecciones, infecciones bacterianas son tpicamente curable, y el perspectiva de los tratamientos con antibiticos para prevenir, aliviar o curar tipos de cncer es, obviamente, seductor. Muchas de las infecciones bacterianas que promuevan la oncognesis, es decir, el H. pylori, Chlamydia y Mycoplasma las infecciones, a menudo son asintomticas. Cuando las vas hacia la malignidad se inician y cuando se convierten en irreversible, sin embargo, no se comprende totalmente vacunacin contra los patgenos etiolgicos para prevenir la infeccin y eliminar as el riesgo de cncer es otra perspectiva de esperanza para investigadores. En esta revisin, se han puesto de manifiesto formas prominentes que las bacterias pueden modular la oncognesis. En algunas bacterias la produccin tambin han demostrado de las oncoprotenas y los subproductos del metabolismo que

tienen mitognico directo o efectos mutagnicos. Tambin hay otros posibles mecanismos que hemos mencionado brevemente, tales como el papel de las infecciones por bacterias como cofactores en el desarrollo de tumores malignos como ilustrado por C. trachomatis y el cncer cervical, las bacterias pueden potenciar el efecto oncognico de otros agentes patgenos(bacterias, vrica, o de otro tipo), as como la de irritantes no infecciosas. La posibilidad de que algunas relaciones de cncer-bacteria puede ser beneficioso, como H. pylori en el adenocarcinoma de esfago, subraya la necesidad de comprender mejor cmo la la flora bacteriana modula el desarrollo de enfermedades. Tambin es la provocacin de descubrimiento de que una bacteria que puede causar varios tipos de cncer , y puede proteger contra otros. Estas interacciones se vuelven an ms compleja si se tiene en cuenta las sutilezas de acogida gentica, tales como los polimorfismos de IL-1 que aumentan el riesgo de cncer gstrico con la infeccin por H. pylori. Por lo tanto, mucho trabajo sigue siendo en la aclaracin de las interacciones del complejo la flora y la gentica del husped humano y sus efectos sobre oncognesis humana.