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Queratitis Lamelar difusa

Introduccin Los primeros casos de queratitis lamelar difusa (QLD) se comunicaron de forma anecdtica a finales de la dcada 1990 y la entidad fue descrita por primera vez por Maddox (ISRS Meeting pre-Academy San Francisco 1997). Otros autores comunicaron casos similares (A. Hatsis, MD, R. Maddox, MD, Sands of the Sahara: Post-LASIK Interface In.ammation-Reality or Mirage? Symposium on Cataract, IOL and Refractive Surgery, San Diego, California, USA, April 1998) y la primera publicacin corresponde a Smith y Maloney en 1998 (1). Los autores describieron un nuevo sndrome caracterizado por un in.ltrado difuso, limitado a la interfase que aparece entre 2 y 6 das despus de LASIK u otros procedimientos de ciruga lamelar y proponan una reaccin txica o alrgica como la etiologa ms probable. Desde un inicio la entidad sembr desconcierto entre los cirujanos refractivos. Las causas de la QLD no se conocan. La apariencia difusa del in.ltrado y la limitacin a la interfase sugeran una etiologa no infecciosa. En los cultivos de muestras de pacientes con QLD no se encontr evidencia alguna de bacterias, hongos o micobacterias(1), y en los frotis se detectaron clulas in.amatorias pero no bacterias(2). Se le atribuy una etiologa txica o alrgica y una gran variedad de sustancias se barajaron como posibles agentes causales (talco guantes, povidona iodada, secreciones glndulas de Meibomio, detritus microqueratomo)(3, 4). Sin embargo, ninguna de ellas se encontraba presente en todos los casos, lo que sugera una etiologa multifactorial. Adems, la aparicin de esta complicacin no se limitaba a casos de LASIK primario, sino que tambin se describieron casos despus de queratomielusis in situ, retratamientos o despus de levantar el flap para tratar un crecimiento epitelial, y se daba en casos en que no se empleaba el lser, el microqueratomo o ninguno de ellos(1, 5). Asimismo, existan referencias anecdticas de QLD despus de queratomileusis automtica (Slade S. EyeWorld 1998; 3, 14) y anillos intraestromales (Keravision, Fremont, CA; SH, comunicacin personal, 1998). Por ello, pareca que la QLD poda ocurrir independientemente del LASIK, y ms bien se presentaba en relacin con procedimientos lamelares en general. Los ttulos y contenido de las publicaciones sobre el tema ilustran el desconcierto general. Revisando la bibliografa se encuentran ttulos como Post-LASIK Interface in.ammation-Reality or Mirage? (A. Hatsis, ASCRS 1998), Solving the mystery of sand of the Sahara (1999)(6) y alusiones a patologa misteriosa (en 2000)(4) o enigmtica en un editorial de 2003(7). George Waring, editor de Journal of Refractive Surgery, llega a justi.car el inters en el tema con una publicacin annima en 2002 titulada A mysterious tale: the search for the cause of 100+ cases of diffuse lamellar keratitis Anonymous.(8). Se sucedan las publicaciones anecdticas sobre la QLD con propuestas especulativas sobre su etiologa y, al mismo tiempo que se barajaban los posibles agentes que en contacto con la interfase podran inducir una in.amacin en la misma, se publicaron casos en los que la QDL apareca sin levantamiento del flap, esto es, sin que ningn agente pudiese ponerse en contacto con la interfase. El primero de ellos, tras una desepitelizacin semanas despus de LASIK, fue descrito por Steinert(9), quien propuso por primera vez

la posibilidad de que la interfase se convierta en un espacio virtual donde, tras la aparicin de un estmulo in.amatorio, las clulas encuentren un espacio donde acumularse con ms facilidad. Su hiptesis es que la in.amacin de la QLD es inespec.ca y puede no ser necesariamente debida a la exposicin del lecho estromal a un estmulo externo. La idea propuesta por Steinert supuso una aportacin muy importante en la comprensin de la etiopatogenia de la QLD. Explicaba muchos de los misterios no resueltos: la localizacin del in.ltrado en la interfase, la etiologa multifactorial, su aparicin en cualquier caso de ciruga lamelar no exclusivamente LASIK, los casos sin exposicin de la interfase, as como la aparicin tarda. Al mismo tiempo, aparecieron las primeras publicaciones no ya de casos anecdticos, sino de estudios epidemiolgicos y clnicos que vinculan la QLD con endotoxinas(10), defectos epiteliales(11), atopia(12), etc. La aportacin de Holland(10) con la publicacin en la que se relacionan por primera vez la QLD con las endotoxinas bacterianas tuvo gran trascendencia ya que explicaba las formas epidmicas. Recientemente se han realizado estudios para aislar y luego eliminar causas potenciales de QLD, con descenso subsiguiente de la incidencia. Adems se han desarrollado varios modelos para evaluar posibles agentes etiolgicos, as como alternativas de tratamiento. La QLD representa pues una reaccin in.amatoria inespec.ca, de etiologa multifactorial, en una crnea con una interfase lamelar, o, dicho de otro modo, no se trata de una entidad nueva, sino de la presentacin atpica de un cuadro ya conocido, una queratitis, en una crnea de estructura lamelar. En esta monografa se intenta realizar una revisin general sobre la queratitis lamelar difusa, tratando al .nal de forma particular la QLD grado IV la QLD tarda, y la QLD asociada a defectos epiteliales, as como la frontera de las investigaciones ms recientes sobre modelos experimentales. oncepto La queratitis lamelar difusa (conocida inicialmente como sands of Sahara sndrome SOS) es una complicacin in.amatoria que se produce de forma temprana o tarda, despus de ciruga lamelar. Consiste en un infiltrado inflamatorio difuso estril que se acumula preferentemente en la interfase y que aumenta progresivamente en intensidad y extensin antes de desaparecer(1, 3, 4). Como se ha comentado en la introduccin, la QLD representa una reaccin in.amatoria inespecfica, de etiologa multifactorial, en una crnea con una interfase lamelar(9). Se ha clasi.cado en cuatro grados que van desde la situacin ms frecuente de un in.ltrado perifrico leve, autolimitado que responde a corticoides tpicos, hasta las raras formas ms graves o casos no tratados que llegan a un grado IV con graves secuelas visuales(13). Aunque en la mayora de los casos aparece entre 2 y 6 das despus de ciruga LASIK, puede desarrollarse muchos meses despus de la ciruga generalmente en relacin con abrasiones epiteliales (9, 14). Se pueden diferenciar dos formas de QLD: forma epidmica y forma espordica, segn forma de presentacin(15) y agente causal implicado(16). Esta complicacin in.amatoria ha recibido diversas denominaciones. Entre ellas, sndrome de las Arenas del Sahara (SOS, de las iniciales en ingls) por A Hatsis y L. Lawrence, que alude al aspecto macroscpico del in.ltrado como un granulado blanquecino dispuesto en ondas de densidad creciente en la interfase. Tambin se han empleado otras

denominaciones tales como queratitis estril de la interfase, queratitis de la interfase postLASIK o PLIK (queratitis post-LASIK de la interfase), queratitis difusa intralamelar inespec.ca. Sin embargo, el trmino ms empleado actualmente es el de Queratitis Lamelar Difusa (QLD), tal como fue descrito en la primera publicacin(1), que ser el empleado en esta monografa. Incidncia La incidencia publicada de QLD despus de LASIK es muy variable. El cuadro se presenta con ms frecuencia de forma espordica, pero se han descrito series de presentacin epidmica (10, 15). En un estudio epidemiolgico canadiense (17) realizado en British Columbia, se evalu la incidencia de QLD desde principios de 2000 a finales de 2002, por medio de informes mensuales enviados desde todas las clnicas en las que se realizaba LASIK. La incidencia media fue de 0,67%. La proporcin global de casos epidmicos fue de 64%, disminuyendo desde un 72% en 2000 a un 40% en 2002 y el 96% de los casos declarados fueron grados I y II. La incidencia recogida en otras publicaciones vara entre un 0.2% a un 3.2% (18) de los casos espordicos hasta un 11%(19), 32%(10) o 38%(20) de trabajos que describen series de presentacin epidmica en relacin con bateas de lquidos estancados, endotoxinas o el uso de una determinada marca de guantes. Aparece tanto en el primero como en el segundo ojo de ciruga bilateral o secuencial(21). Dependiendo de la gravedad, y segn datos de Linebarger et al(4), el cuadro con afectacin severa de la visin puede ocurrir en 1/5000 casos y la afectacin leve en 1/50 casos Etiopatogenia Para entender la .siopatologa de la QLD es necesario en primer lugar explicar el por qu de la localizacin del infiltrado en la interfase y, en segundo lugar, qu tipo de estmulos con capacidad quimiotctica son capaces de reclutar las clulas in.amatorias. 1. Localizacin del in.ltrado en la interfase La ciruga mediante LASIK implica la creacin de una crnea con una super.cie lamelar. Aunque el flap creado durante la ciruga se adhiere al lecho estromal, estudios histolgicos recientes muestran una reaccin de reparacin tisular limitada al borde de la queratectoma (22, 23), y la ausencia de reparacin entre las superficies estromales de la interfase creada hasta 6 meses despus de la ciruga(24, 25). Esto puede explicar diferentes complicaciones que pueden ocurrir a nivel de la intefase das o meses despus de la ciruga, tales como crecimientos epiteliales, infecciones, QLD, y la presencia de lquido en la interfase(25). El microqueratomo crea un espacio potencial que persiste de forma indefinida, permitiendo que las clulas in.amatorias migren a lo largo de este espacio interlamelar en respuesta a estmulos in.amatorios. De este modo, el in.ltrado in.amatorio que en una crnea virgen se distribuye de forma uniforme en el espesor del estroma, encuentra en la interfase de una crnea lamelar un espacio potencial y un trayecto de menor resistencia al movimiento celular. En esta situacin no es necesario que el estmulo entre en contacto directamente con la interfase en el momento de la ciruga, ni que acte en el mismo momento de la ciruga, sino que cualquier estmulo in.amatorio del segmento anterior durante la ciruga o despus de LASIK tiene capacidad potencial de generar una QLD, por el mero hecho de que las clulas que in.ltren la crnea se acumularn de forma preferente en la interfase, mientras sta se comporte como espacio virtual. Ello explica la aparicin de casos tardos de QLD en relacin con una variedad de patologa desencadenante de in.amacin del segmento anterior(9, 14, 26-32).

2. Etiologa: Estmulo in.amatorio (tabla 1) La QLD representa por lo tanto, una respuesta inflamatoria inespecfica ante mltiples etiologas desencadenantes de inflamacin. Ms que un solo agente, cualquier proceso que cause inflamacin en el segmento anterior puede producir una QLD, de la misma forma que el flare y las clulas en cmara anterior representan una reaccin inflamatoria con mltiples causas. Diversos agentes causales se han relacionado con su aparicin. En un modelo experimental en conejos se evalu el potencial in.amatorio de 7 sustancias en contacto con la interfase (endotoxina gram negativos, toxina Staphylococcus aureus (dos tipos), secreciones de glndulas de Meibomio, povidona iodada, Klenzyme y Palmolive Ultra) y se encontr que todas ellas eran capaces de inducir QLD en tasas variables desde un 100% a un 29%(33). Ello con.rma que la QLD tiene mltiples etiologas. Se han identificado dos formas de QLD: epidmica y espordica. La etiologa de la QLD epidmica es diferente de la QLD espordica(16, 34). Se considera que la QLD epidmica est causada por la introduccin directa de un agente en la interfase en el momento de la ciruga. Tal agente est presente en el ambiente quirrgico y afecta a mltiples casos de una misma sesin, por lo que la QLD se presenta de forma epidmica y precoz entre 2 a 6 das tras la ciruga. Las etiologas que se han relacionado con este tipo de QLD con estudios clnicos que las respaldan son las endotoxinas liberadas de esterilizadores(10) y sustancias presentes en ciertos tipos de guantes(20). Otros agentes que se piensa pueden estar implicados son el talco de los guantes (3, 4), detergentes(33, 35), aceite del microqueratomo o residuos/partculas de las cuchillas(36-39), partculas de los paos quirrgicos(40), povidona iodada(33). La QLD espordica parece estar relacionada con causas intrnsecas o endgenas propias del individuo(21, 34) tales como restos de sangre en la interfase(41), la flora bacteriana del prpado(33), las secreciones de Meibomio(33, 42), la respuesta inmune de cada individuo atpicos(12) y las desepitelizaciones(11, 15). Los estmulos de la QLD espordica pueden actuar en el momento de la ciruga o meses o aos despus de la misma, desencadenando lo que se conoce como QLD tarda, la cual es tarda en relacin a la ciruga lamelar, no al estmulo in.amatorio que la desencadena, tal como un traumatismo epitelial meses despus de la misma. Se han descrito casos de QLD tarda en relacin con desepitelizaciones(9, 14, 26-29), iritis(30), conjuntivitis adenovrica(31) y reseccin conjuntival(32). Los casos espordicos son probablemente endgenos y son el resultado de la activacin de sistemas que conducen a la produccin por las clulas epiteliales y queratocitos de citoquinas tales como MCAF, factor estimulante y quimiotctico de granulocitos (GCSF), IL-4, pptido activador de neutr.los (ENA-78), factor quimiotctico de neutrfilos derivado de monocitos(34). Algunos ojos que desarrollan QLD espordica despus de LASIK pueden tener ms citoquinas derivadas del epitelio introducidas en la interfase durante el procedimiento o tener factores genticos atpicos u otros factores que incrementen el in.ujo de clulas inflamatorias ms all del nivel de in.amacin normal

presente en las crneas despus de LASIK. En estos casos, la QLD no sera ms que la expresin de una respuesta reparadora tisular exagerada o alterada(16). A continuacin se comentarn los distintos agentes causales que se han relacionado con una y otra forma de QLD. Endotoxinas de bacterias gram-negativas Holland et al(10) propusieron por primera vez la hiptesis de que la QLD podra estar causada por una reaccin inmunolgica a una toxina termoestable introducida en la interfase que inducira una reaccin de polimorfonucleares en individuos susceptibles. Tal toxina podra ser probablemente la endotoxina de grmenes gram negativos liberada de los biofilms formados en los reservorios de agua de los esterilizadores. Las endotoxinas pueden sobrevivir los ciclos cortos de esterilizacin por vapor que se emplean en LASIK. Estos autores realizaron una investigacin epidemiolgica en un brote epidmico de QLD en su clnica. Se diagnosticaron 52 casos de QLD en 980 procedimientos de LASIK, en un perodo de 11 meses. 49% de los casos ocurrieron en los primeros 4 meses, y en el primer mes la QLD se desarroll en 1/3 de los casos. Los autores detectaron la presencia de abundante crecimiento de bio.lm en los esterilizadores empleados en la esterilizacin del instrumental. Aislaron la bacteria B picketti del bio.lm formado en el interior de su esterilizador y adems detectaron endotoxina en el agua y fluidos asociados con los procedimientos. La investigacin epidemiolgica mostr que las medidas establecidas para controlar y eliminar el biofilm del esterilizador desde la semana 9 del estudio se asociaron con una reduccin significativa del nmero de casos de QLD disminucin de la tasa de QLD desde un 32% en Octubre a un 7% en Diciembre y Enero y en los ltimos 7 meses del estudio slo se diagnosticaron 3 casos, todos ellos asociados a defectos epiteliales. Las endotoxinas de grmenes gram negativos son un potente agente quimiotctico para neutrfilos y desde hace tiempo se han empleado en numerosos estudios para induccin de queratitis experimental(43). En estos modelos se ha demostrado que estas endotoxinas son un potente estmulo para el reclutamiento de neutrfilos en zonas de dao del epitelio corneal(44). El mecanismo postulado por Holland et al(10) es que el biofilm libera bacterias gram negativas en el agua destilada del reservorio de los esterilizadores. Las bacterias son eliminadas durante el ciclo de esterilizacin, pero las endotoxinas de su pared, que son termoestables, no se inactivan y recubren los instrumentos. Las endotoxinas seran trasladadas al lecho estromal por los instrumentos durante la ciruga. Dado que los esterilizadores de ciclo corto con reservorio estn muy extendidos en la esterilizacin de instrumentos para ciruga refractiva corneal y de catarata en numerosas clnicas, cabra preguntarse por qu la QLD no se presenta con mayor frecuencia y por qu esto no representa un problema en la ciruga intraocular. La explicacin podra estar en que ciertas bacterias gram negativas podran producir endotoxinas de alta potencia in.amatoria y la respuesta del paciente podra ser dosis dependiente. Nosotros hemos demostrado en un modelo experimental de QLD inducido en conejos mediante endotoxina de Pseudomonas aeruginosa, que la reaccin inflamatoria es, efectivamente, dosis dependiente (de Rojas MV. Confocal microscopy and histopathologic examination of difusse lamellar keratitis in an experimental animal model. ASCRS Meeting. Washington, 2005). Por otra parte, se sabe que los biofilms pueden liberar bacterias en relacin con ciertos estmulos de manera que las concentraciones de endotoxina pueden fluctuar.(45). Probablemente en ciruga de catarata las endotoxinas introducidas por el instrumental puedan ser eliminadas adecuadamente de la cmara anterior. Sin embargo, se

han relacionado casos de endoftalmitis estriles con endotoxinas y las mismas se han implicado como causa del TASS(46). El estudio de Holland et al nos ha mostrado que cuando se produce un brote epidmico se debe sospechar de las endotoxinas como agente causal e instituir las medidas de investigacin y control epidemiolgico adecuadas. Desde su brote epidmico inicial en 1998, su grupo ha intervenido en la investigacin de 44 casos de epidemias en 27 clnicas relacionadas con contaminacin de los reservorios de los esterilizadores o destiladores de agua con especies de bacterias gram negativa estableciendo medidas de eliminacin del biofilm de los esterilizadores (Holland S. Success and failure in resolving an outbreak of QLD: A review of 44 outbreaks. ASCRS Annual meeting, San Francisco, CA. April 12-16, 2003). Peters et al (47) detectaron contaminacin por endotoxina en las fuentes de agua que generalmente entran en contacto con los instrumentos de LASIK (reservorios de esterilizadores, soluciones de limpieza del instrumental, etc.) en cinco centros. La dosis de endotoxina detectada disminuy despus de establecer el protocolo de vaciar los reservorios por la noche. Estos autores demostraron cmo la endotoxina de Pseudomonas aeruginosa poda inducir QLD en un modelo experimental en conejos en dosis similares a las detectadas en los reservorios de agua. Asimismo, en otro estudio (48), el cambio de un esterilizador con reservorio a un esterilizador sin reservorio result en una reduccin por cinco de la incidencia de QLD, lo que refuerza la hiptesis propuesta por Holland(10). Guantes El talco de los guantes tambin se implic, aunque no existe ningn estudio al respecto(3, 4). Sin embargo, recientemente se ha publicado un trabajo en el que el cambio de la marca de guantes empleados en la ciruga se asoci con la eliminacin de una epidemia de QLD en un centro en donde se alcanz una tasa de 2% a 38%. El anlisis de la superficie de ambas marcas de guantes mostr abundante contaminacin por aceite de silicona en la super.cie interna y externa de los guantes asociados con la QLD y cantidades insigni.cantes de aceite de silicona en la superficie externa de los guantes asociados con la eliminacin de la epidemia de QLD.(20) Detergentes Los resultados de un estudio experimental en el que se evaluaron el potencial de diferentes sustancias para inducir QLD mostraron que dos de los detergentes recomendados para la limpieza del microqueratomo (Palmolive Ultra y Klenzyme) inducan la mayor tasa de QLD, junto con las endotoxinas bacterianas (33). Sin embargo, otro estudio tambin en conejos concluye que las soluciones de limpieza empleadas en la dilucin recomendada por el fabricante del microqueratomo, en contacto con el estroma corneal, y tras irrigar la interfase con BSS, no causan in.amacin en un modelo de LASIK en conejos(35). De ah la importancia de enjuagar bien todos los restos de detergentes del instrumental, especialmente del microqueratomo. Microqueratomo Kaufman et al (36) apuntaron la posibilidad de que residuos de material del proceso de fabricacin del microqueratomo tuviesen un papel en la etiologa de la QLD. Estos autores encontraron clulas in.amatorias rodeando partculas en un estudio realizado con microscopa confocal en conejos aunque estos ojos no mostraban QLD clnica y las clulas disminuyeron al limpiar con acetona previamente las cuchillas antes del pase (37).

Adems, Levinger et al(38) en un estudio prospectivo en humanos demostraron que la limpieza de la cuchilla del microqueratomo con alcohol disminua la incidencia de QLD, lo que condujo a la hiptesis de que el alcohol retiraba alguna sustancia de la cuchilla que era la causante del proceso in.amatorio. No obstante, en un reciente estudio en conejos se ha descartado que partculas metlicas procedentes de la cuchilla del microqueratomo induzcan ningn tipo de reaccin in.amatoria(39). Es posible que otro tipo de partculas, tales como partculas de plstico, o alguna sustancia que se adhiera a la cuchilla pueda jugar un papel en ciertos casos. Mientras que en algunos estudios no se encuentra diferencias en la tasa de QLD entre diferentes tipos de microqueratomo mecnicos(10), en un estudio s se encuentra relacin con un determinado tipo de microqueratomo de diseo ms intrincado. La incidencia de QLD con este microqueratomo descendi despus de instaurarse medidas de limpieza adecuadas para el mismo(49). Se ha comunicado un incremento de la tasa de QLD en ojos en los que se usa un lser de femtosegundo para tallar el flap corneal. Probablemente el lser de femtosegundo desencadena una liberacin mayor de citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, TNF-a de las clulas epiteliales daadas por los pulsos del lser en el lugar de la incisin que la cuchilla de un microqueratomo. Si esta hiptesis es correcta, entonces sera posible reducir la QLD asociada al lser de femtosegundo disminuyendo la energa del lser aplicada para realizar la incisin epitelial(34). QLD y atopia En un estudio retrospectivo Boorstein et al(12) han mostrado que los pacientes atpicos tienen 5 veces ms probabilidades que los no atpicos de presentar QLD. La atopia es, pues, un factor de riesgo para la QLD. Sin embargo, en el mismo estudio, el riesgo de QLD en individuos atpicos a tratamiento con antihistamnicos orales no era signi.cativamente diferente del de los individuos no atpicos. Dado que la QLD representa una va final comn de una serie de respuestas corneales in.amatorias o inmunes ante una variedad de antgenos en la interfase estromal y que, a nivel tisular la atopia se asocia con hiperreactividad de los rganos diana a estmulos ambientales, no es sorprendente que los individuos atpicos tengan ms probabilidad de experimentar QLD. Sobre esta base, se recomienda el tratamiento de la alergia en el pre y postoperatorio de LASIK en individuos atpicos. La predisposicin individual del paciente atpico a desarrollar QLD explica la repeticin de la misma hasta en tres episodios en el mismo individuo con dermatitis atpica.(50) QLD y defectos epiteliales Diversos trabajos muestran la relacin causal entre los defectos epiteliales y la QLD(11, 15). Tal relacin no se limita a los defectos epiteliales intraoperatorios, sino tambin a los postoperatorios(9, 14, 26-29), ya sean estos traumticos o iatrognicos. Las causas de la asociacin entre los defectos epiteliales y la QLD pueden ser varias. La hiptesis con ms fuerza es que las citoquinas proin.amatorias presentes en el epitelio se liberan por el traumatismo epitelial que se produce durante la creacin del .ap o meses despus de LASIK y desencadenan el in.ujo de clulas in.amatorias. Las clulas in.amatorias se acumulan luego a lo largo de la interfase lamelar porque sta es un espacio potencial con un trayecto de menos resistencia para el movimiento de clulas despus de

LASIK. Investigaciones de laboratorio recientes apuntan al papel del epitelio como desencadenante de la in.amacin corneal despus de ciruga refractiva. El epitelio corneal produce niveles elevados de IL-1 alpha. Los queratocitos en cultivo estimulados por IL-1 alpha (o TNF alpha que tambin es producido por el epitelio) producen niveles elevados de citoquinas proinflamatorias (IL-8 o ICAMP) que funcionan atrayendo y activando clulas inflamatorias. De tal forma, estos estudios sugieren que el dao epitelial asociado a la formacin del flap, su levantamiento o abrasiones corneales, desencadenan la liberacin de citoquinas y su unin a los receptores de los queratocitos. Los queratocitos responden produciendo citoquinas proinflamatorias y estas citoquinas atraen clulas inflamatorias a la crnea desde los vasos del limbo corneal(16). Por otra parte, la migracin de leucocitos desde la lgrima podra ocurrir ms fcilmente en ojos que presentan un defecto epitelial. Asano-Kato et al(51) han demostrado que la amplitud del canal de la queratectoma se correlacionaba con la QLD, lo cual sugiere que una gran parte de las clulas inflamatorias invade la interfase desde la lgrima. Los mismos autores encontraron que el tipo de microqueratomo, el recuento endotelial bajo y las hendiduras palpebrales amplias constituyen factores de riesgo para el desarrollo de QLD despus de LASIK. Ello podra deberse a la asociacin causal de estos factores con un retraso en la re-epitelizacin del borde del flap, resultando en un sellado no adecuado del mismo, el cual puede inducir un mayor influjo de clulas inflamatorias(52). Secreciones de las glndulas de Meibomio Aunque no existe ningn estudio clnico en humanos que demuestre la relacin causal entre la secrecin de las glndulas de Meibomio y la QLD, Floga et al (42) propusieron la hiptesis de que las maniobras quirrgicas y el vaco ocasionado por el microqueratomo conducan al acmulo de la secrecin de las glndulas de Meibomio en la regin perilmbica, y en un modelo experimental en conejos tales secreciones indujeron QLD en un 60% de los ojos expuestos.(33) Si a ello aadimos el papel de las secreciones de Meibomio en otro tipo de patologa inflamatoria despus de LASIK(53), en el sndrome de disfuncin de superficie ocular tras LASIK (54) y la asociacin de blefaritis con posibles queratitis infecciosas, es razonable la recomendacin de ser escrupuloso en la identificacin y tratamiento de la blefaritis anterior y posterior en el preoperatorio, as como en el aislamiento del borde palpebral durante la ciruga. Histopatologa y microscopa confocal La informacin sobre las clulas implicadas en la QLD en humanos es escasa y proviene de la observacin de frotis y los hallazgos de la microscopa confocal. Hatsis (2), en frotis teidos con hematoxilina eosina y Gram, observa un in.ltrado in.amatorio compuesto fundamentalmente por leucocitos polimorfonucleares y no detecta ninguna bacteria. Boorstein detecta leucocitos polimorfonucleares y clulas en huso que expresan IL-8 y ICAM-I (Boorstein S. Cytopathologic features of diffuse lamellar keratitis. Symposium on Cataract, IOL and Refractive Surgery. San Francisco 2003). El anlisis de la lgrima de un paciente con QLD mostr la presencia de abundantes neutrfilos en comparacin con la lgrima de pacientes recin operados sin complicaciones.

Los neutrfilos que infiltran la crnea provienen de los vasos del limbo a travs de un trayecto interlamelar. Sin embargo, algunas clulas inflamatorias pueden tambin migrar desde los vasos de la conjuntiva a travs de la lgrima (55). Todo ello hace pensar que el componente celular mayoritario del infiltrado de la QLD seran los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos. Los hallazgos de la microscopa confocal concuerdan con esta hiptesis(28, 56-58) (Figuras 1A-1B). Mediante esta tcnica se detecta un infiltrado localizado en la interfase compuesto de forma mayoritaria por clulas de 8-10 micras de dimetro que podran corresponderse con neutrfilos. Por otro lado, tambin se observa otro componente celular de mayor tamao 10-15 micras y ncleo excntrico que podra corresponderse con clulas mononucleares. Estas clulas son ms escasas y aparecen agrupadas en la parte ms posterior del flap, justo delante de la interfase, y eso podra explicar que no apareciesen en los frotis. No se han realizado estudios inmunohistoqumicos en humanos que confirmen estos tipos celulares. Se observan adems unas estructuras reflectivas en forma de huso que se piensa que son componentes procedentes de la desestructuracin de los neutrfilos o de sus grnulos (Fig. 1C). Es importante sealar que los hallazgos de microsocopa confocal son los mismos en la QLD del postoperatorio inmediato y en la QLD tarda, lo que refuerza la idea de una idntica patogenia en ambos pro-cesos(28). En el ltimo apartado se resumen los hallazgos histopatolgicos en los modelos experimentales. Clnica y clasificacin La QLD puede presentarse en el postoperatorio temprano de una ciruga lamelar, o bien, pocos das despus de la aparicin de un evento inflamatorio sobre una crnea en la que se ha creado una estructura lamelar con anterioridad, incluso aos antes. En la exploracin se observa un in.ltrado difuso en la interfase que no se extiende ni anteriormente hacia el flap, ni posteriormente hacia el lecho (Figuras 2, 3). En ocasiones se observa un in.ltrado perifrico fuera del rea de la queratectoma que se distribuye uniformemente en todo el espesor de la crnea, pero que al alcanzar la zona de la interfase se concentra en la misma. La disposicin del in.ltrado en la interfase es difusa y adopta en ocasiones el aspecto de las ondas de la arena en la playa o en un desierto, sin un foco dominante, aunque mltiples pequeos focos pueden estar presentes. No existe reaccin en cmara anterior, o es muy leve(3, 4).

Una vez identificada la presencia de la QLD, es importante clasificarla ya que el estadio en que se encuentra nos dar informacin sobre el pronstico y servir de gua para su tratamiento (Tabla 2). La clasi.cacin usada con ms frecuencia es la Linebarger et al. (4), que diferencia cuatro grados en base a la severidad y localizacin del cuadro in.amatorio (Figura 4).

Grado 1: Presencia de clulas in.amatorias en la periferia del flap, fuera del eje visual, que constituye la presentacin ms frecuente de la QLD en el da 1 y cuya frecuencia se estima en 1 de cada 25 a 50 casos. El paciente se encuentra asintomtico (Figura 2).

Grado 2: Presencia de clulas en el centro del flap, afectando el eje visual (Figura 3). Este aspecto, que a veces aparece el da 1, se observa con ms frecuencia los das 2 o 3, como resultado de la migracin central de las clulas de un estadio 1. El aspecto de la disposicin en ondas del infiltrado granular fue el que dio lugar a la denominacin del sndrome como Arenas del Sahara. Su frecuencia se estima en 1 de 200 casos. El paciente est asintomtico o refiere fotofobia leve. Grado 3: Si el cuadro empeora, se produce una condensacin de clulas de forma ms densa en el eje visual mientras que el infiltrado comienza a hacerse ms difuso y desaparecer en la periferia. Se puede producir, aunque no siempre, una leve disminucin de 1 o dos lneas de agudeza visual. La reaccin celular se intensi.ca en el centro de la zona de la ablacin y puede desplazarse un poco inferiormente por la gravedad. La frecuencia de este estadio se estima en 1 de 500 casos. Grado 4: Se produce en raras ocasiones cuando, como resultado de la agregacin celular densa y la liberacin de colagenasas, se produce una digestin del estroma con prdida de tejido estromal y aparicin de pliegues en el .ap y haze. Todo ello da lugar a un cambio hipermetrpico y aparicin de astigmatismo irregular con gran disminucin de la mejor agudeza visual con correccin (BSCVA). La incidencia de este grave estadio se estima en 1 de cada 5.000 casos. Por sus especiales caractersticas, este grado IV se comentar por separado ms adelante con las ilustraciones correspondientes.

El estadio 1 puede progresar a estadio II en el segundo o tercer da, y el estadio II puede progresar a estadio III, que requiere un tratamiento diferente. Johnson et al(15) propusieron un nuevo sistema de clasi.cacin basado en la extensin de la migracin centrpeta de las clulas in.amatorias y en la asociacin de casos en una misma sesin de ciruga. As, los casos se clasifican en Tipo I en los que el centro corneal no est afectado y tipo II en los que el centro corneal est afectado. A su vez, stos se subdividen en tipo A (espordico) o tipo B (epidmico), segn se diagnosticasen o no algn caso de QLD en la misma sesin quirrgica. De esta forma el cuadro in.amatorio podra ser clasificado en uno de los siguientes cuatro tipos: Tipo IA perifrica, espordica; Tipo IB perifrica, epidmica; Tipo IIA central, epidmica, Tipo IIB central, epidmica. En su estudio retrospectivo de 2.711 ojos, desarrollaron QLD un 1.3%. La asociacin con defectos epiteliales era mayor estadsticamente con el tipo I de QLD. El tiempo de resolucin era menor en los casos tipo I y la prdida de dos o ms lneas de BSCVA ocurri en 2 pacientes clasi.cados como tipo IIB y en ningn paciente clasi.cado como tipo I. El tipo I de QLD aparece de forma tpica en la periferia del borde del flap y progresa slo de forma leve. Las clulas in.amatorias pueden migrar ligeramente, pero generalmente se mantienen en la periferia, con tan slo un ligero aumento en su intensidad antes de su resolucin. La agudeza visual no se afecta, el paciente rara vez refiere sntomas y la inflamacin responde bien a dosis altas de esteroides con bajo riesgo de secuelas a largo plazo. Este tipo de QLD se corresponde con el grado I de Linebarger.

El tipo II de QLD puede inicialmente afectar el borde del flap pero puede avanzar rpidamente a travs de la interfase. La afectacin central est presente ya en el primer da postoperatorio o avanza desde la periferia con rapidez (en menos de 5 das). Este estadio se corresponde con el grado II de Linebarger. Si el cuadro empeora, evoluciona por los estadios III y IV de Linebarger. La presentacin epidmica es un factor importante a considerar en el tratamiento. Los pacientes con tipo IIB tienen mayor riesgo debido a la asociacin con la prdida de BSCVA y formacin de haze. Las dos clasificaciones son complementarias, pues ofrecen informacin sobre severidad y pronstico que son importantes para valorar el tratamiento. Curso evolutivo de la inflamacin Aunque la severidad de la in.amacin puede variar, el curso evolutivo de la misma es bastante constante. Linebarger et al(4) han aportado un esquema demostrativo del curso de la in.amacin que tiene importancia para decidir en qu momento conviene intervenir de forma quirrgica para el tratamiento. Segn su experiencia, la reaccin inflamatoria est casi siempre presente en el primer da tras la ciruga y presenta un pico de mxima intensidad aproximadamente en el da 5 o 6, afectndose la agudeza visual en funcin de la gravedad del cuadro. Hoffman et al(59) coinciden en sealar que el diagnstico de QLD se realiza en la mayora de los casos en el primer da del postoperatorio y en 87% de los casos el estadio en el momento del diagnstico es leve (grado I). Sin embargo, en su estudio la QLD alcanza su severidad mxima en la mayora de los casos en el tercer da del postoperatorio. Diagnstico y diagnstico diferencial Diagnstico El diagnstico de QLD es relativamente fcil de realizar sobre la base de una historia previa de ciruga lamelar, los sntomas antes descritos y la apariencia tpica del infiltrado difuso confinado a la interfase. No obstante, ha de realizarse un diagnstico diferencial con las entidades que se comentan a continuacin(1, 3, 4). Diagnstico diferencial (tabla 3)

Anormalidades epiteliales tales como queratitis punteada o detritus en el .lm lagrimal se pueden diferenciar fcilmente empleando .uorescena y mediante un cuidadoso examen en la lmpara de hendidura. Secreciones de glndulas de Meibomio: las secreciones de las glndulas de Meibomio que se observan a veces en la periferia del .ap tienen el aspecto de pequeas gotas brillantes aceitosas a diferencia del aspecto mate de las clulas in.amatorias, que adems son de menor tamao. Se observan a veces clulas epiteliales en la interfase como escasas clulas transparentes en el borde del .ap. Las clulas epiteliales son ms transparentes, menos numerosas y su presentacin es ms tarda Opacidades en la interfase de ndole variada pueden observarse los primeros das (partculas lgrima, partculas metlicas de la cuchilla del microqueratomo, partculas de las hemostetas, talco de guantes o sangre de microhemorragia de un pannus). En general son fciles de reconocer y son bien toleradas de forma inerte

por el estroma. Algunas desaparecen con el tiempo. En raras ocasiones se convierten en un nido para la infeccin o la inflamacin. Infeccin: El diagnstico diferencial con una queratitis infecciosa es de una importancia fundamental ya que el tratamiento es totalmente diferente. El in.ltrado de una queratitis infecciosa podra en ocasiones ser confundido con el de una QLD.(60) A diferencia de los pacientes con QLD, los pacientes afectos de una infeccin generalmente se presentan con dolor, disminucin de agudeza visual y enrojecimiento. El dolor puede ser leve en un operado reciente debido a la hipoestesia inducida por la ciruga. El in.ltrado de una infeccin no respeta la interfase y se extiende posterior y anteriormente, existe hiperemia conjuntival y reaccin celular en cmara anterior. Ante la ms mnima sospecha de queratitis infecciosa debe levantarse el flap para realizar una toma de cultivo de la interfase e instaurar tratamiento antibitico. El diagnstico diferencial entre ambas entidades es fundamental ya que el tratamiento inadecuado de una queratitis infecciosa puede acarrear serias consecuencias para la visin y, por otro lado, debemos evitar la agresividad del tratamiento de una queratitis infecciosa en un caso de QLD.

Presentacin atpica de la hipertensin ocular en los pacientes intervenidos mediante LASIK (.gura 5). Probablemente ste sea el cuadro que con ms frecuencia ha inducido confusin con la QLD. Esta entidad se presenta cuando en un ojo intervenido mediante LASIK se eleva la PIO(61). En casi todos los casos publicados exista un factor que oblig a aumentar la dosis de esteroides (crecimiento epitelial, QLD, uvetis). La hipertensin inducida por el esteroide en un ojo miope que responde a corticoides intervenido mediante LASIK produce un cuadro diferente al que estamos acostumbrados a ver en un ojo no intervenido. En ojos no operados, la elevacin de la PIO se traduce en la trasudacin de acuoso hasta el epitelio basal, ocasionando un edema microqustico. En los ojos operados mediante LASIK, este lquido se acumula en el espacio potencial virtual de la interfase ya que los fenmenos reparativos slo tienen lugar en los mrgenes del flap y no en el centro corneal. El acmulo de .uido en la interfase condiciona que las lecturas tonomtricas sean falsamente bajas. La PIO de estos ojos, medida mediante aplanacin, se presenta exageradamente baja y ms baja cuanto ms cantidad de lquido est acumulado. El acmulo de lquido en la interfase le con.ere una apariencia turbia que en numerosas ocasiones se ha confundido con una QLD, lo que conduce a un aumento en la pauta de corticoides, la cual a su vez mantiene la elevacin de la PIO con el consiguiente empeoramiento del cuadro. En la exploracin en la lmpara de hendidura se observa turbidez generalizada de la interfase similar a la de un vidrio esmerilado, pero no se observan los puntos discretos correspondientes a las clulas del in.ltrado in.amatorio de una QLD. Adems, si se presta atencin a la crnea perifrica se detecta edema microqustico fuera del rea de la queratectoma. Si el cuadro evoluciona se puede observar un espacio entre el flap y el lecho, ms acentuado en la zona inferior del rea de la queratectoma ya que el fluido se acumula en la zona inferior por gravedad. El paciente nota enturbamiento de la visin en parte por la turbidez de la interfase, pero tambin porque debido al lquido acumulado se produce un aumento de la curvatura en la topografa, lo que condiciona una regresin mipica que es reversible tras la resolucin del cuadro. La tonometra medida por aplanacin da medidas bajas, pero mediante

tonometra de Schiotz se obtienen medidas de entre 38 a 54.7 mmHg. Es recomendable realizar la medida de la PIO en la crnea perifrica. El diagnstico errneo de esta entidad puede conducir a la realizacin de medidas teraputicas innecesarias o incluso a glaucoma terminal(62). El cuadro se resuelve mediante la supresin de los esteroides y la instauracin de medicacin hipotensora adecuada. Adems conviene tener en cuenta que dada la presencia de este espacio virtual en la interfase, los pacientes operados mediante LASIK que en un futuro desarrollen patologas que precisen de tratamiento corticoideo pueden sufrir esta complicacin aos despus de la ciruga, con lo cual esta entidad ha de ser tenida en cuenta en el diagnstico diferencial de cuadros de DKL que se presentan por un estmulo in.amatorio tiempo despus de la ciruga.

Algunos autores consideran esta entidad como una in.amacin inducida en ojos intervenidos mediante LASIK por el aumento de PIO (63). Los estudios realizados mediante microscopa confocal han demostrado que no existe un acmulo de clulas inflamatorias en estos casos(64), por lo que no se trata de un cuadro inflamatorio, sino de la presentacin atpica de un incremento de la PIO en una crnea con una interfase lamelar. In.ltrados marginales perifricos estriles despus de LASIK: son infiltrados de aspecto, curso clnico y respuesta al tratamiento con corticoides tpicos similar a los infiltrados catarrales estriles. Son poco frecuentes y es fcil diferenciarlos de la QLD porque se localizan en un plano subepitelial y justamente por fuera del borde del flan, con una zona libre entre el limbo y los infiltrados. Se acompaan generalmente de una QLD en la periferia de la interfase adyacente al infiltrado que se resuelve a medida que disminuye el infiltrado perifrico(53). Prevencin Segn la informacin de la que disponemos sobre la etiologa de la QLD, las medidas preventivas recomendadas seran las siguientes:

Tratamiento anti-alrgico pre y postoperatorio en pacientes atpicos. Tratamiento escrupuloso de blefaritis anterior y posterior en preoperatorio (figura 6). Medidas control contaminacin fluidos o material por endotoxinas.

En los casos de brotes epidmicos de QLD, en los que como se ha comentado con anterioridad el agente causal ms probable son las endotoxinas de bacterias gram negativas, las medidas de la profilaxis van encaminadas a evitar la formacin de biofilms donde crecen tales bacterias, debiendo evaluarse de forma sistemtica los protocolos de limpieza y esterilizacin del material. El estancamiento de .uidos en las bateas de limpieza, baos de ultrasonidos y reservorios de autoclave o destiladores de agua puede promover el desarrollo de estos biofilms. Diversos estudios documentan cmo la instauracin de protocolos de limpieza que incluyen el recambio frecuente de .uidos en contacto con el material redujo de forma significativa la tasa de QLD(19). Asimismo, tambin debe prestarse atencin a posibles residuos en el instrumental y a la limpieza y secado

escrupuloso del mismo(49).

En el caso de presentacin epidmica deben determinarse los niveles de endotoxinas del instrumental y autoclave(10).

Prevencin desepitelizaciones y administrar tratamiento antiinflamatorio tpico y/o sistmico en caso de producirse (se tratar en detalle en otro apartado). La aplicacin de solucin de prednisolona fosfato al 1% en la cara estromal del flap disminuy signi.cativamente la incidencia de QLD en un estudio(65). Algunos autores(66) recomiendan tratamiento preoperatorio con corticoides sistmicos en caso de reintervencin de un ojo que hubiese presentado QLD en la primera ciruga, pero no hay ningn estudio que confirme la eficacia de esta medida.

Tratamiento Una vez identificado la QLD y realizado el diagnstico diferencial, es necesario clasificar el cuadro en el estadio correspondiente segn la clasificacin de Linebarger et al(4), ya que sta sirve de gua para establecer el tratamiento adecuado. Los objetivos del tratamiento son disminuir la reaccin inflamatoria polimorfonuclear aguda, prevenir la degranulacin de los enzimas de los leucocitos polimorfonucleares y, a veces, retirar los enzimas proteolticos junto con el agente causal(3, 4). Hemos de aclarar que aunque el siguiente esquema de tratamiento es el recomendado actualmente en la literatura sobre el tema(3, 4), no existen estudios randomizados que documenten su verdadera eficacia. Dado que el tratamiento incluye el uso de corticoides tpicos en dosis intensivas en una poblacin miope, y por lo tanto, con ms probabilidad de incluir de ojos respondedores a los corticoides, se debe mantener un alto grado de alerta sobre el desarrollo de un cuadro de presentacin atpica de hipertensin ocular que, si no se sospecha, como se explic antes, podra inducir una impresin errnea de empeoramiento del cuadro de QLD, con el aumento innecesario y perjudicial de la dosis de esteroides.

Grados I y II: El curso de la mayora de los casos en estos estadios es autolimitado. El tratamiento consiste en la aplicacin de esteroides tpicos en dosis elevadas (acetato de prednisolona al 1% o fosfato de dexametasona 0.1% cada hora, junto con pomada de dexametasona 1% por la noche). La mejora del cuadro clnico se pone de manifiesto en las primeras 48 horas, y el seguimiento durante las mismas identificar aquella minora de casos que pueden progresar a un estadio III. Grado III: En este estadio existen dos estrategias de tratamiento: la limpieza de la interfase mediante irrigacin con solucin salina o el tratamiento mediante una combinacin de corticoides tpicos y orales en dosis elevadas. La recomendacin ms aceptada y la que se encuentra en la mayor parte de la literatura sobre el tema es el levantamiento del .ap y la limpieza de la interfase mediante irrigacin

cuidadosa. El flap se levanta previa diseccin del borde con una esptula roma y, una vez replegado, se irriga la interfase con solucin salina balanceada usando una cnula roma, tras lo cual se pasa una hemosteta hmeda por el lecho y la cara inferior del .ap. El flap se repone de nuevo en su lugar y se mantiene en el postoperatorio el tratamiento antiin.amatorio intensivo recomendado en los grados I y II. Este tratamiento se va disminuyendo de acuerdo con la resolucin del cuadro inflamatorio. La limpieza de la interfase retira de la misma tanto los posibles restos del agente causal como las clulas in.amatorias y sus enzimas proteolticos, limitndose de esta forma la destruccin tisular y reaccin cicatricial secundaria. La identificacin y tratamiento temprano del estadio III evitara la progresin al estadio IV, aunque no se ha realizado ningn estudio concluyente al respecto. De acuerdo con el esquema evolutivo descrito anteriormente, el levantamiento del flap y la limpieza de la interfase deben realizarse tan pronto como se identi.ca el estadio III, generalmente entre los das 2 y 3, para evitar la progresin del cuadro al estadio IV. La segunda estrategia de tratamiento se basa en el uso de esteroides orales para el tratamiento de QLD recalcitrante en pacientes con enfermedades atpicas y alrgicas(50). En dos estudios(59, 66) se evalu de forma retrospectiva esta alternativa para el tratamiento del grado III de QLD, consistente en la combinacin de corticoides orales y tpicos. En el primer estudio, MacRae et al (66) comunican buenos resultados en el tratamiento de 13 ojos (grado III, 11 ojos, grado II-III, 2 ojos). Ante la presencia de una inflamacin en estadio II o mayor, con BSCVA entre 20/30 y 20/40, se instaura tratamiento con acetato de prednisolona 1% cada hora junto con prednisolona oral en dosis de 60 a 80 mg/da. La dosis se va disminuyendo de manera que se interrumpe el tratamiento con corticoides tpicos y orales en unos 10 das. En un estadio III con BSCVA peor que 20/50, se realiz tratamiento mediante levantamiento del flap e irrigacin de la interfase, lo que fue necesario en tres ojos en este estudio. Siguiendo esta pauta de tratamiento, todos los ojos recuperaron una BSVCA de 20/20 o mejor. Los autores de.enden que la BSCVA es una medida objetiva de la gravedad de la queratitis de gran ayuda y puede ser empleada por el clnico para decidir la estrategia teraputica. El tratamiento con corticoides orales presentara las siguientes ventajas: Primero, la probabilidad de cumplimiento del tratamiento de una medicacin oral una o dos veces diarias es mayor que la de una tpica horaria; segundo, un corticoide oral proporciona tratamiento antiinflamatorio incluso en las horas de sueo; tercero, el corticoide oral en complemento con el tpico suprime la in.amacin a nivel local y sistmico; cuarto, en ojos con defectos epiteliales extensos, el empleo de corticoides tpicos horarios con sus conservantes puede retrasar la epitelizacin, por lo que el uso concomitante de corticoides orales permite disminuir la dosis de los tpicos. Ello permite favorecer la epitelizacin mientras se mantiene un buen control de la in.amacin. En el segundo estudio(59) de 7 ojos, tambin retrospectivo, se emplea un tratamiento combinado similar en casos de estadio III o en casos en los que se observa la presencia de un estadio II en el primer da del postoperatorio, independientemente de la BSCVA, y en ningn ojo se emple lavado de la interfase. La inflamacin se resolvi en todos los casos sin secuelas, ningn ojo sufri disminucin de la BSCVA final. Es importante considerar, sin embargo, que estos son estudios retrospectivos, el segundo

de los cuales se realiz sobre 1.000 casos de LASIK consecutivos. Dado que Linebarger et al(4) publican una incidencia del estadio IV de QLD de 1:5.000, se requerira un estudio sobre un mayor nmero de casos para establecer de forma de.nitiva si una combinacin de corticoides orales y tpicos puede reducir o eliminar las secuelas oculares graves, la progresin al estadio IV. Por lo tanto, en el estadio III las recomendaciones varan desde limpieza inmediata de la interfase, hasta tratamiento combinado con corticoides tpicos y orales a dosis altas (incluyendo estadios II con riesgo de progresin a III). En una postura intermedia se encuentran los autores que emplean una u otra forma de tratamiento segn la gravedad del cuadro, gravedad que estiman segn el grado de disminucin de la BSCVA. Conviene resaltar tambin cmo en ambos estudios las formas de estadio II con riesgo de progresin a III se tratan de igual forma que los grados III. La identificacin de tales formas de estadio II con mayor riesgo de mala evolucin la realizan bien en base a la disminucin de BSCVA que las acompaa, o al momento en que aparecen (primer da postoperatorio).

Grado IV: En este estadio ya se ha producido un melting del estroma inducido por la liberacin de enzimas proteolticos y el tejido se vuelve gelatinoso y friable, por lo que se considera que el levantamiento del flap y la limpieza mediante irrigacin de la interfase puede precipitar una mayor prdida tisular(4).

Los casos descritos en la literatura son muy escasos(13, 58, 67-71), las diversas modalidades de tratamiento han sido variadas y se ha comunicado algn caso de resolucin espontnea(58). Todo ello impide deducir conclusiones ciertas sobre el pronstico o el tratamiento ms adecuado en este estadio. La informacin disponible se comenta posteriormente con ms detalle en el apartado dedicado a este estadio. Pronstico Los estudios publicados muestran que con un diagnstico temprano y un tratamiento adecuado la QLD se resuelve sin secuelas(15, 16, 48, 59, 66), a excepcin de los raros casos que progresan a grado IV (15, 67-71). No obstante, la tasa de retratamientos es signi.cativamente mayor despus de QLD(16). Esto se debe probablemente a un aumento de la reaccin de reparacin tisular asociada al in.ujo de clulas inflamatorias en la interfase(72). La QLD perifrica se asocia con una resolucin ms rpida, mientras que la QLD central epidmica se asocia con riesgo de prdida de lneas de BSCVA (15). La disminucin de BSCVA, as como la identificacin de un estadio dos en el primer da del postoperatorio, se consideran signos de una peor evolucin. Queratitis lamelar difusa grado IV El grado IV es la forma ms grave de QLD. Su incidencia es aproximadamente de 1 en 5.000 y se asocia con melting y subsiguiente cicatrizacin permanente del estroma, hipermetropa y astigmatismo hipermetrpico (3, 4). Se produce cuando como resultado de la agregacin celular densa y la liberacin de colagenasas se produce una digestin del estroma con prdida de tejido estromal y aparicin de pliegues en el .ap y haze (.gura 7). Todo ello da lugar a un cambio hipermetrpico y aparicin de astigmatismo irregular con disminucin severa de agudeza visual con correccin que suele suceder como evolucin del grado III entre los 4 y 6 das del postoperatorio.

Las publicaciones sobre casos de estadio IV en la literatura son escasas(13, 58, 67-71). Este estadio de QLD ha recibido diversas denominaciones tales como inflamacin lamelar central necrtica(13), opacidad central focal de la interfase(67), adelgazamiento estromal inducido por queratitis de la interfase(68), queratopata disciforme central estril(69), queratitis lamelar central(70) y grado 3 de Arenas del Sahara con estras(71). Existe cierta controversia en la comunidad oftalmolgica sobre si el estadio IV es una forma poco frecuente de progresin desde el estadio III o si se trata de una entidad clnica completamente diferente. Algunos casos publicados presentan las mismas consecuencias graves del grado IV pero se diferencian en una precocidad de su presentacin (dos das), as como en la ausencia de la progresin natural descrita a travs de los estadios descritos de QLD (69). Maloney observ casos similares y cree que estos casos aislados no son un grado IV de QLD sino una entidad que l denomina queratopata central txica, caracterizada por inflamacin precoz grave con melting del estroma, hipermetropa inducida y lenta regresin final hacia la emetropa (R. Maloney, MD, cited in Could QLD lead to corneal etasia? Review of Ophthalmology, March 2002, page 5). No obstante, uno de los primeros casos publicados de QLD describe la aparicin de adelgazamiento estromal, haze corneal e hipermetropa compatible con diagnstico de QLD grado IV con una progresin cronolgica adecuada a travs de los grados de QLD(68). Nosotros hemos seguido un caso(58) en el que se observ la progresin tpica descrita por Linebarger desde un estadio II al IV. Es ms, los hallazgos de miscroscopa confocal en el primer da del postoperatorio (grado II) (.guras 1A-1B) en nuestro caso, son los mismos que los descritos por otros autores(56, 57) y por nosotros mismos(28), en otros cuadros de QLD con buena evolucin. Teniendo todo ello en cuenta, es ms razonable pensar que las diferencias en precocidad de instauracin y ausencia de otros estadios se deben ms probablemente a una evolucin ms agresiva del mismo cuadro ya descrito (QLD grado IV), que a una entidad diferente. Dado que la QLD tiene una etiologa multifactorial, es lgico pensar que diversos agentes, segn su capacidad para inducir inflamacin, pueden dar lugar a in.amaciones de gravedad y velocidad de instauracin diferentes. As, no ser de la misma intensidad la QLD asociada a defectos epiteliales, inducida por liberacin de citoquinas del epitelio, y que no representa ms que una exacerbacin del proceso normal de reparacin tisular, que la QLD inducida por endotoxinas de gram negativos que son un bien conocido factor adyuvante inmunolgico, con potente capacidad de reclutamiento de clulas inflamatorias y activador directo del complemento y de los linfocitos. De hecho, en el estudio realizado por Johnson et al, slo se produjo prdida de BSCVA en 2 pacientes correspondientes al tipo IIB, es decir, la central epidmica, que es la que se relaciona con las endotoxinas como agente causal(15). En lo que a pronstico se refiere, Linebarger et al(4), en su clasificacin de QLD, consideran la cicatrizacin estromal y deterioro visual que aparecen en el estadio IV como permanentes(4). Sin embargo, Fraenkel et al(67) publicaron tres casos (cinco ojos) en los que se produjo una resolucin parcial del proceso patolgico tras tratamiento con corticoides tpicos durante 2 a 4 semanas, aunque persisti un cambio hipermetrpico (entre +1 y +2.25 D). Schneider et al(68) tambin presentaron dos casos (dos ojos) en los que la situacin mejor bajo un breve curso de corticoides tpicos. Las estras y el haze disminuyeron y la paquimetra aument, aunque todava persista un cambio hipermetrpico 7 semanas tras la ciruga (+2.5 D y +0.75). Nosotros hemos publicado un caso (58) (figura

7) en el que se produjo una resolucin espontnea casi total del cuadro, con desaparicin total de los pliegues del .ap y del haze (figura 8), recuperacin de la paquimetra, regresin del cambio hipermetrpico en la topografa y refraccin residual de +1 cil x 15. No obstante, el examen mediante microscopa confocal mostraba incremento de la reflectividad del estroma (figura 9A-9B) en las regiones adyacentes a la interfase, pliegues prominentes en el flap y una mayor altura del pico adicional en el per.l Z-scan correspondiente a la interfase en el ojo afecto, lo cual refleja un mayor haze subclnico alrededor de la interfase. As pues, en este caso se produjo una resolucin a nivel clnico y macroscpico aunque no a nivelmicroscpico del cuadro de forma espontnea. Por el contrario, a diferencia de estos casos anteriores, Parolini et al(13) no observaron mejora alguna en dos casos despus de un seguimiento de un ao.

El mecanismo por el cual se puede producir una resolucin parcial del cuadro en ciertos casos no est claro, aunque pudieran estar implicados la hiperplasia epitelial o la remodelacin estromal. Este ltimo proceso concuerda con el hallazgo del incremento del haze subclnico alrededor de la interfase que se observa en nuestro caso(58). En cuanto al tratamiento, en general se considera que cuando se instaura el estadio IV, levantar el flap no parece aportar beneficio alguno y puede aumentar la prdida tisular ya que el estroma se vuelve friable y gelatinoso por la accin de colagenasas(4). Sin embargo, existen dos publicaciones en la literatura sobre el resultado en cinco casos de QLD estadio IV, despus de levantamiento y lavado de la interfase slo o con tratamiento con ciclosporina al 0.3%, con resultados contradictorios(13, 70). La mayora de los casos publicados(13, 58, 67, 68, 69, 70) se trataron slo con pautas de corticoides tpicos y un caso en el que se realiz una PTK es el que presenta ms desviacin hipermetrpica (+5.25 D)(71).

La escasez de casos publicados, los resultados contradictorios del mismo tratamiento en algunos de ellos y la posibilidad de mejora espontnea que se ha publicado en algunos, aunque no en todos los casos, hacen difcil juzgar la e.cacia de cualquiera de las estrategias utilizadas y mucho menos proporcionar recomendaciones sobre el tratamiento. Probablemente, la mejor recomendacin sea la prevencin, con un seguimiento cuidadoso de los casos y tratamiento precoz e intenso de los casos grado II-III, para evitar su progresin a este cuadro. Queratitis lamelar difusa tarda Aunque la QLD generalmente se presenta a los pocos das de una ciruga LASIK, se han descrito casos de presentacin ms tarda, hasta 3 aos despus de la ciruga, en asociacin con diversos estmulos inflamatorios del segmento anterior tales como defectos epiteliales(9, 14, 26-29), iritis(30), queratoconjuntivitis vrica(31), reseccin conjuntival en un caso de queratoconjuntivitis lmbica superior(32) y sin causa conocida(74). Estos casos de QLD que aparecen hasta tres aos tras la ciruga con.rman la ausencia de reparacin estromal en la interfase y la permanencia de un espacio virtual que permite la acumulacin de clulas en el mismo, al menos hasta 3 aos despus de la ciruga(73).

La microscopa confocal muestra los mismos hallazgos en los casos que aparecen inmediatamente tras la ciruga que en aquellos que se presentan meses o aos tras la misma, lo cual refuerza la hiptesis expuesta anteriormente(27, 28). Nosotros hemos encontrado los mismos componentes celulares ya descritos anteriormente en el estudio mediante microscopa confocal de un caso de QLD tarda(28) que se present 1 ao despus de LASIK a consecuencia de la desepitelizacin inducida por un tratamiento mediante PRK intraepitelial. Las manifestaciones clnicas son las mismas ya descritas. El diagnstico precoz y el tratamiento con corticoides tpicos puede resolver el cuadro completamente sin prdida de agudeza visual. El tratamiento recomendado es el mismo que para los casos que se presentan a los pocos das de la ciruga. Dado que la mayora de los caso de QLD tarda aparecen en asociacin con defectos epiteliales, conviene mantenerse alerta ante la posibilidad de una queratitis infecciosa y realizar el diagnstico diferencial con ella ya que el tratamiento es diferente. La presencia de un defecto epitelial asociado a in.amacin limitada a la interfase, que no se extiende anteriormente hacia tal defecto epitelial, es muy sugestiva de in.amacin estril. No obstante, ante la mnima sospecha de queratitis infecciosa, debe levantarse el .ap para realizar una toma de muestra y cultivo, as como para irrigar la interfase con antibiticos. El conocimiento de la posibilidad de presentacin de QLD de forma tarda es importante. Los pacientes que han sido intervenidos mediante ciruga LASIK deben ser cuidadosamente examinados y seguidos despus de cualquier intervencin quirrgica, traumatismo o proceso inflamatorio adyacente a la crnea para descartar la aparicin de QLD. Queratitis lamelar difusa asociada a efectos epiteliales Actualmente est clara la relacin causal entre los defectos epiteliales y la QLD. Los defectos epiteliales intraoperatorios incrementan el riesgo relativo de desarrollo de QLD en 13 a 24 veces (15, 11) y se produce QLD en un 54.5% a un 91% de los defectos epiteliales amplios intraoperatorios(74, 75). La asociacin con defectos epiteliales es signi.cativamente mayor en el tipo I de QLD (perifrico) que en el II (central)(15), lo que sugiere que el tipo I de QLD podra ser entonces una manifestacin ligeramente ms intensa de lo habitual del proceso de reparacin tisular. Adems, los defectos epiteliales en el postoperatorio, incluso meses despus de LASIK, pueden inducir QLD y, de hecho, son la causa ms frecuente de la denominada QLD tarda (14, 26, 27). Las desepitelizaciones iatrognicas en ojos intervenidos previamente mediante LASIK tambin se asocian con QLD(9, 28, 29). Los defectos epiteliales intraoperatorios se asocian con peores resultados refractivos y mayor tasa de retratamientos (74-76), y los ojos afectados por QLD y defectos epiteliales presentan una mayor desviacin de la emetropa que los ojos que slo desarrollan QLD(77). Teniendo en cuenta la asociacin de la QLD con defectos epiteliales, sera apropiado instituir medidas para prevenirlos y tratarlos, mientras se vigila la aparicin de in.amacin en la interfase. Las medidas dirigidas a minimizar la aparicin y magnitud de la lesin epitelial durante la ciruga incluyen: la identificacin y tratamiento de pacientes con ojo seco en el preo-

peratorio, identificacin y exclusin de pacientes con distro a membrana basal epitelial, reduccin de la dosis del anestsico tpico, evitando su instilacin precoz, as como del uso de colirios con conservantes, evitar la desecacin epitelial con la aplicacin adicional de lubricantes, minimizar la manipulacin corneal intraoperatoria y uso cuidadoso de microqueratomo. Si se produce un defecto epitelial intraoperatorio, el tratamiento del mismo vara segn su tamao. Smirennaia et al(76) no modi.can el tratamiento postoperatorio que incluye corticoide, antibitico y lubricantes en casos de defectos epiteliales de menos de 3 mm. Si el defecto es de ms de 3 mm recomiendan reponer el epitelio evitando dobles capas y colocar una lente de contacto teraputica hasta la total reepitelizacin (1 a 3 das). No hay que olvidar que el defecto epitelial junto con el empleo de corticoides tpicos incrementa el riesgo de infeccin. Sin embargo, en ausencia de evidencia especfica de infeccin, la administracin de antibiticos tpicos debe limitarse a 4 veces al da para minimizar la toxicidad epitelial. Es importante el uso de lubricantes sin conservantes en abundancia. Dada la elevada tasa de QLD en relacin con defectos epiteliales a pesar del uso de corticoides tpicos en el postoperatorio, y dado que los corticoides tpicos reducen la intensidad de la respuesta in.amatoria, el no uso de esteroides, que podra considerarse debido a la rotura de la barrera epitelial, podra conducir a grados ms severos de QLD. As, aunque no existen estudios sobre la pauta ptima de corticoides tpicos en estos casos, se recomienda en general intensificar y prolongar el tratamiento con corticoides tpicos(75, 76), junto con la pauta habitual de profilaxis antibitica, siempre bajo un seguimiento intensivo de la reepitelizacin. De forma alternativa, MacRae et al (66) recomiendan el empleo de corticoides orales en casos de defecto epitelial postoperatorio. El uso intenso de corticoides tpicos y sus conservantes en estos casos podra inhibir la reepitelizacin. El empleo de corticoides orales ayudara a reducir la respuesta inflamatoria sin causar toxicidad epitelial significativa o reducir la epitelizacin. En ojos con defectos epiteliales extensos recomiendan el empleo de dosis altas de corticoides orales, de 60 a 80 mg/da, y dosis mximas de corticoides tpicos de 4 a 6 veces al da para facilitar la reepitelizacin al mismo tiempo que se controla la in.amacin. Estas medidas para el control de la in.amacin deben instituirse igualmente en casos de desepitelizaciones meses o aos despus de LASIK. Modelos experimentales Aunque se han realizado considerables avances en la investigacin sobre QLD, todava existe controversia sobre algunos aspectos de su etiologa, clasificacin y tratamiento. Ello justi.ca el inters en un modelo experimental para investigar esta entidad. Peters et al(47) demostraron por primera vez cmo la exposicin de la interfase creada en crneas de conejo a la endotoxina de Pseudomonas aeruginosa induca QLD en todos los ojos tratados. Este modelo fue desarrollado y caracterizado posteriormente por Holzer et al(33), evaluando el potencial in.amatorio 7 sustancias diferentes en la interfase: endotoxina de Pseudomonas aaeruginosa, exotoxina de Staphyloccoccus aureus (dos tipos), dos detergentes (Palmolive y Klenzyme), secreciones glndulas de Meibomio y povidona yodada al 10%. Todos los agentes indujeron inflamacin en alguno de los ojos expuestos, siendo las tasas de induccin ms elevadas las correspondientes al Palmolive (100%) y a la endotoxina de Pseudomonas aeruginosa (90%). La intensidad de la respuesta in.ama-

toria fue sin embargo ms elevada con el empleo de endotoxina de Pseudomonas aeruginosa y por ello es la sustancia empleada ms habitualmente. Se trata, pues, de un modelo muy e.caz, cuyo principal inconveniente es la elevada tasa de desplazamientos del .ap en el ojo del conejo. Cuatro estudios adicionales han abordado diferentes alternativas para la prevencin de QLD en este modelo. Holzer et al(78, 79, 80) evaluaron la capacidad de un estabilizador de mastocitos, una fluoroquinolona, corticoides tpicos y AINES tpicos para la prevencin de QLD con resultaron contradictorios. Mientras en un estudio el tratamiento pro.lctico con corticoides y AINES tpicos condujo a una reduccin estadsticamente signi.cativa en la tasa de QLD postoperatoria(78), en otros dos estudios del mismo grupo no se confirm tal reduccin en la tasa de QLD, aunque el tratamiento con corticoides tpicos disminuy de forma significativa el grado de gravedad de la misma(79, 80). Esquenazi et al(81) emplearon el mismo modelo para investigar los mecanismos macromoleculares implicados en el desarrollo de QLD y la capacidad de un nuevo antagonista del factor activador de plaquetas para su prevencin. Demostraron que el tratamiento en inyeccin peribulbar con este agente bloqueaba la apoptosis de queratocitos, la transformacin de miofibroblastos y su migracin, la quimiotaxis de clulas inflamatorias, inhibiendo la respuesta inflamatoria y promoviendo un proceso de reparacin adecuado entre el .ap y el estroma subyacente. Morck et al(82) mostraron la capacidad de la polimixina para reducir la incidencia de QLD inducida por endotoxina de Burkholderia cepacia. Aunque eficaz en la prevencin, los autores no recomiendan su uso rutinario en humanos hasta que se disponga de ms datos, y en todo caso, su papel se encontrara en un segundo nivel de prevencin ya que ante la sospecha de un brote inducido por endotoxina, las primeras medidas preventivas deben ir encaminadas a evitar el acceso de endotoxinas a la interfase, esto es, el control del biofilm de los esterilizadores.

En cuanto a la composicin del in.ltrado, Asano-Kato et al(83) mostraron en cortes histolgicos que el in.ltrado inflamatorio de la QLD est compuesto fundamentalmente por neutrfilos y que la IL-8 producida por queratocitos y neutrfilos puede contribuir al desarrollo de QLD. Holzer et al, en frotis de la interfase, as como especmenes histopatolgicos detectaron clulas in.amatorias y clulas plasmticas. Esquenazi et al mostraron la presencia de neutrfilos, eosinfilos y monocitos. Nosotros hemos investigado las poblaciones celulares y las alteraciones estructurales de la crnea en este mismo modelo experimental de QLD (figura 10), empleando microscopa confocal e histopatologa. Nuestro estudio muestra que no slo se trata de un modelo eficaz sino dosis dependiente, con correlacin entre los hallazgos clnicos, histopatolgicos y de microscopa confocal. Histolgicamente hemos detectado la presencia de neutrfilos, eosinfilos y linfocitos con microneovascularizacin precoz en casos graves (figura 11). La presencia de eosinfilos podra explicar el mayor riesgo de QLD en pacientes atpicos. La microscopa confocal mostr el infiltrado inflamatorio en la interfase en todos los ojos afectados (figura 12).

1. Smith RJ, Maloney RK. Diffuse lamellar keratitis. A new syndrome in lamellar refractive surgery. Ophthalmology 1998; 105: 1721-1726. 2. Hatsis A. Sands of the Sahara syndrome. In: Agarwal S, pallikaris I, Knorz MC, Agarwal A, Neuhan T, Agarwal A. eds. Refractive Surgery. 1at ed. Delhi, India: Jaypee Brothers medical Publishers Ltd; 2000: 339-350. 3. Ali JL, Prez-Santonja JJ, Tervo T, Tabbara KF, Vesaluoma M, Smith RJ, Maddox B, Maloney RK. Postoperative in.ammation, microbial complications and wound healing following laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2000; 16: 523-538. 4. Linebarger EJ, Hardten DR, Lindstrom RL. Diffuse lamellar keratitis: Diagnosis and management. J Cataract Refract Surg 2000; 26: 1072-1077. 5. Lin RT, Maloney RK. Flap complications associated with lamellar refractive surgery. Am J Ophthalmol 127: 129-36, 1999. 6. Update in cornea and external disease: solving the mystery of sand of the Sahara sndrome. Holland . Can J Opththalmology 1999. 7. Mamalis N. Diffuse lamellar keratitis. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 1849-1850. 8. Anonymous. A mysterious tale: the search for the cause of 100+ cases of diffuse lamellar keratitis. J Refract Surg 2002. 9. Steinert RF, McColgin AZ, White A, horsburg GM. Diffuse interface keratitis after laser in situ keratomileusis (LASIK): a non-speci.c syndrome. Am J Ophthalmol 2000; 129: 380-381. 10. Holland SP, Mathias RG, Mork DW, Chiu J, Slade SG. Diffuse lamellar keratitis related to endotoxins released from sterilizer reservoir bio.lms. Ophthalmology 2000; 107: 1227-1233; discussion by EJ Holland, 1233-1234. 11. Shah MN, Misra M, Wihelmus KR, Koch DD. Diffuse lamellar keratitis associated with epithelial defects after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2000; 26: 1312-1318. 12. Boorstein SM, Henk HJ, Elner VM. Atopy: a patient-speci.c risk factor for diffuse lamellar keratitis. Ophthalmol 2002; 110: 131-137. 13. Parolini B, Marcon G, Panozzzo GA. Central necrotic lamellar in.ammation after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2001; 17: 110- 112. 14. Weisenthal RW. Diffuse lamellar keratitis induced by trauma 6 months after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2000; 16: 749-751. 15. Johnson JD, Harissi-Dagher M, Pineda R, Yoo S, Azar DT. Diffuse lamellar keratitis: Incidence, associations, outcomes, and a new classi.cation system. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 1560-1566.

16. Wilson SE, Ambrsio R. Sporadic diffuse lamellar keratitis (DLK) after LASIK. Cornea 2002; 21: 560-563. 17. Bigham M, Enns CL, Holland SP et al. Diffuse lamellar keratitis complicating laser in situ keratomileusis. Post-marketing surveillance of an emerging disease in British Columbia, Canada, 2000-2002. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 2340-2344. 18. Melki SA, Azar DT. LASIK complications: Etiology, management, and prevention. Surv Ophthalmol 2001; 46: 95-116. 19. Yuhan KR, Nguyen L Boxer BS. Role of instrument cleaning and maintenance in the development of diffuse lamellar keratitis. Ophthalmology 2002; 109: 400-404.). 20. Hoffman RS, Fine IH, Packer M, Reynolds TP, Bebber CHV. Surgical gloveassociated diffuse lamellar keratitis. Cornea 2005; 24: 699-704. 21. McLeod SD, Tham V M_B, Phan ST, Hwang DG, Rizen M, Abbott RL. Bilateral diffuse lamellar keratitis following bilateral simultaneous versus sequential laser in situ keratomileusis. Br J Ophthalmol 2003; 87: 1086-1087. 22. Prez-Santonja JJ, Linna TU, Tervo KM, et al. Corneal wound healing after laser in situ keratomileusis in rabbits. J Refract Surg 1998; 14: 602-9. 23. Wachtlin J, Langenbeck K, Schrnder S et al. Immunohistology of corneal wound healing after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 1999; 15: 451-8. 24. Rumelt S, Cohen I, Skandarai P et al. Ultrastructure of the lamellar corneal wound after laser in situ keratomileusis in human eye. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 13231327. 25. Knorz MC. Flap and interface complications in LASIK. Curr Opin Ophthalmol 2002; 13: 242-245. 26. Haw WW, Manche EE. Late onset diffuse lamellar keratitis associated with an epithelial defect in six eyes. J Refract Surg 2000; 16: 744-748. 27. Harrison DA, Periman LM. Diffuse lamellar keratitis associated with recurrent corneal erosions after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2001; 17: 463-465. 28. De Rojas MV, Rodrguez-Ares MT, Dez-Feijo E, Snchez-Salorio M. Confocal microscopy in late onset diffuse lame-llar keratitis one year after laser in situ keratomileusis. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2003; 34: 68-72. 29. Rojas MC, Manche EE. Phototherapeutic keratectomy for anterior basement membrana dystrophy after laser in situ keratomileusis. Arch Ophthalmol 2002; 120: 722727. 30. Keszei VA. Diffuse lamellar keratitis associated with iritis 10 months after laser in

situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 1126-1127. 31. Gris O, Gell JL, Wolley-Dod CH, Adn A. Diffuse lamellar keratitis and corneal edema associated with viral conjunctivitis 2 years after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2003; 30: 1366-1370. 32. Chang-Godinich A, Steinert RF, Wu HK. Late occurrence of diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1074-1076. 33. Holzer MP, Solomon KD, Vroman DT, Vargas LG, Sandoval HP, Kasper TJ, Apple DJ. Diffuse lamellar keratitis: evaluation of etiology, histopathologic .ndings, and clinical implications in an experimental animal model. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 542-549. 34. Netto MV, Mohan RR, Ambrsio R, Hutcheon AEK, Zieske JD, Wilson SE. Wound healing in the cornea. A review of refractive surgery complications and new prospects for therapy. Cornea 2005; 24: 509-522. 35. Nakano AM, Nakano K, Castro Oliveira M, Portellinha W, simonelli R, Alvarenga LS. Cleaning solutions as a cause of diffuse lamellar keratitis. J Refract Surg 2002; 18: S361-S363. 36. Kaufman SC, Maitchouk DY, Chiou AG, Beuerman RW. Interface in.ammation after laser in situ keratomileusis; sands of the Sahara syndrome. J Cataract Refract Surg 1998; 24: 1589-1593. 37. Kaufman SC. Post-LASIK interface keratitis, Sands of the Sahara syndrome and microkeratome blades (letter). J Cataract Refract Surg 1999; 25: 603-604. 38. Levinger S, Landau D, Kremer I, Merin S, Aizenman I, Hirsch A, Douieb J, Bos T. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 1947-1949. 39. Bissen-Miyajima H, Minami K, Miyake-Kashima M, Taira Y, Nakamura M. Observation of the corneal .an interface with metal particles in a rabbit model. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 1409-1413. 40. Lachance A, Tremblay M. The sands of the Sahara. Can J Ophthalmol 1998; 33: 387388. 41.MacRae S, Macaluso DC, Rich LF. Sterile interface keratitis associated with micropannus hemorrhage after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 1999; 25: 1679-1681. 42. Floga R, Rao SK, Padmanabhan P. Diffuse lamellar keratitis: Are meibomian secretions responsable? J Cataract Refract Surg 2001; 27: 493-495. 43. Schultz CL, Morck DW, Mckay SG, Olson ME, Buret A. Lipopolysaccharide induced acute red eye and corneal ulcers. Exp Eye Res 1997; 64: 3-9. 44. Schultz CL, Buret AG, Olson ME, Ceri H, Read RR, Morck DW. Lipopolysaccharide entry in the damaged cornea and speci.c uptake by polymorphonuclear neutrophils.

Infection and immunity 2000; 68: 1731-1734. 45. Costerton JW, Lewandowski Z, Caldwell DE. Microbial bio.lms. Ann Rev Microbiol 1995; 49: 711-745. 46. Kreisler KR, Martin SS, Young CW et al. Postoperative in.ammation following cataract extraction caused by bacterial contamination of the clearing bath detergent. J Cataract Refract Surg 1992; 18: 106-110. 47. Peters NT, Iskander NG, Anderson Penno EE, Woods DE, Moore RA, Gimbel HV. Diffuse lamellar keratitis: isolation of endotoxin and demonstration of the in.ammatory potential in a rabbit laser in situ keratomileusis model. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 917-923. 48. Stulting RD, Randleman JB, Couser JM, Thompson KP. The epidemiology of diffuse lamellar keratitis. Cornea 2004; 23: 680-688. 49. Tamao PT, Rana AN, Talamo JH. Diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis with the Moria LSK-One and Carriazo-Barraquer microkertomes. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 1962-1968. 50. Macaluso DC, Rich LF, MacRae S. Sterile interface keratitis after laser in situ keratomileusis: three episodes in one patient with concomitant contact dermatitis of the eyelids. J Refract Surg 1999; 15: 679-682. 51. Asano-Kato N, Toda I, Noda-Tsuruya T, Takano Y, Tsubota K. Diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis (LASIK): Association with corneal wound healing. J Refract Surg 2003; 19: 30-33. 52. Noda-Tsuruya T, Toda I, Aano-Kato N, Hori-Komai Y, Fukumoto T, Tsubota K. risk factors for development of diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2004; 20: 72-75. 53. Ambrosio R, Periman LM, Netto MVN, Wilson SE. Bilateral marginal sterile in.ltrates and diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2003; 19: 154-158. 54. Di Pascuale MA, Liu TS, Trattler W, Tseng SCG. Lipid tear de.ciency in persistent dry eye after laser in situ keratomileusis and treatment results of new eye-warming device. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 1741-1749. 55. Asano-Kato N, Toda I, Fukumoto T, Asai H, Tsubota K. Detection of neutrophils in late-onset interface in.ammation associated with .ap injury after Laser In Situ Keratomileusis. Cornea 2004; 23: 306-310. 56. Bhren J, Baumeister M, Kohnen T. Diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis imaged by confocal microscopy. Ophthalmology 2001;108:1075-1081. 57. Bhren J, Baumeister M, Cichocki M, Kohnen T Confocal microscopic characteristics of stage 1 to 4 diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Cataract

Refract Surg 2002; 28:1390-1399. 58. De Rojas MV, Dez-Feijo E, Rodrguez-Ares MT, Snchez-Salorio M. Stage 4 diffuse lamellar keratitis with spontaneous resolution: confocal microscopic .ndings. J Refract Surg 2004; 20: 391-396. 59. Hoffman RS, Fine IH, Packer M. Incidence and outcomes of LASIK with diffuse lamellar keratitis treated with topical and oral corticosteroids. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 451-456. 60. Peng Q, Holzer MP, Kaufer PH, Apple DJ, Solomon KD. Interface fungal infection after laser in situ keratomileusis presenting as diffuse lamellar keratitis. A clinicopathological report. J Cataract Refract Surg 2002; 28: 1400-1408. 61. Calvo Arrabal MA, Bilbao-Calabuig R, Aln Cordero R, Llovet Osuna F. Presentacin atpica de la hipertensin ocular en los pacientes intervenidos de LASIK mipico. Arch Soc Esp Oftalmol 2005; 80 (3): 163-70. 62. Shaikh NM, Shaikh S, Singh K, Manche E. Progression to end-stage glaucoma after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2002; 28: 356-359. 63. Nordlund ML, Grimm S, Lane S, Holland EJ. Pressure-induced interface keratitis: a late complication following LASIK. Cornea 2004; 23: 225-234. 64. Cheng ACK, Law RWK, Young AL, Lam DSC. In vivo confocal microscopic .ndings in patients with steroid-induced glaucoma after LASIK. Ophthamology 2004; 111; 768774. 65. Peters NT, Lengua RW, Kim CHH. Topical intrastromal steroid during laser in situ keratomileusis to retard interface keratitis. J Cataract Refract Surg 1999; 25: 1437-1440. 66. MacRae SM, Rich LF, Macaluso DC. Treatment of interface keratitis with oral corticosteroids. J Cataract Refract Surg 2002; 28: 454-461. 67. Fraenkel GE, Cohen PR, Sutton GL, Lawless MA, Rogers CM. Central focal interface opacity after laser in situ keratomileusis.J Refract Surg 1998; 14:571-576. 68. Schneider DM, Khanna R. Interface keratitis-induced stromal thinning: an early postoperative complication of laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 1998;24: 1277-1279. 69. Dada T, Sharma N, Vajpayee RB, Dada VK. Sterile central disciform keratopathy after LASIK. Cornea 2000; 19: 851-852. 70. Lyle WA, Jin GJ. Central lamellar keratitis. J Cataract Refract Surg 2001; 27:487-490. 71. Smith T, Machat JJ, Probst LE. Grade 3 sands with striae. In: Probst LE, ed. Complex Cases With LASIK; Advanced Techniques and Complication Management. Thorofare NJ: Slack, Inc; 1999; 297-300.

72. Wilson SE, Schultz GS, Chegini et al. Epidermal growth factor, transforming growth factor alpha, transforming growth factor beta, acidic .broblast growth factor, basic .broblast growth factor, and interleukin-1 proteins in the cornea. Exp Eye Res 1994; 59: 63-72. 73. Jin GJC, Lyle WA, Merkley KH. Late-onset idiopathic diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 435-437. 74. Prez-Santonja JJ, Galal A, Cardona C, Artola A, Ruiz-Moreno JM, Ali JL. Severe corneal epithelial sloughing during laser in situ keratomileusis as a presenting sign for silent epithelial basement membrane dystrophy. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 19321937. 75. Mirshahi A, Bhren J, Kohnen T. Clinical course of severe central epithelial defects in laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2004; 30: 1636-1641. 76. Smirennaia E, Sheludchenko V, Kourenkova N, Kashnikova O. Management of corneal epithelial defects following laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2001; 17: S196-S199. 77. Mulhern MG, Naor J, Rootman DS. The role of epithelial defects in intralamellar in.ammation after laser in situ keratomileusis. Can J Ophthalmol 2002; 37: 409-415. 78. Holzer MP, Sandoval HP, Vargas LG, Kasper TJ, Vroman DT, Apple DJ, Solomon KD. Corneal .ap complications in refractive surgery. Part 2: Postoperative treatments of diffuse lamellar keratitis in an experimental animal model. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 803-807. 79. Holzer MP, Sandoval HP, Vargas LG, Kasper TJ, Vroman DT, Apple DJ, Solomon KD. Evaluation of preoperative and postoperative prophylactic regimens for prevention and treatment of diffuse lamellar keratitis. J Cataract Refract Surg 2004; 30: 195-199. 80. Sandoval HP, Vargas LG, Holzer MP, Kasper TJ, Vroman DT, Apple DJ, Solomon KD. Queratitis lamelar difusa: Tratamiento pro.lctico con ketorolaco trometamina 0.5% en un modelo animal. Arch Soc Esp Oftalmol 2002; 77: 589-596. 81. Esquenazi S, He J, Bazan HEP, Bazan NG. Prevention of experimental diffuse lamellar keratitis using a novel platelet-activating factor receptor antagonist. J Cataract Refract Surg 2004; 30: 884-891. 82. Mork DW, Holland SP, Ceri H, Hancock R, Scott-Gough Monisha, Nugyen V, Keith EJ, Lee TL. Use of polymyxin as an endotoxin blocker in the prevention of diffuse lamellar keratitis in an animal model. J Refract Surg 2005; 21: 152-157. 83. Asano-Kato N, Toda I, Shimmura S, Noda-Tsuruya T, Fukagawa K, Yoshinaga M, Matsukawa A, Tsubota K. Detection of neutrophils and possible involvement of interleukin-8 in diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 1996-2000. 84. De Rojas MV, Abraldes MJ, Dez-Feijo, E, Mera P, Javaloy J, Snchez-Salorio M.

Confocal microscopy and histopathological examination of diffuse lamellar keratitis in an experimental animal model. J Refract Surg; in press (2006).