You are on page 1of 4

, -- - ,-

. . , Y- . ' !... I ' 1 '


-"r '.- 1 -=- ...... ... _:. . . . '
"-: .... ....... ... ..... \ ..-.._;,,__ . "-
Redaccin: CADIME
EscuelaAndaluza de SaludPublica,
Aptdo. 2070. 18080 Granada. Espaa.
TIno. (958) 16 10 44, Fax (958) 16 1204
ENESTE NUMERO'"
1 Utilizacin de Medicamentos
Inmunoestimulantes: muchas indicaciones, poca experiencia
Los agrn u-s inmu nocst unulun tcs sc utitiranfrecuentcmente en situa ciones d-
ui cas diversas. si bien el apoyo bibliogrfico parece insufi cien te para justljicar
.1'11 utilida d 1'11 las mismas. .
1, 1 Utilizacin de Medicamentos
I
-
o
s

8
u
ii:

l
'"
<>

g
e;
;i
s
-c

El

Jo
CJ
}
Q

i5
EI8o/etin TerapeuticoAndallJzIBTA) es
unapublicacin b,me5t.ra!. qUE' de forma
gratuita sedestif\d a lossaniranos de
Ar}daJucia conel findemformary
contribuir.., promoverel usoracional de
fosmedicamentos Este bo/erines
m,'embrode /0 Socredad Internacional de
Bo/etine5 ln<fept'!rxJ,'enl p5de
Medicamentos 0.5 0.8.!.
[SCUllAANDA LUZADE,YAL UDP URl ICA
Inmunoestimulantes:
muchas indicaciones, poca
. .
experiencia
Los agentes inmunoestimulantes, desarrollados en los
ltimos aos, son mpliamente utilizados en situaciones
de etiologa diversa, Dicha utilizacin se realiza gene-
ralmente de forma emprica basandose en las propieda-
des farmacolgicas o en estudios clnicos de inetodolo-
gia deficiente. Los mecanismos de accin propuestos
suelen ser inespecificos y su eficacia no ha sido defini-
tivamente demostrada. si bien su toxicidad ha sido
hasta ahora escasa. Algunos de estos agentes han mos-
trado resultados prometedores en determinadas situa-
ciones clnicas. pero en general la informacin disponi-
ble sobre todos ellos es escasa y parece clara la necesi-
dad de realizar ms estudios clnicos controlados. C01l
metodologa adecuada, que permitan valorar definiti-
vamente SIl utilidad clnica.
La aparicin de estados de inmunodepresi n asociados a
diversos procesos patolqicos tales como neoplasias, inf ec-
ciones o algunas enfer medades autoinmunes, ha generado
en los ltimos aos el inters por el desarrollo de agentes
inmunoestimulantes, capaces de aumentar la respuesta inrnu-
ne en estos pacientes (1).
Sin embargo, el uso de estos medicamentos se basa
muchas veces en estudios experimentales en animales , o
bien en est udios clnicos que han sido critica dos por defi -
ciencias en su metodologa (2) Los mecanismos de accin pro-
puestos para los frmacos inmunoestimul antes suelen ser
inespecificos y pOCO claros, con reacciones inmunolgicas
diversas; y habitualment e se utili zan porque, a pesar de no
haber demostr ado claramente su ef icacia, parece que su
toxic idad es general ment e escasa(3).
En Espaa hay comercializados cinco principios activos
considerados " esti mulantes inmun itarios inespecificos" : ti mo-
est imulina, glicof osfopepti cal, inosina pranobex, palmi drol y
procodazol; tamb in trat aremos el extracto de Pol ypodium
leucotomos y la lisozima, que pueden considerarse relacio-
nados. Lainf ormacin disponible sobre todos estos medica-
mentos es bastante escasa (probab lemente por tr atarse de
medicamentos en su mayora no come rcializados en paises
anglosajones) y adems, no se dispone de est udi os compa-
rat ivos entre ellos.
TIMOESTIMUUNA
La t imoestimulina (TM) es un
complejo polipeptdi co ext rado de
glndulas tmicas de ternera (3,4) ,
con act ividad inmunoest imulante y
regulador a de la respuesta inmunita-
ria celular (5).
Farmacol g i cam en te , l a TM
act a como normalizador de la acti-
vidad de linf ocit os T e induct or de la
diferenciacin y maduracin de las
clulas precu rsoras (timoc itos) a clu-
las inmunocompetentes (linfoci tos n
(3,4,6), supliendo parcialmente o
pote nciando las funciones tmicas
(4, 5) Parece que tambin puede esti-
mu lar la secrecin de interleukina-2,
interfern, factor de necrosis tumoral
y factor estimulador de colonias gra-
nulocitos-macrfagos; los cuales t ie-
nen un import ant e papel en l a
respuesta inmunol gi ca (6)
La TM se ha est udiado en el t ra-
tamiento de tr astornos de inrnunode-
ficienda celular funcional primaria o
secundar ia a distintos procesos de
et iologa no relacio nada: quimiotera-
pi a o radioterapia antineoplsica,
infeccin viral o bacteriana, enferme-
dades autoinmunes, etc; atribuibles a
un dficit de linf ocitos T (4,6,7).
En varios estudios no controla-
dos y en otros controlados y rando-
mizados (algunos rnultic ntricos), la
TM se ha ut ili zado en pacien tes con
neopl asias avanzadas de dist into ti po
(mama, colon, linfoma de Hodgkin y
no-Hodgkini ano, pul mn, cabeza y
cuello) (3,6,8-14). En algunos casos,
su uso mejor la tolerancia a la qui-
mio y/o radioterapia (menor inciden-
cia de anemia y menor intensidad y
duraci n de la mielosupresin) y
redujo la incidencia y gravedad de las
infecciones; permitiendo un aumen to
de las dosi s de citostticos y con tri-
buyendo al efecto an titumoral y
mejorando en definiti va, la calidad de
vida de los pacient es; en camb io en
otros, no se encontraron diferencias
significati vas al asociar la a la terapia
antineoplsica. En ni ngn caso, se
seala una influencia directa sobre el
desarrol lo o la progresin de la enfer-
medad (6) o sobre la expectativa de
vida de los pacientes (11). En gene-
ral, los estudios real izados incluyen un
bajo nmer o de pac ientes, lo que
segn algu nos autores puede poner
en duda la significacin estadstica de
los resultados obte nidos (3, 11).
El uso de TM se ha estudiado
tambi n en pacientes con inmunode-
ficiencias de dist into origen: paci entes
quemados tratados con anti biticos
(15), eczema atp ico (16), hepatitis B
crn ica (17), ciruga, infecciones res-
pirat orias y genitourinarias, herpes,
SIDA, colelitiasis (3). Si bien en algu-
nos de estos estudios se apreci cier-
ta mejora en cuanto a la gravedad
de la infe ccin , el recuento de linfo-
citos o la fiebre; en la mayoria no se
encontraron diferenci as estad stica -
14 7IfJ! h..r:A NDAL 1995; 11 (4)
mente significa ti vas, sie ndo en
muchos casos los resul tados dif ciles
de evaluar por present ar def iciencias
metodolgicas, sobre to do al realizar -
se en un escaso nmero de pacien-
tes (3).
La TM en definit iva, es un agen-
te inmunoestimul ante qu e se ha estu -
di ado y utili zado con cier ta ef icacia en
situaciones variadas de inmunodepr e-
si n (especialmente asociado a tera-
pia ant ineoplsica); sobre el que la
informacin disponi ble es poco con-
cluyente. Los ensayos clnicos realiza-
dos han sido criticados por su escaso
rigor metodolgico, sobre todo por
haberse realizado en poco s pacientes;
sus resultados son variabl es y en oca-
siones cont radict orios. todo lo cual
hace di f icil extrapolar una conclusin
clara a partir de los mismos (3).
Algunos autores sealan que la
bibliograf ia disponible proporciona la
base para realizar estudios adiciona-
les randomizados, a doble ciego y con
un nmero suficiente de pacient es,
necesar ios par a poder evaluar de
forma definitiva su ef icacia y su segu-
ridad (3,11,12,14,1 6, 17)
GUCOFOSFOPEPTICAl
El glicofosfopept ical (GF), tam-
bin deno minado AM 3, es un gluco-
ppti do ext rado de la pared celular
de una cepa de Cndida utilis, adsor -
bido en una mat riz inorgni ca de fos-
fato y sulfato clcico ( 18).
El GF se suele defi nir como un
modificador de la respuesta biolgica,
capaz de estimular la formacin de
inmunog lobulinas especficas, la
capacidad fagocitaria y microbiana de
macrfagos y la act ividad funcional
de linfocit os T (18,1 9) Se propone
que acta sobre el sistema monocito-
macrfago, las clulas formadoras de
colonias granulocitos-macrfagos, las
c l u las asesinas naturales (NK o
" nat ural killer") y la produccin de
factor de necrosis tumoral (20).
En est udios experimentales en
ani ma les, se ha descrito su ef ect o
protector f rente a la infecci n y de
mejora en la evolucin de sta, al
asociarlo al tratami ent o ant ibi t ico
(19).
Por todo lo cual, se ha pro -
puesto su ut ilidad como profi laxis de
posibles complicaciones inf ecciosas en
distin tos procesos (21), extendindo-
se su uso sobre todo en el tr ata-
mi ent o de ancianos con broncopat as
crnicas ( 18-23, 24) .
Algunos ensayos clnicos ( 18-22),
muestr an resultados pr omet edor es en
el sentido de redu ci r el nmero e
intensidad de las cris is agudas de
EPOC o de los episodios infecciosos
en los mismos pacient es, as como
una menor necesidad de antibiticos
y menor inci denci a de sntomas como
tos, expect oracin o disnea. En otros
estudios aislados, se ha seal ado su
posible utilidad en hepatitis B crni ca
activa ("suponindole" act ividad ant i-
viral) (23) . Sin embargo, en ningn
caso se hace alusin a la inf luencia
del tratamiento con GF sobre la evo-
lucin propia de la enf ermedad, o si
el medicamento produce una mejora
clnica real de los pacientes.
Por ot ra parte, aunque en gene-
ral se habla de una buena to lerancia
del medicament o, pro bablemen te la
infor macin sea i nsuf icien te pa ra
det erminar ese aspecto, ya que que-
dan por clarificar cuest iones como sus
posib les efect os a largo plazo, o tr as
la supresin del tratamiento (24) .
Los ensayos clnicos anter iores,
publicados en su mayora en revistas
de escasa difusin internaciona l,
presen tan a veces resu ltados poco
precisos y sus caractersticas
metodolg icas l os hacen poco
conc luye ntes e insuf icientes par a ser
demost rat ivos de una eficac ia clnica
algunos no son cont rolados y otros se
han realizado con un nmero escaso
de pacien tes, a veces mal definidos,
durante per odos de ti empo cortos
(ten iendo en cuen ta q ue son
situaciones crnicas) , no suelen ser
multicntricos o no incluyen (o no se
describe) tratamiento estadst ico de
los datos, siendo a veces dudosa su
significacin clnica. .
Algunos autores, consideran sus
resultados pro metedores e indicati vos
de una posi ble eficacia, pero difcil-
mente valorables en la prctica clni-
ca; y a pesar de observarse ciertos
efectos ben ef ici osos, se sea la la
necesi dad de real izar ms est udios
con una met odol oga adecuada, que
permitan eval uar de fo rma ms rigu-
rosa la eficacia y la segur idad del GF
en cualquiera de estos procesos
( 18,23,24).
INOSINA PRANOBEX
La inosina pranobex (IP), isopri-
nosina o meti soprinol, es un com ple-
j o sintt ico que se co mpon e de
p-acet ami dobenzoa to de N,N-dimeti-
lami na-2- propanol e inosina (en pro-
porcin de 3:1) (25, 26); ini cialmente
clasificado como agente ant iviral, fue
estud iado posteriormente po r sus
propiedades inmunoestimulan t es
(26,27) .
Su accin antiv iral es inconsis-
tente y probablemente secundaria al
efecto inmunoestimulante, pues no
acta di rectamente sobre la replica-
cin viral, si no favo reciendo la res-
pu est a in munol g ica de l hus ped
fr ente a la infeccin. As, aumenta la
respuesta proliferativa de los linfoci-
tos humanos a determinados antge-
nos; y an cuando no afec ta a la
f uncin de linf ocit os o macrfagos,
potencia el proceso inmunolgico una
vez iniciado ste por mitgenos, ant-
genos o linfokinas, por un mecan is-
mo no bien conocido (25-27)
Como inmunoest imulante, la IP
potencia la diferenciacin y prolifera-
ESQUEMA DE LA RESPUESTA INMUNOLGICA
- Interleukina 2 -
Clulas M f L' foci T \ I I
Plasmtkas acr agos In ocitos C u as NK
1
, I
:_. Anticuerpo;..' "L Linfokinas : / .... -_. l
Antlgeno , .
Antlgeno I M'tgeno
, f
Factor
Estimulante de
Colonias
r : Monokinas -, I r. Monokinas-,
, . l : ,
Linfocitos B Monocitos Timocitos
Los resultados de los est udios
sobre su uso en otras infecciones de
origen vrico y otros procesos asocia-
dos a estados de inmunodeficiencia o
como profilaxis de inf ecciones respi-
ratorias, son en su mayoria poco cla-
ros o nega tivos, y cuando menos,
variables o cont radictorios. Prct ica-
ment e no hay estudios comparat ivos
con ot ro s an t iv i rales de ef icacia
demostrada en estas si t uac io nes,
aunque parece demost rada la supe-
rioridad del aciclovir en herpes geni-
tal (35,36) . Es por ello, que su eficacia
es cuestionada y no se considera que
haya justificacin que apoye su uso
rutinario en cualquiera de estos pro-
cesos, si no se realizan estudios adi -
cionales que permitan establecer su
ut ilidad en los mismos (2 5,26,28,
35,36).
Hasta ahora, no se han descrito
efectos adversos graves asociados al
uso de IP, siendo los ms fr ecuentes:
aumento de los niveles plasmt icos y
urinarios de cido rico (por su meta-
bolizacin a nivel hept ico), nuseas
y vmitos (generalmente asociados a
la ingest in de cant idades excesivas)
(25,27,28) Por otr a parte, parece
recomendable que se utili ce con pre-
caucin en pacientes con alteraciones
de la func in renal, gota o hiperuri-
cemia (28,36).
En definitiva, la IP ha demostra -
do cierto efecto clnico potenci al en
pacientes con panencefalitis esclero-
sante subaguda de desarrollo lento;
pero su uso se considera injust ificado
en cualquier otra situacin de las
estudiadas, mientras no se disponga
de estudios a ms largo plazo que
permitan establecer conclusiones defi-
nitivas sobre su posible uti lidad en las
mismas (25-28) .
O TROS
El ext racto de Polypodium leu-
cotamos, tambin llamado calaguala
o anapsos, es un producto de com-
posicin no tot almente conocida . Se
presenta como un inmunomodulador
" nat ural " para el t rat amiento de la
psoriasis, dermati tis atpica y otra s
enfermedades autoinmunes de la piel ,
cuya etiopatogenia est relacion ada
con un dficit de linfocitos T supre-
sores (37).
Algunos estudios preliminares
(38), en su mayora no controlados y
realizados con pocos pacientes, des-
criben la uti lizacin del extracto de
Polypodium leucotomos en el trata-
miento de la psoriasis, dermatitis at-
pica y ot ras enfermedades de la piel
(infecciones herpticas, queratitis vri-
cas, vi tligo, etc) , No obstante, los
resultados son variables y los estud ios
ins uf icien tes para poder eva luar
correctamente su uti lidad c1inica en
cualquiera de estos procesos,
La lisozima es una enzima a la
que se at ribuye una accin antivrica
e inmuni taria, propu esta como coad-
Citotoxicidad
Precursor NK
Segn algunos autores, esta
mejora podria ser explicable por las
f luct uaciones propias de la enferme-
dad, que es variable en su forma de
presentacin y difcil de estudiar al
tratarse de una enfermedad de baja
prevalencia, lo que dificulta encontrar
un nmero alto de pacientes para los
estudios Todo ello, deter mina que
haya cierta controversia en la inter-
pretacin de los resultados, a pesar
de que es un tema que se viene est u-
diando desde hace ms de 20 aos
(26,27) .
El uso de IP asociado a interfe-
rn-a en esta pato loga (33,34), ha
mostrado tambin resultados prome-
t edores, si bien los propios autores
consideran pendientes cuestiones que
hacen necesario un seguimiento a
ms largo plazo.
Los estudios disponibles sobre IP
en pacientes con SIDA, son escasos,
de metodologia poco rigurosa, e insu-
fi cientes para determinar su eficacia
en estos pacientes. Aunque algunos
han mostrado resultados preliminares
benef iciosos, hasta ahora no se ha
establ ecido su posible uti lidad para
prevenir la prog resin de la enferme-
dad y quedan adems pendien tes
otras cuestiones t ales como la dosis
ptima, la duracin del efecto o el
mecanismo de accin (26,27,35)
Hor monas t imicas
Interleukina - 2
Proliferacin
Precursor de
linfocitos
Precursor de
Monocitos
Activacin Anticuerpos
f ndotoxina
Interfern
Factor de NecrosisTumoral
cin de linfocitos T y parece que tam-
bin la de linf ocitos B (probablemen -
te de forma secundaria a su efecto
sobre macrfagos y linfocitos T facili -
tadores) (25,26). Aunque no se ha
demostrado de f orma consistente su
accin sobre la inmunidad humora l, s
se ha descrito su actividad a nivel de
linfocitos-T cito txicos (26).
La IP se ha estud iado en el tra-
tamie nto de una amplia variedad de
i nfecciones virales (SIDA, her pes,
panencefalitis esclerosante subaguda,
rinovirus, inf luenza, hepat itis B y C,
verrugas, encefalit is y ot ras), como
profilaxis de inf ecciones respiratorias
vricas y en sit uaciones variadas que
cursan con estados de inmunodefi-
ciencia (art ri tis reumat oide, t umor es
slidos, lupus eri tematoso, alopecia,
esclerosis lateral amiotrfica, sndro-
me de fat iga crnica y otras enfer -
medades autoinmunes) (27,29-32).
Ha mostrado cierta ut ilidad en el
tratamiento de pacientes con panen-
cefalitis esclerosante subaguda, des-
cribindose tras su uso en algun os
casos, una disminucin de las def i-
ciencias neurol gicas, ret raso de la
progresin de la enf ermedad y mejo-
ra de las expectativas de vida; sien-
do ms ef icaz en las situaciones
crnicas de progresin lenta y no en
las f ormas agudas (25-27).
Cuadro 1 (modificado de 1)
l o!/;'!' A NDAL 1995; 11 (4) 15
yuvante de la terapia ant ibitica para
el tratamiento de numerosas Infec-
ciones: hepatitis vrica, gripe, herpes
zoster, sarampin, varicela, parot iditis
epid mica , ve r r ugas, esto ma t it is
(39,40) . Sin embarg o, los est udios
publi cados son insuficient es para JUS-
t ifi car su util izacin en ningun a de
ellas.
Respecto a palmidrol y proco-
dazol, no exi st e ningn respaldo
bibliogrf ico que permita hacer una
valoracin adecuada de su util izacin,
en cualqu iera de las indicaciones en
que estn propuestos,
CONCLUSIONES
Los agent es inmunoest imulan-
tes estudi ados en situaciones clnicas
de 'etiol oga muy diferente, se ut ilizan
en la mayora de los casos de forma
emprica por sus propiedades f arma-
colgicas. La investigacin dis-
ponible es crit icable en la mayona de
los casos, por presentar deficiencias
met odolgi cas important es, o bien
por trat arse de estudi os preli minares.
Aunque estos medicamentos se
present en como bastante seguros y
por ahora, no se hayan descrito efec-
tos adversos impo rtantes asociados a
su uso, probablemente la informacin
disponi ble sea insuficente para con-
f irmar este punto,
La inosina pranobex, ha mos-
trado una utili dad pot enci al (qu e
debera ser mej or est udiada) en
nacientes con panencefa litis esclero-
sante subagu da, que consti t uye su
nica indi caci n aprobada, Por ot ra
parte, la timoestimulina asociada a
terap ia antineoplsica y el glicofos-
fopeptical en broncopatas crnicas,
han mostrado ciertos resultados pro-
metedores en algunos estudios; pero
la mayora de los autores sealan la
necesidad de realizar ms est udios cll-
nicos con una met odologa adecuada
para poder valorar de forma definiti-
va su utili dad real en estos procesos,
La experiencia clnica publicada
sobre el extracto de Polypodium
leucotomos (calaguala o anapsos),
lisozima, palmidrol y procodazol ,
no permit e realizar una cor recta eva-
luacin sobre la uti lidad teraputi ca
real de estos agentes,
La infor maci n disponib le no
respalda la utili zacin de estos medi-
camentos en la prctica clnica, en
ninguna ot ra de las indicaciones pro-
puestas.
BI8L/OGRAFiA
/ - Hadden Jw. Immunopharmaco/ogy
Immu nomodula tion and immunothe-
rapy JAMA 7987; 258(29}:3005-70
2- Wahn V. Est-il iodicieox d 'employer
tie smmuncstimutents>. Rev Presc
7986; 6(57}.30- 7.
3- Romero M et al Ormoni timiei. Inf
Farm 1987, 11(4} 285-303
4- Navarro H et al Estudio retrospecti-
vo de utilizeciot: de timoestimulina en
un hospital general. Pharmaklini k 1990;
4(3} 43-6
5- Timoesti mulina: tniormecon en 10 5
prospectos. Inf TerSis; Nac Salud 7997;
75(7} 789-90
6- Gonnel/i S et al , ttv/mostimunr. m
essociet ion wit t: chemotherapy m bre-
sst cancer oet ients vvith bone metasta-
ses Clin Orug Invest 7995; 9(2}:79-87
7 Handzel ZT et al. Immunomodula-
tion of T cel/ defi ciency in humans by
thy mi c humoral i ect or. From crude
extraer to synt hetic thymi c humoral fac-
tor-y2 J 8iol Resp on se Mod 7990,
9(3} 269-78
8- Steward WP. Effi cacy of thymostl-
mulin eu). Lancet 1994; 343(7} I 84.
9- Federico M et al. Eff ects of thymo s-
titnulin wi th combina tio n chemothe-
rapy in pat ients vvitt: aggressive non-
Hodgkin's lymphoma. Am J Clm Oncol
1995; 18(7}:8- 14
10- Cnovas Fernndez A et al. La timo-
esumotine como tratami ento coadyu-
vante a la quimiot erapia antinoopl aslca.
Experiencia en pacientes con mielome
y /inf om a. Rev C/m Esp 1988;
183(7):340-43 .
1' laffaio/i RVet al. Immuno/oglcal and
cli nical effeets o f thy mosti mulin i n
oa rienr s wi tt: local/y advance d non-
smal/-cel/ lung cancer treeteci wut:com-
bined chemo radiorherapy. Drug Il1'Iesr
7994, 7(4}209- 74
72- t'/loyano Al et al Experiencia con
umoesm utin en cancer avanzado de
cabeza y cuell o Oncolo gi a / 991,
74(5}246-57 . .
73- Ortz Gordillo MJ et al. Ttetamlen -
to simul tneo con cisplatino y reoicte -
rapi a en asociacin con timoestmulma
en carcinoma etndermokie avanzado
de cabeza y cuello. Valoracin de res-
puesta y toxi cidec : Oncologa 1997,
14(J}27-32.
/4- 8arr alucci S et al. Etf lcacy of thy-
mostlmulin on leuk ocyt e t ecovety In
peuents under qoing ant lblasti c che-
moth erap y. Curr Ther Res /989,
46(6}: 1136-4 7.
75- Donati Let al Ant i biotic treatment
of burned pat ient s: an Italian multicen-
tre stu dy. Intensive Care Med 7994;
20(suppI4}:S30-S34
76- Harper JI et al. A double-blind pla -
cebo-conrrol/ed study of thymostimulin
(TP-7) for the treat ment of atopic ecze-
ma. 8r J Dermatol 7991; 125(4}:368-
72.
/ 7- 1\/1as A er al . Timost imu lina en la
nfeccin crnica por el virus de la hepa-
titiS8 (carta) Med Clin 7987, 89(9}'398
78- Marcos Sanchez Fet al. Valoracin
clinica de gllcofosfop eptcal (Inmuno-
feron) como tratamiento asociado en
pacientes afectos de enfermedad pul-
monar crnica (car ta). An Med Intern
/ 989, 6(72} 657-8. . .
/ 9- Ol/ero Tassara N er al. ValoraClon
cl inica de inmunoferon en el trat a-
mJent o de la bronq uiti Scrnica. Gena-
tnka 7984; 7(3}:739.
20- Perna G. AM3 (Inmunofern) un
nuevo modifcador de la respuesta bi o-
lgica efca(iay tolerancia en Idprofildxis
de las recidi vasotecciososen osoeote:
ancianoscon bronccneumopetle. Geoe-
trika , 990, 6(3}:9'J-6
2 1- Scagli one Set al Alvf3 (mrmmoie-:
rn) en el tratamiento y en lapreveno on
de las vias areas en 105 anoanos con
bronconeumopatia crnica. Getistnke
7990; 6(1}:37-42.
22- Muoz-Ouque JG. Estudio de un
nuevo inmunoestimulanee en geriatra.
Geratri ka , 984, , (2}: 6 1-8.
23- Herrerias JM et al . Anti viral and
immunohemato/ogi c effeccs of AM3 in
petient: with chronic active hepatitis B:
A Pi/ot study m /3 Patlenrs. Curr Ther
Res 7997, 49 (4} 566- 74
24- Cario M et al. Eficaciay tolerancia de
un nuevo modifi cador de la respuesta
bi olgica (AM3) par a la prevencin de
las reagudlzaciones bronquticas en el
curso de la bronconeumopet is cronJca
obstructiva (BNCO) Geri atrika 7990;
6(6}308- 72 .
25- Campoli-Rlchards D et al . Inosme
prano bex. A preliminary review of ItS
pharmacodynamnJc and pharmacokl -
net: orooerues. and therapeutic effi-
cacy Drugs 1986, 32(5}383-424.
26- Young K et al. Inosplex in AIDSand
SSPE Drug Intel.l C1in Pharm '986;
20 '852 -54
27-lsoprinosine (Drug Evaluation Mono-
graphs ). In: Gelman CR et al, edi tor,
Drugdex Information System. Vol . 85.
Englewood: Micromedex tnc, 7995. .
28- Inosine Pranobex - Only io r use m
control/ed trials. Drug Ther Bul/ 1986;
24(24)'95-6.
29- Brzeski M et al. Randomized, dou-
ble blind placebo cont rol/ed trial of ino-
sine pranobex in rneomet okt erttuitiz.
Ann Rheum Ois 1990; 49(5}:293- 5.
30- Sonneville A et al. ElUde de t'activl-
t prventive d'lsoprinosme dans la pr-
venion despisodesiniectieu des bren-
chopathies chroniques (abstract), Cah
8ibfogr Ther Fr 1990; (274}35
31- Berth-Jone s I et al. Modern treat -
ment ot warrs. cure rat es at 3 and 6
months. Br J Dermat o l 1992;
127(3} 262-5
32- Blondel-Hill E et al Treatmene of
the ctvonic fatigue syndrame. A reView
and p ract i cal quide. Drugs 7993,
46(4} 639-5 7. . .
33- Yalaz K et al. Intra'len tncular mter-
feran and oral nosiplex in the !r eat -
ment of subacute se/erosing panen-
cephalitis. Neurology /992 ; 42(3}"488 -
9 7.
34- Gascon GG et al. Subacute se/ero-
smg panencephalit is (Ieller). Neurology
1993; 43(2}:454-5.
35- Wilt ink EH et al . Anti!'iral drugs.
Pharm Weekbl {5ciJ 199 1; 73(2}:58-69.
36- Oavey PG. New anei viral and anei-
fungal d rugs . BMJ 1990 ;
300(6727}.793-8
37 - Difur. PubliCIdad del labo rato-
rio.
38- Polypodium leuco tomos (Regen-
der) DOSSier bibliogrfico del labo-
ratono.
39 - Vademecum Internacional, 35"
ed. Madrid. Medicom S.A.,
7994 7745
40- Lyso 6 comprims sublinguau x.
Rev Prescr 1986, 6(56} 13
Programa del Servicio Andal uz de
Salud dirigido por la Escuel a
Andaluza de Salud Pbl ica
CONSEJO DE REDACClON
REDACTOR JEfE : Jos M ' Recalde M it nnq u e.
SECRET. REOAC{l ON. Antonio Matas
Redaccin CADIME' Vict o r ia J' mnez
Esponola, Mar ia del Mar llOez Snchel ,
AntoniOMa tas Hoces. Maria Teresa Nieto
Roorgueo z, 'ose Maria Re(a lde ManTJ que
CONSEJO DE REDACClON : Manano Aguayo
Canela Vact or Bolivar Galiana. JUdO Ramn
Castillo f erranrt o. JavIer Galiana tv' arl1rlez.
Pablo Garcia l 6pel , Raf ael Angel Gol Rival ,
Maria lsabellucena Gonl lel , Miguel Mar
qusde To:r es, fIana sco Mart inez Romero,
Antl)l) lOPeInado Al'larez. Julio RomE'f o Gon-
l alel , Manuel de la Rosa Fraile, Sn-
chez f'AorClll o
DISENO GRAFrCO: Pablo Gallego. Crdoba
FOTOCOMPO SICION: Port ada, S.l. Granada.
IMPRESION- Copart graf Granad a

16 7;nl 7C' /" ANDAl 1995; 11 (4)