Professional Documents
Culture Documents
A k t u e l
N a t u r v i d e n s k a b
1 |
2 0 1 1
I M M U N O L O G I
Autoimmune sygdomme
- nr kroppen er sin egen fjende
Sygdomme som leddegigt, diabetes og sklerose skyldes, at immunsystemet ikke kan holde ordentligt styr p ven og fjende, og derfor angriber kroppens egne molekyler. Selvom vi i dag ved meget om immun-mekanismerne, kender vi stadig ikke den primre rsag til, at det gr galt.
Immunsystemet skal igennem hele livet holde rede p, hvad der er tolerabelt (ens egen organisme, selvet), og hvad der skal bekmpes med de betydelige vben, det kan mobilisere. Nr det er ndvendigt, skal systemet reagere effektivt mod forskellige typer af trusler og oplagre viden om dem, s kroppen er bedre rustet til fremtidige angreb. Samtidigt skal immunreaktionerne ikke delgge egne celler og vv. Nr man tager alle disse krav i betragtning, er det ikke mrkeligt, at meget kan g galt. Hvis balancen forrykkes f.eks. i retning mod nedsat aktivitet af immunsystemet vil vores organisme vre mere udsat for infektioner. For voldsom reaktivitet afspejles derimod i allergier, mens forkert reaktivitet ses ved autoimmune sygdomme, hvor immunmekanismer er med til at beskadige og nedbryde kroppens egne komponenter. Man siger da, at immunmekanismerne er blevet autoreaktive.
Diabetes er et eksempel p en autoimmun sygdom, hvor immunmekanismer er med til at beskadige og nedbryde kroppens egne komponenter. Den tyske mikrobiolog og patolog, nobelpristageren Paul Ehrlich var med ordene horror autotoxicus den frste til at formulere den helt essentielle egenskab ved organismens immunsystem evnen til at skelne mellem eget (selv, auto) og fremmed (ikke-selv). Det er dog senere blevet klart, at en vis reaktivitet over for kroppen selv formentlig er pkrvet for den normale funktion af immunsystemet. Det er derfor evnen til at kontrollere de selvbeska-
Foto: Colourbox
A k t u e l
N a t u r v i d e n s k a b
1 |
2 0 1 1
I M M U N O L O G I
29 29
Selv
Ikke-selv
Immunsystemet
Selv
Ikke-selv
Immunsystemet
Selv
Ikke-selv
Immunsystemet
Selv
Ikke-selv
Immunsystemet
Figur 2. Autoimmune sygdomme kan ramme stort set alle organer og vv. Figuren viser eksempler p autoimmunsygdomme med angivelse af hvilke organer eller vv, der er ml for kroppens egne antistoffer. Mikroskopibillederne illustrerer for de forskellige sygdomme de typiske fund ved test for tilstedevrelsen af autoantistof i blodprver fra patienterne. Lysende grnne omrder svarer til binding af antistof fra patienterne tilsvarende analyser af normalpersoners blod vil give helt mrke billeder, dvs. ingen binding af antistoffer.
immunitet, der er adaptiv, ekstet. De strke og meget selektremt specifik og diversificeret tive immunreaktioner, der ligog udvikler hukommelse. Selv ger til grund for sygdom ved om det medfdte forsvar (som allergi og autoimmunitet og f.eks. kan best af fysiske barsom udnyttes ved vaccinatiorierer eller celler, der kan spise ner, er nemlig alle afhngige fremmede partikler) med vores af det adaptive immunsystem nyere viden m siges at have og dets centrale celler, skaldte visse adaptive egenskaber, er B- og T-lymfocytter (se boks det stadig nyttigt at skelne 1). Disse celler er en del af de mellem de to typer immunihvide blodlegemer, der cirku-
30 30
A k t u e l
N a t u r v i d e n s k a b
1 |
2 0 1 1
I M M U N O L O G I
Bakterieinfektion
Antigen Dendritcelle (antigenprsenterende celle) Membranbundet antistof 1 B-lymfocyt Makrofag MHC-klasse II molekyle
tiv beskyttelse mod angreb udefra, og mod andre sygelige vvsforandringer som f.eks. cancerceller. Denne effektive overvgning opns bl.a. ved, at kroppens celler kontinuerligt prsenterer et udvalg af molekyler p deres celleoverflader. De prsenterede molekyler scannes bl.a. i lymfeknuderne for uacceptable dvs. fremmede eller forandrede elementer, ligesom specialiserede celler i huden, luftvejene og i mave-tarmkanalen er meget effektive til at optage og nedbryde fremmede molekyler og prsentere dem p celleoverfladen for lymfocytter. Disse typer af celler kaldes antigenprsenterende celler.
Makrofag
lerer i blodbanen og findes i store mngder i lymfekirtler og lymfatiske vv i thymus (brislen), milten, tarmepitelet og andre steder. I korte trk er forskellen mellem B- og T-lymfocytter, at frstnvnte ved den rette sti-
mulering udvikler sig til antistofproducerende celler, mens T-lymfocytterne udvikler sig til forskellige typer af skaldte effektorceller, nr de aktiveres af specifikke stimulerende molekyler (antigener) f.eks. ved infektioner med virus, bak-
terier og parasitter. Sdanne effektorceller kan vre drberceller (cytotoxiske celler), dmpende celler (suppressorceller), hjlpeceller eller hukommelsesceller. Samlet sikrer systemet normalt en meget effektiv og selek-
A k t u e l
N a t u r v i d e n s k a b
1 |
2 0 1 1
I M M U N O L O G I
31 31
ten (specificiteten) overfor det udefra kommende antigen ges yderligere, ligesom den immunologiske hukommelse styrkes. Det er disse egenskaber ved immunsystemet, der udnyttes nr man vaccinerer. Som det er kendt fra allergiske reaktioner og utilsigtede bivirkninger under forsg med biologisk medicin, er lymfocytterne og deres produkter i stand til at forrsage srdeles voldsomme reaktioner som chok og dd, hvis ikke den rette balance opretholdes ved hjlp af dmpende eller bremsende reaktioner. I mildere former er et ubalanceret immunsystem, f.eks. et immunsystem under konstant aktivering, med til at opretholde en ond cirkel af utilsigtede immunreaktioner, vvsbeskadigelse, inflammationsreaktioner og yderligere immunstimulation. Alle autoimmunsygdommes symptomer skyldes sdanne fejlregulerede immunreaktioner, der giver vedvarende betndelsesreaktioner i vv og organer.
Figur 3. Eksempler p tegn p almindelige og mere sjldne autoimmunsygdomme. A, leddegigt (reumatoid arthritis); B, sklerodermi med bindevvsdannelse og skrumpning af fingrenes hud; C, hududslt svarende til omrder eksponeret for sollys i ansigtet hos en patient med systemisk lupus erythematosus (SLE); D, udtrret jenslimhinde ved Sjgrens sygdom; E, hjerneskanning, der viser omrder prget af blodpropper (de hvide omrder opadtil) ved immunbetinget blodpropstendens hos en SLE-patient.
p en sdan mde, at vvsbeskadigelse sttes i gang i den daglige overvgning af den raske organisme. Aktiveringen af et regelret immunsvar afhnger desuden af flere signalveje (der krver deltagelse af bde B- og T-lymfocytter), hvilket er med til at mindske risikoen for autoimmun beskadigelse p trods af, at vi alle normalt har autoreaktive immunceller til stede i kroppen. En baggrundspopulation af autoreaktive celler og antistoffer, der binder sig relativt svagt til deres mlmolekyler er som nvnt et normalt og ndvendigt fnomen. Det er nemlig med til at blokere for udvikling af celler og antistoffer, der binder sig strkere og derved fremprovokerer betndelses-aktiverende autoimmunreaktioner mod egne vv.
molekyler). Forskellige undergrupper af vvstypemolekyler er i stand til at prsentere forskellige antigenfragmenter (f.eks. antigener fra en mikroorganisme) p forskellige mder, ligesom bindingsstyrken og effektiviteten i dannelsen og pstningen af antigenfragmenterne p vvstypemolekylerne inde i cellerne kan vre forskellig. Autoimmunsygdommes vvstypeassociationer er sledes en vigtig indikator af, at mden (mngden, typen, bindingsstyrken), hvorp antigener prsenteres, er vigtig for graden af stimulation af immunsystemet, ligesom det forklarer tendensen til familir ophobning af autoimmunsygdomme, fordi vvstypesystemet nedarves. Da der ikke findes autoimmunsygdomme, som udelukkende ses ved bestemte vvstyper, og der
Fotos: Delvist baseret p figurer fra Medicinsk Kompendium, 17. udgave, 2009, med tilladelse fra Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck.
32 32
A k t u e l
N a t u r v i d e n s k a b
1 |
2 0 1 1
I M M U N O L O G I
Figur 4. Mikroskopifoto af en lsion i forbindelse med multipel sklerose. Her nedbrydes nervecellernes beskyttende fedtlag (myelin) af immunsystemet. De brune pletter skyldes immunkemisk mrkning af srlige antistoffer, der afslrer talrige makrofager dvs deceller i frd med at nedbryde kroppens eget vv.
omvendt ikke er vvstyper, som uomgngeligt leder til autoimmunsygdomme, er vvstypeprofilen dog hverken en tilstrkkelig eller en ndvendig faktor for udvikling af autoimmunsygdom. Store genom-studier har bekrftet den strke sammenhng mellem omrder i genomet, hvor vvstypesystemets gener findes, og autoimmunsygdomme, og peger der udover ogs p en rkke andre regioner med strke associationer, bl.a. omrder, der indeholder gener for centrale molekyler involveret i medfdt immunitet og af molekyler involveret i transmissionen af forskellige immunhormoners signaler over cellemembranen. Mikro-RNA systemerne, der regulerer udtrykket af proteiner ved at binde sig til messenger-RNA, er for nylig ogs kommet i fokus som faktorer, der er vigtige for styringen af immunsystemets reaktioner. Alt i alt er mange medfdte, genetiske faktorer men ogs miljfaktorer frst og fremmest infektioner og timing i forhold til immunsystemets udvikling involveret i rsagerne til autoimmunsygdomme.
Skjulte antigener: Defekt selv-tolerance, fordi molekylet normalt ikke er i kontakt med immunsystemet, og derfor ikke kan fremkalde immunologisk tolerance overfor molekylet som det ellers normalt sker for kroppens egne molekyler under immunsystemets modning. Ved en skade (f.eks. infektion) kan det skjulte molekyle komme i kontakt med immunsystemet, der s opfatter det som et fremmedelement og danner et immunsvar mod det. Kan vre involveret i specielle tilflde af autoimmunitet. Molekylr efterligning: Krydsreaktioner mellem proteiner fra mikroorganismer og proteiner i ens egen krop, dvs. proteinernes aminosyresekvens ligner hinanden nok til at antistoffer fremkaldt af protein A (f.eks. fra en bakterie) ogs reagerer med protein B (fra ens egen krop). Et eksempel er mslingevirus P3-protein og myelinbasisk protein fra nerveskederne (et vigtigt autoantigen i dissemineret sklerose).
Milj
Immunregulering
Kronisk betndelse: Signalstoffer, der er til stede ved infektioner, kan ndre kroppens egne celler, sledes at autoimmune reaktioner fremkommer. Molekylre modikationer og epitopspredning: Et oprindeligt passende immunsvar mod et fremmed molekyle breder sig til reaktioner mod egne molekyler, som har vret associeret med (f.eks. bundet til) det fremmede molekyle.
Infektionsassocieret aktivering: Ses ved visse virus, der inficerer immunsystemets celler, f.eks. B-lymfocytter, sledes at en stor del af dem ogs de der reagerer mod egne molekyler aktiveres. Et eksempel er det virus (EpsteinBarr virus), der forrsager mononukleose. Virale genprodukter: Nr infektioner af kroppens celler med virus forandrer celleoverfladen, der herefter opfattes som fremmed.
Slutresultatet af en sygelig autoimmunreaktivitet er velkendt: En destruktiv betndelsesproces, der f.eks. delgger ledstrukturer ved leddegigt, insulinproducerende celler i bugspytkirtlen ved type 1 diabetes, thyroxinproducerende celler ved autoimmun thyreoditis, myelinskederne i centralnervesystemet ved dissemineret sklerose, kirtelvv ved Sjgrens sygdom og specielle hvide blodlegemer (neutrofile granulocytter) ved autoimmun karbetndelse. En meget hj mlrettethed af de destruktive processer kendetegner de fleste autoimmune sygdomme, og er grundlaget for at diagnosticere sygdommene ved at pvise forskellige typer af cirkulerende autoantistoffer. En mere bred reaktivitet kan ogs ses, for eksempel ved sygdommen systemisk lupus erythematosus, hvor en rkke
A k t u e l
N a t u r v i d e n s k a b
1 |
2 0 1 1
I M M U N O L O G I
33 33
autoantistoffer kan pvises i blodet. Disse autoantistoffer er rettet mod myriader af forskellige molekyler, som imidlertid har til fllesnvner, at de er lokaliseret til cellekerner. Dette antyder, at systemisk lupus erythematosus er en autoimmun tilstand, der er et resultat af, at omstningen af celle- og vvsrester (inklusiv kernerester) p unormal vis har stimuleret immunsystemet. Uanset hvilket autoantistofrepertoire, der optrder, er det de immunfremkaldte betndelsesreaktioner, man behandler patienterne for med immunundertrykkende stoffer som binyrebarkhormoner eller cellegifte. En nyere type behandling bremser betndelsesprocesserne ved at blokere for signalmolekyler og har isr vist sig effektiv mod leddegigt, mens et andet lgemiddel, der blokerer for antistofdannelse ogs har vist sig effektivt ved forskellige andre alvorlige og fremskredne autoimmune sygdomme. Disse nye lgemidler betegnes under et som biologiske lgemidler og
forventes at udvikle sig meget de kommende r. Kun i sjldne tilflde er det af vrdi at fjerne de specifikke autoantistoffer. Det kan dog gres f.eks. ved autoimmun muskelsvkkelse (myasthenia gravis), hvor der optrder antistoffer, der blokerer/destruerer de receptorer, der srger for, at nervernes signaler overfres til musklerne (acetylkolinreceptorer). Nr de er blokerede er musklerne lammede. Lige s lidt som andre behandlinger er denne behandling dog helbredende.
fleste autoimmunsygdomme starter med en infektion, og at den skade p vvet, der opstr i den forbindelse, stimulerer ikke alene immunsvar mod mikroorganismen, men ogs mod egne proteiner, der er nedbrudte og/eller modificerede pga. de kemiske og enzymatiske reaktioner, der finder sted i forbindelse med betndelsesreaktioner (inflammation). De ndrede proteiner optages derved og prsenteres af antigen-prsenterende celler som fremmed materiale. I den proces kommer ogs normale proteinfragmenter til at blive prsenteret i en immunfremmende sammenhng, hvilket stter gang i autoimmun sygdom. Den aktuelle forskning og udvikling p omrdet koncentrerer sig om forbedret diagnostik og forstelse for disse sygdomsprocesser, specielt de tidligere stadier. Dette skal bane vejen for udvikling af nye og forhbentlig vsentlig bedre behandlingsstrategier for autoimmunsygdomme.
Om forfatterne
Niels H. H. Heegaard er overlge, afdelingschef, dr.med. & scient. Tlf.: 3268 3378 E-mail: nhe@ssi.dk
Gunnar Houen er professor, omrdechef, dr.scient. Tlf.: 3268 3276 E-mail: gh@ssi.dk Begge ved Klinisk Biokemisk & Immunologisk Afdeling Statens Serum Institut Videre lsning: Kuby Immunology 6th Ed, WH Freeman & Co
under musenes graviditet kan udskille stoffer, som pvirker hjerneudviklingen hos fostret. Om resultaterne kan overfres til mennesker og evt. p sigt udmnte sig i behandlinger for mentale lidelser m endnu st hen i det uvisse. Men studiet understreger den pointe, der er blevet stadig mere tydelig de senere r, at kroppens bakterieflora (kaldet mikrobiomet) spiller en ikke ubetydelig rolle for, hvordan vores organisme fungerer. CRK, Kilde: PNAS vol. 108, no. 7, p3047-3052