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Uso racional de medicamentos:

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Antidiabticos orais: comparao entre diferentes intervenes


Lenita Wannmacher*

ISSN 1810-0791 Vol. 2, N 11 Braslia, outubro de 2005

Resumo
Este tema se destina a discutir as diferentes modalidades de antidiabticos orais utilizados para controle do diabetes de tipo 2. Comparam-se representantes de um mesmo grupo farmacolgico, medicamentos de diferentes grupos, agentes mais antigos em relao aos mais novos, associaes de antidiabticos orais versus monoterapia e antidiabticos orais versus insulina ou dieta isolada. Resumidamente conclui-se que: dieta e exerccio fsico regular so recomendados por pelo menos trs meses antes do incio de terapia medicamentosa; sulfonilurias so medicamentos de primeira escolha em diabticos de tipo 2 no obesos; diferentes sulfonilurias comportam-se similarmente, mas glibenclamida induz maior hipoglicemia em idosos; metformina o antidiabtico oral preferencial em diabticos tipo 2 obesos ou com sobrepeso; ante no resposta terapia com antidiabtico oral, insulina pode substitu-lo ou a ele agregar-se; inibidores da alfa-glicosidase, metiglinidas e glitazonas so agentes coadjuvantes, em geral empregados em associao com outros antidiabticos em pacientes que no se beneficiam exclusivamente com monoterapia. Em relao ao papel de novos antidiabticos orais no controle do diabetes de tipo 2, ainda faltam estudos que privilegiem efeitos de longo prazo e desfechos primordiais (mortalidade, complicaes macro e microvasulares, qualidade de vida), observando-se mais comumente avaliao de desfechos substitutos.

Introduo

iabetes melito de tipo 2 a condio mais comum para a indicao de antidiabticos orais a forma mais freqente da doena, expressando-se clnica (sede, poliria, distrbio de viso ou perda de peso) e laboratorialmente (alteraes progressivas de vrios nveis da glicemia em jejum e aps sobrecarga de glicose e da hemoglobina glicosilada - HbA1c) em conseqncia da incapacidade orgnica de utilizar glicose como fonte de energia1. Em 2000, estimou-se a prevalncia mundial de diabetes em 177 milhes de pessoas entre 20 e 79 anos, das quais 85-95% tinham diabetes tipo 22. Essa forma da doena tem se tornado mais comum em adolescentes e adultos jovens nos pases desenvolvidos e ocorre mais freqentemente em mulheres com diabetes gestacional prvio. Idade, sedentarismo, obesidade, hipertenso e dislipidemia so fatores associados ao risco de desenvolver diabetes de tipo 23. Sejam quais forem os tratamentos, os nveis glicmicos progridem, associando-se no s a sintomas, mas tambm ao risco aumentado de complicaes micro (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovasculares (acidente vascular enceflico, infarto de miocrdio e doena vascular perifrica)4.

Em diabetes de tipo 2, as diferentes intervenes objetivam: controlar glicemia, manter nveis de HbA1c em faixa que permita retardar a progresso da doena, maximizar qualidade de vida, evitar emergncias diabticas (cetoacidose e coma hiperosmolar no-cettico), reduzir o risco de complicaes micro e macrovasculares e minimizar efeitos adversos do tratamento (hipoglicemia, acidose lctica, ganho de peso, reteno de fluido e distrbios neuropsicolgicos). Aps o diagnstico da doena, os pacientes devem ser tratados com dieta apropriada e exerccio fsico regular por pelo menos trs meses. Se no houver controle adequado com essas medidas, deve ser adicionado um antidiabtico oral. Para pacientes no adequadamente controlados com dieta e antidiabticos orais, insulina pode ser adicionada ao esquema vigente ou substituir a terapia oral5. Em diabetes tipo 2, o controle glicmico intensivo versus o convencional diminui o risco de complicaes microvasculares, sem afetar as manifestaes macrovasculares. No mostra inequvoco benefcio sobre morbidade (infarto do miocrdio e acidente vascular enceflico) e mortalidade cardiovasculares6, porm aumenta peso corporal e risco de episdios hipoglicmicos7,8.

*Lenita Wannmacher professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo, RS. consultora do Ncleo de Assistncia Farmacutica da ENSP/FIOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro efetivo do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no perodo 2005-2009. autora de trs livros de Farmacologia Clnica.

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Comparao entre intervenes medicamentosas


No Clinical Evidence3, os diferentes antidiabticos so categorizados de acordo com seus benefcios teraputicos e riscos associados ao tratamento de diabetes de tipo 2, com base nas evidncias encontradas a partir de revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos randomizados.

Metformina versus dieta isolada ou placebo


Em reviso sistemtica que comparou metformina a dieta isolada ou placebo, o medicamento reduziu a HbA1c. No houve diferena significativa no peso mdio dos participantes dos trs grupos3. Um ensaio clnico que comparou metformina dieta isolada encontrou maior reduo da HbA1c, menor risco de mortalidade de todas as causas e maior taxa de hipoglicemia no grupo da metformina3. O tratamento intensivo com metformina versus o tratamento convencional com apenas dieta em 753 obesos com diabetes tipo 2 reduziu significativamente a incidncia de infarto de miocrdio em cinco anos (39/342 [11%] com metformina versus 73/411 [18%] com dieta isolada; RR = 0,61; IC95%: 0,41-0,89), mas a reduo no alcanou significncia estatstica em relao a acidente vascular enceflico (12/342 [3.5%] com metformina versus 23/411 [5.6%] com dieta isolada; RR= 0, 59; IC95%: 0,29 -1,18). Os eventos hipoglicmicos no diferiram entre os grupos (0,6% com metformina versus 0,7% com dieta isolada). Metformina associou-se com perda de peso12. No intuito de evidenciar os efeitos de metformina sobre mortalidade, morbidade, qualidade de vida, controle glicmico, peso corporal, nveis lipdicos, presso arterial, insulinemia e albuminria em diabticos de tipo 2, reviso Cochrane 13 analisou 29 estudos que incluram 5.259 participantes obesos ou com sobrepeso. Em pacientes obesos, metformina mostrou maior benefcio que sulfonilurias ou insulina para desfechos relacionados diabetes (P = 0,009) e mortalidade de todas as causas (P = 0,03). Benefcio significativo tambm se evidenciou sobre controle glicmico, peso corporal, dislipidemia e presso arterial diastlica. Sulfonilurias, inibidores da alfa-glicosidase, tiazolidinodionas, meglitinidas, insulina e dieta apresentaram menor benefcio sobre controle de glicemia, peso corporal e nveis lipdicos que metformina. Acidose lctica considerada um evento raro, desde que se respeitem as contra-indicaes. Reviso Cochrane14 de 206 estudos comparativos e de coorte no encontrou casos fatais e no-fatais de acidose lctica em 47.846 pacientes-ano sob uso de metformina ou em 38.221 pacientes-ano em grupo controle.

Comparao de intervenes em adultos com diabetes melito tipo 2 (adaptado da ref. 3)


Benefcio definido
Novas sulfonilurias (comparadas com antigas sulfonilurias) Metformina (comparada com dieta isolada ou placebo)

Benefcio provvel
Meglitinidas (nateglinida, repaglinida)

Balano entre benefcio e risco


Antidiabticos orais combinados (comparados com monoterapia)

Benefcio improvvel
Insulina (comparada com sulfonilurias como tratamento inicial)

Novas sulfonilurias versus sulfonilurias antigas


Sulfonilurias so os medicamentos de eleio nos diabticos de tipo 2 que no se beneficiam exclusivamente de dieta e exerccio. Todos os representantes tm eficcia similar, diferindo apenas em suas caractersticas farmacocinticas9. Antigas sulfonilurias (clorpropamida, tolbutamida), comparativamente dieta isolada, reduziram HbA1c, mas se associaram a maiores taxas de hipoglicemia e ganho de peso. Novas sulfonilurias (glimepirida, glipizida), comparadas a placebo, melhoraram os nveis de HbA1c aps 12-14 semanas, sem aumentar a incidncia de hipoglicemia. Observou-se, no entanto, aumento no ganho de peso com glimepirida3. Glibenclamida (sulfoniluria de longa-ao), comparativamente glicazida, associa-se a maior risco de hipoglicemia, sobretudo em idosos5. Estudo espanhol de pequena durao10 analisou a substituio de glibenclamida por glicazida em pacientes com diabetes tipo 2 hospitalizados. Ambos os grupos mostraram efeitos similares sobre os nveis glicmicos em trs dias (P = 0,14), porm, ao fim de seis dias, os valores mdios foram 142,1 mg/dl 36,0 e 172,8 mg/dl 28,2, respectivamente nos grupos glibenclamida (manuteno) e glicazida (substituio) (P = 0,01). A ocorrncia de eventos hipoglicmicos no foi medida. No se evidenciou diferena significativa entre glimepirida e glibenclamida relativamente a nveis de HbA1c, mas a primeira causou menos hipoglicemia3. No UKPDS 337, sulfonilurias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida) mostraram-se to eficazes quanto insulina em reduzir risco de complicaes microvasculares em diabete tipo 2. Em obesos, sulfonilurias e insulina no superaram os resultados da dieta na reduo de desfechos maiores11.

Meglitinidas
Em comparao com placebo, nateglinida reduziu nveis de HbA1c em 12-24 semanas e aumentou hipoglicemia sintomtica3. No se evidenciou diferena significativa em nveis de HbA1c e incidncia de hipoglicemia ao se compararem repaglinida e glibenclamida aps 14 semanas de tratamento. Um ensaio clnico identificou similares nveis de HbA1c e de peso corporal em 12 meses entre repaglinida e glimepirida3.

Associao de antidiabticos orais versus monoterapia


Combinaes de sulfonilurias (clorpropamida, glibenclamida ou glimepirida) ou meglitinidas (nateglinida, repaglinida) com metformina reduziram mais a HbA1c do que a monoterapia, mas s custas de aumento na hipoglicemia sintomtica. Um ensaio clnico mostrou aumento no risco de morte de todas as causas com a associao de clorpropamida ou glibenclamida metformina, sem mencionar razo definida3. A comparao entre duas associaes nateglinida/metformina e glibenclamida/metformina mostrou similar benefcio sobre controle glicmico por dois anos, mas a ocorrncia de hipoglicemia foi de 8,2% e 17,7%, respectivamente15.

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Em dois ensaios clnicos publicados conjuntamente16, comparouse a adio de pioglitazona ou glicazida com metformina em pacientes no-reponsivos monoterapia, bem como a adio de pioglitazona ou metformina falha da monoterapia com sulfoniluria, medindo-se seus efeitos sobre HbA1c, glicemia em jejum, insulinemia e lipidemia por dois anos. A reduo mdia de HbA1c foi de 0,89% pioglitazona/metformina versus 0,77% gliclazida/metformina (P = NS). Em relao glicemia, pioglitazona superou glicazida (P < 0,001), ao serem adicionadas a metformina. No ocorreram diferenas significativas sobre parmetros glicmicos entre a adio de pioglitazona e metformina adicionadas terapia com sulfoniluria. Houve ganho de peso de 2,5 kg e 3,7 kg nos grupos de pioglitazona e de 1,2 kg no grupo de gliclazida. No grupo em que metformina foi adicionada, houve decrscimo mdio de 1,7 kg no peso corporal. No estudo RECORD17, rosiglitazona em adio metformina (n=2.228) ou sulfoniluria (n=2.230) est ainda sendo avaliada em relao ocorrncia de eventos cardiovasculares e progresso do diabetes em longo prazo (seis anos). A combinao de repaglinida/rosiglitazona foi comparada com a monoterapia de cada um dos componentes da combinao em estudo aberto, em paralelo e randomizado, com 24 semanas de durao e realizado em pacientes no responsivos monoterapia com sulfoniluria ou metformina18. Aps duas semanas da retirada do medicamento precedente, os pacientes foram randomizados para receber repaglinida, rosiglitazona ou repaglinida/ rosiglitazona. Os valores mdios de HbA1c sofreram maior reduo com a combinao (-1,43%) do que com repaglinida (-0,17%) ou rosiglitazona (-0,56%). O mesmo ocorreu com os nveis glicmicos em jejum. Eventos hipoglicmicos ocorreram em 9% dos pacientes submetidos combinao, 6% dos que receberam repaglinida e 2% dos do grupo rosiglitazona.

Ensaio clnico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo20, mostrou satisfatrio controle de glicemia em jejum e ps-prandial com acarbose em diabetes tipo 2. Outro ensaio clnico, multicntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo21, realizado em pacientes com diabetes tipo 2 sob uso de dieta e insulina, mostrou diminuio de nveis de glicemia e hemoglobina glicosilada, bem como da necessidade diria de insulina. Reviso sistemtica Cochrane22 concluiu que acarbose inibe os picos de hiperglicemia ps-prandial, diminuindo os nveis de insulina ps-sobrecarga glicmica, porm no apresenta vantagens com respeito a metabolismo lipdico ou peso corporal, nem efeitos estatisticamente significantes relativos mortalidade, morbidade e qualidade de vida em pacientes com diabetes de tipo 2. Comparativamente a placebo, acarbose reduz HbA1c e glicemia em jejum e ps-prandial. Em relao a sulfonilurias, determina menor controle glicmico e apresenta maiores efeitos adversos, especialmente gastrintestinais.

Glitazonas
Em ensaio clnico, multicntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo23, troglitazona foi administrada diariamente por 26 semanas a 350 diabticos tipo 2 com pobre controle glicmico, apesar do emprego dirio de 30 UI de insulina. Glicemia em jejum, hemoglobina glicosilada e doses de insulina diminuram proporcionalmente s doses empregadas de troglitazona. No entanto, esse medicamento foi retirado em 2000 do mercado norte-americano devido a sua hepatotoxicidade. Dois outros representantes da mesma classe rosiglitazona e pioglitazona parecem no se associar toxicidade heptica, mas induzem reteno de lquidos, com diminuio de hemoglobina e hematcrito. Nos pacientes sem adequado controle sob monoterapia com frmacos tradicionais, as tiazolidinedionas so usadas em associao com metformina em pacientes obesos ou com sulfonilurias naqueles com contra-indicao metformina. Reviso sistemtica24 de nove ensaios clnicos de curto prazo mostrou que pioglitazona e rosiglitazona associam-se a ganho de peso e apresentam efeitos similares sobre a reduo de HbA1c. No h estudos farmacoeconmicos consistentes sobre esses medicamentos, bem como ensaios de longo prazo que avaliem seu impacto sobre a necessidade de introduzir insulina no manejo do diabetes melito tipo 2 ou sobre desfechos clnicos relevantes. As evidncias contemporneas no justificam o emprego rotineiro de glitazonas em combinao com antidiabticos orais ou insulina. Em ensaio clnico randomizado, em paralelo e duplo-cego25, 1270 pacientes com diabetes tipo 2, pobremente controlados com dieta, receberam pioglitazona ou gliclazida. No houve diferena significativa na reduo mdia de HbA1c entre os dois tratamentos. A reduo mdia da glicemia em jejum foi maior no grupo de pioglitazona (P = 0,002). Eventos hipoglicmicos foram mais freqentes no grupo de gliclazida. Em ensaio clnico26 realizado em 114 diabticos de tipo 2 com diagnstico recente e virgens de tratamento, compararam-se os efeitos metablicos de pioglitazona, metformina e glimepirida por um ano. A taxa de reduo de HbA1c foi similar nos trs grupos. Um estudo27 comparou os efeitos de pioglitazona e rosiglitazona sobre taxas glicmicas e lipdicas de 802 indivduos com diabetes de tipo 2 e dislipidemia. Os nveis de triglicerdeos reduziram-se com pioglitazona e aumentaram com rosiglitazona

Sulfonilurias versus Insulina como tratamento inicial


Em indivduos com diagnstico recente de diabetes tipo 2, insulina e sulfonilurias (clorpropamida, glibenclamida ou glipizida) no diferem significativamente em relao aos nveis de HbA1c. Todos os medicamentos superam a dieta isolada. O tratamento com insulina determinou maior nmero de episdios hipoglicmicos e ganho de peso em 10 anos comparativamente a dieta isolada e sulfonilurias. A qualidade de vida foi similar nas trs intervenes3. Em pacientes refratrios ao uso de doses mximas de sulfoniluria ou metformina, a substituio por insulina NPH ou sua adio ao antidiabtico oral mostrou reduo no significativa de HbA1c (8,8% para 7,6% e 8,3% para 7,6%, respectivamente; P=NS). Pacientes que receberam a combinao de antidiabtico oral com insulina tiveram menor ganho de peso do que aqueles em monoterapia com insulina (1,3 kg vs. 4,2 kg; P=0,01), bem como referiram menor nmero de eventos hipoglicmicos (2,7 vs. 4,3; P=0,02)19.

Inibidores da alfa-glicosidase
Acarbose e miglitol so os representantes dessa classe de antidiabticos orais. Acarbose, mais estudada, reduz a absoro dos carboidratos da dieta e, conseqentemente, a hiperglicemia ps-prandial. Tem ntido efeito nos nveis de hemoglobina glicosilada em pacientes com diabetes tipo 2 altamente hiperglicmicos. Mas, em pacientes com hiperglicemia leve ou moderada determina menor controle glicmico do que os outros antidiabticos orais. Costuma ser usada em associao com insulina ou outros antidiabticos orais.

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(P < 0,001 entre tratamentos). Pioglitazona superou rosiglitazona em relao a HDL-colesterol e LDL-colesterol (P < 0,001). Um ensaio clnico randomizado e controlado por placebo28 avaliou a eficcia de pioglitazona adicionada a outros tratamentos na reduo de morbidade macrovascular (infarto de miocrdio no-fatal, acidente vascular enceflico, sndrome coronria aguda, interveno endovascular ou cirrgica em coronrias ou artrias de membro inferior e amputao acima do tornozelo) e mortalidade de todas as causas em 5.238 diabticos tipo 2 com evidncia de doena macrovascular. Pioglitazona no diferiu do placebo em relao morbidade (514 de 2605 pacientes no grupo de pioglitazona e 572 de 2633 pacientes no grupo placebo tiveram

ao menos uma das alteraes previstas no desfecho composto; HR= 0,90; IC95%: 0,80-1,02; P = 0,095). No desfecho composto de mortalidade, infarto de miocrdio no-fatal e acidente vascular enceflico, 301 pacientes submetidos pioglitazona e 358 no grupo placebo reduziram esse desfecho (HR = 0,84; IC 95%: 0,72-0,98; P = 0,027). No houve diferena significativa de segurana entre o medicamento e o placebo: 6% (149 em 2065) e 4% (108 em 2633) dos pacientes dos grupos pioglitazona e placebo, respectivamente, foram hospitalizados com insuficincia cardaca, sem diferena na mortalidade conseqente. No quadro a seguir, so apresentadas algumas das comparaes discutidas, em relao eficcia e efeitos adversos.

Comparaes

Eficcia

Reduo de nveis de HbA1c

Efeitos adversos
Hipoglicemia Ganho de peso

sulfonilurias versus placebo dieta isolada insulina glibenclamida versus glicazida glimepirida versus glibenclamida Biguanida (Metformina) versus placebo dieta isolada sulfonilurias inibidores da alfa-glicosidase glitazonas meglitinidas insulina Glitazonas pioglitazona versus gliclazida pioglitazona versus metformina pioglitazona versus glimepirida pioglitazona versus rosiglitazona pioglitazona versus gliclazida Meglitinidas nateglimida versus placebo repaglinida versus glibenclamida repaglinida versus glimepirida repaglinida versus rosiglitazona Inibidor -glicosidase (Acarbose) versus placebo sulfonilurias
*NS (no significativo)

maior maior NS NS NS

NS* maior maior

maior maior insulina maior

maior (glibenclamida) menor (glimepirida)

maior maior moderadamente maior maior maior maior moderadamente maior

maior maior menor menor menor menor menor

NS NS

NS NS NS NS NS

menor

NS menor

maior reduo maior reduo NS NS

maior maior NS maior

maior reduo ps-prandial menor reduo

maior

maior

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Concluses
Sulfonilurias so os medicamentos de eleio nos diabticos de tipo 2 que no se beneficiam exclusivamente de dieta e exerccio. Glibenclamida versus glicazida apresenta maior controle glicmico, s custas de maior incidncia de episdios de hipoglicemia em idosos. Metformina a primeira opo teraputica em diabticos de tipo 2 em pacientes obesos ou com sobrepeso, pois se associa a perda de peso, previne eficazmente algumas complicaes macrovasculares e reduz o risco de mortalidade. Acarbose inibe os picos de hiperglicemia ps-prandial, diminuindo os nveis de insulina ps-sobrecarga glicmica, porm no apresenta vantagens com respeito a metabolismo lipdico ou peso corporal, nem efeitos estatisticamente significantes relativos a mortalidade, morbidade e qualidade de vida em pacientes com diabetes de tipo 2. As evidncias contemporneas no justificam o emprego rotineiro de glitazonas em combinao com antidiabticos orais ou insulina.

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Vol. 2, N 12 - Evidncias sobre gripe aviria e o uso de antivirais

Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade - Brasil, 2005. Todos os direitos reservados. permitida a reproduo total ou parcial desta obra, desde que seja citada a fonte e no seja para venda ou qualquer fim comercial. As opinies expressas no documento por autores denominados so de sua inteira responsabilidade. Endereo: OPAS/OMS, SEN lote 19, Braslia DF, CEP 70800-400 Site: http://www.opas.org.br/medicamentos E-mail: webmaster.hse@bra-ops-oms.org Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados uma publicao da Unidade Tcnica de Medicamentos e Tecnologias da Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade Representao do Brasil e do Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos da Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos do Ministrio da Sade.

Coordenador da Unidade Tcnica de Medicamentos e Tecnologias: James Fitzgerald OPAS/OMS Diretor do Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos: Dirceu Brs Aparecido Barbano Ministrio da Sade Coordenao da publicao: Adriana Mitsue Ivama. Texto e pesquisa: Lenita Wannmacher. Reviso de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de Comunicao: Carlos Wilson de Andrade Filho OPAS/OMS. Normalizao: Centro de Documentao (CEDOC) OPAS/OMS. Layout e Diagramao: Grifo Design Ltda. Conselho Editorial: Cludia Osrio de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ), Paulo Picon (UFRGS), Paulo Srgio Dourado Arrais (UFC), Rogrio Hoefler (CEBRIM).

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Este Boletim direcionado aos profissionais de sade, com linguagem simplificada, de fcil compreenso. Representa a opinio de quem capta a informao em slidas e ticas pesquisas disponveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevncia clnica no contexto nacional. Tal opinio se guia pela hierarquia da evidncia, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas.

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