INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA Actualización 1er.

semestre/2006

CAPÍTULO 13

ACCIONES SOBRE EL EJE RENINA-ANGIOTENSINAALDOSTERONA
Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina
Hemos visto en el Capítulo 4 como se forma la Angiotensina II (Ang II)y el papel que le cabe a la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA). Es muy importante la participación de la Ang II en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC) así como de la hipertensión arterial (HTA), por lo cual se ha intentado suprimir o atenuar su influencia a través de drogas que interfieran con su formación o con la trasmisión de sus señales. Es decir que se puede bloquear la trasmisión impidiendo la acción de la ECA por medio de inhibidores de la misma, o sino actuando directamente sobre el receptor de la Ang II. En este Capítulo nos ocuparemos en primer lugar de los inhibidores de la ECA (IECA) y a continuación de los bloqueantes del receptor de Ang II (BRA).
La primer droga usada que se usó como IECA fue el teprotide, que casi de inmediato fue suplantado por el captopril. Al principio se destinó la droga al tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), [1] Cuadro 13-1. IECA: Mecanismos hipotensores poco tiempo mostrando singular eficacia ; después se comprobó que además mostraba 1. Vasodilatación (disminución de la Resistencia importantes efectos beneficiosos en el manejo de Vascular Periférica) y reversión hipertrofia la IC con disfunción sistólica. vascular A través del tiempo fueron apareciendo nuevas formas químicas de IECA, que actualmente 2. Modulación y regulación de actividad SNS: ↓ ocupan un lugar preponderante en el tratamiento liberación de N-A de la HTA y la IC; además se han mostrado como 3. ↓ liberación de ET-1 por el endotelio de gran valor en la prevención de la remodelación posinfarto de miocardio, en la aterosclerosis y en 4. ↑ formación de bradikinina, ON, prostaglandinas patología vascular. y Ang (1-7) .

5. Flujo renal ↑y > Natriuresis

Los IECA’s – en el tratamiento de la IC - producen dos efectos principales: 1) Impiden la formación de la Ang II y por ende sus efectos hormonales como vasoconstricción, facilitación simpática,

6. Inhibición de insulina (efecto de retención de + Na )- Regulación ↑receptor AT.1 7. ↓ liberación de aldosterona 8. Inhibición liberación vasopresina 9. Inhibición de la sed

estimulación de secreción de aldosterona y vasopresina, retención de sodio y agua, efectos mitogénicos y profibróticos; y 2) Evitan la lisis de la bradikinina (BK) que realiza la ECA (también llamada Kininasa II); la BK produce vasodilatación arterial y venosa, aumento de óxido nítrico (ON) y del EDHF (Endotelial Derived Hyperpolarizing Factor)[2], aumento de prostaciclina (PGI2), antiagregación plaquetaria, reducción de hipertrofia miocítica y de fibrosis miocárdica. Esto indicaría que en la HTA los beneficios de los IECA son mediados por la BK: la administración experimental en pacientes hipertensos de icatibant (HOE 140), inhibidor selectivo del receptor B2 de BK, provoca una significativa atenuación del efecto hipotensor del captopril[3].

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Los IECA han logrado prolongar la sobrevida y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con disfunción cardiaca, pero la mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba del 40%; aun en las formas leves la mortalidad a 4 años es del 40%
[15] [3-7]

.
[8-14]

En la IC clínica y en la experimental los IECA disminuyen las cargas ventriculares amenguan la actividad simpática , e intervienen en el remodelado ventricular y vascular

,

[8,12,16-18]

.

Mecanismos de acción y efectos de los IECA Henein
[8]

ha propuesto distintos mecanismos para explicar la acción favorable de los IECA

sobre la tolerancia al ejercicio y el pronóstico, en pacientes con IC : a) Reducción de la poscarga b) disminución de la presión auricular ; c) mejoría de la función de bomba con la vasodilatación, y d) remodelado favorable. Se ha pensado que la inhibición de la ECA aumenta la vasodilatación dependiente del flujo y mediada por el endotelio (shear stress) por un mecanismo dependiente de la BK potencial de la BK en
[19,20]

. Pero hay

alguna controversia acerca de la importancia las respuestas

El Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisilprolina) es un inhibidor natural del paso a la fase S del ciclo celular de las células madre hematopoiéticas pluripotentes, y es hidrolizado exclusivamente por la ECA. AcSDKP inhibe el ADN y la síntesis de colágeno en los fibroblastos cardiacos (regulando su proliferación), explicándose así su efecto cardioprotector y de reducción de la fibrosis en la hipertensión arterial (HTA) [18].

hemodinámicas a los IECA’s y en los efectos beneficiosos estructurales y funcionales cardiovasculares[21]. Aproximadamente el 20% de los efectos hipotensores de los IECA pueden deberse a la BK. La BK por medio del ON regula el consumo de oxígeno miocárdico[22,23]. También incrementa la sensibilidad a la insulina por[21]: 1) aumento de la captación de glucosa por la vasodilatación, el aumento de permeabilidad vascular, y la prevención de rarefacción capilar; 2) aceleración de la oxidación plasmática de glucosa; y 3) reducción de la producción endógena de glucosa. Además la BK es un importante mediador de la producción de activador tisular del plasminógeno por las células endoteliales[24]. La inhibición de la ECA mejora la vasodilatación coronaria epicárdica dependiente del endotelio, pero no la que es independiente[25]. Zhu y col.
[26]

estudiaron

-

en

un

modelo

experimental en la rata - los niveles del ARN mensajero del receptor AT-1 y vieron que estos estuvieron transitoriamente elevados después del IAM inducido por ligadura coronaria, alcanzando un pico 24

Los efectos beneficiosos de los IECA se vinculan con la inhibición del SRA y con la vasodilatación, pero también con mejor sensibilidad de barorreceptores, menor frecuencia de arritmias y menor activación neurohumoral, y de allí menor mortalidad. Pero fundamentalmente con la disminución de la presión de llenado ventricular izquierdo, en reposo y en ejercicio

hs. después. La expresión de AT-2 aumentó de forma similar. La expresión de ECA comenzó a aumentar 2 semanas después del IAM alcanzando un pico a las 3 semanas. El tratamiento a largo plazo con un IECA limitó el tamaño del infarto, previno la hipertrofia cardíaca, y mejoró la función. Encontraron que el tratamiento con IECA o con un antagonista de AT-1 mejora la función y el

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metabolismo cardíaco; éste también mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen hipertrofia ventricular o hipertensión arterial. Además es muy importante el efecto de los IECA atenuando
HOPE – Curvas Kaplan-Meier. Kaplan-

la .

actividad

simpática

cardíaca En

[27-29]

Estimación del punto final compuesto (Muerte cv, cv, IM o stroke en los grupos Ramipril y placebo.
0.2 % of Pacientes 0.15 0.1 0.05 0 0 500 Días seguimiento
N Engl J Med, January 20, 2000

pacientes

con

cardiopatía

isquémica e IC los IECA disminuyen la recurrencia de angina de pecho e infarto agudo de miocardio (IAM), las internaciones isquémica y por la enfermedad frecuencia de

Ramipril Placebo

P<0.001

1000

15000

revascularización por angioplastia o bypass[30,31]. Disminuyen la hipertrofia vascular, atenúan la aterosclerosis e influyen sobre mortalidad[31].

Figura 13-1. Estudio HOPE

Aspectos farmacológicos de los IECA. Los distintos integrantes del grupo de los IECA producen efectos clínicos marcadamente similares. De acuedo al ligando que se une al medio zinc de la ECA, se clasifican en[32,33]: 1) conteniendo sulfhidrilos; 2) conteniendo carboxilos y 3) conteniendo fosfinilos.
Dentro de los sulfhidrilos están el alacepril y el captopril. El alacepril es un prodroga,siendo su activo metabolito el captopril. El captopril es considerado como el “patrón áureo” (gold standard) y no está disponible en nuestro país. Se usa en dosis de 25 mg, 2 a 3 veces diarias, y tiene una vida media de 2 hs, pero con dosis sucesivas los efectos se mantienen 3 a 8 hs. Es parcialmente metabolizado en el hígado y excretado por la orina Dentro de los del grupo carboxilo se encuentra en benazepril (hidroclorhidrato), cuya dosis inicial es de 10 mg y la de mantenimiento 20-40 mg/d . Es una prodroga y su metabolito activo (conversión en el hígado) es el [34] benazeprilat (200 veces mas potente que el benazepril) , cuyo pico de concentración – luego de dosis oral – se alcanza a la hora. Tiene una vida media plasmática de 11 hs, Se liga a proteínas el 95%. La FDA ha aprobado su uso en la HTA. En el Benazapril Heart Failure Study Group se obtuvo reducción de la mortalidad y mayor tolerancia [35] al ejercicio en pacientes con IC luego de 12 semanas, con una dosis promedio de 12 mg . Puede ser usado también combinado a amlodipina. El cilazapril, también del grupo carboxilo, es metabolizado en el hígado formándose el metabolito activo cilazaprilat. Después de una dosis inicial de 2,5 mg aparece efecto hipotensor a las 1-2 hs, con su pico a las 6 hs, y [33] que dura 8-12 hs. Tiene una vida media terminal de 30-50 hs (pese a ello las dosis no se acumulan) . Las dosis deben reducirse al 25-50% en caso de insuficiencia renal (IR).

El maleato de enalapril es una prodroga no sulfhidrílica que necesita convertirse en su forma diácido que es el enalaprilat[33] para ser activa; es la primera del grupo de prodrogas en ser disponible clínicamente, y es la más intensamente probada en el tratamiento de la IC[1]. La dosis inicial es de 5 mg, aunque en IC puede ser de 2,5 mg. La dosis diaria es de 10-40 mg, en una o dos tomas. El nivel pico plasmático se alcanza a las 3-4 hs de la dosis. Aproximadamente el 40% del enalapril se convierte en enalaprilat. Después de una dosis única de 20 mg la concentración de enalaprilat a las 2-4 hs es de 70 ng/ml, cayendo a 20 ng/ml a las 12 hs (son necesarios 10 ng/ml para inhibición de ECA). La vida media de acumulación es de ~11 hs, y la vida media de eliminación es de ~6 hs. La dosis diaria en HTA va de 5 a 40 mg, en una toma (pero se ha visto que 10 mg/x2/d da mejor control que 20 mg en una toma)[1]. En IC los protocolos estándares

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indican dosis de 10 mg 2 veces por día. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando el clearance de creatinina está debajo de 30 ml/min.
ACTUALIZACIÓN 30/06/06

El IECA lisinopril es una lisina nosulfhidrílica análoga al enalaprilat. Su dosis inicial es de 10 mg/día mientras que la dosis diaria es de 20-40 mg/día. Su biodisponibilidad es del 6-60% y no es afectada por los alimentos. La respuesta antihipertensiva inicial se presenta en 1 hora, alcanzando su pico a las 6 horas, y durando su efecto 24 horas. La vida media de eliminación es 12 horas.No es metabolizada y es eliminada exclusivamente por vía renal. En caso de insuficiencia renal su dosis debe reducirse a 2,5-7,5 mg/día.Lisinopril ha sido intensamente investigado en el estudio ATLAS y en ALLHAT (en este último se le han adjudicado efectos neurológicos adversos.: 15% de exceso de stroke, que asciende al 40% en raza negra) El ramipril es una droga no sulfhidrílica potente cuyo metabolite activo es el ramiprilat. La forma farmacéutica es de comprimidos de 1,25; 2,5 y 5 mg, siendo la dosis iniclal de 2,5 mg.. Como se verá mas adelante el estudio HOPE aconseja la dosis de 10 mg en horas vespertinas. La droga se absorbe con una biodisponibilidad del 60%, y las concentraciones pico se alcanzan a la hora de administrada, y la respuesta pico ocurre a las dos horas y dura 24 horas. Es metabolizado en hígado. La vida media de eliminación es de 13-17 hs.; y en caso de insuficiencia renal se prolonga a casi 50 horas. Debe reducirse la dosis en un 50% cuando el clearance de creatinina es <50ml/min. Trandolapril es un ester etilo no sulfhidrílico, prodroga del trandolaprilatl. Está disponible en comprimidos de 1, 2 y 4 mg y se lo encuentra también en combinación con el verapamil (estudio INVEST). Se inicia el tratamiento habitualmente con 1-2 mg/día. La biodisponibilidad es del 10% y su absorción no es afectada por los alimentos. Tiewne un primer paso hepático. Las concentraciones piso de la droga aparecen entre las 2 y 12 horas y la duración de sus efectos es de 24 horas, aunque puede alcanzar semanas. La vida media de eliminación es de 16-24 horas. El perindopril es la prodroga no sulfhidrílica del IECA perindoprilat, de larga acción. Su dosis habitual es de 4-8 mg/día[33]. La respuesta incial se observa en 1,5 hs y tiene su pico a las 3-7 hs.. Una dosis única tiene una duración de acción de 24 hs. Su bidisponibilidad es del 75% y no debe ser administrado con alimentos. Es metabolizado por el hígado. La vida media de eliminación es de 3-10 hs, el clearance depnde en un 75% de la eliminación renal. Su dosis debe ser disminuida en un 50-75% cuando el clearance de creatinina <50 ml(min. Ha sido investigado en los estudios EUROPA y PROGRESS., fundamentalmente como hipotensor, aunque también como prevención primaria. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., 2004 El estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)[36] ha revolucionado la práctica cardiológica con sus concluyentes resultados, netamente favorables en el sentido de prevención. Véase la disminución porcentual de pacientes que alcanzaron el punto final combinado de muerte cardiovascular, stroke o IAM, en el grupo Ramipril comparado con el grupo Placebo, en la Figura 13-1. En el HOPE se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 años, con evidencias de enfermedades vasculares y/o diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, y de los que se conocía que no presentaban disminución de la Fr.Ey o IC, fueron aleatorizados a ramipril (10 mg/día) o placebo durante un seguimiento de 5 años (media). El estudio fue interrumpido prematuramente ante resultados netamente favorables. Los resultados sobre los puntos finales primarios y secundarios pueden verse en las Tablas 13-I y 13-II. Estos comprendieron una reducción de riesgo del 32 % para el stroke, 20% para el IAM y 26% para la muerte cardiovascular, aparte de reducciones en puntos finales secundarios, como revascularización y aparición de IC. Los resultados fueron particularmente impactantes en los pacientes diabéticos. Los resultados del HOPE mostraron que es seguro y beneficioso bajar la presión arterial aunque

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esté en valores normales, especialmente cuando existen factores de riesgo. El tratamiento con ramipril también se asoció con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropatía diabética y aparición de diabetes, en aquellos que no había padecido la enfermedad[36-38]. En población (9.297 un del estudio HOPE, basado Arnold hubo y 951 a en col. la
[39]

Tabla 13-I. HOPE, resultados p.final secund. Punto final Revasc. Intern.x AI Compl. DM Intern. x IC IC Paro card Peor angina Nueva DM AI+ECG↓ Ramip r 16,6 12.2 6,2 3,3 9,2 0,8 23,8 3,7 3,9 Placeb o 18,6 12.4 7,4 3,8 11,7 1,2 26,2 5,3 4,0 RR 0,8 4 0,9 8 0,8 4 0,8 7 0,7 7 0,6 3 0,8 9 0,6 8 0,9 6 P <0,001 0,68 <0,003 0,19 <0,001 0,03 0,003 0,002 0,72

señalan que en la población del HOPE pacientes) muerte que IC; presentaron: atribuible

internación por IC; iniciación de IECA (abierta); o desarrollo de signos típicos de IC. Estas manifestaciones se asociaron a riesgo de muerte 4,01 veces mayor (p<0,0001). La frecuencia de aparición de IC se incrementó grandemente cuando existió enfermedad ventricular, coronaria, microalbuminuria, hipertrofia edad

avanzada y diabetes. El ramipril redujo la IC de nueva aparición de 11,5% a 9,0 %. El IECA también redujo más la tasa de IC en aquellos pacientes con presión arterial por El estudio SECURE (Study to Evaluate

AI: Angina inestable; DM: Diabetes Mellitas; IC: Insuficiencia Cardiaca; ECG ↓: cambios del ECG

arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por debajo de ésta. Tabla 13-II Carotid Ultrasound Changes in Patients P
<0,0001 <0,0001 NS NS NS

Tabla 13-II. HOPE, resultados en IC Circunstancia
Toda IC IECA x IC Internac x IC IC Fatal Semiol. IC M cv + IC

Droga
9,0 5,2 3,0 0,5 2,5

Pl’bo
11,5 7,0 3,5 0,6 2,6

RR
0,77 0,72 0,87 0,88 0,95

Treated with Ramipril and Vitamin E)[40] es un subestudio del HOPE; en el que se evaluaron por ecografía en 732 pacientes con enfermedad vascular o diabetes y con/más un factor de riesgo, los efectos del ramipril y la vitamina E sobre la progresión de la aterosclerosis carotídea. El punto final del sub-estudio fue la pendiente de

13,4

17,4

0,76

0,0001

progresión anual del espesor medio de la íntima (relación íntima-media carotídea); esta media fue 0,0217 mms/año en el grupo placebo, 0,0180 mms/año en el grupo baja dosis de ramipril y 0,0137 mms/año en el grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La vitamina E no mostró efectos sobre la tasa de progresión del espesor íntima-media carotídeo. O sea que la administración a largo plazo de ramipril redujo la tasa de progresión de la aterosclerosis carotídea. Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los vasos sanguíneos, más allá de los hemodinámicos.(ver también más adelante)

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También en la población del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril sobre la microalbuminuria, tanto en diabéticos como en nodiabéticos[41]. Los IECA aumentan el VM y reducen la resistencia periférica sistémica asi como la presión de capilar pulmonar de wedge. Producen dilatación arteriovenosa balanceada y disminución de la retención de sodio y agua al interferir con la síntesis de aldosterona[41]. En la IC reducen los sintomas y signos. Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, además de terapéuticamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial)[42] , que estudió 460 pacientes comparando los efectos del enalapril con los de simvastatín, encontró ausencia de efectos antiateroscleróticos del primero aunque si del último. En el modelo murino de síndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colágeno IV, que llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinúrico y antifibrótico del ramipril mediado por regulación hacia abajo del TGF-β1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevención de las consecuencias del síndrome en humanos[43]. Se ha observado que el quinapril administrado por vía oral suprime la actividad de la ECA en el Sistema Nervioso Central después de tratamiento crónico
[44]

. Esta inhibición tiene poderosa

influencia sobre el contenido de vasopresina, que sabemos está involucrada en la regulación cardiovascular. Quiere decir que los efectos de los IECA sobre el SNC contribuyen a la eficacia del tratamiento. La experiencia con el uso clínico de los IECA muestran que los efectos no se hacen aparentes sino después de varias semanas de tratamiento. Aproximadamente el 65% de los pacientes con IC severa experimentan mejorías con
Cuadro 13-2. Efectos de los IECA 1) Neurohormonales Reducción de la transformación Ang I en Ang II Acumulación de bradiquinina Disminución de liberación de aldosterona Disminución de liberación de vasopresina Inhibición hiperactividad simpática Aumento tono parasimpático 2) Hemodinámicos Vasodilatación con disminución de resistencia periférica Disminución de poscarga, con aumento de VM y disminución de estrés parietal 3) Sobre remodelamiento Antimitogénico Antifibrótico Mejoría de cargas hemodinámicas ventriculares 4) Antiarrítmicos 5) Antiinflamatorios 6) Antitrombóticos y fibrinolíticos

estas drogas. Podría haber algún efecto del enalapril sobre la función diastólica. En pacientes con disfunción VI sistólica severa de ha la la dilatación rigidez que de el progresiva se acompaña de una disminución cámara; se visto

tratamiento con enalapril es capaz de prevenir o revertir parcialmente esos cambios y que tiende a reducir la masa y la esfericidad ventricular.

Los IECA disminuyen la proliferación de fibroblastos, la HVI y la dilatación ventricular, a través de la BK
[45]

.

Jugdutt y col.[46] han demostrado que el tratamiento prolongado con enalapril después de IAM en perros produce reducción de la precarga ventricular, aunque no de la postcarga. La menor

324

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carga diastólica se asocia con disminución de elementos de remodelación tales como expansión, adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatación progresiva, y abombamiento regional con formación de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del doble producto. El enalapril a 6 meses se asocia con disminución del contenido de colágeno de la cicatriz del infarto de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y función[47]. Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril serían: 1) Disminución de las cargas por dilatación arterial y venosa; 2) mejor circulación colateral: 3) reducción de la injuria por reperfusión y del tamaño del IM; 4) reducción de la actividad de la ECA circulante y de neurohormonas cardiotóxicas; 5) reducción de la actividad local de la ECA y de factores de crecimiento miocíticos y fibroblásticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento marcado de la actividad del SRA (explicable por la acción antagónica del PNA). La acción del inhibidor sobre la ECA local explicaría la disminución de la Ang II local y de factores de crecimiento miocíticos y fibroblásticos. En el Cuadro 13-2 se han agrupado los

Cuadro 13-3. Efectos protectores renales de los IECA
Restitución presión-natriuresis Inhibición reabsorción tubular de Na+ Disminución de Presión arterial Disminución producción aldosterona Disminución de proteinuria Mejor perfil lipídico Disminución de flujo renal Disminución de fracción filtración Disminución de resistencia vascular renal Disminución cicatrización y fibrosis Disminución estrés oxidativo y radicales libres

efectos generales de los IECA, y en 13-3 los efectos protectores renales. Tienen además efectos sobre el estrés oxidativo: tanto el captopril como el quinapril disminuyen libres
[48]

la

producción

de

radicales

.

En experiencias con el IECA quinaprilat se ha demostrado que mejora el flujo sanguíneo miocárdico en pacientes con enfermedad coronaria crónica estable[49]. En casos de disfunción ventricular dilatación ventricular y

sistólica crónica sin tratamiento, se observa progresión de la

disminución de la rigidez de cámara. El enalapril lograría una “reversión de remodelado”, impidiendo mayor dilatación, tendiendo a lograr reducción de masa y esfericidad ventricular[50]. En la IC hay aumento de los niveles plasmáticos de N-A, y del comando adrenérgico descarga simpática central. Guazzi y col.
[52] [51]

. Como

hemos visto el tratamiento crónico con IECA de la IC se acompaña de una reducción de la

han señalado que la inhibición de la ECA con enalapril mejora la difusión

alvéolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatación pulmonar y aumento del volumen capilar, efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitación de la capacidad de difusión es un importante mediador de la sintomatología provocada por ejercicio en la IC.

325

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El enalaprilat aumenta el control barorreceptor arterial y cardiopulmonar de la actividad simpática en la IC. El aumento de las influencias inhibitorias se asocia con disminución en la descarga simpática y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los IECA
[53]

.

ACTUALIZACIÓN 30/06/06 Los efectos de los IECA sobre los niveles de Ang II dependen del grado de respuesta de la secreción de renina. Todos los IECA disminuyen Ang II, aumentan Ang 1-7 y aumentan la renina plasmática. Cuando hay grandes aumentos de los niveles de renina a consecuencia de los IECA se produce aumento de la Ang I y de sus metabolitos. Ang I puede producir altos niveles de Ang II a través de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos, atenuando así el efecto de la reducción de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y puede contribuir a la reducción de eficacia de los IECA cuando son usados crónicamente. Quiere decir que los IECA con mayor poder de supresión a nivel tisular son los más importantes determinantes de protección renal. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., 2004 Evidencias que avalan el uso de los IECA en la IC
El CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de una serie de ensayos multicéntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del tratamiento con IECA de la IC. Se reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad promedio de 70 años, que recibieron al azar enalapril o placebo (sumados a tratamiento convencional de digital y diuréticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad con el tratamiento convencional a 6 meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que recibió enalapril mostró una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31% respectivamente. En pacientes con IC progresiva la reducción CONSENSUS I de mortalidad fue del 50%. No se observaron diferencias con Cumulative Probability of Death in the Placebo respecto a Muerte Súbita (MS). and Enalapril Groups Figura 13-2 0.7 Se observó mejoría Placebo significativa de clase funcional 0.6 31% con enalapril, así como Enalapril p=0.001 reduction 0.5 disminución de la cardiomegalia radiológica y de 40% 0.4 [54] p=0.002 reduction medicaciones . 0.3 Recientemente los 0.2 Investigadores del CONSENSUS comunicaron los resultados del 0.1 seguimiento durante 10 años de 0 los pacientes del estudio [55] 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 original . Hubo un período Months inicial de tratamiento de CONSENSUS Study Group duración promedio de 6 meses N Eng J Med 1987 después del cual el enalapril se mostró efectivo. La efectividad Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987) se mantuvo por lo menos durante 4 años. La conclusión es que la mortalidad por IC en casos severos se reduce significativamente con enalapril. En promedio el efecto beneficioso se mantiene por varios años y el tiempo de sobrevida se prolonga en un 50% (de 521 a 781 días) 50 En otro estudio, el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart[56] 45 Failure Trial) - en el que se comparó el enalapril versus 40 hidralazina mas dinitrato de isosorbide - se demostró que 35 se logra menor mortalidad con enalapril. La reducción de 30 la mortalidad fue del 33,6% al año, 28,2% a dos años, 14,4 Enalapr 25 a tres años, y 10,3% a 4 años. Se observó mayor beneficio 20 Hidr +dni en los pacientes con miocardiopatía dilatada que en los 15 10 con enfermedad isquémica. A diferencias con el SOLVD, 5 estudio que analizaremos a renglón seguido, el V-HeFT II 0 encontró disminución de la frecuencia de muerte súbita 1 año 2 años 3 años 4 años (MS). Figura 13-3 En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular Figura 13-3 Dysfunction) se ha estimado que se puede prolongar la vida en un promedio de 9 meses con la adición de enalapril a la terapéutica establecida de digital y
Cum ulativ e Probability of Death
[9]

326

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diuréticos . En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevención y Tratamiento [30] se estudiaron pacientes asintomáticos con Fr.Ey. =< 35%. Los pacientes fueron En el SOLVD Prevención aleatorizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/día, en doble ciego, con un seguimiento de 37,4 meses. Hubieron 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en el grupo enalapril y por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no significativa reducción del riesgo de muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se desarrolló IC clínica y los que murieron, y combinándolos se observó que el número de estos casos fue menor en el grupo enalapril, con una reducción de riesgo del 29% (p = 0,001). Además menos pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron por la misma causa, con una significativa reducción de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusión fue que el enalapril reduce la incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y también hay una tendencia a menor número de muertes. Durante el seguimiento a cuatro años el tratamiento con enalapril disminuyó el riego de aparición de IC clínica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente. [57] En el SOLVD Tratamiento (2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16% y por IC progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusión fue que cuando se tratan 1.000 pacientes con IECA durante tres años se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones. En el SOLVD no se encontró disminución de mortalidad estadísticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo entre 30 y 35%. La disminución de mortalidad en este grupo se debió exclusivamente a disminución de MS, [57] sugiriendo una explicación de los beneficios logrados no basada en la vasodilatación . La mayor prolongación de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con más baja Fracción de Eyección. Otros estudios sobre la acción beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que han padecido [7] un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , usando captopril; el AIRE (Acute Infarction Ramipril [6] [58] Efficacy) y el AIREX (continuación del AIRE, AIRE Extension) , ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril [59] Cardiac Evaluation) ; que analizaremos mas adelante. En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC clase II-III a los [60] cuales se les administró fosinopril (10/20 mg/día) o placebo en doble-ciego durante 24 semanas . Los objetivos finales fueron el cambio de la duración en ejercicio máximo en banda sin-fin y la presentación de síndromes clínicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono, internación, necesidad de mayor suplemento de diuréticos, emergencias), o no. Los pacientes recibían concomitantemente diuréticos pero no digital. Se vió mejoría del tiempo de ejercicio en treadmill en el grupo fosinopril. Fue más frecuente la mejoría de clase funcional con fosinopril que con placebo. La mayoría de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos clínicos indicativos de empeoramiento de la IC. Los síntomas de disnea, fatiga y disnea paroxística nocturna mejoraron , y el edema mostró tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clínicos no requirieron tratamiento digitálico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio similar, el FEST(Fosinopril [61] Efficacy/Safety Trial) , que estudió a 308 pacientes, obtuvo resultados similares. En ambos estudios no se lograron mejorías porcentuales significativas de la sobrevida. En un subestudio del SOLVD se analizó el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo “prevención” y en 129 del “tratamiento” - sobre la N-A plasmática y la actividad de renina plasmática (ARP), y en un subgrupo sobre [62] el Péptido natriurético atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y 12 meses de seguimiento . Los participantes en “tratamiento” tenían niveles de neurohormonas [64] Garg y Yusuf , en una revisión de ensayos clínicos significativamente mas altas de sobre el uso terapéutico de los IECA en la IC, encontraron los del brazo “prevención”. En el “tratamiento” los que que estas drogas producen una significativa reducción en la tomaron enalapril tuvieron un mortalidad total, y en la combinación mortalidad u mayor descenso de N-A que el hospitalización. Beneficios similares se vieron con distintos grupo placebo ( p = 0,08). Es de IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en destacar que en el SOLVD se ha estudiado la significación estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinapril y pronóstica de los niveles lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. aparentan tener plasmáticos de N-A, ARP y PNA los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron en pacientes con disfunción VI a los tres meses y continuaron al proseguir el tratamiento asintomática, y se ha llegado a la conclusión que el aumento de niveles de N-A en esos pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de cuadros clínicos relacionados con aparición clínica de IC o de síndromes isquémicos agudos. Sugieren que la modulación de la liberación de N-A [63] podría mejorar el pronóstico y/o reducir la mortalidad . Como resumen, de acuerdo los distintos ensayos clínicos realizados, debe concluirse que los IECA son ciertamente beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicación terapéutica. [65] . McKelvie, McConachie y Yusuf señalaron, en 1994: “Ahora tenemos datos concluyentes de que los IECA reducen la mortalidad, morbilidad, y síntomas en pacientes con baja fracción de eyección y/o IC. De tal forma los IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no existan claras contraindicaciones. El uso rutinario de IECA llevará a la prolongación de la sobrevida y a reducción en el número de internaciones por IC y eventos isquémicos. La reducción de costos asociada con la prevención de esos eventos es probable que compense sustancialmente los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser prescriptos tan pronto como sea posible en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.
[30,57]

Podemos decir entonces que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los síntomas de IC, y que también mejoran la capacidad para ejercicio, tal como se demuestra

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en el metaanálisis de Narang, Swedberg y Cleland , donde se estudiaron 35 ensayos aleatorizados (“trials”) que comprendieron a 3.411 pacientes. También se observan [67] mejorías del desempeño cardíaco en los ejercicios isométricos . Aspectos farmacológicos de los IECA La clasificación fármacodinámica establece tres clases[1]: 1) compuestos tipo-captopril que en la conversión metabólica producen disulfuros; 2) Pro-drogas, por la cual la droga se activa solamente cuando se convierte en ele elemento activo como pasa con el enalapril que se convierte en enalaprilat en el hígado. Otros ejemplos de estas prodrogas: benazepril, cilazapril, perindopril, quinapril y ramipril; y 3) compuesto hidrosoluble que no necesita producir metabolitos, siendo el prototipo el lisinoppril. Algunos IECA son mas lipofílicos que otros, tales como el ramiprilat y el quinaprilat. El enalaprilat es hidrofílico. Sin embargo no se observan diferencias de acuerdo a su solubilidad con respecto a su acción en el Sistema Nervioso Central. Estudiando la función endotelial se ve que el quinaprilat mejora la vasodilatación dependiente del flujo (shear stress), mediada por el ON, mientras que no así el enalaprilat, probablemente por mayor acceso tisular del primero por su lipofilia[68]. Precauciones con el tratamiento de la IC con IECA Hay algunas contraindicaciones o situaciones que obligan a precauciones para el uso de los IECA, tales como : hipotensión arterial preexistente, estados hiperreninémicos (la estenosis arterial bilateral de las arterias renales), la estenosis aórtica combinada con EC, la diuresis aumentada con hiponatremia, la hiperpotasemia y enfermedad renal significativa preexistente. Los pacientes que tiene depleción de volumen y sobre todo si son hiponatrémicos, tienen predisposición especial a hipotensión arterial con la droga. Los IECA pueden tener efectos perjudiciales sobre la función renal en la IC al disminuir la tasa de filtración glomerular . La disfunción renal es más frecuente en pacientes añosos, con IC severa y sobre todo aquellos con enfermedad renal preexistente[70]. Una forma de insuficiencia renal aguda causada por los IECA aparece generalmente al iniciarse el tratamiento con la droga, pero puede presentarse aun después de meses o años de medicación[71]. Se asocia con hiperkalemia. Se produce cuando la presión de perfusion renal no puede mantenerse (por disminución de la PA) o cuando la tasa de filtración glomerular es muy dependiente de la angiotensina. Son premonitores de esta disfunción la hipotensión preexistente y las bajas presiones de llenado ventricular. La filtración glomerular depende especialmente de la Ang II cuando hay disminución de volumen líquido extracelular, cuando hay estenosis vásculo rrenales bilaterales o estenosis vascular renal de un riñón único o dominante, e en los trasplantados renales. Hay autores que señalan una interacción negativa de la aspirina con con los IECA[72-74]. Se ha visto pérdida de los efectos hemodinámicos centrales de los IECA con el uso de aspirina. Como contrapartida en un estudio en 11.575 pacientes realizado por Leor y col.[75], sobre aspirina y mortalidad en pacientes tratados con IECA, el uso de aspirina (<260 mg/día) se asoció con
[69

[66]

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menor mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que sugieren atenuación de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.
ACTUALIZACIÓN 30/06/06

El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclutó a 279 pacientes. Mostró tendencias a peor evolución y a un significativo riesgo de internación por IC en el grupo aspirina, comparado éste con los grupos warfarina o placebo. Cleland JG, Finlay I, Jafri S, Sutton G, et al.: The Warfarina/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J 2004;148:157-64 Dosis aconsejables de los IECA
Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta. Por ejemplo [5] [56] en el CONSENSUS la dosis de enalapril fue de 40 mg/día en 2 tomas, en el V-HeFT II fue de 20 mg/día en una [57] toma, y en el SOLVD de 20 mg/día en dos tomas, es decir dosis altas. El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes de clase funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35 mg), si bien no disminuyen más la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una significativa reducción de la incidencia [76] de la combinación de muerte y reinternación . Si se comparan los resultados de “altas dosis” del Tabla 13-IV. IECA y dosis diarias aconsejadas ATLAS con los de los ensayos CIBIS II, MERIT-HF, y IECA Dosis Dosis RALES (ver más adelante), sus beneficios son extremadamente modestos. De tal forma, se debe pensar inicial mantenimiento. en añadir bloqueantes beta-adrenérgicos antes que Benazepril 2,5/d 5-10 x 2 incrementar la dosis del IECA. Y en casos de IC severa Captopril 12,5 x 3 25-50 x 3 el agregado de espironolactona también evitará recurrir a grandes dosis de IECA. Enalapril 2,5/d 10-20 x 2 [77] Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt Lisinopril 2,5/d 20-40/d consideran que no se deben usar dosis mayores de Perindopril 2/d 4-8/d aquellas probadas como efectivas en estudios de mortalidad en IC controlados por placebo: enalapril 10 Quinapril 5/d 10-20 x 2 mg 2 veces por día, captopril 50 mg 3 veces por día y Ramipril 1,25-2,5/d 5-10 x 2 lisinopril 10 mg por día. [78] Cilazapril 2,5-5/d 20-40/d no demostró relación entre El estudio NETWORK Trandolapril 2/d 4-8/d dosis de enalapril y evolución clínica, usando dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea 5 mg/día, 10 mg/día y 20 mg/día, durante 6 meses. [79] las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima, efecto que si Para Jorde y col. [80] [81] y Massie proponen altas dosis de puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-IV) La optimización de la dosificación de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de internación y bajar [82] significativamente los costos de atención de los pacientes con IC . La Agency for Health Care Policy and [83] [84] Research (AHCPR) así como las guías de AHA/ACC y el ACTION-HF recomiendan una dosis de enalapril =>20 mg/d o su equivalente como tratamiento de primera línea en IC.

Tabla 13-V. Efectos colaterales de Enalapril en IC, en el estudio SOLVD. Efec.colateral. Hipotensión Hiperazoemia Tos Fatiga Hiperkalemia Angioedema Retiro de droga Total Enalapril 14,8 3,8 5,0 5,8 1,2 0,4 15,2 28,1 Control 7,1 1,6 2,0 3,5 0,4 0,1 8,6 16,0 Valor P <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0002 <0,05 <0,0001 <0,0001

Efectos colaterales de los IECA El primero de los IECA, el captopril, pareció en un principio que producía una serie de efectos perniciosos colaterales, pero después se vio que algunos de estos estaban vinculados a las dosis utilizadas. Se relataron por ejemplo la aparición grave, de neutropenia fatal, sumamente renal aún enfermedad

progresiva con proteinuria en aumento, rashes dérmicos, pérdida del gusto y

angioedema. Actualmente la neutropenia es rara.

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El angioedema permanece como un riesgo serio aunque muy infrecuente. La incidencia sería de alrededor del 0,4%. Se presenta como edema subcutáneo de la cara, lengua, faringe y glotis[1]. El mas frecuente efecto colateral es la tos seca persistente y molesta que se presenta en aproximadamente el 3-22% de los casos[1], más frecuentemente en mujeres. Algunas veces obliga a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK, razón por la cual los bloqueadores del receptor de Ang II no producirían ese indeseable efecto. Hay quienes sostienen que la tos se mejora en algunos casos puntuales incrementando la dosis del IECA, dado que podría ser una manifestación de insuficiente tratamiento. Otros sugieren cambiar de inhibidor como forma de superar el problema. La hipotensión arterial es un efecto colateral adverso que dificulta la iniciación del tratamiento o la optimización de dosis, sobre todo en ancianos, o en hiponatrémicos. Se presenta en pacientes con IC avanzada, tratada con altas dosis de diuréticos. El uso de pequeñas dosis iniciales de IECA, o evitando transitoriamente el uso de diuréticos, puede permitir establecer la terapéutica. Cuando se dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeñas dosis con controles cada 2-4 hs de la presión arterial permiten establecer la dosificación adecuada. Con enalapril la hipotensión aparece 4-5 horas después de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no provoca descenso tensional con primera dosis La insuficiencia renal es común en la IC y el empeoramiento de la función renal es un frecuente efecto colateral del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la creatininemia. Los IECA tienden a incrementar el potasio sérico a través de la reducción de la liberación de aldosterona Por eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en casos severos de IC (usar dosis pequeñas de 25 mg/d y hacer control con monogramas Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y como prevención secundaria Una desfavorable evolución del IAM es la remodelación ventricular con aumento del volumen ventricular. La dilatación es en principio un mecanismo de adaptación, y se presenta en aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresión de la dilatación que lleva a la IC; de allí el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevención de la IC. En el estudio SAVE , usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 días después del IAM), asintomáticos con Fr.Ey. =<40%, se observó una reducción de mortalidad del 19% y una significativa reducción de la aparición clínica de IC. Resultados similares aunque menos significativos se obtuvieron en el GISSI-3 SAVE
[7,88] [85] [86] [30,57,62,87] [7]

y el ISIS-4

. Tanto en el SOLVD

como en el

se observó disminución de la incidencia de IAM en los medicados con IECA por su

disfunción cardíaca. Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevención de la IC en caso de pacientes que han sufrido un IAM[89]. Se debe fundamentalmente a la acción de la droga, contrarrestando los efectos del remodelado ventricular y probablemente mejorando la sobrevida.

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En Tabla 13-VI se enlistan estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevención secundaria como para el remodelado ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el tratamiento de la IC crónica. Se ha pensado que existen diferencias en los resultados cuando la administración del IECA en el IAM es hecha precozmente. De allí se han suscitado varios ensayos multicéntricos que han estudiado ese aspecto.
En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro de las 24 horas de producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a mortalidad entre el grupo con la [90,91] . O sea que el tratamiento precoz, dentro de las 24 hs de iniciación del IAM no mejoró la droga y el placebo sobrevida en los 180 días de seguimiento. El estudio se terminó prematuramente por esa causa. En el estudio ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) se reclutaron 58.050 pacientes con sospecha de IAM asignados en forma aleatorizada a captopril o placebo (aparte recibieron nitratos y magnesio) admitidos dentro de las 24 horas del inicio del IAM, para evaluar los efectos sobre morbilidad y mortalidad a 5 semanas. Captopril redujo la mortalidad a 5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni Tabla 13-VI. Ensayos de IECA en IAM: Prevención los nitratos ni el magnesio secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no cambiaron las cifras de mortalidad. La disminución del significativo riesgo de mortalidad del 7,19% Estudio Droga N°pac Durac RR P a las 5 semanas implica una diferencia de 4,9 ± 2.2 menos . % muertes por cada 1000 ACE IMIC IECA 100.00 30 d 7 0,004 pacientes tratados por un mes, pero este beneficio absoluto 0 podría ascender a 10 muertes AIRE Ramipril 2.006 15 m 27 0,002 menos en subgrupos con [82] infarto previo o IC severa . El AIREX Ramipril 603 3a 36 0,002 beneficio sobre mortalidad se mantuvo a 12 meses (5,4 ± 2,8 CATS Captopril 298 3m NE casos menos por 1000 tratados CCS-1 Captopril 13.634 1m NE NS en 12 meses. En el GISSI-3 hubo un CONSENSUS Enalapril 6.090 6m NS Susp. reducción de riesgo del 11%, II usando lisinopril (5 mg per os) y trinitrato de glicerilo en 18.895 ECCE Captopril 208 4s NE NS pacientes , administrados dentro de las 24 horas del inicio FAMIS Fosinopril 285 2a 29 0,04 [85,92] . También se del IAM GISSI 3 Lisinopril 6.405 6s 11 0,03 observó el efecto de lisinopril precoz en el IAM (dentro de las HEART Ramipril 352 14 d NE <0,05 24 hs) en pacientes con diabetes mellitus, obteniéndose ISIS 4 Captopril 58.050 5s 7 0,02 una marcada reducción de la SAVE Captopril 2.331 42 m 19 0,019 mortalidad a 6 semanas (30% vs 5%) y a 6 meses (20% vs SMILE Zofenopril 1.156 1a 29 0,01 [93,94] . 0%) TRACE Trandolap. 1.749 4a 22 0,001 Las evidencias que hemos destacado, juntamente con la [88] [94] [36] del SAVE , la del TRACE , y la del HOPE , permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del paciente diabético con un IAM.
[86]

El

estudio

ACE
[95]

IMIC

(Angiotensin-converting-enzyme

Inhibitor

Myocardial
[96]

Infarction

Collaborative Group)

es un meta-análisis que englobó a 98.496 pacientes, provenientes de los . Los resultados

estudios CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 y CCS-1(Chinese Cardiac Study-1)

permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA deben ser instituidos de inmediato durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicación de rutina; 2) Los beneficios se observan durante los primeros días del IAM, indicando que no son consecuencia de acción favorable sobre remodelamiento; 3) Los beneficios son mayores en los subgrupos de mas alto riesgo. El riesgo y la contraindicación de los IECA es la hipotensión arterial marcada, como puede

331

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verse en ancianos. En este meta-análisis se ha calculado una disminución de la mortalidad para los primeros 30 días del 7% (2p <0,004). En la Tabla 13-VI se observa la Reducción de Riesgo de muerte de estos estudios.
En el SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con IAM recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observó una reducción de Riesgo Relativo de la combinación de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al año fue menor en el grupo zofenopril que en el control (Reducción de riesgo 29%, p=0,011). Hubo también reducción de la incidencia de IC grave en pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de reperfusión. [98] En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes . El estudio investigó los efectos del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observó, a los 12 meses, una significativa menor incidencia de dilatación ventricular y progresión hacia IC, comparando con placebo, sobre todo en pacientes con IAM de mediano tamaño. Hubo disminución de incidencia de episodios isquémicos posinfarto. [99] se estudiaron 208 En el estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters) pacientes con IAM, y se observó el desarrollo de IC (midiendo consumo de O ) en 4 semanas. Se observó una disminución significativa del riesgo de la combinación muerte y/o IC de más del 10% (p = 0,03). [7,88] En el SAVE se redujo la necesidad de hospitalización por IC con una disminución de riesgo del 22%, y con respecto a mortalidad una reducción de riesgo del 19% (resultados estadísticamente significativos). [58,94] , donde se estudiaron 1.749 pacientes sobrevivientes En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study) de IAM, se administró trandolapril desde los 3-7 días de iniciado el cuadro. En el seguimiento a 4 años se vio que el tratamiento con trandolapril reduce las tasas de muerte, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y progresión a IC severa. [100] En el estudio HEART (Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM de cara anterior, usando ramipril precozmente (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto sobre remodelado y recuperación de la Fr.Ey.. [6,101] investigó a 1.986 pacientes con IAM e IC, quienes fueron El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al día, pasando a las 48 hs a 5 mg dos veces al día. Se hizo un seguimiento de 15 meses (mínimo de 6 meses), y el objetivo primario fué la mortalidad por toda causa y el objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresión a IC severa/resistente, IAM o stroke). Se buscó además un grupo en el que la mayoría había recibido un diurético o un vasodilatador alguna vez antes del IAM. No se estudió Fr.Ey. En determinados casos la terapéutica comenzó a los 3-10 días después del IAM.. Hubo una marcada reducción de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p = 0,002). [58] El estudio AIREX fue una extensión del AIRE, y reclutó 603 pacientes provenientes del mismo. Se los siguió por un mínimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo muerte por toda causa en el 38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302 pacientes que recibieron ramipril, representando una RRR(Reducción Relativa de Riesgo) del 36% (p=0,002) y una RAR (Reducción Absoluta de Riesgo) del 11,4%. Esos resultados indican que la administración de ramipril a pacientes con IC después de infarto de miocardio proporciona un gran y sostenido beneficio.
2 [97]

Foster, Johnson, Barilla y col.

[102]

han encontrado en sus investigaciones en pacientes que

sufrieron un IAM, y que tenían una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA luego del IAM mejora la función ventricular en presencia de: 1) una disminución de la relación entre masa y volumen de la cámara ventricular; 2) una disminución de la relación entre espesor de pared y
Tabla 13-7
N° episodios prevenidos por cada 1000 pacientes tratados por 4 a 5 años con ramipril.

volumen

ventricular

del

Eventos
Muertes IM Procedimientos revascularización IC Paro cardiaco Complicaciones Diabéticas Nueva diabetes N°total de eventos prevenidos N°de personas en las que es prevenido un episodio (NNT: N° necesario de tratar)

miocardio no infartado; y 3) un aumento del estrés de pared de fin de sístole. el por VFD un Estos hechos indican que ante el uso de IECA significativamente aumento señalando la de masa incrementado no es balanceado ventricular o del espesor de pared, hipertrofia mejoró inadecuada; pero pese a lo señalado, Fr.Ey

18 16 26 26 5 12 16 128 (NNT=8) 59 (NNT=17)

332

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA Actualización 1er. semestre/2006

sustancialmente son el IECA. ¿Podrá ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio de las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que deberán investigarse en el futuro. El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)[103] fue el primer estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre el remodelamiento ventricular, con un bloqueante beta-adrenérgico (carvedilol),. Se reclutaron 572 pacientes, en su mayoría de Clase funcional II (NYHA). La combinación de las drogas mencionadas produjo una reducción del Indice de VFS de VI en 18 meses de aproximadamente 6 ml/m² (P<0,002). La mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que la combinación de un bloqueante beta con un IECA es la mejor opción para la mayoría de los pacientes. Flather, Yusuf, Köber, Pfeffer y col.[104], en un meta-análisis de los estudios SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el año 2.000, señalaron: “En pacientes con disfunción ventricular izquierda después de IAM, hubo una disminución del 28% de las tasas de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores de la ECA. La Reducción Relativa de Riesgo implica la prevención de por lo menos un episodio en 70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se vieron en los enfermos con más baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan fundamentalmente en los infartos grandes, proclives a dilatación ventricular. Los resultados beneficiosos de los IECA no se modificaron por la administración coetánea de aspirina. Se observó un efecto favorable aditivo cuando se usaron IECA en pacientes que estaban recibiendo beta bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palmariamente que el uso de los IECA después de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectro de pacientes… En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon[105], 196 hombres y 281 mujeres con IM previo y disfunción ventricular izquierda asintomática (Fr.Ey. <=40%) fueron seguidos prospectivamente, observándose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su relación con la medicación que mantenían. El 22% recibió solamente bloqueantes betaadrenérgicos(BB), el 19% solamente IECA, el 28% BB más IECA, y el 31% ninguna de las dos drogas.. Hubo una reducción de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con sólo BB, del 17% con sólo IECA y del 37% con el tratamiento de BB más IECA. Hubo una significativa reducción del desarrollo de IC del 41% con solamente BB, del 32% con sólo IECA, y del 60% con la combinación BB con IECA. Efectos antiateroscleróticos de los IECA Anticipándose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger
[106]

sugirieron en 1996 que

los IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formación de trombo. A través de un meta-análisis que abarcó a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, VHeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque

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mejoran los síntomas sino también porque previenen la progresión de la disfunción ventricular, reducen la mortalidad y probablemente estabilizan el proceso aterosclerótico. Los ensayos QUIET, HOPE, MICRO-HOPE, SECURE, EUROPA y PEACE, aunque no referidos estrictamente a IC, se relacionan con la posibilidad de efecto antiaterosclerótico de los IECA.
Yusuf dice en una reciente Editorial: “el estudio HOPE tiene importantes implicancias clínicas, de investigación y de salud pública. Las aplicaciones del estudio probablemente mejorarán la salud de millones y aportarán una guía para futuros desarrollos terapéuticos de la enfermedad cardiovascular áterotrombótica y la diabetes.” [107] El QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) evaluó el efecto antiaterosclerótico del quinapril después de intervenciones coronarias por cardiopatía isquémica y aterosclerosis coronaria. Se estudiaron 1.750 normotensos sometidos a angioplastia o aterectomía, con cifras normales de LDL y Fr.Ey >40%. No se apreciaron diferencias en tasa de reestenosis entre grupo quinapril (20 mg/d) y grupo placebo, luego de 3 años de seguimiento. Pero los pacientes con LDL aumentado que recibieron placebo tuvieron una más rápida progresión de aterosclerosis que los tratados con quinapril (sin diferencias estadísticamente significativas).
[108]

El HOPE, que hemos analizado previamente

[36-39,108]

, ha demostrado en forma concluyente que

el ramipril reduce el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y ACV. Además: 1) disminuye la necesidad de revascularización; 2) disminuye el desarrollo de nueva IC; 3) disminuye la presencia de nefropatía diabética; 4) disminuye los nuevos diagnósticos de diabetes. Los efectos favorables no serían consecuencia de la acción hipotensora del ramipril, aunque se asemejan a los obtenibles con hipotensores en pacientes hipertensos.. El número de episodios prevenidos por cada 1.000 pacientes tratados es muy importante, según puede verse en la Tabla 13-VII
El MICRO-HOPE , es un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la evolución cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. Se seleccionaron 3.577 pacientes mayores de 55 años de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular, que recibieron hasta 10 mg diarios de ramipril y 400 UI/día de vitamina E, en un seguimiento a 4,5 años (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor en función de los evidentes beneficios de la droga). El ramipril bajó el riesgo del punto final combinado (IM, stroke, muerte cardiovascular) en un 25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte cardiovascular en 37%(p=0,0001), revascularización en 17%; y nefropatía manifiesta en 24%(p=0.027). También se redujo la tasa de aparición de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevención de episodios cardiovasculares y nefropatía manifiesta, más allá de su efecto hipotensor, mostrando propiedades protectoras vasculares y renales en diabéticos. [40] También hemos mencionado al SECURE , subestudio del HOPE que muestra que el ramipril previene la [35] progresión de la ateroesclerosis carotídea .
[38]

El estudio EUROPA[109] (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) reclutó 12.218 pacientes con enfermedad coronaria de 24 paises de Europa, los que fueron asignados al azar a 8 mg/d de perindopril o placebo. El 64% había tenido un IM previo, el 61% tenía evidencias angiográficas de enfermedad coronaria, el 55% había sido revascularizado. No presentaron IC o disfunción ventricular. De esa población fueron asignados al azar 6.110 a perindopril (8 mg una vez por día) y 6.108 a placebo. El punto final primario combinado fue mortalidad total, IM no fatal, angina inestable y paro cardiaco con reanimación exitosa. El 12% de los pacientes eran diabéticos. Los del grupo perindopril alcanzaron el punto final primario en un 20% menor que el grupo placebo (P = 0.0003)[110].
En el estudio PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition trial) se investigaron 8.290 pacientes con enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%, asignados al azar a trandolapril (4 mg/d) o placebo durante 5 años, con control a doble-ciego; los pacientes recibían tratamiento convencional con aspirina, hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenérgicos y antagonistas cálcicos. El punto final primario fue mortalidad cardiovascular, IM no fatal o revascularización. El seguimiento fue de 4,8 años (promedio). La hipótesis era que los pacientes con enfermedad coronaria estable y función ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen beneficios por el aditamento de IECA a la terapia moderna convencional. La incidencia del punto final primario fue del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no significativa). La conclusión final fue
[111]

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que no obtuvieron evidencias de que la añadidura de IECA aporte ulteriores beneficios disminuyendo muerte por causas cardiovasculares, o infarto de miocardio, o revascularización

Cuadro 13-3. Efectos protectores de los IECA y BRA[109]. 1. Vasodilatadores Reducción de la Presión arterial Disminución de poscarga 2. Antiproliferativos Disminución crecimiento celular Reducción remodelado ventricular Reducción remodelado vascular Reducción crecimiento matriz extracelular 3. Antiadrenérgicos 4. Natriuréticos 5. Reducción de precarga (venodilatación) 6. Antitrombóticos y fibrinolíticos (sólo los IECA) 7. Activación de AT.2 Antagonismo de proliferación neointimal Antagonismo de hipertrofia ventricular

Bloqueadores del Receptor de la Ang II ( BRA)
La través angiotensina de (Ver Capítulo 4) ejerce su acción a receptores específicos: el receptor AT-1 y el receptor AT-2. Los AT-1 se encuentran en la corteza y médula de las suprarrenales, en el cerebro, riñón, músculo liso vascular y corazón
[112-114]

;

Angiotensinógeno

RENINA
Angiotensina I

IECA

Willebheimer R. et al EurHeart J 1999;20:997

mientras que los receptores AT2 se encuentran en tejidos del nacimiento, fetales y su número disminuye

Catepsina. Quimasa. CAGE

ECA

Bradicinina

después

BRA

Angiotensina II
Productos Inactivos

RECEPTOR BK II

encontrándose en los mismos órganos que los AT-1, y también en el cerebelo y en los vasos glomerulares del riñón. Figura 13-4. El receptor AT-1 recibe a la Ang II, y por medio de la proteína Gq activa la fosfolipasa se produce por medio

RECEPTOR AT1

RECEPTOR AT2

ON
VASODILATACION DIURESIS/NATRIURESIS ANTI-REMODELACION ANTI-

VASOCONSTRICCION RETENCION SAL/AGUA REMODELACION

ANTIPROLIFERACION DIFERENCIACION CEL. REPARACION TISULAR

Figura 13-4. Formación de Ang II. Vias habituales y alternativas, Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON

C- quien va a hidrolizar al fosfatidilinositol-difosfato generando inositol-trifosfato (IP3) y diacilglicerol. En el músculo liso vascular la hidrólisis de la fosfolipasa Cde tirosina. El IP3 provoca aumento de entrada de Ca
++

en la célula, mecanismo que aumenta la

contractilidad. En la rata se han descripto dos isoformas del receptor AT-1 : AT-1a y AT-1b, siendo la primera la predominante en el MLV , corazón y pulmón e hipotálamo . El primer antagonista del receptor AT-1 descubierto fue el losartán, molécula no peptídica. Actualmente se conocen además, el valsartán, el irbesartán, el telmisartán, el eprosartan, el candesartán cilexetil y el olmesartan medoxomil, mas algunos otros aún sin nombre químico, en Fase I o II de investigación.

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Estos inhibidores del receptor AT-1 o antagonistas del receptor de Ang II (AIIa) han sido introducidos en la práctica como hipotensores, siendo más reciente su uso en el tratamiento de la IC. Actualmente se los denomina en inglés ARB (Angiotensin Receptor Blocker), en vez de AIIa y en nuestra exposición los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina) Comparten con los IECA efectos protectores cardíacos (Cuadro 13-3) como lo señalan Huber y col. Cuadro 13-4. Actividades mediadas por AT.1 y AT.2[116] Receptor AT.1
*Vasoconstricción *Síntesis/liberación aldosterona + *Reabsorción renal de Na *Crecimiento cardiaco *Proliferación CMLV *Facilitación actividad SNS *Aumento actividad SNS *Liberación vasopresina *Disminución flujo renal *Inhibición renina
[115]

.

Los IECA producen acumulación de BK, la cual estimula la producción de ON y de PGI2, que es responsable de la tos y del edema angioneurótico. Al disminuirse la transformación de Ang I en Ang II, desaparece la retroalimentación negativa de la Ang II sobre la renina, con lo cual hay mayor producción de Ang II que vuelve a niveles normales. Cuando se utiliza a los BRA se produce aumento

Receptor AT.2
*Estimula apoptosis *Antiproliferativo *Diferenciación, desarrollo embriológico *Crec. células endoteliales *Vasodilatación

de Ang II, habiéndose supuesto que este exceso podría activar a los receptores AT.2. Es decir que tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II. Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Cuadro 13-4, tomada de Johnston y Risvanis Dickstein, Chang y col.
[117] [116]

.

han comparado los efectos de losartan y enalapril sobre el estado

clínico y el desempeño de ejercicio en pacientes con IC moderada o severa. No se presentaron diferencias significativas en la capacidad para ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos), estado clínico (índice disnea-fatiga) y activación neurohumoral (evidenciable por niveles de N-A, PNA). Los resultados que obtuvieron sugieren que ambas drogas son de comparable eficacia y tolerancia en el tratamiento a corto plazo de IC congestiva severa.
ACTUALIZACIÓN 30/07/06

La Ang IV provoca regulación hacia arriba de la expresión de PAI-1 y estimula su secreción. Mehta JJ, Li DY, Yang H, Raizada MK.: Angiotensin II and IV stimulate expression and release of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured human coronary artery endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:789-94 -----------------------------------------------------Pese a una misma reducción de la presión arterial, los IECA producen mayor reducción de PAI-1 que los BRA, en pacientes hipertensos con resistencia a la insulina.. Brown NJ, Kumar S, Painter CA, Vaughan DE.: ACE inhibitiion versus angiotensin type 1 receptor antagonisma: differential effects over PAI-1 over time. Hypertension 2002;40:859-65 ---------------------------------------------------------Los BRA producen estimulación del receptor AT2, que puede ser menos beneficiosa que lo que ha sido propuesto y en algunas circunstancias hasta puede ser perjudicial, produciendo promoción de crecimiento, fibrosis e hipertrofia, efectos proinflamatorios y aterogénicos. En ratones transgénicos la sobreexpresión crónica de AT2 es causa de disminución de la contractilidad miocítica, dependiente tanto de calcio y del pH como en respuesta a la Ang II. En humanos la sobreexpresión de AT2 se asocia con mayor hipertrofia cardiaca, y se ha demostrado un papel crítico del mismo en el desarrollo de miocardiopatía dilatada. Hay estudios que vinculan la ruptura de placa a aumento de la MMP-1 consecutiva

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a estimulación del receptor AT2, y a apoptosis celular en la placa. Es también probable que exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activación del receptor AT4, por parte de los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi inhibe la producción de PGI2. El estudio VALUE encontró que el valsartan se asoció con un aumento significativo (15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con amlodipina, en pacientes hiper6ensos de alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se asoció con un significativo incremento del 52% de IM comparado con placebo. Strauss MH, Hall AS.: Do angiotensin receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?. Circulation 2006;114:838-54
En el Losartan Pilot Exercise Study se observó buena tolerancia al losartan y efectos similares - en relación a tolerancia al ejercicio - a los obtenidos con enalapril Tanto el losartán como el enalapril aumentan en forma similar el consumo pico de oxígeno y la tolerancia al [119,120] . ejercicio en los pacientes con IC; además estas drogas actúan sinérgicamente [121,122] En el estudio ELITE I (Evaluation of Losartan in the Elderly ) se encontró que el losartán fue superior a captopril en relación a efectos sobre: a) mortalidad total; b) mortalidad total y/o internación por IC; y c) internación por cualquier causa; sin embargo esos puntos finales fueron secundarios, siendo el punto final primario la tolerancia a las drogas investigadas. En ese estudio apareció inesperadamente en el análisis estadístico una [121] marcada menor mortalidad con losartán comparado con captopril . Pero este resultado se comunicó pese a que la mortalidad no había sido designada como punto final en el diseño del estudio. Este resultado tuvo amplia repercusión, motivando cambios sustanciales en los tratamientos, sobre todo en ancianos. El hecho que por diseño el ELITE I no investigaba mortalidad, pero que en sus resultados aparecían [123] modificaciones sustanciales de la misma, motivó la realización del ELITE II , probablemente con la idea de evaluar con estrictez estadística los resultados del ELITE I. Se reclutaron 3.152 pacientes con IC, clase funcional IIIV, mayores de 60 años, y Fr.Ey. =<40%, que fueron aleatorizados a captopril o losartán. El seguimiento promedio fue 555 días. No se observaron diferencias significativas en mortalidad por toda causa (11,7% losartan vs 10,4% captopril, mortalidad annual promedio) o MS o paros cardiacos reanimados entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo losartán tuvieron significativos menores efectos secundarios. Según Di Bona el losartán mejora la regulación barorrefleja cardíaca de la actividad simpática renal en [124] pacientes con IC, con aumentada capacidad de excreción de cargas de sodio y agua .
[118]

Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no llegan a inhibir mas del 70% de la producción de Ang II, pues hay caminos alternativos de su producción que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente se obtendrían efectos aditivos con beneficios significativos de la geometría ventricular y de la función, y además modulación de la actividad neurohormonal
[125-127] [125]

.

De allí la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresión mas completa del SRA
[127]

.

Krombach y col. han combinado un BRA, el valsartán, con un IECA, el benazaprilat, en un modelo de IC experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados indican que en la IC en desarrollo la combinación de esas drogas disminuye la resistencia periférica y mejora la distribución de flujo regional , en mayor grado que cada droga separadamente. Las drogas combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC. [128] Spinale y col. , del mismo grupo de investigadores que Krombach y usando el mismo modelo experimental, han estudiado si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activación del receptor AT-1, y si la combinación de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el síndrome. El marcapaseo crónico a frecuencia rápida provoca dilatación ventricular izquierda y falla de bomba. El BRA no atenúa el grado de dilatación, y no mejora la fracción de acortamiento y el volumen sistólico. Pero combinando el valsartán con el IECA se logra reducción de la dilatación ventricular y mejoría de la función cardíaca (mejor fracción de acortamiento y mejor volumen sistólico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como también la presión pulmonar. Se observa disminución de la frecuencia cardíaca probablemente por reducción del tono simpático. Con respecto a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reducción de sus niveles, pero no pasa lo mismo con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo acciones inhibitorias sobre el endotelín que se muestra elevado en este tipo de IC, pero sí si son administradas conjuntamente. La combinación de las drogas también produce efectos favorables de descenso de la aldosterona. [129] Spinale y col. han demostrado (en el cerdo marcapaseado) que el bloqueo combinado con IECA y BRA normaliza la duración del potencial de acción miocítico y produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del músculo cardíaco. Los BRA no reducen o impiden la dilatación ventricular, mientras que los IECA atenúan la dilatación significativamente. O sea que el valsartan no interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo hace el IECA. La conclusión final es que en los experimentos mencionados el valsartan no confiere efectos protectores similares a los de benazaprilat con respecto a función y geometría ventriculares, pero que la [129] combinación de ellos aporta importantes beneficios adicionales . [130] En nuevos estudios de este grupo de investigadores , se ha encontrado que una baja dosis de BRA reduce las resistencias vascular sistémica, pulmonar y coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la administración de dosis tanto bajas como altas de valsartán provoca reducción de la resistencia coronaria. La dosis alta de valsartán durante ejercicio causa reducción del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular

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esquelético, e incrementa los niveles plasmáticos de endotelín-1. Esto significa que la actividad elevada de los [130] receptores AT-1 se presenta tanto en reposo como en ejercicio . La mejoría del flujo miocárdico indica que éste está reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia relativa provocada por marcapaseo influye lógicamente sobre el desempeño del ventrículo. Serían entonces los receptores AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de resistencia coronaria. Se ha investigado con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto hemodinámico de la disminución de presión de perfusión sobre la circulación coronaria. El valsartán (baja o alta dosis) no modificó el flujo renal o de músculos esqueléticos durante ejercicio. [125,128-130] , se ha observado incremento Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo importante de los niveles plasmáticos de endotelína, que se correlaciona con el grado de aumento de la [131-133] resistencia vascular pulmonar .

El RESOLVD

[134]

(The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction

Pilot Study)es un ensayo sobre bloqueo neurohormonal en IC usando: un BRA, el candesartan cilexetil; un IECA, el enalapril; y un bloqueante beta-adrenérgico, el metoprolol. Los objetivos primarios del Estadio I fueron determinar la eficacia ( a través de la prueba de 6 minutos de caminata) e inocuidad del candesartan, por separado, y en combinación con enalapril, versus enalapril como única droga. Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de las combinaciones mencionadas sobre las neurohormonas, la función ventricular, los síntomas y la calidad de vida. En el Estadio II -con los mismos objetivos - se observó el efecto de añadir metoprolol o placebo a las anteriores medicaciones. Los pacientes reclutados fueron sintomáticos de clase funcional II-IV, con Fr.Ey. <40% y que podían recorrer una distancia de caminata en 6 minutos de hasta 500 mts. Los resultados del RESOLVD I han mostrado que no hay diferencias entre los grupos con una droga con respecto a capacidad para ejercicio, deterioro sintomatológico o calidad de vida; el tratamiento combinado sin embargo logró niveles más bajos de aldosterona, mayor reducción de la presión arterial, mejoría de la Fr.Ey., disminución de la dilatación cardíaca, y mayor reducción de ANP y de BNP, que lo que se consigue con las drogas por separado. No hubieron diferencias significativas en mortalidad, empeoramiento de la IC o internaciones. El RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6 meses buena tolerancia de la droga pero sin mejoría alguna en la prueba de 6 minutos, clase funcional de la NYHA o los puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la Fr.Ey, y prevención de la dilatación cardíaca con metoprolol
[135]

.

El RESOLVD fue interrumpido dos meses antes de completarse debido a preocupaciones de su Comité de Seguridad Externa y Eficacia acerca del aumento de mortalidad y morbilidad con la monoterapia con candesartán[136,137]. Los hallazgos principales fueron la ausencia de apreciables diferencias entre los tratamientos con respecto a desempeño de ejercicio, clase funcional (NYHA) o calidad de vida. Hubo tendencia a mayor número de eventos en el grupo de candesartán o en el candesartán combinado con enalapril, que en el grupo de enalapril como monoterapia. La combinación de candesartán y enalapril previno los incrementos de volumen ventricular que se observaron cuando se usaron aisladamente cada droga. También con la combinación se vieron menores niveles de aldosterona y de Péptido Natriurético Miocárdico Cerebral (PNMC)[137]. Los Investigadores del Estudio Piloto RESOLVD señalan, como conclusión de su estudio[138]: Candesartán es tan efectivo, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con IC sintomática. La combinación de candesartán y enalapril parece ser más beneficiosa para prevenir la dilatación ventricular y suprimir la activación neurohormonal que cada droga por separado.

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Un estudio que despertó grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)[139], cuyos resultados se publicaron en el año 2002. El Val-HeFT fue un estudio con asignación al azar a valsartan (160 mg 2 veces diarias) o placebo, doble-ciego, que reclutó a 5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 años, de clase funcional de la NYHA II-IV, que estaban clínicamente estables y que estaban recibiendo un tratamiento que incluía IECA (93%), diuréticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenérgicos (36%) por al menos dos semanas. Los pacientes debían tener una Fr.Ey. <40% y un índice Diámetro Diastólico de VI/superficie corporal >2,9 cm/m². Valsartan redujo significativamente mortalidad y morbilidad y mejoró signos y síntomas cuando fue añadido al tratamiento convencional. Pero hubo una observación de un efecto adverso afectando la sobrevida en el subgrupo que recibía valsartán, IECA y bloqueante beta adrenérgico, creando preocupación acerca de la inseguridad de esta combinación. Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no habían sido tratados o no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la morbimortalidad en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en el grupo valsartan demostrando ser un tratamiento efectivo en los los pacientes intolerantes a los IECA.[140]. Según el registro SPICE (Study of Patients Intolerant of Converting Emzyme inhibitors)[141] aproximadamente el 20% de los pacientes con función ventricular izquierda deprimida no reciben IECA a consecuencia de intolerancia a la droga. Otros estudios importantes sobre los BRA son el OPTIMAAL, el CHARM, el VALIANT, el HEAL, el ONTARGET y el TRASCEND.. En el OPTIMAAL(OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)[142,143] se evaluó si el losartan (50 mg/día) fue superior o no inferior al captopril (150 mg/día) en una población de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue multicéntrico, a doble ciego, controlado por captopril. La población inicialmente se calculó en 5.000 pero alcanzó a 5.477 pacientes, mayores de 49 años de edad, con IC durante la fase aguda del IAM o con un nuevo infarto Q anterior o reinfarto. Se excluyeron los tratados con un IECA o una BRA.Los pacientes fueron seguidos hasta que ocurran 937 muertes. El punto final primario fue mortalidad (por toda causa). Los puntos finales secundario y terciario fueon muerte súbita (MS) (o reanimado luego de MS) y reinfarto (fatal o no). El seguimiento duró 2,7 años, durante el cual hubieron 946 muertes, 763 reinfartos, 272 ACV y 3.580 hospitalizaciones por toda causa. El estudio OPTIMAAL[143] mostró una ligera tendencia a favor del captopril, y no se pudo demostrar que losartan sea igual o mejor que el captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha aducido que las dosis usadas de losartan fueron excesivamente bajas. ACTUALIZACIÓN 30/07/2005 El estudio STRETCH (The Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan Cilexetil in Heart Failure) comparó candesartán (4; 8; ó 16 mg/día)con placebo en IC, en 844 pacientes que no recibían IECA, con Fr.Ey entre 30 y 45%, en clase funcional NYHA II-II; siendo el punto final duración de ejercicio. Hubo un significativo aumento de la tolerancia al

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ejercicio con la dosis de 16 mg/día. El estudio SPICE (The Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme Inhibitors) enroló 270 pacientes intolerantes a los IECA, con síntomas clase II-IV y Fr.Ey.<35%, comenzando con 4 mg/día de candesartan para llegar a una dosis de 16 mg/día, siendo el punto final la tolerancia al tratamiento. No hubo diferencias entre droga y placebo. Tampoco hubo diferencias en eventos cardiovasculares o en clase funcional. Theal M, Demers C, McKelvie RS.: The role of angiotensin II receptor blockers in the treatment of heart failure patients. CHF 2003;9:29-34
Tabla 13-VIII. Estudio OPTIMAAL, resultados Punto final Muerte Muerte/IAM Muerte cv ACV Losartan (%) 18.2 27.2 15.3 5.1 Captopril (%) 16.4 25.2 13.3 4.8 1.13 (0.991.28) 1.10 (0.991.22) 1.17 (1.011.34) 1.07% (0.841.36) 0.587 0.032 0.085 0.069 RR (95% CI) p

En

el

estudio

VALIANT

(Valsartan, Captopril or Both in Acute Myocardial Infarction Compliocated By Heart Failure, Left
[144]

Ventricular , a pacientes

Dysfunction, or both)

que dentro de los últimos 10 días habían padecido un IAM y recibían tratamiento convencional, se los asignó al azar a tratamiento adicional con valsartan (4.909 pacientes); valsartan

más captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue muerte por cualquier causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en el grupo valsartan, 941 pacientes en el grupo valsartan más captopril y 958 pacientes en el grupo captopril. No hubieron diferencias estadísticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo mayor frecuencia de eventos adversos. La conclusión fue que el valsartan es tan efectivo como el captopril en pacientes de alto riesgo después de haber padecido un iAM. La combinación de valsartan con captopril aumenta el número de efectos adversos sin mejorar la sobrevida. Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)[145,146] fue programado para investigar la utilidad clínica del BRA, candesartan cilexetil, en un amplio espectro de pacientes con IC. El ensayo incluyó disfunción sistólica o función sistólica conservada. Se dividió en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con disfunción ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm añadido (added) en pacientes con DVI que estaban recibiendo IECA y a los que se les añadió candesartan; y 3) El CHARM preservada (preserved), en pacientes con función sistólica preservada (Fr.Ey- >40%). El punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internación por IC. Ver resultados de las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-IX.

Tabla 13-IX. Resultados principales del CHARM alternativo (Alternative)

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Punto final

Candesartan % N° pac. 1.013

Placebo % N° 1.015 40,0

Hazard Ratio

Valor de p

Muerte CV /Internación por IC Muerte CV Internación por IC

33,0

0,70 (0,60-0,81)

<0,0001

21,6 20,4

24,8 28,2

0,80 (0,66-0,96) 0,61 (0,51-0,73)

0,02 <0.0001

Resultados principales del CHARM añadiendo BRA a IECA (Added)
Punto final Candesartan % N° pac. 1.276 Muerte CV /Internación por IC Muerte CV Internación por IC 23,7 24,2 27,3 28,0 0,83 (0,71-0,97) 0,83 (0,71-0,97) 0,021 0,018 37,9 Placebo % N° 1.272 42,3 0,85 (0,75-0,96) <0,01 Hazard Ratio Valor de p

Resultados principales del CHARM en pac. con FV preservada (Preserved)
Punto final Candesartan % N° pac. 1.514 Muerte CV /Internación por IC Muerte CV Internación por IC 11,2 18,3 11,3 18,3 0,95 (0,76-1,16) 0,84 (0,70-1,00) 0,635 0,047 22,0 Placebo % N° 1.509 24,3 0,86 (0,74-1,00) Hazard Ratio Valor de p 0,051

El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)[147] es un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres brazos de tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10 mg, respectivamente). La población será de aproximadamente 23.400 pacientes, y el seguimiento 5,5 años. El TRASCEND (Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) comparará tratamiento de telmisartan versus placebo en aquellos que no toleren los IECA (5.000 pacientes). Punto final Mortalidad causa Muerte CV + 30,2 34,5 0,82 (0,75-0,88) <0,0001 por toda Candesartan % N° pac. 3.803 23,3 Placebo % N° 3.796 24,9 0,90 (O,82-0,99) 0,032 Hazard Ratio Valor de p

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Internación por IC Muerte CV Internación por IC 18,2 19,9 20,3 24,2 0,87 (0,76-0,96) 0,77(0,70-0,84) 0,006 <0,0001

Resultado final del CHARM, uniendo las tres ramas Los BRA en diabetes y en las nefropatías Es importante considerar los efectos de los BRA en la diabetes, patología que interviene, se asocia y complica la enfermedad aterosclerótica coronaria, la HTA y es causa de miocardiopatía, o sea que es una enfermedad concurrente o agravante en la IC. Las medicaciones que la mitiguen o la prevengan, tendrán efecto favorable preventivo o terapéutico en la IC. Las nefropatías, de origen diabético o por otras etiologías, también deben ser consideradas en la discusión sobre tratamiento de la IC. Brenner y col, en representación del ensayo RENAAL[148](Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) comunicaron los resultados de los efectos del losartán sobre la evolución de 1.513 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 y nefropatías, comparando con placebo. El seguimiento fue de 3.4 años (el estudio fue suspendido prematuramente). El punto final primario fue la combinación de que el paciente duplique el nivel de creatinina inicial, presente enfermedad renal terminal o muerte. El punto final secundario incluyó una combinación de morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares, proteinuria y tasa de progresión de la enfermedad renal. 327 pacientes del grupo losartan alcanzaron el punto final primario, mientras que en grupo placebo lo alcanzaron 359. Es decir que losartán redujo la incidencia del punto final primario en un 16% (p=0,002); la reducción de la duplicación del nivel de creatinina fue del 25% (p=0,006) y la de insuficiencia renal terminal del 28% (p=0,002), pero no tuvo efectos sobre mortalidad. Como punto final secundario la morbimortalidad fue similar en ambos grupos, y la proteinuria disminuyó en un 35% en el grupo losartan. El AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)[149] comparó los efectos de amlodipina, metoprolol y ramipril en la progresión de la enfermedad renal hipertensiva de 1.094 pacientes afro-americanos, demostró que la progresión de insuficiencia renal fue menor con ramipril, droga que produjo además disminución de la proteinuria. En el estudio MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)[150] se evaluaron los efectos de valsartan vs. amlodipina sobre la excreción urinaria de albúmina en 332 pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, con y sin HTA. Valsartan fue mas efectivo que amlodipina, independientemente de los efectos de las drogas sonre la presión arterial. Empleando irbesartan, en estudios experimentales en ratas, Richer y col.[151] han encontrado que la droga aumenta la sobrevida (placebo 27%, irbesartán en alta dosis 82%). También observaron disminución de excreción urinaria de GMPc. A los 7,5 meses disminuye la PFD y normaliza dP/dt e Indice Cardíaco, y disminuye la HVI marcadamente, indicando acción sobre remodelamiento.. En el estudio SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol)[152], se reclutaron 115 pacientes a los que se les suministró al azar, irbesartan (150

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mg/día) versus atenolol (50 mg/día), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos drogas hubo de ser más efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, según las determinaciones ecocardiográficas. Se observó mayor reducción en el grupo irbesartan (p=0.024). En una comunicación posterior del mismo grupo de investigadores[153] se señaló que irbesartán reduce la dispersión del QT, independientemente de la reducción de masa ventricular, indicando un efecto antiarrítmico de importancia. El atenolol no mostró efecto sobre la dispersión del QT. En el estudio IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group)[154], se ha probado el efecto del irbesartán en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 e HTA con tasas normales de filtración glomerular pero con microalbuminuria como indicio de afectación renal. El irbesartán tuvo menores niveles de albuminuria comparándolo con placebo, indicando protección del riñón, implicando preservación de la tasa de filtración glomerular a lo largo del tiempo. No se encontraron diferencias en morbimortalidad cardiovascular, que fue un punto final secundario. El irbesartán demostró ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el ensayo IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)[155]. Lewis y col., en el IDNT(Irbesartan Diabetic Nephopathy Trial)[156], compararon en 1.715 pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina y placebo usados como tratamiento de HTA, sobre la evolución de la nefropatía en diabéticos Tipo 2. Se compararon los grupos de acuerdo al punto final combinado de duplicar la concentración plasmática inicial de creatinina, el desarrollo de enfermedad renal terminal, y la muerte por toda causa. En el seguimiento a dos años el riesgo con irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20% menor que en el grupo placebo (p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el riesgo de alcanzar aisladamente la duplicación de creatinina fue menor en un 33% comparado con placebo y en un 37% menos comparado con amlodipina. Un estudio de gran trascendencia es el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction)[157159]

. Si bien este estudio se realizó en hipertensos, es muy lógico analizarlo aquí, por la gran

significación de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las etiologías predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las cardiovasculares, una de las cuales es – justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado, en más de 9.193 pacientes con HTA esencial con signos electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda, que recibieron 100 mg/día de losartan (4.605) o 100 mg/día de atenolol (4.588) a los cuales se podía añadir diuréticos u otros hipotensores (con excepción de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran necesarios para normalizar la presión arterial. La duración del ensayo se estableció de por lo menos 4 años, y hasta que 1.040 pacientes tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV). Después de un seguimiento de 4,8 años (media) no hubo diferencias en en el control de la presión arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reducción de riesgo (RR) con losartan en el punto final primario de mortalidad cardiovascular, stroke fatal y no fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El riesgo de mortalidad cardiovascular descendió un 11,4% con losartan (p=0,21, no significativo). El riesgo de IM aumentó en un 7,3% (p=0,49, no significativo). Hubo una significativa reducción de

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stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). También fue significativa la reducción en un 25% de la aparición de diabetes (p<0,001).
Punto final Losartan n (%) Punto final primario (mortalidad CV, ACV, IAM) Mortalidad cv ACV IAM Mortalidad total Intern. por angina Intern. por IC Revascularización 204 (4%) 232 (5%) 198 (4%) 383 (8%) 160 (3%) 153 (3%) 261 (6%) 9.2 10.8 9.2 17.3 7.4 7.1 12.2 234 (5%) 309 (7%) 188 (4%) 431 (9%) 141 (3%) 161 (4%) 284 (6%) 10.6 14.5 8.7 19.6 6.6 7.5 13.3 0.89 (0.73-1.07) 0.75 (0.63-0.89) 1.07 (0.88-1.31) 0.90 (0.78-1.03) 1.16 (0.92-1.45) 0.97 (0.78-1.21) 0.94 (0.79-1.11) 0.206 0.001 0.491 0.128 0.212 0.765 0.441 508 (11%) 23.8 Frec.% Atenolol n (%) 588 (13%) 27.9 0.87 (0.77-0.98) 0.021 Frec. % hazard ratio ajustado(95% CI) Valor de P

Tabla 13-VIII. Resultados del estudio LIFE. Resaltados los hallazgos con significación estadística

El tratamiento antihipertensivo reduce la masa ventricular izquierda (MVI) y aumenta el acortamiento de la pared media ventricular con un pequeño cambio en la función de cámara de VI y aumento significativo del VS. En el estudio LIFE[158] se observó que los cambios en el desempeño sistólico se asociaron inversamente con cambios en la MVI, espesor relativo de pared y presión arterial y directamente con cambios en el VS. 2 En un subgrupo del LIFE de 1.195 pacientes con diabetes, el losartan logró una reducción del 24% del riesgo del punto final primario (p=0,031) y una reducción del 39% de la mortalidad total (p=0,002) .El estudio LIFE señala que en los hipertensos existe disminución de la función mecánica sistólica de la pared media de VI cuando hay hipertrofia ventricular, la cual juega un papel importante en el desarrollo de IC. El tratamiento de la hipertrofia mejora la función contráctil de la pared media contribuyendo a reducir la frecuencia de aparición de IC[158] en hipertensos. Massie[159] compara los resultados del LIFE con los del HOPE, y señala que en este último el IECA ramipril redujo no solamente el mismo punto final combinado (muerte cv, IM y stroke) sino también cada uno de esos componentes entre el 20 y el 34%, la IC en un 23%, y diabetes de novo en un 34%. Pero hace notar que en el HOPE más pacientes tenían enfermedades vasculares manifiestas, más tenían diabetes, más experimentaron nuevos eventos en su evolución, y además la droga ramipril se comparó con placebo, mientras que el LIFE se comparó con un bloqueante beta-adrenérgico. Los resultados del HOPE son muy parecidos a los del subgrupo diabético del LIFE. Massie considera que es razonable aconsejar tanto un IECA como un BRA como tratamiento de hipertensos añosos, tengan o no diabetes. En hipertensos no diabéticos y en normotensos con enfermedades vasculares, deben preferirse los IECA de acuerdo a mayor

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número de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA son una buena opción cuando no se tolera a los primeros. Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulación del Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocárdicos. Las alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatología de la HTA, de la IC y de la insuficiencia renal, y estas alteraciones pueden ser modificadas por medio de los IECA y los BRA. Un importante aporte de Dzau[160] señala la intervención de la Ang II en la fisiopatología de la aterotrombosis. Dzau propone un modelo fisiopatológico[160] que muestra como la ECA y la Ang II están aumentadas en las lesiones ateroscleróticas, probablemente a consecuencia de estrés oxidativo (éste vinculado a factores de riesgo como la presión arterial elevada, la diabetes, la LDL y el tabaquismo). La Ang II estimulará a distintos receptores que llevarán a la producción de mediadores, quienes son la causa de vasoconstricción, trombosis, inflamación, ruptura de placa y formación de lesión vascular. Ver Figura 13-5.
ESTRÉS OXIDATIVO DISFUNCIÓN ENDOTELIAL ACTIVACIÓN MÚSCULO LISO

Antagonistas aldosterona

de

la
ON ↓ - ↑ Mediadores locales - ↑ ECA y Ang II

La participación del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la fisiopatología de la IC es de gran trascendencia, como hemos visto hasta aquí. La aldosterona, cuya secreción estimula la Ang II, interviene en el metabolismo
PAI-1 VCAM/ICAM ET-1Agreg.plaquet. Citoquinas Catecolaminas FT Proteolisis Inflamación Fact.crecimiento Citoquinas Matriz

Vasoconstricción

Trombosis

Inflamación

Rupt.placa

Lesión vascular Remodelado

Figura 13-5. Tomada de Yusuf, modificada[141]. Ver Texto.

hidroelectrolítico, y su exceso genera retención de sodio y agua y excreción de potasio. Pero además – y muy importantemente – se asocia con fibrosis perivascular e intersticial, la cual contribuye a la rigidez de cámara ventricular observable en la disfunción diastólica. Puede participar en la génesis de las arritmias al inhibir la recaptación de N-A y aumentar la actividad simpática. (Ver Capítulo 4). Una parte de los efectos
INSUFICIENCIA CARDIACA
Angiotensinógeno
Renina

beneficiosos del tratamiento antialdosterona es en ventricular la la el
[161-

Angiotensina I
ECA

prevención de la fibrosis
IECA reduce niveles Ang II K+ ↑

miocárdica remodelado
166]

Angiotensina II ACTH

ALDOSTERONA
Otros Na+ ↓

, y también evitar o fibrosis

amenguar aórtica.
HVI, fibrosis miocárdica Retención líquidos, edema Morbilidad Mortalidad K+, Mg++ ↓

Na+ ↑

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Figura 13-6- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan su producción.

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La espironolactona, antagonista de la aldosterona, mejora la captación miocárdica de N-A, reduce la excreción de Mg
++

y con ello disminuye las arritmias.

La espironolactona mejora la función endotelial, aumenta la bioactividad del ON e inhibe la conversión vascular de Ang I en Ang II en pacientes con IC, dando cuenta de sus efectos beneficiosos. Si bien los IECA se muestran como significativamente efectivos en la IC en reducción de la morbimortalidad todavía ésta permanece alta. Se ha propuesto coadyuvar con el tratamiento de inhibición de la aldosterona, por la posibilidad que el tratamiento con IECA - que teóricamente inhibiría la liberación de aldosterona -pueda permitir el llamado “escape de la aldosterona” por la existencia de vías alternativas de producción de la misma, con los consiguientes efectos de retención de sodio, pérdida de potasio y favorecimiento de la fibrosis miocárdica, entre otros. Tanto los IECA como los ARB inhiben indirectamente la producción de aldosterona, pero a su vez provocan hiperkalemia, y esta estimula la producción de aldosterona. El escape de aldosterona puede provocar aumento de Ang II por retroalimentación positiva sobre la ECA vascular. La aldosterona disminuye la producción endotelial de ON[166]. El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
[167]

, investigó la mortalidad por

toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. =<35% que venían siendo tratados con IECA, diurético de asa, y en su mayoría con digoxina. 822 pacientes fueron aleatorizados a recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos continuaron con el tratamiento original. El estudio se interrumpió tempranamente después de un seguimiento de 24 meses dado que un análisis demostró la eficacia de la espironolactona. Hubo 386 muertes en el grupo placebo y 284 en el grupo espironolactona (35%; Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC 95% 0,60 a 0,82; p<0,001). Esta reducción del 30% del riesgo de muerte se atribuyó a menor riesgo de muerte por progresión de la IC y también a la aparición de MS por causas cardiacas. La frecuencia de internaciones por IC fue un 35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga tuvieron una significativa mejoría de los síntomas de IC, evaluada por clase funcional (p<0,001). Se observó ginecomastia en el 10% de los que recibieron la droga. Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenérgicos. La presentación de hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d después de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de exclusión en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y un potasio >5 mmol/lt. Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las señaladas en los trials; las principales complicaciones son la insuficiencia renal(IR) y la hiperkalemia[168]. Los AINE complican el uso de la espironolactona. Sobre 377 pacientes el 24% desarrolló hiperkalemia y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6 mEq/lt). El 31% desarrolló hiponatremia y el 25% presentó IR. Sólo el 2% presentó ginecomastia. El 7% presentó hipotensión arterial.

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La eplerenona, antagonista de la aldosterona, aumenta los efectos del enalapril de reducción de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que el tratamiento óptimo de la neuropatía diabética deba incluir una combinación de drogas que corten completamente las acciones del SRA[169-171]. La aldosterona induce vasculitis en el cerebro, riñón y corazón, principalmente. En el hiperaldosteronismo reversible con glucocorticoides se observa preponderantemente muerte por stroke más que muerte cardiaca. Experimentalmente se ve en la rata espontáneamente hipertensa propensa a stroke (SHRSP) que hay niveles plasmáticos elevados de renina y aldosterona, y que su muerte se produce a los 13 o 18 semanas de edad a consecuencia de stroke. Cuando estos animales son tratados con eplerenone, 6 de 7 sobreviven 18 semanas. Los no tratados presentan importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado engrosamiento de paredes vasculares y evidencias de daños titulares, estando todas estas alteraciones ausentes en las ratas con tratatamiento El estudio EPHESUS[172] en más de 6.600 pacientes con IAM con disfunción ventricular izquierda (Fr.Ey. =<40%), sintomáticos, mostró que la eplerenona administrada en una dosis de hasta 50 mg/día (media 42 mg) iniciada entre los días 3 y 14 después del IAM (promedio 7,3 días) y añadida a tratamiento estándar que podía incluir reperfusión, aspirina, statinas, IECA, BRA, y bloqueantes beta-adrenérgicos, logró una redución del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17% de mortalidad cardiovascular (p=0,005), debida ésta a un 21% de reducción de muerte súbita (p=0,03).. Hubo además reducción del 13% (p=0,002) en los puntos secundarios combinados mortalidad cardiovascular/internación cardiovascular (incluyendo internación por stroke no fatal, IM no fatal, IC y arritmias ventriculares. La reducción de la internación cardiovascular se atribuye a una reducción del 15% (p=0,03) de la internación por IC y a una reducción del 23% (p=0,002) de episodios de internación. También hubo una reducción del 8% (p=0,02) en la relación entre mortalidad total y totalidad de internaciones.

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