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Qumica Matemtica: aplicacin de mtodos matemticos en la qumica

Prof. Isabel Rozas School of Chemistry, University of Dublin, Trinity College, Ireland

Qumica Matemtica

Qu es la Qumica Matemtica? Historia Definicin Relaciones Cuantitativas Estructura Actividad: QSAR Teora de grafos e ndices topolgicos Topologa Molecular

Qumica Matemtica

La Qumica es una de las tres ciencias naturales (junto con Fsica y Biologa). Sin procesos qumicos no habra vida (ni muerte ). Las Matemticas no se consideran en general como ciencias naturales sino como el producto de una mente inteligente. Los procesos naturales existieron antes que la humanidad, pero la humanidad existi antes que las matemticas.

Qumica Matemtica: Historia

Platn (428347 A.C.) consideraba que las partculas de cada elemento tenan una forma determinada: Fuego: tetraedro Aire: octaedro

Agua: icosaedro

Tierra: cubo

Poliedros objetos matemticos: Primer modelo matemtico usado en qumica

Qumica Matemtica: Historia

Los alquimistas usaron las matemticas solo con propsitos mgicos; parece que nunca desarrollaron modelos matemticos para explicar fenmenos qumicos.
CRUZANDO LA LINEA ENTRE ALQUIMIA Y QUIMICA

Las nicas herramientas matemticas usadas por los alquimistas fueron de tipo aritmtico y geomtrico, nicos campos de las matemticas bien desarrollados en aquellos tiempos

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Qumica Matemtica: Historia

El primer intento de matematizar la qumica se debe a Alexander Crum Brown (1838 1922) un qumico orgnico escocs, subestimado en la historia de la qumica.

En un artculo (de 19 lneas!), representaba: compuestos qumicos =operandos y los procesos qumicos = operadores

Qumica Matemtica: Historia

Arthur Cayley (18211895) desarroll las matrices que ms tarde han resultado esenciales para el progreso de la qumica cuntica y la qumica matemtica. Heisenberg redescubri las matrices cuando desarrollo la mecnica de matrices.

De los 342 artculos publicados por James Sylvester (1814-1897) solo dos estn dedicados a la qumica (1878) y son fundamentales en qumica matemtica (qumica algebraica). En un artculo en Nature introdujo el trmino chemicograph (graph=grafo) para la notacin grfica qumica.

Qumica Matemtica: Definicin

La Qumica matemtica es el rea cientfica que se encarga de las aplicaciones de las matemticas en la qumica. Se trata de usar instrumentos matemticos que ayuden a modelizar los procesos qumicos y no se debe confundir con la qumica computacional. Relaciones cuantitativas estructura-actividad, Teora de grafos, Topologa

Qumica Matemtica: QSAR

RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA ACTIVIDAD (Quantitative Structure-Activity Relationships): QSAR

Actividad biolgica = f(parmetros fisicoqumicos y/o estructurales) y = a0 + a1x1 + a2x2 + + anxn

Las propiedades moleculares importantes para la actividad biolgica se pueden medir (nmero). La relacin entre dichas propiedades y la actividad se puede expresar mediante una ecuacin matemtica.

Qumica Matemtica: QSAR

1) Elegir un conjunto de compuestos con actividad conocida (conjunto de entrenamiento: training set). 2) Expresar matemticamente la actividad biolgica. 3) Buscar, calcular y/o medir los parmetros moleculares que mejor definan la estructura de los compuestos elegidos. 4) Combinar parmetros y actividad biolgica en un modelo matemtico, normalmente una regresin lineal mltiple. 5) Analizar estadsticamente dicha relacin (r2, SD, F, p). 6) Ensayar el modelo en un conjunto diferente de molculas (no incluidas en el conjunto de entrenamiento): conjunto de ensayo (test set). 7) Predecir y probar la actividad de un nuevo compuesto sintetizado.

Qumica Matemtica: QSAR

Parmetros fisicoqumicos: Estricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5) Electrnicos: , m, p, Y, e, HBd, HBa Hidrofbicos: logP, CLOGP, Parmetros Estructurales: Teora de grafos: Zagreb (M1, M2), Randi (R), Kier & Hall (hR) Parmetros Tericos: Clculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO, cargas atmicas.

Qumica Matemtica: QSAR

Variable dependiente

Variables Independientes

x1 xn

y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + + anxn x1 = parmetro estrico, x2= parmetro electrnico, x3= parmetro lipoflico, ... xn= parmetro topolgico

Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + + anx(h)n Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + + anx(i)n Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + + anx(j)n
.

Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + + anx(w)n

Qumica Matemtica: QSAR

Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + + anx(h)n Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + + anx(i)n Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + + anx(j)n
.

Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + + anx(w)n

Resultado: y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + + anxn


Por ejemplo: y = 3.0 + 4.2 MR 4.7 m + 10.3 logP + - 5.5 R

Qumica Matemtica: QSAR

35 (training set) and 28 (test set)

Qumica Matemtica: QSAR

Qumica Matemtica: Teora de grafos

Parmetros fisicoqumicos: Estricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5) Electrnicos: , m, p, Y, e, HBd, HBa Hidrofbicos: logP, CLOGP, Parmetros Estructurales: Teora de grafos: Zagreb (M1, M2), Randi (R), Kier & Hall (hR) Parmetros Tericos: Clculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO, cargas atmicas.

Qumica Matemtica: Teora de grafos

Milan Randi (1930, Belgrado)

Nenad Trinajsti (1936, Zagreb)

R = ( i j )
all sides

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Qumica Matemtica: Teora de grafos

Considerando la molcula de 2-bromopropanol:

Qumica Matemtica: Teora de grafos

Un grafo representa los grupos qumicos y las uniones entre ellos

Grafo etiquetado y explicativo

Br OH

5 1 2 3 4

Grafo No-explicativo No-

Qumica Matemtica: Teora de grafos

Un grafo bidimensional puede hacerse explicativo mediante la matriz de adyacencia o la matriz de distancia Matriz de adyacencia: tomos adyacentes tomos no adyacentes
1. 2. 3. 4. 5. 1. 2. A(G) = 3. 4. 5.

=1, = 0.

0 1 0 0 0

1 0 1 0 1

0 1 0 1 0

0 0 1 0 0

0 1 0 0 0

5 1 2 3 4

Qumica Matemtica: Teora de grafos

Matriz de distancia

nmero de enlaces entre tomos


1. 2. 3. 4. 5.

1. 0 1 2 3 2 2. 0 1 2 1 D(G) = 3. 0 1 2 4. 0 3 5. 0

5 1 2 3 4

Qumica Matemtica: Teora de grafos

Cl
=

CH3 CH CH CH3
=

5 2 3

NH2

grafo molecular 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 0 1 0 0 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 Matrices de conectividad, vecindad o adyacencia i = vertex degree (grado de vrtice) Nmero de enlaces alrededor de cada atomo i (= suma de todos los elementos el la fila i de la matriz de adyacencia)

Qumica Matemtica: Teora de grafos

A partir de estas matrices de conectividad, vecindad o de adyacencia se pueden calcular:

ndices del grupo de Zagreb


N

M1 =
i =1

2 i

M 2 = ( i j )
all sides

i = vertex degree Grado de vrtice Nmero de enlaces alrededor de cada tomo i

Qumica Matemtica: Teora de grafos

ndice de conectividad de Randi

R = ( i j )
all sides

1/ 2

basado en i (vertex degree) caracteriza la ramificacin molecular

ndice extendido de Kier & Hall Donde i = vertex degree en el camino de longitud h
h

R = ( i j ... h+1 )
paths

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Qumica Matemtica: Teora de grafos

The approach shows why and how the Hckel rule works, how the Randi conjugated circuits result from the analysis of canonical structures, and also how the Clar rule may be extended to include aromatic cycles larger than six-membered (aromatic sextet).

Qumica Matemtica: Teora de grafos

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Esqueleto Similar comportamiento qumico Topologa: estudio de propiedades moleculares Cdigo numrico

Cuerpo Similitud en la forma del cuerpo Comparacin entre cdigos numricos Similitud molecular

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Ramn Carb-Dorca 1940 (Catalua)

Paul Mezey 1945 (Hungra, Canad)

Qumica Matemtica: Similitud molecular

Similitud Molecular Cuntica (QMSI): ndice de Carb


Se computa a partir del calculo de una misma propiedad (originalmente , podra ser MEP) en dos molculas superpuestas. Similitud molecular entre las molculas A y B propiedades estructurales PA y PB :
R
AB

PA * PB
2 PA

2 PB

PN (N= A o B) o MEP calculada para cada molcula en el mismo punto de un grid 3-D en las molculas A y B que estn ptimamente superpuestas. Valor mximo = 1 similitud ms alta

Qumica Matemtica: Similitud molecular

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Obtencin de datos de actividad biolgica de diferentes compuestos activos

Anlisis de sus caractersticas

Eleccin de la superficie molecular apropiada: Caracterizacin topolgica

Superficies de van der Waals: efectos estricos Superficies de isopotencial electrosttico: efectos electrnicos Superficies de interaccin entre dos o ms funciones Ejemplo: Diseo de nuevos frmacos

Comparacin de la forma (cdigo numrico).

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Anlisis conformacional: Superficies de van der Waals

H3C N N H (f i): nmero de caras con n aristas (f i): Indice de Euler-Poincare

Qumica Matemtica: Topologa molecular


1 arista 2 aristas 3 aristas 4 aristas 6 aristas 8 aristas

Qumica Matemtica: Topologa molecular


1 arista 2 aristas 3 aristas 4 aristas 6 aristas 8 aristas

Qumica Matemtica: Topologa molecular

pirazoles 4-metil 4-etil 4-propil 4-(1-metil)etil 4-butil 4-(1-metil)propil 4-(2-metil)propil 4-pentil 4-(1-metil)butil 4-(2-metil)butil 4-(3-metil)butil

enlaces girados 1 2 3 3 4 4 4 5 5 5 5

confrmeros mnimos forma generados locales diferente 12 3 1 49 2 1 343 10 5 343 8 2 2401 20 10 2401 20 5 2401 20 5 16807 40 20 16807 28 7 16807 43 12 16807 40 8

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Potencial Electrosttico Molecular (MEP) sobre superficie de van der Waals

Qumica Matemtica: Topologa molecular

R. F. W. Bader McMaster U. (Canad) Teora AIM

Paul Popellier Manchester U. (Reino Unido)

Qumica Matemtica: Topologa molecular

La densidad electrnica de una molcula, como el eteno, se puede representar mediante superficies de iso-densidad [(a) 0.002 a.u., (b) 0.20 a.u. o (c) 0.36 a.u]. La densidad electrnica ser cada vez mas difusa al alejarse de los ncleos.

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Eteno: H2C=CH2
densidad electrnica: (medible y calculable)

Mxima en los nucleos

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Curvas de iso-densidad

Gradiente de densidad

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Punto critico de enlace: bond critical point, BCP Punto estacionario de gradiente cero en la superficie de

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Punto critico de enlace: bond critical point, BCP Punto estacionario de gradiente cero en la superficie de

Camino de enlace: bond path Lnea de gradiente que une el punto critico de enlace y los tomos

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Camino de enlace: bond path

Punto critico de enlace: bond critical point, BCP

Clasificacin de enlaces segn la teora AIM: i) interacciones 'SHARED' de enlace covalente (bcp) 10-1 and 2(bcp) < 0.

ii) interacciones 'CLOSED-SHELL' (bcp) 10-2 -10-3 and 2(bcp) > 0. tipo van der Waals y puente de hidrogeno

Qumica Matemtica: Topologa molecular Ejemplos de puntos crticos (mximos nucleares y puntos crticos de enlace)
Z

(3,-3)

C * C X

(3,-1)

Qumica Matemtica: Topologa molecular

Puntos crticos de anillo y caja

(3,+1)

(3,+3)

H C

C C * C C C

Qumica Matemtica: Pasado

.. cualquier intento de utilizar mtodos matemticos para el estudio de problemas qumicos debe ser considerado profundamente irracional y contrario al espritu de la qumica... Auguste Comte (1798-1857) en 1830.

Qumica Matemtica: Presente

Mathematical chemistry is a truly interdisciplinary subject, ... As chemistry becomes more and more amenable to mathematically rigorous study, it is likely that chemistry will also become an alert and demanding consumer of new mathematical results. The level of complexity of chemical problems is often very high, and modeling molecular behaviour and chemical reactions does require new mathematical approaches. From theoretical chemistry and quantum chemistry to applied fields such as molecular modeling, drug design, , mathematical chemistry is an important discipline providing both explanations and predictions.

Qumica Matemtica