BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Zat Besi Zat besi merupakan salah satu mikromineral yang jumlahnya paling

banyak di dalam tubuh manuasia (Linder, 1992). Zat besi merupakan komponen dari metaloenzim dan digunakan untuk membentuk heme, yang berfungsi dalam pengangkutan oksigen oleh hemoglobin dan mioglobin serta dalam memanfaatkan energi metabolik oleh sitokrom dari rantai transpor elektron (Warrell, et al., 2003). Pada sel mamalia, zat besi dibutuhkan untuk berbagai fungsi grup prostetik, termasuk heme dan kelompok besi-sulfur. Mamalia menyerap zat besi dari makanan dan heme yang diserap epitelium usus dalam bentuk Fe2+ (Zhang, et al., 2007). Jumlah total zat besi dalam tubuh rata-rata 4 sampai 5 gram, sekitar 65% di antaranya adalah dalam bentuk hemoglobin, 4% dalam bentuk mioglobin, 1% dalam bentuk berbagai senyawa yang dapat menaikkan oksidasi intraselular. 0,1% dikombinasikan dengan protein transferin dalam plasma darah, dan 15-30% disimpan, terutama dalam sistem retikuloendotelial dan sel parenkim hati dalam bentuk feritin (Guyton dan Hall, 2006). Linder (1992) menyatakan bahwa kadar rata-rata besi dalam tubuh manusia dewasa dengan berat badan rata-rata 70 kg adalah 3500 - 4500 mg, dimana 5-15% diantaranya dapat diserap dari makanan. Tubuh menyerap sekitar 1-2 mg zat besi dari makanan setiap harinya, yang secara

8

baik dalam bentuk Fe Fe mula – mula mengalami proses pencernaan. Pada umumnya apabila simpanan zat besi tubuh total tinggi dan kebutuhan zat besi tubuh rendah.1 Metabolisme Zat Besi dalam Tubuh Menurut Wahyuni (2004). b.9 kasar sama dengan jumlah zat besi yang dibuang dari tubuh setiap harinya (Tedjapranata. 2. Besi yang terdapat di dalam bahan pangan. Proses ini meliputi tahaptahap utama sebagai berikut : a. Transferin mengangkut Fe ke dalam sumsum tulang untuk . zat besi diserap di dalam duodenum dan jejunum bagian atas melalui proses yang kompleks. membebaskan Fe ke dalam plasma darah. Di dalam lambung Fe larut dalam asam lambung. Di dalam usus Fe 2+ 2+ 3+ 2+ 3+ atau dioksidasi menjadi Fe .1. 2010). Apabila simpanan-simpanan zat besi berkurang atau kebutuhan zat besi meningkat. d. maka zat besi yang baru diabsorbsi langsung diangkut dari sel-el mukosa ke sumsum tulang untuk produksi hemoglobin. Fe 3+ 3+ selanjutnya berikatan dengan apoferitin yang kemudian ditransformasi menjadi feritin. maka zat besi yang baru diabsorbsi dimasukkan ke dalam ferritin di dalam sel-sel mukosa usus dan tidak diangkut ke tempat-tempat lain. Di dalam plasma. kemudian diikat oleh gastroferin dan direduksi menjadi Fe c. Fe 2+ 2+ dioksidasi menjadi Fe 2+ 3+ dan berikatan dengan transferin.

besi yang terdapat pada plasma seimbang dengan bentuk yang disimpan. Besi dalam plasma ada dalam keseimbangan. Kelebihan besi dalam tubuh dikatakan parah apabila jumlah total besi dalam tubuh melebihi 15 g. Hemokromatosis dapat mengakibatkan kerusakan serius pada jaringan tubuh. kondisi ini didiagnosis sebagai hemokromatosis.1. Untuk mencapai kestabilan atom atau molekul. Transferin mengangkut Fe ke dalam tempat penyimpanan besi di dalam tubuh (hati. 2006). sistem retikuloendotelial). e. penuaan dini dan penyakit degeneratif lainnya (Waji dan Sugrani. radikal bebas akan bereaksi dengan molekul di sekitarnya untuk memperoleh pasangan elektron. sumsum tulang. jantung. 2009). 3+ 3+ 2+ 2. Radikal bebas adalah atom kuat atau molekul yang tidak stabil dan sangat reaktif karena memiliki satu atau lebih elektron yang tak berpasangan pada orbital terluarnya.10 bergabung membentuk hemoglobin. Haemoglobin dan mioglobin yang terpapar H2O2 akan terdegradasi dan melepaskan ion-ion besi yang selanjutnya membentuk hidroksil (Safitri. katarak. Fe ini bergabung dengan apoferritin membentuk feritin yang kemudian disimpan. limpa. . kemudian dioksidasi menjadi Fe . Reaksi ini akan berlangsung secara terus-menerus dalam tubuh dan bila tidak dihentikan akan menimbulkan berbagai penyakit seperti kanker.2 Penyimpangan Metabolisme Zat Besi Zat besi yang berlebih di dalam tubuh dapat menjadi radikal bebas.

2010). diabetes. dan arthritis (Safitri. 1983). gagal jantung. sehingga liver menjadi kelebihan besi yang selanjutnya mengakibatkan fibrosis dan sirosis hati. . sakit perut. 2006). seperti transfusi darah berulang atau keracunan zat besi akut atau kronis. Secondary Iron Overload disebabkan oleh faktor-faktor yang memotong homeostasis besi normal. dan ekskresi besi setelah pemberian desferioxamine (Weyden et al. malfungsi jantung. tulang sumsum. Kelebihan zat besi dapat diobati atau dicegah dengan agen kelasi yang mampu membentuk komplek dengan besi dan mensekresikannya (Sharma and Pancholli. kejenuhan transferin. dan arthritis (Casiday and Frey. Penderita hemokromatosis menunjukkan akumulasi Fe di hati. diabetes. jantung dan jaringanjaringan lainnya (Tedjapranata. Primary Iron Overload disebabkan oleh kelainan genetik yang menciptakan ketidakseimbangan dalam metabolisme besi. limpa.11 termasuk sirosis hati. Selain itu kelebihan besi mengakibatkan pigmentasi kulit.. Terdapat dua jenis kondisi kelebihan besi. 1999). kelebihan zat besi disertai dengan peningkatan besi dalam serum dan konsentrasi feritin. Pada pasien dengan penyakit ini. Hemokromatosis adalah penyakit karena meningkatnya absorpsi Fe sehingga tidak mampu mengatur absorpsi Fe dari usus. Patologi dari kelebihan besi yaitu akibat penyerapan besi oleh liver. yaitu Primary Iron Overload dan Secondary Iron Overload. 2010).

dimana 1.83 persen dari populasi dunia membawa varian globin. 1998).67 persen dari populasi yang heterozigot untuk α-thalassemia dan βthalassemia. Tingkat keparahan α-talasemia sangat bervariasi tergantung pada jumlah gen α-globin yang terpengaruh (Kumar.29 persen membawa hemoglobin C. termasuk α-thalassemia dan βthalassemia. Berkurangnya pasokan globin menyebabkan berkurangnya produksi hemoglobin tetramers.2. α-thalassemia adalah gangguan yang ditandai dengan berkurang atau tidak adanya sintesis dari α-globin. Selain itu. et al. . 2004).96 diantaranya memiliki penyakit sel sabit dan 0. et al.92 persen membawa hemoglobin sabit. menyebabkan terjadinya hipokromia dan mikrositosis (Kasper. tingkat kelahiran di seluruh dunia orang yang heterozigot homozigot atau pembawa gejala gangguan globin. 2004).. Dengan demikian. 0.95 persen membawa E hemoglobin. kurang dari 2. Kelainan yang umum pada β-thalassemia adalah berkurangnya sintesis normal dari rantai β-globin. termasuk 1.4 per 1000 kelahiran.2 Thalassemia 2.12 2. 1.. β-thalassemia disebabkan oleh penurunan produksi rantai β-globin yang mempengaruhi beberapa organ dan berhubungan erat dengan morbiditas dan mortalitas (Cunningham. Sebanyak 4. dan 0.1 Patofisiologi dan Jenis Thalassemia Thalassemia adalah salah satu kelainan genetik yang paling umum di seluruh dunia. yaitu α dan β thalassemia. Terdapat 2 jenis thalassemia berdasarkan kelainan pada produksi rantai globin.2005).44 memiliki thalassemia (Angastiniotis. Biasanya ada empat gen α-globin.

karena terikat pada besi intraseluler.13 2. besi akan terakumulasi di hati. Setiap unit darah yang ditransfusikan mengandung 200-250 mg besi. Jafroodi (2011) menambahkan bahwa transfusi darah dalam waktu yang lama dapat menyebabkan pasien mudah terserang virus yang ditransmisikan lewat transfusi seperti virus hepatitis C (HCV). 2009).3 Pengukuran Status Besi dalam Tubuh 2. 2. 2004). et al. 2.2 Total Iron Binding Capacity (TIBC) . Transfusi darah menyebabkan naiknya kadar feritin sekitar 1000 mg/L (Pilo. pankreas dan sendi yang mengarah pada disfungsi organ dan kematian.3. Pengukuran serum feritin telah menjadi tes laboratorium rutin yang biasa ditemukan di dalam praktek klinis...1 Kadar Feritin Feritin adalah protein tempat penyimpanan utama besi dalam tubuh yang memiliki peran sentral dalam homeostasis besi.3. 2009). jantung. 2009).2. Jika tidak diobati atau ditangani. Kelebihan besi akan terdeteksi pada organ hati setelah transfusi 20 pack darah merah (PRBC) (Pilo.2 Terapi Transfusi Darah Untuk Penderita Terapi transfusi secara teratur untuk mempertahankan tingkat hemoglobin minimal 9-10 g per desiliter memungkinkan untuk meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan pada penderita (Cunningham. et al. Peningkatan kadar feritin dikombinasikan dengan peningkatan kejenuhan transferin yang merupakan tanda kelebihan zat besi (Chamaschella dan Poggiali. anterior hipofisis.

Kadar normal transferin plasma ialah 250 mg/dl. et al. 2.3 Kejenuhan Transferin / Transferrin Saturation (TS) Besi yang terkandung pada plasma biasanya ditentukan dengan mengukur transferrin yang merupakan protein pengangkut spesifik dalam plasma (Cook..2004).. hal ini normal dalam plasma darah manusia (Lichtman. et al.2007). Spektrofotometri Serapan Atom (SSA) merupakan salah satu teknik analisis untuk mengukur jumlah unsur berdasarkan jumlah energi cahaya yang . Total besi yang terikat transferin ialah 4 mg atau hanya 0. 1992).. Pada penderita thalassemia. Metode ini dianggap merupakan metode yang paling akurat dan sensitif untuk menentukan kadar zat besi dalam tubuh (Cohen..4 Kadar Besi Hepar / Hepatic Iron Concentration (HIC) Konsentrasi zat besi pada hati dapat diukur dengan menguji sampel biopsi hati secara kimia (Porter.8 mol) per desiliter besi. et al. Secara normal 25–45% transferin terikat dengan besi yang diukur sebagai indeks saturasi transferin. 1992).1% dari total besi tubuh. Transferin biasanya ditentukan dalam bentuk TIBC (Total Iron Binding Capacity). 1992). Pada individu normal. et al. secara laboratorik sering diukur sebagai protein yang menunjukkan kapasitas maksimal dalam mengikat besi. yang disebut dengan saturasi atau kejenuhan transferin (Cook.3. 2005).14 2.3. 2001). kejenuhan transferin meningkat karena tingginya penyerapan zat besi oleh tubuh (Cook. Sekitar 200 mg (2.5 mol) transferin membawa 100 g (1. yaitu jumlah besi tambahan yang terikat pada plasma. hanya 30% dari transferin yang mengikat besi (Papanikolaou and Pantopoulos.

Besi memiliki enam situs koordinasi elektrokimia yang harus terikat erat untuk memblokir kemampuan ion besi untuk mengkatalisis reaksi redoks dan untuk menyediakan pengangkutan yang efisien dan ekskresi tanpa redistribusi besi. Atom tersebut mengabsorpsi radiasi dari sumber cahaya yang dipancarkan dari lampu katoda (hollow cathode lamp) yang mengandung unsur yang akan dianalisis. mencegah . 2010). 2.4 Kelator Besi Kelator adalah molekul kecil yang dapat mengikat ion logam sangat erat dengan membentuk komplek dengan logam tersebut. EDTA). Prinsip kerja alat ini berdasarkan penguapan larutan sampel.5 Parameter Sel Darah Merah Pemeriksaan sel darah merah telah umum dilakukan untuk menentukan status besi dalam tubuh.3. Banyaknya penyerapan radiasi kemudian diukur pada panjang gelombang tertentu menurut jenis logam (Arifin. Etilen Diamin Tetra Acetic acid. kemudian logam yang terkandung di dalamnya diubah menjadi atom bebas. diantaranya adalah kadar hemoglobin (Hb) dan hematokrit (Hc). Kelator lain adalah protein kompleks yang dibuat oleh organisme hidup. 2008). Beberapa kelator adalah molekul sederhana yang mudah diproduksi (misalnya. Kelator besi harus dapat mengurangi kadar besi pada jaringan.15 diserap oleh unsur tersebut dari sumber cahaya yang dipancarkan. misalnya transferin (Sharma dan Pancholli. 2.

Dengan Fe3+ deferoxamine membentuk kompleks kelat 1:1 yang oktahedron. dan menetralisir racun pada tempat penyimpanan besi (Cohen.1 Deferoxamine Deferoxamine merupakan bahan alam yang diisolasi dari Streptomyces pilosus yang memiliki 3 gugus asam hidroksamat yang dapat membentuk kelat. et al. Terdapat 3 jenis kelator besi yang saat ini beredar di pasaran bagi penderita thalassemia. 2010). et al. Pengaplikasian yang tidak praktis tersebut menyebabkan terapi deferoxamine sering dianggap buruk. karut baik dalam air dan dapat dieksresi melalui ginjal (Schunack..16 kelebihan akumulasi besi pada organ. atau sekitar 10-20 kali transfusi darah (Anomin. Kelator yang digunakan dibuat dalam bentuk sediaan obat untuk dikonsumsi secara langsung oleh pasien. dengan kemanjuran yang terbatas (Pilo. 2. Agen kelasi besi jenis desferoxamine diberikan setelah kadar feritin serum sudah mencapai 1000 µg/l atau saturasi transferin lebih 50%.. et al.2009). Deferiprone dan Deferasirox. 1990). namun dengan efisiensi atau kemanjuran yang rendah. Deferoxamine juga dapat diberikan berupa injeksi bolus subkutan. . Pengaplikasian deferoxamine ini adalah dengan injeksi intravena atau injeksi subkutan kepada pasien selama 8 sampai 12 jam dalam lima sampai tujuh kali seminggu. yaitu Deferoxamine.. Penderita thalassemia yang mendapatkan transfusi darah secara berkelanjutan harus menjalani terapi kelasi besi untuk mengurangi resiko kelebihan zat besi di dalam tubuh.4. 2004). berwarna merah.

Deferiprone tersedia dalam tablet 500 mg dan solusi oral (100mg/0. Kelator ini pertama kali dizinkan di India tahun 1995 dan kemudian di Eropa pada tahun 1999 (Cohen.4. Dosis yang dianjurkan adalah 75 mg/kgBB/hari yang dibagi menjadi 3 dosis.17 2.. Deferasirox efektif dalam menurunkan kadar feritin serum dan penurunan keseluruhan beban besi. Deferasirox tersedia dalam tablet 125 mg. dan 500 mg.4ml).3 Deferasirox Deferasirox (Exjade ®). adalah kelator besi pertama secara oral yang diberikan sehari sekali yang disetujui di Amerika pada tahun 2005 dan di Uni Eropa pada tahun 2006 ( Pilo. . Dosis yang dianjurkan adalah 20-30 mg / kg / hari diberikan dengan dosis tunggal. 2009). 2004). et al.. Tiga molekul deferiprone diperlukan untuk mengikat satu atom besi. 2009). Defisiensi seng telah dilaporkan terjadi pada sejumlah kecil pasien dengan kelebihan zat besi yang menerima deferiprone jangka panjang (Cianciulli. Deferiprone juga mengikat logam lain termasuk seng. et al.2 Deferiprone Deferiprone atau L1 (DFP) merupakan kelator besi aktif yang diberikan secara oral yang tersedia untuk penggunaan klinis. 2. 250 mg.4. Tablet harus benar-benar dilarutkan dalam air atau jus dan diminum pada saat perut kosong.

ophthalmologic.1 Karakteristik dari Tiga Kelator Besi yang Tersedia Property Usual dose (mg/kg/day) Route Half-life Excretion Deferoxamine 25 – 60 Subcutaneuos intravenous 8-12 h. agranulocytosis/ne utropenia. auditory License Adverse effect Status ( Sumber : Pilo.plantamor. Arthralgia Licensed outside US/Canada Deferasirox 20 . Kayu secang juga merupakan . ophthalmologic.30 Oral once daily 12-16 hours Fecal Gastrointestinal disturbance. auditory. et al. allergic Licensed Deferiprone 75 Oral 3 times daily 3-4 hours Urinary Gastrointestinal disturbance. growth retardation. rash. Gambar 2 : Tanaman Secang (Sumber : http://www. 5 days/week 20-30 minute Urinary. mild progressive creatinine increase.wikipedia.org) Kayu secang sangat dikenal terutama di Sulawesi sebagai pemberi warna Kingdom Divisi Kelas Ordo Famili Genus Spesies (Sumber : http://www.com) pada air minum yang dikenal sebagai teh secang. Diantaranya adalah 2.2009) Selain ketiga kelator diatas beberapa tumbuhan telah dilaporkan memliki aktivitas yang baik sebagai pengkelat besi.5 Tanaman Secang : Plantae : Magnoliophyta : Magnoliopsida : Fabales : Caesalpiniaceae : Caesalpinia : Caesalpinia sappan L. fecal Local reactions..18 Tabel 2.

penawar racun. 2009). oscimene. batang atau kayunya mengandung tanin. sappan L. pembersih darah.16% – 0. Daun dan batang secang mengandung saponin dan flavonoid. batuk berdarah. dan minyak atsiri (Syafwatunnida. sipilis.2 Kandungan Kimia Tanaman Secang Pada tanaman secang (C. resin.20% minyak atsiri.5. pengelat. akan tetapi jika teroksidasi akan menghasilkan senyawa brazilein yang berwarna merah kecoklatan (Holinesti. darah kotor. penawar racun dan obat anti septik (Hariana. pengobatan pascapersalinan.19 salah satu ramuan yang digunakan dalam pembuatan minuman tradisional Betawi bir pletok yaitu sebagai pemberi warna. d-alfa-phellandrene. brazilin diharapkan . antidiare dan astringent (Winarti dan Nurdjannah. 2. brasilin. menghentikan pendarahan.1 Manfaat Klinis Tanaman Secang Efek farmakologis tanaman secang antara lain penghenti pendarahan. resorsin. Brazilin adalah golongan senyawa yang memberi warna merah pada kayu secang dengan struktur C6H14O5 dalam bentuk kristal berwarna kuning sulfur.) kandungan flavonoid yang paling tinggi adalah golongan brazilin. larut air dan berasa manis. 2. Berdasarkan aktivitas antioksidannya. Secara empiris kayu secang dipakai sebagai obat luka. 2009). berak darah. Brazilin merupakan senyawa antioksidan yang mempunyai katekol dalam struktur kimianya. asam galat.5. 2009). 2006 dalam Kurnianto. brasilein. desinfektan. 2005). Selain itu daunnya mengandung polifenol dan 0.

Mekanisme kerja dari flavonoid adalah melalui pembilasan atau proses kelasi. Senyawa fenolik merupakan kelas senyawa antioksidan yang bertindak sebagai terminator radikal bebas. menunjukkan aktivitas antioksidan dan pengaruhnya terhadap kesehatan dan gizi manusia. 2011). Flavonoid yang mengandung gugus fungsional hidroksil. Fungsi kebanyakan flavonoid dalam tubuh manusia adalah sebagai antioksidan. 2. flavonoid dapat berperan secara langsung sebagai antibiotik dengan mengganggu fungsi dari mikroorganisme seperti bakteri atau virus (Syafwatunnida.6 Aktivitas Mengkelat Ion Logam Ekstrak tanaman dengan kandungan fenol dan flavonoid tinggi menunjukkan kemampuan kelasi Fe++ yang baik.. . 2009). Antioksidan melindungi jaringan terhadap kerusakan oksidatif akibat radikal bebas yang berasal dari proses-proses dalam tubuh atau dari luar. Flavonoid merupakan golongan senyawa bahan alam dari senyawa fenolik yang banyak merupakan pigmen tumbuhan. 1992 dalam Winarti dan Nurdjannah. dan memiliki hubungan sinergis dengan vitamin C (meningkatkan efektivitas vitamin C). sehingga jenis seperti ekstrak tumbuhan sekarang digunakan sebagai antioksidan dan kelator untuk pasien thalassemia (Gupta. 2005). Dalam banyak kasus. et al.20 mempunyai efek melindungi tubuh dari keracunan akibat radikal kimia (Moon et al. Terdapat hubungan langsung antara aktivitas kelasi dengan kandungan senyawa aktif fenol dan flavonoid.

1989). granul tidak segera mengering atau mengeras seperti balok bila dibandingkan dengan serbuknya. Reaksi antara ion Fe sangat penting. Konsentrasi besi yang tinggi dapat menimbulkan masalah. Granul biasanya lebih tahan terhadap pengaruh udara.21 Besi merupakan logam yang memiliki jumlah terbesar dalam tubuh. 2. 1989). 2007). Hal ini karena luas permukaan granul lebih kecil dibandingkan serbuknya. Dari bahan asal yang sama. 1989). Granul dapat bersifat instan dan cepat larut. sehingga cocok digunakan untuk pembuatan larutan secara cepat (Lachman.7 Granul Granul adalah gumpalan dari partikel-partikel kecil. yaitu produksi radikal hidroksil bebas melalui reaksi Fenton. umumnya berbentuk tidak merata dan menjadi seperti partikel tunggal yang lebih besar. Setelah dibuat dan dibiarkan berapa waktu. et al. Sehingga granula lebih disukai untuk dijadikan larutan (Ansel. . bentuk granul biasanya lebih stabil secara fisik dan kimia daripada serbuk saja. umumnya berkisar antara ayakan 4-12 (Ansel. dengan demikian dapat mencegah terjadinya kerusakan oksidatif (Ren.. karena flavonoid dapat mengikat ion logam melalui transfer dari kelompok hidroksil deprotonated untuk membentuk phenoxyl radikal. Granul lebih mudah dibasahi (wetted) oleh pelarut daripada berberapa macam serbuk yang cenderung akan mengambang di atas permukaan pelarut. Flavonoid dapat efisien mengikat ion Fe dengan mencegah terjadinya reaksi Fenton.

2006). Bahan tambahan tersebut terdiri atas bahan pengisi.1 Formulasi Granul Granul memerlukan bahan tambahan untuk memperoleh sifat fisik dan mekanik. bahan pengikat dan bahan pemanis (Hasanah. .7.22 2. Pemilihan bahan tambahan yang akan digunakan harus memperhatikan sifatsifat bahan tambahan. sehingga mempermudah proses pembuatan granul dengan kualitas yang baik.