Síntesis de Ácidos Grasos Origen del Acetil.

CoA para la síntesis de la Grasa Regulación de la Síntesis de Ácidos Grasos ChREBP: Regulador Maestro de Lípidos en el Hígado Elongación y Desaturación de los Ácidos Grasos Síntesis de los Triglicéridos Estructuras de los Fosfolípidos Metabolismo de los Fosfolípidos Síntesis de los Plasmalógenos Omega-3 y -6 Ácidos Grasos Poliinsaturados (AGPIs) Metabolismo de los Eicosanoides Metabolismo de Esfingolípidos Metabolismo del Colesterol

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Metabolismo de Lípidos
Uno podría predecir que la vía de síntesis de ácidos grasos seria el reverso de su vía de oxidación. Sin embargo, esto no permitiría una regulación distinta para estas dos vías aun cuando estas vías están separadas en distintos compartimientos intracelulares. La vía de síntesis de los ácidos grasos ocurre en el citoplasma, mientras que su oxidación sucede en la mitocondria. La otra diferencia importante es el uso de co-factores nucleótidos. La oxidación de las grasas incluye la reducción del FAD+ y NAD+. La síntesis de las grasas involucra la oxidación de NADPH. Sin embargo, la química esencial de los dos procesos son el reverso uno del otro. Tanto la oxidación como la síntesis de la grasa utiliza un intermediario activado de dos carbonos, acetil.CoA. Sin embargo, la acetil.Coa en la síntesis de la grasa esta temporalmente unida al complejo enzimático como malonil-CoA. La síntesis de la malonil-CoA es el primer paso de cometimiento para la síntesis de ácidos grasos y la enzima que cataliza esta reacción, la acetil.Coa carboxilasa (ACC), es el sitio más importante de la regulación de la síntesis de ácidos grasos. Como otras enzimas que transfieren CO2 a sustratos, la ACC requiere como co-factor a la biotina.

La tasa de síntesis de ácidos grasos se controla por el equilibrio entre la ACC monoméricas y la ACC polimérica. La actividad de la ACC requiere polimerización. Este cambio conformacional es incrementado por el citrato e inhibido por los ácidos grasos de cadena larga. La ACC también es regulada por fosforilación (ver después). Los grupos acetil que son productos de la oxidación de los ácidos grasos están unidos a la CoASH. Como se recordara, la CoA tiene un grupo fosfopantoténico unido al AMP. El transportador de grupos acetil (y grupos acilo para alargamiento) durante la síntesis de ácidos grasos es también un grupo prostético fosfopantoténico, sin embargo, está unido a un hidroxilo de serina en el complejo enzimático de síntesis. La porción transportadora del complejo de síntesis se llama proteína transportadora de acilos, ACP. Esto es de alguna forma una mala denominación en la síntesis de ácidos grasos en eucariotes debido a que la porción ACP del complejo enzimático es simplemente uno de muchos dominios en un solo polipéptido. La acetil.CoA y la malonil-CoA son transferidas a la ACP por acción de la transacilasa acetil.CoA y la transacilasa malonil-CoA, respectivamente. La unión de estos átomos de carbono a la ACP permite que estos entren al ciclo de la síntesis de ácidos grasos. La síntesis de ácidos grasos a partir de la acetil.CoA y de la malonil-CoA se hace por acción de la sintasa de ácidos grasos, FAS. La enzima activa es un dímero de subunidades idénticas. Todas las reacciones de la síntesis de ácidos grasos se llevan a cabo por las múltiples actividades enzimáticas de la FAS. De forma similar a la oxidación de ácidos grasos, la síntesis de ácidos grasos comprende 4 actividades enzimáticas. Estas incluyen, β-cetoACP sintasa, β-ceto-ACP reductasa, 3-OH acil-ACP dehidratasa y enoil-CoA reductasa. Las dos reacciones de reducción requieren la oxidación de NADPH a NADP+. El principal ácido graso sintetizado por la FAS es el palmitato. El palmitato entonces es liberado desde la enzima y puede ser alongado y/o desaturado para producir otras moléculas de ácidos grasos. Regreso al inicio

Origen de la Acetil CoA Citoplasmática
La acetil.CoA se genera en la mitocondria principalmente a partir de dos fuentes, de la reacción de la piruvato deshidrogenasa (PDH) y de la oxidación de los ácidos grasos. Para que estas unidades acetil puedan ser utilizadas para la síntesis de ácidos grasos estas deben estar presentes en el citoplasma. El cambio de oxidación de los ácidos grasos y oxidación glucolítica ocurre cuando la necesidad de energía en la célula disminuye. Esto resulta en una disminución en la oxidación de la acetil.CoA en el ciclo del ATC y en la vía de la fosforilación oxidativa. Bajo estas condiciones las unidades acetil de la mitocondria pueden ser almacenadas como grasa para suplir las demandas de energía en el futuro. La acetil.CoA entra al citoplasma en la forma de citrato por medio del sistema de transporte del tricarboxilato (ver figura). En el citoplasma el citrato se convierte en oxaloacetato por la reacción dirigida por la ATP-citrato liasa. Esta reacción es

esencialmente el reverso de aquella catalizada por la enzima del ciclo del TCA sintasa de citrato excepto que requiere la energía de la hidrólisis del ATP para empujar la reacción hacia delante. El oxaloacetato resultante se convierte en malato por la malato deshidrogenasa (MDH).

Movimiento de unidades de acetil.CoA desde el interior de la mitocondria al citoplasma para ser utilizadas en la biosíntesis de lípidos y colesterol. Nótese que la reacción catalizada por la enzima málica del citoplasma genera NADPH que puede ser utilizada para reacciones biosintéticas reductoras como las de las síntesis de ácidos grasos y colesterol El malato producido en esta vía puede sufrir una descarboxilación oxidativa por la enzima málica. La co-enzima para esta reacción es la NADP+ para generar NADPH. La ventaja de esta serie de reacciones para convertir la acetil.CoA de la mitocondria en acetil.CoA en el citoplasma es que el NADPH que se produce por la reacción de la enzima málica puede ser una fuente importante del co-factor reductor para las actividades de la sintasa de ácidos grasos.

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Regulación del Metabolismo de los Ácidos Grasos
Se debe considerar todos los requerimientos energéticos del organismo para comprender la regulación exquisita de la síntesis y la degradación de las grasas (y también la de los carbohidratos). La sangre es la que transporta los triglicéridos en la forma de VLDL y quilomicrones, ácidos grasos unidos a la albúmina, aminoácidos, lactato, cuerpos cetónicos, y glucosa. El páncreas es el órgano primario para sentir los estados energéticos dietéticos del organismo a través de las concentraciones de glucosa en la sangre. En respuesta a concentraciones bajas de glucosa, se secreta glucagón, en respuesta a concentraciones altas de glucosa, se secreta insulina. La regulación del metabolismo de la grasa se hace por dos mecanismos distintos. Uno es de regulación a corto plazo que es la regulación efectuada por eventos como la disponibilidad de sustrato, efectores alostéricos y/o modificaciones enzimáticas. La ACC es la enzima limitante (comprometida) en la síntesis de ácidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e inhibida por la palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga. La actividad de la ACC también se afecta por fosforilación. La fosforilación más importante de la ACC sucede por acción de la proteína cinasa activada por el AMP (AMPK; esta no es la misma enzima dependiente del cAMP, PKA). El incremento de la actividad de la PKA estimulada por el glucagón resulta en la fosforilación y por tanto la inhibición de la ACC. Además, la activación de la PKA por el glucagón lleva a la fosforilación y a la activación del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1 (PPI-1), lo que resulta en una disminución en la habilidad para defosforilar a la ACC manteniendo así a la enzima en un estado inactivo. Por otro lado, la insulina lleva a la activación de fosfatasas, que producen defosforilación de la ACC lo que resulta en un incremento de la actividad de la ACC. Todas estas formas de regulación se definen como regulaciones a corto plazo. El control de enzimas de una determinada vía metabólica también puede hacerse por alteraciones en la síntesis de la enzima y por el ciclo de vida de cada enzima. Estos son efectos de regulación a largo plazo. La insulina estimula la síntesis de ACC y FAS, mientras que, el ayuno lleva a una disminución en la síntesis de estas enzimas. Los niveles de lipoproteína lipasa del tejido adiposo también se incrementan por acción de la insulina y disminuyen en el ayuno. Sin embargo, contrariamente a los efectos de la insulina y el ayuno en el tejido adiposo, sus efectos sobre la lipoproteína lipasa del corazón son exactamente lo inverso. Esto permite al corazón absorber cualquier ácido graso disponible en la sangre para ser oxidado para la producción de energía. El ayuno también lleva a un incremento en los niveles de las enzimas de oxidación de los ácidos grasos a nivel cardiaco así como también a una disminución en la FAS y enzimas relacionadas con la síntesis. El tejido adiposo tiene la enzima lipasa sensible a hormona, que se activa por fosforilación dependiente de la PKA lo que lleva a una liberación de ácidos grasos a la sangre. La actividad de la enzima lipasa sensible a hormona también se afecta positivamente a través de la acción de la AMPK. Estos dos efectos llevan a un incremento

en la oxidación de los ácidos grasos en otros tejidos como el músculo e hígado. En el hígado el resultado neto (debido a un incremento en los niveles de acetil.CoA) es la producción de cuerpos cetónicos. Esto ocurriría en condiciones en las que existieran insuficientes reservas de carbohidratos y de precursores de gluconeogénesis en el hígado para la generación de glucosa. El incremento en la disponibilidad de ácidos grasos como respuesta al glucagón o epinefrina para la oxidación es asegurado porque la PKA y la AMPK también fosforilan (y como resultado inhiben) a la ACC, y así inhiben la síntesis de ácidos grasos. Por otro lado, la insulina tiene el efecto opuesto al glucagón y a la epinefrina estimulando la síntesis de glicógeno y triglicéridos. Uno de los muchos efectos de la insulina es disminuir los niveles de la cAMP lo que conduce a un incremento en la defosforilación a través de un incremento en la actividad de la proteína fosfatasa como la PP-1. En relación al metabolismo de los ácidos grasos, esto produce una defosforilación e inactivación de la lipasa sensible a hormona. La insulina también estimula ciertos eventos de fosforilación. Esto ocurre a través de la acción de varias cinasas dependientes de cAMP. La defosforilación de la ACC estimulada por la insulina activa a esta enzima. La regulación del metabolismo de la grasa también ocurre por medio de la inhibición de la carnitina aciltransferasa inducida por la malonil-CoA. Esto previene que los ácidos grasos sintetizados entren a la mitocondria para ser oxidados. Regreso al inicio

ChREBP: Regulador Maestro de Lípidos en el Hígado
Cuando las reservas de glucógeno son máximas en el hígado, el exceso de glucosa se desvía hacia de la vía de síntesis de lípidos. La glucosa es catabolizado a acetil-CoA y la acetil-CoA se utiliza para de novo la síntesis de ácidos grasos. Los ácidos grasos son entonces incorporado en los triglicéridos y exportados de los hepatocitos como de muy baja densidad (véase la Lipoproteínas página para más detalles) y, finalmente, almacenados como triglicéridos en el tejido adiposo. Una dieta rica en los hidratos de carbono lleva a una estimulación de los glucolítica y lipogénica vías. Los genes que codifican la glucoquinasa (GK) y piruvato quinasa hepática (L-PK) de la glucólisis y ATP-citrato liasa, el ACC, y el FAS de la lipogénesis son regulados por la modulación de las tasas de transcripción. Además, la codifican las enzimas de estos genes están sujetos a la regulación posterior de traslación y alostérica. Estos Los genes contienen glucosa o hidratos de carbono-elementos de respuesta (ChoREs) que se responsables de su regulación transcripcional. Uno de los factores de transcripción que se ejerce el control sobre la homeostasis de la glucosa y de lípidos es esteroles elemento de respuesta proteína de unión (SREBP), en particular, SREBP-1c. El regulación y las acciones de SREBP se discuten en el metabolismo del colesterol página. SREBP controla la expresión de un número de genes implicados en la la lipogénesis y su transcripción propia se incrementa por la insulina y reprimidos por glucagón. Sin embargo, la actividad SREBP por sí sola no puede dar cuenta de la estimulación de la la expresión génica glucolítica y lipogénica en respuesta a

una rica en carbohidratos dieta. La búsqueda de posibles factores adicionales de reglamentación reveló una básica helix-loop-helix/leucine cremallera (bHLH/LZ) factor de transcripción que fue identificado como de proteína de unión al elemento de respuesta de hidratos de carbono (ChREBP). ChREBP fue identificado como un importante factor de glucosa en la transcripción de respuesta y es necesarios para la glucosa inducida por la expresión de L-PK y los genes lipogénica ACC y FAS. La expresión del gen ChREBP es inducida en el hígado en respuesta al aumento de la captación de glucosa. Además de la activación de genes, la actividad de ChREBP es regulada por modificaciones post-traduccionales, así como sub-celulares localización. Las quinasas PKA y la AMPK tanto fosforilar ChREBP que los hagan inactivas como un activador transcripcional. PKA se sabe que fosforilan ChREBP en serina 196 (S196) y treonina 666 (T666), mientras que, la AMPK fosforila ChREBP en la serina 568 (S568). En condiciones de baja (basal) la concentración de glucosa, es ChREBP fosforilado y reside en el citosol. Cuando los niveles de glucosa en aumento, la proteína fosfatasa 2A delta (PP2Aδ) es activado por xilulosa 5-fosfato, que es un vía intermedia en la pentosa fosfato. Desfosforila PP2Aδ S196 que resulta en la translocación de ChREBP en el núcleo. En el núcleo PP2Aδ desfosforila T666 que permite ChREBP para unirse a elementos de la secuencia específica (ChoREs) en los genes diana. ChREBP no se une a las tareas domésticas como un factor de transcripción típica homodimérica bHLH. ChREBP interactúa con otra proteína identificada como bHLH MAX-como la proteína X (MLX). MLX es un miembro de la MYC/MAX/MAD familia de factores de transcripción que sirven como socios en las redes de interacción de factores de transcripción. Los genes cuya expresión está bajo control de la actividad ChREBP incluyen la L-PK, el ACC y FAS, como se indica más arriba. Además, se ha demostrado que cuando la expresión de ChREBP se reduce los niveles de expresión de aciltransferasa glicerol 3fosfato (GPAT) y Δ9-desaturasa stearoly-CoA (SCD) también se reducen. GPAT es la enzima esterifica el ácido que genera glicerol-3-fosfato que se lisofosfatídico el primer paso en la síntesis de triglicéridos (TG) como se describe a continuación. SCD es la enzima limitante de la velocidad que participan en la síntesis de las principales ácidos grasos monoinsaturados ácido oleico (18:1) y ácido palmitoleico (16:1) como se describe a continuación en la sección de elongación y desaturación. Los receptores del hígado X (LXRs) son miembros de la esteroides u hormona de la tiroides superfamilia de citosólica receptores ligando que migran hacia el núcleo a la expresión génica ligando vinculante y regular mediante la unión a destinatarios específicos secuencias. Hay dos formas de la LXRs, LXRα y LXRβ. La forma heterodímeros LXRs con el receptores retinoides X (RXRs) y como tal, puede regular la expresión génica o bien a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22-R-hidroxicolesterol) o 9cis-retinoico ácido. LXRs también son importantes reguladores de la vía de lipogénica. Recientes evidencia ha demostrado de que el gen ChREBP es un objetivo directo de LXRs y que la glucosa se puede enlazar y activar LXRs.

Papel de ChREBP en la modulaciñn de los lípidos y la homeostasis de la glucosa. Aumento de la entrada de la glucosa en los resultados de células de la oxidaciñn de mejora en la vía pentosa fosfato (PPP) que resulta en mayores niveles de xilulosa-5fosfato (X5P). X5P activa la fosfatasa que PP2Aδ elimina fosforilaciones inhibitorio sobre ChREBP tanto en el citosol y la núcleo. Activa ChREBP puede activar la expresiñn de numerosos genes participan en la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos en el hígado. La activaciñn de LXRα, por ligandos de lípidos, se traduce en una mayor expresiñn de ChREBP en el hígado que a su vez puede conducir a impliquen una mayor modulaciñn de lípidos y homeostasis de la glucosa. GPAT es el glicerol-3-fosfato aciltransferasa. SCD1 es estearoil-CoA desaturasa. L-PK es quinasa del hígado piruvato. ACC es acetil-CoA carboxilasa. FAS es la sintasa de ácidos grasos. MUFA es el ácido graso monoinsaturado. La PKA y la AMPK sitios de fosforilaciñn en ChREBP se indica donde S es la serina treonina y T y los números se refieren a la aminoácido específico en la proteína ChREBP. Un modelo emergente de la función de la ChREBP en general de la glucosa y de lípidos metabolismo indica que este factor de transcripción es un regulador maestro de de glucosa mediada por la homeostasis de los lípidos no sólo en el hígado, pero también en el tejido

adiposo tejidos. En el hígado ChREBP controla el 50% de la lipogénesis en general a través de su acciones concertadas en la expresión de genes y lipogénica glucolítica. Regreso al inicio

Elongación y Desaturación
El ácido graso liberado de la FAS es el palmitato (por acción de la palmitoil tiotransferasa) que es un ácido graso 16:0, es decir de 16 carbonos sin sitios de desaturación. La elongación y desaturación de los ácidos grasos ocurre tanto en la mitocondria como en el retículo endoplasmático (RE; membranas microsomales). El sitio predominante de estos procesos es en las membranas del retículo endoplasmático. La elongación incluye la condensación de grupos de acetil.CoA con malonil-CoA. El producto resultante tiene dos carbonos adicionales (el CO2 es liberado de la malonil.CoA como en la reacción de la FAS) que sufre reducción, deshidratación, y reducción produciendo un ácido graso saturado. Las reacciones de reducción durante la elongación requieren de NADPH como co-factor en forma similar a las reacciones catalizadas por la FAS. La elongación mitocondrial envuelve unidades de acetil.CoA y es una reversión de la oxidación excepto que la reducción final utiliza NADPH como co-factor en lugar de FADH2. La desaturación de ácidos grasos ocurre en la sala de urgencias membranas también. En las células de mamífero de desaturación de ácidos grasos implica 3 especificidad amplia acil-CoA desaturasas (hierro no hemo que contienen enzimas). Estas enzimas introducir insaturación en C5, C6 o C9. Los nombres de estas enzimas son Δ5-eicosatrienoyl-CoA desaturasa, Δ6-oleoil(linolenoyl)-CoA desaturasa y Δ9-estearoil-CoA desaturasa. El último desaturasa (SCD) es la tasa de limitación de enzima que cataliza la síntesis de de ácidos grasos monoinsaturados, principalmente oleato (18:1) y palmitoleato (16:1). Estos dos ácidos grasos monoinsaturados representan la mayoría de los monoinsaturados los ácidos grasos presentes en los fosfolípidos de membrana, los triglicéridos y el colesterol ésteres. La expresión de la SCD está bajo el control de la transcripción factor ChREBP como se discutió anteriormente. La proporción de grasas saturadas para los ácidos grasos monoinsaturados en la membrana de fosfolípidos es crítica para la función celular normal y las alteraciones en el presente razón se han correlacionado con la diabetes, la obesidad, enfermedades cardiovasculares, y el cáncer. Así, la regulación de la expresión y la actividad de la SCD tiene importantes importancia fisiológica. Los electrones que se transfieren de los ácidos grasos oxidados durante la desaturación son transferidos desde las desaturasas al citocromo b5 y luego a la reductasa NADHcitocromo b5. Estos electrones no están acoplados a la fosforilación oxidativa mitocondrial y, por tanto, no producen ATP. Debido a que estas enzimas no pueden introducir sitios insaturados mas allá de C9 no pueden sintetizar ácido linoleico (18:2Δ9,12) o ácido linolénico (18:3Δ9,12,15). Estos ácidos grasos deben adquirirse en la dieta, y por tanto, se los llama ácidos grasos esenciales. El ácido linoleico es especialmente importante porque es necesario para la síntesis del ácido araquidónico. Como veremos posteriormente, el araquidonato es el precursor de los eicosanoides (las prostaglandinas y los tromboxanos). Es este papel de los ácidos grasos en la síntesis de eicosanoides que lleva a un bajo crecimiento, mala cicatrización y a

dermatitis en personas que no consumen grasa en sus dietas. También, el ácido linoleico es un constituyente de los esfingolípidos de las células epidermales que funcionan como barrera impermeable al agua en la piel. Regreso al inicio

Síntesis de Triglicéridos
Los ácidos grasos se almacenan como triglicéridos (TG) en todas las células para ser utilizados en un futuro cuando sea necesario. Los triglicéridos están formados por moléculas de glicerol a las que tres ácidos grasos han sido esterificados. Los ácidos grasos que están presentes en los TG son predominantemente saturados. La estructura más importante en la formación de los TG, en tejidos que no sean el tejido adiposo, es el glicerol. Los adipositos no tienen la cinasa de glicerol, por tanto, el precursor para la síntesis de TG en el tejido adiposo es la dihidroxiacetona fosfato (DHAP), que se produce en la glucólisis. Esto significa que los adipositos deben tener glucosa para ser oxidada y así poder almacenar ácidos grasos en forma de TG. La DHAP también puede utilizarse para la síntesis de TG en otros tejidos que no sea el tejido adiposo, pero lo hace en menor cuantía que el glicerol.

Síntesis de ácido fosfatídico

Síntesis de triglic érido s

La columna vertebral de la asistencia técnica de glicerol se activa por fosforilación en la posición C-3 por glicerol cinasa. La utilización de DHAP de la columna vertebral se realiza a través de uno de los dos caminos dependiendo de si la síntesis de triglicéridos es llevadas a cabo en la mitocondria y ER o la sala de emergencia y la peroxisomas. En el primer caso la acción de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, una reacción que requiere NADH (la misma reacción que se utilizó en la lanzadera de glicerol-fosfato), DHAP convierte a glicerol-3-fosfato. Glicerol-3-fosfato acyltransferase (GPAT) entonces esterifies un ácido graso de glicerol-3-fosfato generar la monoacylglycerol fosfato

lysophosphatidic estructura llamada ácido. La expresión de la gen GPAT está bajo la influencia del factor de transcripción ChREBP como se describe anteriormente. La segunda vía de reacción utiliza la enzima DHAP peroxisomales acyltransferase a grasos acylate DHAP a acyl-DHAP que luego se reducirá en la NADPH-enzima acylrequieren DHAP reductasa. Una característica interesante de esta última vía es que DHAP acyltransferase es una de las pocas enzimas que son dirigidas a los peroxisomas mediante el reconocimiento de una secuencia de orientación peroxisoma 2 (PTS2) motivo de la enzima. La mayoría de las enzimas peroxisomales contienen una PTS1 motivo. Para obtener más información sobre las enzimas peroxisoma ver el síndrome de Zellweger de la página. Los ácidos grasos incorporarse etiquetas son activados a acil-CoAs a través de la acción de la acil-CoA sintetasas. Dos moléculas de acil-CoA son esterificados para glicerol-3fosfato para producir fosfato de 1,2-diacylglycerol (comúnmente identificado como ácido fosfatídico). El fosfato es eliminado, por fosfatídico fosfatasa ácida (PAP1), para producir 1,2-diacylglycerol, el sustrato para la tercera adición de ácidos grasos. Monoacylglycerols intestinal, derivados de la hidrólisis de grasas, también puede servir como sustrato para la síntesis de 1,2-diacilgliceroles. Los estudios recientes han identificado un papel fundamental para la enzima PAP1 en general TAG fosfolípidos y la homeostasis. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PAP1 gen fue identificado como Smp2p la proteína codificada y ha demostrado ser el levadura ortholog proteínas de mamíferos de la llamada lipin-1. La levadura de fisión lipin-1 ortholog se identifica como Ned1p. Lipin-1 es sólo uno de lipin identificado cuatro proteínas en los mamíferos. El lipin-1 gen (símbolo = LPIN1) fue identificada en un ratón mutante llamado el hígado graso distrofia (fld) de ratón. La mutación causante de este trastorno se encontró a residir en la LPIN1 gen. Hay tres lipin los genes con el gen que codifica dos LPIN1 isoformas derivados de splicing alternativo. Estas dos isoformas lipin-1 son identificados como lipin-1A y lipin-1B. Mutaciones en el gen recientemente LPIN2 ha asociado con el Majeed síndrome que se caracteriza por una crónica recurrente osteomielitis, inflamación cutánea, fiebre recurrente, y congénita dyserythropoietic anemia. Además de la obvia función de lipin en TAG-1 síntesis, la evidencia indica que la proteína también es necesario para la desarrollo de adipocitos maduros, la coordinación de la glucosa y los tejidos periféricos ácidos grasos y la utilización de almacenamiento, y sirve como una transcripción co-activador. Esta última función tiene importancia para la diabetes como lo ha sido demostrado que algunos de los efectos de la tiazolidindiona (TZD) clase de fármacos utilizado para el tratamiento de la hiperglicemia asociados con la diabetes tipo 2 se ejercen a través de los efectos de lipin-1. Lipin-1 ha demostrado interactuar con peroxisoma proliferador activado del receptor-γ [PPARγ] co-activador 1α (PGC-1α) y PPARα. El interacciones de lipin-1 con estos otros factores de transcripción conduce a aumento de expresión de genes de oxidación de ácidos grasos como la carnitina Palmitoyl transferasa-1, acil CoA oxidasa, y la cadena de medio acylCoA deshidrogenasa (MCAD). Regreso al inicio

Estructuras de los Fosfolípidos

Los fosfolípidos se sintetizan por la esterificación de un alcohol al fosfato del ácido fosfatídico (1,2-diacilglicerol 3-fosfato). La mayoría de los fosfolípidos tienen un ácido graso saturado en el C-1 y un ácido insaturado en el C-2 del glicerol. Los alcoholes que más comúnmente se añaden (serina, etanolamina, y colina) también contienen nitrógeno que puede estar cargado positivamente, mientras que el glicerol y el inositol no lo son. Las clasificaciones más importantes de lípidos son:

Fosfatidilcolina (PC)

Fosfatidiletanolamin a (PE) Fosfatidilserina (PS) Fosfatidilinositol (PI) Fosfatidilglicerol (PG)

Difosfatidilglicerol (DPG)

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Síntesis de Fosfolípidos
Los fosfolípidos pueden sintetizarse por dos mecanismos. Uno utiliza un grupo polar activado con CDP para la unión al fosfato del ácido fosfatídico. El otro utiliza al 1,2diacilglicerol y un grupo polar no activado. PC: esta clase de fosfolípidos también se llaman lecitinas. A pH fisiológico, la fosfatidilcolinas son zwitteriones neutros. Estos contienen principalmente ácido palmítico o esteárico en el carbono 1 y principalmente ácido oleico, linoleico, o linolénico en el carbono 2. La dipalmitoil-lecitina es un componente del surfactante pulmonar. Este

contiene palmitato en los carbonos 1 y 2 del glicerol y es el principal fosfolípidos (80%) que se encuentra en la capa lipídica extracelular que cubre el alveolo pulmonar. La colina es primero activada por fosforilación y luego por acoplamiento a la CDP antes de su unión al ácido fosfatídico. La PC también se forma por la adición de colina al 1,2diacilglicerol activado con CDP. Una tercera vía para la síntesis de PC envuelve la conversión de fosfatidilserina (PS) o fosfatidiletanolamina (PE) a PC. La conversión de PS a PC primero requiere la descarboxilación de la PS para producir PE; esta a su vez sufre una serie de tres reacciones de metilación utilizando a la S-adenosilmetionina (SAM) como el donador de los grupos metilo. PE: estas moléculas son zwitteriones neutros a pH fisiológico. Estas contienen ácido palmitito o esteárico en el carbono 1 y un ácido graso insaturado largo en el carbono 2 (e.g. 18:2, 20:4 y 22:6). La síntesis de la PE puede ocurrir por dos vías. La primera requiere que la etanolamina sea activada por fosforilación y luego por acoplamiento a la CDP. Entonces la etanolamina se transfiere desde la CDP-etanolamina al ácido fosfatídico para producir PE. La segunda vía involucra la descarboxilacion de la PS. PS: las fosfatidilserinas llevaran una carga neta de –1 a pH fisiológico y están compuestas de ácidos grasos similares a los de las fosfatidiletanolaminas. La vía para la síntesis de PS involucra una reacción de intercambio de serina por etanolamina en la PE. Este intercambio ocurre cuando la PE esta en la capa bilipídica de la membrana. Como se indica anteriormente, la PS puede ser una fuente de PE a través de una reacción de descarboxilación. PI: estas moléculas contienen casi exclusivamente al ácido esteárico en el carbono 1 y ácido araquidónico en el carbono 2. Los fosfatidilinositoles compuestos exclusivamente del inositol no-fosforilado exhiben una carga neta de –1 a pH fisiológico. Estas moléculas están en las membranas con varios niveles de fosfatos esterificados a los hidroxilos del inositol. Las moléculas con el inositol fosforilado se llaman fosfoinositoles. Los fosfoinositoles son transductores intracelulares importantes de señales que se inician desde la membrana celular. La síntesis del PI involucra la condensación del 1,2diacilglicerol CDP-activado con el mio-inositol. El PI subsecuentemente sufre una serie de fosforilaciones de los hidroxilos del inositol llevando a la producción de polifosfoinositoles. Un polifosfoinositol (el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato) es un fosfolípidos de membrana importante critico involucrado en la transmisión de señales para el crecimiento y diferenciación celular desde el exterior al interior de la célula. PG: Los PG tienen una carga neta de –1 a pH fisiológico. Estas moléculas se encuentran en altas concentraciones en las membranas de la mitocondria y como componentes del surfactante pulmonar. El PG es también un precursor para la síntesis de cardiolipina. El PG se forma a partir del DCP-diacilglicerol y del glicerol-3-fosfato. El papel central del PG es de servir como el precursor de la síntesis de difosfatidilgliceroles (DFGs). DPG: Estas moléculas son muy acídicas, tienen una carga neta de –2 a pH fisiologico. Se encuentra principalmente en la membrana mitocondrial interna y también como componentes del surfactante pulmonar. Una clase importante de DFGs son las cardiolipinas. Estas moléculas se sintetizan por la condensación del CDP-diacilglicerol con el PG.

La distribución de ácidos grasos en las posiciones C-1 y C-2 del glicerol en los fosfolípidos esta en constante flujo, debido a la degradación de los fosfolípidos y a la remodelación continua de los fosfolípidos que se sucede cuando estas moléculas están en la membrana. La degradación de los fosfolípidos se da por acción de las fosfolipasas. Existen varias fosfolipasas que son específicas para sus sustratos en diferentes posiciones en los fosfolípidos. En muchos casos el grupo acilo que inicialmente se transfiere al glicerol, por acción de las acil-transferasas, no es el mismo grupo acilo que esta presente en el fosfolípidos cuando este está en la membrana. La remodelación de grupos acilo en los fosfolípidos es el resultado de la acción de la fosfolipasa A1 y fosfolipasa A2.

Sitios de Acción de las Fosfolipasas A1, A2, C y D.
Los productos de estas fosfolipasas se llaman lisofosfolípidos y pueden ser sustratos para las acil-transferasas que utilizan diferentes grupos acil-CoA. Los lisofosfolípidos también pueden aceptar grupos acilo de otros fosfolípidos en una reacción de intercambio catalizada por la lisolecitin:lecitina aciltransferasa (LLAT). PLA2 es también una importante enzima, cuya actividad es el responsable de la liberación de ácido araquidónico de la posición C-2 de los fosfolípidos de membrana. La libertad araquidonato es entonces un sustrato para la síntesis de los eicosanoides. De hecho no hay sólo una única PLA2 enzima. Al menos 19 enzimas han sido identificado con PLA2 actividad. Hay 10 isoenzimas que están en la secreción vía y estos PLA2 isoenzimas se abrevian sPLA2. Estas enzimas son secretoras proteínas de bajo peso molecular que son Ca2+-dependientes y están implicados en numerosos procesos incluyendo la modificación de la generación de eicosanoides, la defensa del huésped, y la inflamación. El citosólica PLA2 de la familia (cPLA2) se compone de tres isoenzimas con cPLA2α siendo un componente esencial de la iniciación del metabolismo del ácido araquidónico. Al igual que el sPLA2 enzimas, la cPLA2 enzimas están estrictamente regulados por Ca2+. En Además, esta clase de PLA2 enzima está regulada por la fosforilación. Un adicional de la familia de dos PLA2 isoenzimas que Ca2+ independiente de la actividad se identifican como iPLA2. Esta última clase de la enzima está implicada principalmente con la remodelación de los fosfolípidos. Por último, una clase de PLA2 enzimas, cuya miembro original fue identificada como implicada en la hidrólisis y inactivación del factor

activador de plaquetas, el PAF (véase la sección de abajo), contiene al menos cuatro miembros. La actividad original fue llamado PAF-acetilhidrolasa (PAF-AH). El PAF hidrolización PLA2 isoenzimas son Ca2+ independiente como el iPLA2 de la familia. Debido a que esta última familia se demostró que no sólo hidrolizar FAP, sino también los fosfolípidos oxidados y estar asociado con partículas de lipoproteínas en la circulación que se identifican como asociados lipoproteína-PLA2 (Lp-PLA2) de la familia. Más detalles sobre el funciones de la Lp-PLA2 de la familia de las enzimas se pueden encontrar en el pagína Lipoproteínas web. Regreso al inicio

Plasmalógenos
Los plasmalógenos son fosfolípidos éter de glicerol. Existen dos tipos, éter alquilo (–OCH2–) o éter alquenilo (–O-CH=CH–). La dihidroxiacetona fosfato sirve como precursora del glicerol para la síntesis de fosfolípidos éter de glicerol. Se han identificado tres clases principales de plasmalógenos: colina, etanolamina, y serina. El plasmalógeno etanolamina es prevalente en la mielina. El plasmalógeno colina es abundante en el tejido cardiaco. Se ha identificado un plasmalógeno éter alquilo (1-O-1'-enil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfato) como un mediador biológico extremadamente poderoso capaz de inducir respuestas celulares a concentraciones tan bajas como 10–11M. Esta molécula se llama, factor activador de plaquetas, PAF. El PAF funciona como un mediador de la hipersensibilidad, reacciones de inflamación aguda y shock anafiláctico. Se sinteriza PAF en respuesta a la formación de complejos antígeno-IgE en la superficie de basófilos, neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y monocitos. La síntesis y liberación de PAF a partir de las células lleva a agregación plaquetaria y a la secreción de serotonina de las plaquetas. El PAF también produce respuestas en el hígado, corazón, músculo liso, del útero y los pulmones.

Factor activador de plaquetas
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