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SECCIN 17

ENFERMEDADES INFECCIOSAS
J. Garca San Miguel, C. Aguirre Errasti, J.M. Aguado Garca, A. de Alarcn Gonzlez, P.L. Alonso, J. Alvar Ezquerra, J.L. lvarez-Sala Walther, X. Ariza Cardenal, M. Armijo Moreno, V. Ausina Ruiz, J.L. Barrio, R. Benito Ruesca, E. Bouza Santiago, V. Cararach Ramoneda, F.J. Castillo Garca, M. Corachn Cuys, B. Font Creus, J. Garau Alemany, G. Garca-Casasola Snchez, J. Gascn Brustenga, J.M. Gatell Artigas, R. Gmez-Lus, F. Graus Riba, F. Gudiol Munt, A. Guerrero Espejo, M. Gurgu Ferrer, M.T. Jimnez de Anta Losada, J. Mallolas Masferrer, F. Martn Luengo, J.A. Martnez Martnez, J. Mensa Pueyo, J.M. Mir Meda, A. Moreno Camacho, J. Pachn Daz, A. Pahissa Berga, X. Pastor Durn, E.J. Perea Prez, G. Pidrola Angulo, A. Prat Marn, T. Pumarola Su, M. Rodrguez Crixems, J.J. Rodrguez Otero, G. Ruf Rigau, Ll. Salleras Sanmart, J.M. Santamara Juregui, B. Sanz Colomo, F. Segura Porta, F. Soriano Garca, P. Torrabadella de Reynoso, A. Trilla Garca, J. Vidal Tort, J. Vila Estap, J.J. Vilata Corell, L. Zamora Tall y Z. Zubero Sulibarria

PARTE I

PARTE II

PARTE III

GENERALIDADES

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR RICKETTSIA

PARTE IV

PARTE V

PARTE VI

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MYCOPLASMA Y CHLAMYDIA

MICOSIS. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PARSITOS

PARTE VII

PARTE VIII

PARTE IX

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HELMINTOS


Salir

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR VIRUS


Retroceder

PROBLEMAS ESPECIALES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS


Continuar

PARTE 1

GENERALIDADES
Infeccin y enfermedad infecciosa. Agentes infecciosos
T. Pumarola Su

Clasificacin
1

De acuerdo con la estructura celular, las diferentes clases de microrganismos patgenos para el hombre pueden clasificarse en: Bacterias. Microrganismos que presentan la estructura caracterstica de la clula procariota y que constituyen el reino Procariotae. Hongos. Organismos que poseen una estructura celular eucariota, aunque de organizacin biolgica elemental, que constituyen el reino Fungi y que se diferencian de los protistas en su estructura y su mecanismo de reproduccin. Protozoos. Microrganismos que poseen una estructura celular de tipo eucariota, aunque de organizacin biolgica elemental y que se incluyen en el reino Protista. Helmintos. Parsitos pluricelulares eucariotas incluidos en el reino animal. Virus. Estructuras subcelulares no incluidas en ninguno de los reinos de la naturaleza.

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Bacterias
Las bacterias son microrganismos que presentan la estructura de la clula procariota (del griego: protos: primitivo, y karion: ncleo) y pertenecen al reino Procariotae, que comprende los microrganismos dotados de individualidad y con estructura y organizacin celulares elementales.

Fig. 17.1. Estructura de la clula procariota. 1: flagelos; 2: pili; 3: cpsula; 4: pared celular; 5: membrana citoplasmtica; 6: mesosoma; 7: ncleo; 8: ribosoma.

membrana citoplasmtica a travs de una invaginacin central de sta o mesosoma septal. Citoplasma y membrana citoplasmtica. El citoplasma bacteriano es un sistema coloidal formado por agua (85%), principios inmediatos, minerales y fermentos. Adems de las estructuras mesosmicas (invaginaciones de la membrana citoplasmtica) y el cromosoma bacteriano, contiene los ribosomas, que muestran caractersticas diferentes a los de las clulas eucariotas, y las inclusiones, elementos sin estructura uniforme, que sirven como mecanismo de regulacin o almacenamiento de sustancias de reserva. Las bacterias carecen de aparato de Golgi y mitocondrias. En el citoplasma bacteriano pueden hallarse molculas de DNA bicatenario circular extracromosmicas, de menor tamao y autorreplicantes, denominadas plsmidos no imprescindibles para la vida celular. Son transmisibles no slo a la descendencia (ya que en principio se duplican sincrnicamente como el cromosoma bacteriano), sino tambin de una bacteria a otra, por fenmenos de transferencia gentica, pudiendo aportar a la bacteria que los posee propiedades adicionales. As, la resistencia a los antimicrobianos o, incluso, determinados factores de patogenicidad, como la 2209

Morfologa y estructura
Las bacterias son las clulas vivas conocidas ms pequeas; incluso, algunas de ellas se consideran los microrganismos con capacidad independiente de menor tamao posible. El tamao de las distintas especies bacterianas oscila entre 0,1 y 10 m. Los elementos de la estructura bacteriana se dividen en (fig. 17.1): elementos obligados, indispensables para la vida celular, que comprenden el ncleo, el citoplasma, los ribosomas, la membrana citoplasmtica y la pared, y elementos facultativos, que incluyen la cpsula, el glicoclix, flagelos, fimbrias y esporas. Ncleo. Las bacterias no poseen un verdadero ncleo, sino un nucleoide, desprovisto de membrana limitante y cuya dotacin gentica se limita a un solo cromosoma, constituido por una largusima molcula de DNA replegada sobre s misma y con una longitud total de 1 mm. Se halla asociado a la

GENERALIDADES

sntesis de exotoxinas, pueden hallarse determinados por la presencia extracromosmica de plsmidos en la clula bacteriana. La membrana citoplasmtica de las bacterias, a pesar de ser similar a la de la clula eucariota, carece de esteroles y se halla rodeada de una pared celular rgida caracterstica y nica de la clula procariota. Pared celular. La pared celular es la envoltura ms externa, y su papel primordial en la vida de las bacterias, consiste fundamentalmente en proteger a stas frente a los agentes externos. Es una estructura extraordinariamente resistente, lo que le permite mantener presiones osmticas intracitoplasmticas muy elevadas (10-20 atm). Pero, adems, es rgida, siendo por tanto, responsable de la morfologa bacteriana. La rigidez y la resistencia fsica de la pared celular se deben a la presencia de una sustancia compleja, presente slo en la clula procariota, denominada peptidoglicano o murena, polmero compuesto de dos azcares (glucosamina y cido murmico) y aminocidos. De acuerdo con la estructura de la pared celular, las bacterias se pueden clasificar en dos grandes grupos: grampositivas y gramnegativas. Una de las principales diferencias entre estos dos tipos de estructura radica en la composicin en peptidoglicano. Mientras que en las bacterias grampositivas el peptidoglicano representa el 50-90% de la pared celular, en las gramnegativas slo constituye una pequea proporcin de sta, en la que predominan fosfolpidos, protenas y polisacridos. As, la pared celular de las bacterias grampositivas es especialmente vulnerable a la accin de los antimicrobianos que actan inhibiendo la sntesis de peptidoglucano. La pared celular de las bacterias gramnegativas es una estructura trilaminar compleja, en la que el peptidoglucano constituye la capa interna. En la capa ms externa de la pared celular o membrana externa, constituida por fosfolpidos, protenas y lipopolisacridos, destaca la fraccin interna o lpido A del lipopolisacrido, que se identifica con la endotoxina, cuya actividad txica, observada en las infecciones por bacterias gramnegativas, al ser un componente estructural, slo se pone de manifiesto tras la lisis bacteriana.

Fisiologa y reproduccin
El metabolismo bacteriano es muy complejo. La clula bacteriana sintetiza por s misma y genera suficiente energa para la biosntesis, la replicacin del cromosoma, el transporte activo, la movilidad (en algunas especies) y otras actividades, diferencindose del metabolismo de las clulas eucariotas en que est programado para un rpido crecimiento y acta de 10 a 100 veces ms deprisa que en las clulas del organismo humano, en su mayor versatilidad para utilizar distintos compuestos como fuentes de energa y en su habilidad para emplear agentes oxidantes distintos del oxgeno molecular en el metabolismo de los diferentes nutrientes. Las bacterias se dividen mediante un fenmeno de fisin binaria transversal, de forma que una clula madre se divide en dos clulas hijas y pueden progresar en los medios de cultivo, con frecuencia, con extraordinaria rapidez. As, muchas bacterias pueden presentar, en condiciones ideales, un tiempo de duplicacin de 20 min; por consiguiente, en temperaturas ptimas de crecimiento, un nico microrganismo puede originar una poblacin de 109 individuos al cabo de slo 8 h. Sin embargo, esta tasa de crecimiento rara vez es alcanzada en el interior del organismo humano.

ma capacidad de lesin. La virulencia proporciona una expresin cuantitativa del poder patgeno o de la posibilidad de causar enfermedad. Los factores de virulencia no se refieren slo a la capacidad de lesin, sino a todos los factores que facilitan las diferentes etapas del proceso infeccioso, es decir, colonizacin, penetracin, multiplicacin, invasin y lesin. El poder patgeno no depende exclusivamente del microrganismo, sino tambin de las caractersticas del husped. En este sentido, es probable que prcticamente todos los microrganismos con capacidad para multiplicarse en el hombre puedan provocar enfermedad en individuos que presentan alteraciones en sus mecanismos de defensa. El trmino oportunista es apropiado para esta categora de agentes patgenos. Para poder manifestar su accin patgena, las bacterias deben ser capaces de colonizar una puerta de entrada, efecto que se basa en la utilizacin de estructuras adherentes, o adhesinas, que intervienen en la fijacin a receptores especficos de la clula epitelial y que, por tanto, condicionarn en gran manera el tropismo por una determinada puerta de entrada o mucosa. Adems, una vez fijadas, deben competir con la flora normal, adaptarse al medio nutriente y resistir los mecanismos de defensa del husped. Para todo ello las bacterias pueden utilizar diversos mecanismos, entre los cuales los ms conocidos incluyen la presencia de cpsula antifagoctica y la elaboracin de toxinas y enzimas como bacteriocinas o proteasas IgA. Tras la colonizacin de la puerta de entrada, se puede considerar la existencia de diferentes modelos de infeccin y diversas variantes en la accin patgena, segn la importancia relativa de los distintos factores de virulencia determinantes de la capacidad de penetracin del epitelio cutaneomucoso, multiplicacin, invasin (contigidad, hemtica, linftica, nerviosa) y lesin (sntesis de exotoxinas, presencia de endotoxinas o induccin de fenmenos de hipersensibilidad): Infecciones predominantemente txicas. Son producidas por bacterias sin capacidad de penetracin (o slo con capacidad de penetracin pasiva a travs de soluciones de continuidad o picadura de artrpodos) ni de invasin, pero que segregan exotoxinas solubles y difusibles que ejercen una accin local (clera), a distancia (ttanos) o generalizada (carbunco). Infecciones predominantemente invasivas. Son aquellas cuya accin patgena se atribuye fundamentalmente a la capacidad de invasin de los tejidos, ya que no se conoce la existencia de toxinas ni de reacciones de hipersensibilidad (neumona neumoccica o meningitis meningoccica). Infecciones por combinacin de invasin y lesin. Se producen cuando intervienen factores invasivos y lesionales en diferente proporcin e intensidad. Son las infecciones que se presentan con mayor frecuencia.

Hongos
De las ms de 100.000 especies de hongos existentes en la naturaleza, no llegan a 100 las que han demostrado su capacidad de producir enfermedades en el hombre. Este grupo se halla compuesto por hongos que basan su accin patgena en su capacidad para crecer sobre estructuras queratinizadas (micosis superficiales), tejidos cutneo y subcutneo (micosis cutaneomucosas) o ms profundamente (micosis sistmicas). El papel de las infecciones fngicas en los ltimos decenios ha aumentado como consecuencia del abuso de la quimioterapia antibacteriana y a los estados de inmunodepresin, que han dado origen a un mayor nmero de infecciones y ms graves por hongos que normalmente no causan enfermedad, denominadas micosis oportunistas. Los hongos son organismos eucariotas, aclorfilos y hetertrofos que se reproducen sexual y asexualmente y cuyas

Accin patgena
En general, se designa como patgeno a cualquier microrganismo que posee la capacidad de producir enfermedad. Sin embargo, no todos los agentes patgenos poseen la mis2210

INFECCIN Y ENFERMEDAD INFECCIOSA. AGENTES INFECCIOSOS

estructuras somticas estn rodeadas por una pared celular compuesta de quitina, glucano, manano y otros polisacridos, y que forman un nico reino, Fungi.

Morfologa y estructura
El cuerpo de los hongos se denomina talo o micelio. El micelio vegetativo es la parte del hongo destinada a cumplir funciones de nutricin y crecimiento. El micelio de fructificacin es la porcin especializada para su reproduccin. El micelio vegetativo puede ser unicelular, filamentoso o seudofilamentoso (fig. 17.2 A). En el micelio unicelular (hongos levaduriformes), las clulas estn separadas entre s y tienen forma esfrica, ovoide o cilndrica y un tamao entre 3 y 10 m. En el micelio filamentoso (hongos filamentosos o mohos), las clulas se agrupan en tubos cilndricos o filamentosos de dimetro entre 1,5 y 12 m, que se ramifican hasta formar una trama visible macroscpicamente. Cada uno de estos filamentos se denomina hifa y en su interior alberga el protoplasma. El protoplasma o citoplasma est interrumpido en intervalos regulares por paredes transversales denominadas tabiques, que dividen la hifa en compartimientos o clulas. Los tabiques pueden ser parciales, completos o perforados. Generalmente existe una conexin entre clulas adyacentes, ya que los tabiques poseen poros que permiten el paso de organelas celulares. En algunos hongos filamentosos, los tabiques slo se forman en la base de los rganos reproductores, de forma que las hifas no son septadas (hifas cenocticas). El micelio seudofilamentoso o seudomicelio es originalmente unicelular y, en determinadas condiciones, emite un brote que se alarga y en cuyo extremo se produce otra gemacin y as sucesivamente, simulando un talo filamentoso.

B 1 2

Fisiologa y reproduccin
La mayora de los hongos crecen entre 0 y 30 C, con una temperatura ptima de crecimiento de 20-30 C. Son organismos aerobios y, al carecer de clorofila, deben tomar del exterior los elementos necesarios para su nutricin. No requieren la luz para crecer, pero muchas especies la necesitan para que sus estructuras reproductoras esporulen. En condiciones favorables, las hifas pueden mantener un crecimiento indefinido por su extremo apical, presentando la colonia una tendencia a crecer uniformemente en todas direcciones. Se conocen dos tipos de reproduccin: sexual y asexual. La mayora de los hongos presentan las dos formas. La forma asexual es ms importante para la propagacin de la especie, pues se realiza varias veces al ao, mientras que la fase sexual se produce exclusivamente con una periodicidad anual. Los hongos imperfectos slo se reproducen asexualmente, mientras que los hongos perfectos tienen capacidad sexual y asexual de reproduccin. Las formas ms comunes de reproduccin asexual son las siguientes (fig. 17.2 B): Fragmentacin del micelio. Cada fragmento se transforma en un nuevo individuo. As, las hifas pueden fragmentarse en las clulas que las componen; a las clulas escindidas se las denomina artrosporas. Fisin o escisin. La clula madre se divide en dos clulas hijas, por constriccin y formacin de la pared celular. Gemacin. En la clula madre se forma una pequea yema y el ncleo se divide, migrando uno de ellos hacia la yema. Posteriormente la yema aumenta de tamao y se separa de la clula progenitora, formando un nuevo individuo. Este tipo de reproduccin es el que presenta la mayora de las levaduras. Produccin de esporas. Es el mtodo ms comn. Cuando la espora germina, emite un tubo germinal que crece hasta formar el micelio. La reproduccin sexual se lleva a cabo mediante la unin de dos ncleos compatibles y presenta tres fases sucesivas:

Fig. 17.2. A. Morfologa y estructura de los hongos. 1: hifa cenoctica (no septada); 2: hifa septada; 3: formas levaduriformes; 4: seudohifas. B. Reproduccin asexual. 1: fragmentacin; 2: fisin o escisin; 3: gemacin; 4: diversos tipos de esporas.

plasmogamia (unin de ambos protoplasmas), cariogamia (unin de los ncleos) y meiosis (divisin de los ncleos diploides en ncleos haploides). Algunas especies de hongos producen rganos sexuales masculinos y femeninos sobre el mismo talo, es decir, son hermafroditas (hifas monoicas), mientras que en otras especies, los rganos sexuales femeninos y masculinos se hallan en diferentes talos (hifas dioicas). Las estructuras reproductoras, ya sean sexuales o asexuales, presentan una gran variedad morfolgica, lo cual tiene gran utilidad en la identificacin de las distintas especies de hongos, puesto que las estructuras vegetativas son muy similares en la mayora de los hongos.

Accin patgena
Los hongos pueden afectar al hombre por diversos mecanismos: a) envenenamiento tras la ingesta de setas venenosas; b) micotoxicosis, que se produce tras la ingesta de alimentos contaminados por ciertos hongos productores de toxinas (aflatoxina de Aspergillus flavus); c) hipersensibilidad a los hongos, especialmente los cuadros de tipo asmtico como consecuencia de la inhalacin de ciertas especies de hongos (pulmn del granjero por Micromonospora faeni), y d) micosis. Tradicionalmente en la micologa mdica, debido a la complejidad de la taxonoma del reino, los diferentes hongos causantes de micosis se han clasificado basndose en los cuadros clnicos que producen: 1. Micosis externas. Se subdividen en: a) micosis cutneas si afectan la epidermis y sus anejos (pelo y uas) como las tias (diversos dermatfitos) y las candidiasis (Candida albi2211

GENERALIDADES

cans y otras especies del gnero), y b) micosis superficiales, que afectan slo los cabellos y las clulas cornificadas ms externas del epitelio de la piel, como la pitiriasis versicolor (Malassezia furfur). 2. Micosis internas. Se subdividen en: a) micosis profundas cuando afectan rganos y vsceras internas, como la histoplasmosis (Histoplasma capsulatum), la blastomicosis (Blastomyces dermatitidis), aspergilosis (Aspergillus fumigatus y otras especies del gnero) y las candidiasis (C. albicans y otras especies del gnero), y b) micosis subcutneas, como la cromoblastomicosis (Fonsecaea pedrosoi), esporotricosis (Sporothrix schenckii) o los micetomas (Madurella mycetomi y otras especies). Generalmente los hongos crecen y se multiplican en los espacios intercelulares y causan lesin por competencia metablica y por accin txica irritativa y de hipersensibilidad. En los hongos no se ha podido demostrar la sntesis de toxinas especficas. Las infecciones suelen mostrar un curso lento, y la reaccin inflamatoria crnica tisular es en ocasiones muy patente. En la actualidad, los hongos tienen una participacin muy importante en las infecciones del husped comprometido, en el que las defensas inespecficas y especficas se hallan disminuidas, es decir, en las infecciones oportunistas. As, el concepto de hongo saprofito o patgeno en micologa mdica se halla ms asociado al estado previo del husped que al carcter primario de su poder patgeno.

Protozoos
Los protozoos son organismos eucariotas microscpicos unicelulares incluidos en el reino Protista.

Morfologa y estructura
El tamao de los protozoos oscila entre 2 y ms de 100 . Su protoplasma consiste en un ncleo verdadero rodeado de una membrana y en el citoplasma. El primero contiene cromatina agrupada o dispersa y un nuclolo central o cariosoma. La forma, el tamao y la distribucin de estas estructuras son tiles para distinguir una especie protozoaria de otra (fig. 17.3). El citoplasma est dividido a menudo en un endoplasma interno y en un fino ectoplasma externo. El endoplasma granular se encarga de la nutricin y a menudo contiene reservas alimentarias, vacuolas contrctiles y material particulado no digerido. El ectoplasma contiene organelas especializadas para la locomocin. En algunas especies estas organelas aparecen como extrusiones redondeadas y dinmicas conocidas como seudpodos. En otras, a partir de grnulos basales intracitoplasmticos emergen cilios o flagelos, que son elementos filiformes altamente estructurados. Los flagelos son ms largos y menos numerosos que los cilios y poseen una estructura y un modo de accin distintos de los observados en los organismos procariotas.

Fig. 17.3. Protozoos. A. Flagelado (Trypanosoma). B. Ambido (Entamoeba). C. Ciliado (Balantidium). D. Esporozoo (quistes de Isospora).

naria simple. Slo en los esporozoos, un ciclo de fisin mltiple (esquizogonia) alterna con un perodo de reproduccin sexual (esporogonia).

Helmintos
Los helmintos o gusanos son organismos macroscpicos multicelulares que poseen tejidos diferenciados y sistemas y rganos complejos.

Morfologa y estructura
Los gusanos son animales alargados de simetra bilateral, cuya longitud vara desde menos de 1 mm hasta 1 m o ms. Su pared est cubierta por una cutcula dura acelular, que puede ser lisa o poseer mamelones, espinas y tubrculos. En su extremo anterior poseen a menudo ventosas, ganchos, dientes o placas que les sirven para adherirse al husped. Todos los helmintos tienen rganos diferenciados. Son caractersticos de todo el grupo unos sistemas nervioso y excretor primitivos y un sistema reproductor muy desarrollado. Algunos tienen aparato digestivo y ninguno presenta sistema circulatorio. Los helmintos que con mayor frecuencia parasitan al hombre pueden clasificarse en tres clases segn la forma y el tracto alimentario, la configuracin, la naturaleza del sistema reproductor y la necesidad de ms de una especie husped para completar su ciclo vital.

Fisiologa y reproduccin
La mayora de los protozoos parsitos son anaerobios facultativos, hetertrofos y requieren asimilar nutrientes orgnicos. Esta asimilacin se lleva a cabo englobando materia soluble o particulada, en las vacuolas digestivas, procesos denominados pinocitosis y fagocitosis, respectivamente. Su supervivencia est asegurada por tcnicas muy desarrolladas tanto de proteccin como de reproduccin. Muchos protozoos, cuando se hallan expuestos a un medio ambiente hostil, enlentecen su metabolismo y segregan una pared qustica capaz de proteger el microrganismo frente a condiciones fsicas o qumicas que de otro modo seran letales. De esta forma, el parsito est mejor preparado para sobrevivir durante el paso de un husped a otro a travs del medio ambiente. La reproduccin se consigue sobre todo por fisin bi2212

Nematodos
Los nematodos son gusanos cilndricos de simetra bilateral, no segmentados y con sexos separados (fig. 17.4). El macho suele ser ms pequeo que la hembra y presenta, en algunas

INFECCIN Y ENFERMEDAD INFECCIOSA. AGENTES INFECCIOSOS

especies, un extremo posterior curvo con espculas y bolsas copulatorias. El aparato digestivo es tubular y se extiende desde el extremo anterior hasta el ano, en el extremo posterior. La boca suele estar rodeada de labios o papilas y algunas especies poseen estructuras quitinosas a modo de dientes. El sistema genital masculino es tubular y consta de un testculo, un vaso deferente, una vescula seminal y un conducto eyaculador que se abre junto al recto en la cloaca. El sistema genital femenino puede constar de una o dos estructuras tubulares. Cada uno de los tubos est compuesto por un ovario, un oviducto y un tero que desemboca en una vagina, que se contina con una vulva situada en la cara ventral. Pueden dividirse en dos grupos segn que habiten en el tracto gastrointestinal del husped o que parasiten la sangre y los tejidos del hombre.

ADULTO ADULTO

Huevo

1 mm

Larva rabditiforme

50 m

Platelmintos
Cestodos. Los cestodos (tenias) son platelmintos hermafroditas, con el cuerpo segmentado y desprovistos de tubo digestivo (se alimentan por smosis a partir de los nutrientes del medio). El gusano adulto consta de: el esclex, equipado para la fijacin con hendiduras de succin (botridios), ventosas y/o ganchos quitinosos; el cuello, no segmentado, que contiene las clulas germinales, por lo que constituye la zona de crecimiento a partir de la cual se originan los progltides, y el estrbilo, formado por una cadena de segmentos, denominados progltides, en desarrollo progresivo. El nmero de progltides vara de 3 a 4.000 segn las especies e, igualmente, segn stas varan de forma y tamao, siendo asimismo tanto ms grandes cuanto ms distantes estn del esclex (son ms maduras). Se puede considerar funcionalmente cada progltide como un individuo en el que se encuentran los rganos genitales masculinos y femeninos. Las progltides grvidas sern las ms alejadas del esclex y en ellas se aprecia el tero repleto de huevos. Trematodos. Los trematodos, distomas o duelas son platelmintos no segmentados, que poseen aparato digestivo y son hermafroditas, con excepcin de los esquistosomas que tienen sexos separados. La cutcula puede estar cubierta de ganchos, espinas o escamas y posee ventosas musculares que le sirven para adherirse. Los distomas hermafroditas poseen dos testculos con vasos eferentes que se renen en un nico deferente, que se contina con el conducto eyaculador, terminando en el rgano del cirro musculoso que da al poro genital. El ovario, nico, posee un oviducto que recibe tambin un receptculo seminal, continundose por un ootipo y un tero que da tambin al poro genital. El huevo liberado por el ovario pasa por el oviducto hasta el ootipo, donde se produce la fecundacin por la descarga de esperma del receptculo seminal. Del ootipo, los huevos fecundados pasan al tero. En los trematodos no hermafroditas (Schistosoma), el macho tiene un profundo surco ventral (canal ginecforo), donde se aloja la hembra durante la cpula.
Larva filariforme

Fig. 17.4. Helminto perteneciente a la clase nematodos. Ancylostoma duodenale.

Ciclos biolgicos de protozoos y helmintos


Parsitos con un nico husped
Muchos parsitos requieren slo una especie como husped para completar sus ciclos vitales. El mtodo por el cual el parsito se transmite de un individuo a otro en el seno de una especie est determinado, en gran parte, por su viabilidad en el medio exterior y, en el caso de los helmintos, por las condiciones requeridas para su descendencia.

Transmisin por contacto directo


Las tricomonas que parasitan al hombre, al ser muy sensibles al medio ambiente, deben transmitirse directamente de una persona a otra, por contacto sexual en el caso de T. vaginalis o por las secreciones bucales en el caso de T. tenax. En este grupo se puede considerar la transmisin maternofilial, como es el caso de la toxoplasmosis congnita.

Transmisin fecal-oral
Algunos protozoos parsitos (y tambin de vida libre) como Entamoeba histolytica, residen en el intestino humano y generan formas qusticas; stas son eliminadas por las heces y son resistentes a las condiciones ambientales gracias a su cubierta, por lo que constituyen la forma infectante de estos protozoos. El helminto intestinal Ascaris lumbricoides ilustra otro esquema de transmisin. En esta infeccin, se eliminan por las heces huevos muy resistentes que, al contrario del caso anterior, no son infectivos inmediatamente, sino que deben incubarse en el suelo en ciertas condiciones de temperatura y humedad hasta que estn suficientemente embrionados. Como resultado de ello, este parsito no puede ser transmitido de forma directa.

Fisiologa y reproduccin
Los parsitos helmintos se nutren por ingestin o absorcin de lquidos corporales, tejidos lisados o contenido intestinal de sus huspedes. La respiracin es fundamentalmente anaerobia, aunque las larvas requieren a menudo oxgeno. Gran parte de sus requerimientos nutritivos se destinan a las necesidades reproductoras. La cantidad diaria de parsitos hijos puede ser de hasta 200.000 en algunos gusanos. De forma tpica, los helmintos son ovparos, pero algunas especies son vivparas. Los huevos de muchos parsitos con un husped intermedio acutico poseen una tapa de abertura, u oprculo, a travs del cual se libera el embrin cuando el huevo alcanza el agua. Tanto si procede de un huevo incubado como si ha nacido libre, la larva resultante es morfolgicamente distinta del gusano adulto y sufre una serie de cambios o mudas antes de llegar a la edad adulta.

Parsitos con huspedes intermediarios


Algunos protozoos y muchos helmintos requieren dos especies de huspedes o ms en su ciclo vital. La especie en la cual el parsito se reproduce sexualmente suele denominarse husped definitivo, mientras que la especie en la que se lle2213

GENERALIDADES

va a cabo la reproduccin asexual o el desarrollo de la larva se denomina husped intermediario. Cuando existe ms de un intermediario, se los denomina huspedes intermediarios primarios o secundarios. As, la transmisin de los protozoos parsitos hemticos y tisulares se efecta por la participacin de invertebrados hematfagos. El ciclo de Fasciola hepatica es un claro ejemplo de ciclo biolgico con participacin de varios huspedes intermediarios.

Infecciones secundarias. Las lesiones causadas en los tejidos por los parsitos durante su penetracin o migracin facilitan el desarrollo de procesos infecciosos por bacterias, especialmente pigenas.

Virus
Los virus constituyen un grupo nico de agentes infecciosos de estructura subcelular, que se distinguen de otros microrganismos por las siguientes caractersticas: a) su tamao reducido (20-300 nm), les permite atravesar los filtros bacteriolgicos; b) son parsitos intracelulares estrictos; c) presentan un tropismo celular especfico, y d) estn constituidos por un nico tipo de cido nucleico, DNA o RNA que se halla rodeado por una cubierta proteica o cpside. El conjunto de cido nucleico y cpside es el denominado nucleocpside o core del virus, el cual, a su vez, puede hallarse recubierto de una envoltura o peplos. Son los denominados virus con envoltura.

Accin patgena por protozoos y helmintos


La accin patgena de los parsitos, al igual que la de los restantes microrganismos, depende de factores propios del parsito y del husped, que condicionan su capacidad de penetracin, desarrollo e invasin del organismo, con interferencia de los mecanismos naturales de defensa y, en ltimo trmino, de su capacidad lesional sobre las clulas y los tejidos. Los parsitos pueden penetrar en el cuerpo humano por diversas vas: Va cutnea. Para romper la continuidad del epitelio crneo de la piel y poder penetrar en el organismo, el parsito se vale de la sntesis de enzimas (Schistosoma) o bien penetra pasivamente a travs de un husped intermediario, generalmente la picadura de un artrpodo, en el que puede hallarse en la saliva (Plasmodium) o en las heces (Trypanosoma cruzi); en este ltimo caso el parsito penetra a travs de las lesiones de rascado que puedan producirse como consecuencia de la picadura. Va mucosa. Toxoplasma constituye un ejemplo. Va digestiva. La penetracin por esta va exige que los parsitos sean capaces de resistir la accin del jugo gstrico, despus de lo cual el sistema digestivo slo constituir un paso para una futura localizacin tisular (Echinococcus granulosus) o bien se establecer en l permanentemente (Entamoeba). Va respiratoria. Es excepcional (Pneumocystis carinii). En ocasiones la capacidad lesional del parsito se pone de manifiesto en la puerta de entrada (Trichomonas, Giardia, etc.), pero en otras el parsito debe alcanzar el tejido u rgano por el cual tiene tropismo a travs de un trayecto que puede ser complicado, en el cual se desarrollar y multiplicar. Estos complejos ciclos de migracin, incluso en ocasiones aberrantes, que pueden tener lugar tanto en protozoos como en helmintos, determinarn, en cada caso, los sntomas y signos clnicos de la infeccin. Sin embargo, la localizacin de determinados parsitos no depender del tropismo sino de factores anatmicos del husped (E. granulosus). Segn la especie de parsito considerada, ste poseer un mecanismo u otro para ejercer una lesin en los tejidos diana: Lesin mecnica. Determinados parsitos pueden provocar, en virtud de su tamao, obstrucciones, compresiones u otras acciones mecnicas donde se hallen (quiste hidatdico). Lesin traumtica. Es la ocasionada por el arador de la sarna o los helmintos que migran y lesionan los tejidos (larvas de nematodos). Lesin expoliadora. A pesar de que este tipo de accin se halla en prcticamente todas las parasitosis de forma ms o menos acentuada, determinados parsitos basan su capacidad lesional en la competicin por determinados nutrientes con el organismo humano (botriocfalo y vitamina B12). Lesin txica. Es la producida por sustancias de secrecin o toxinas de los parsitos (enzima proteoltica de E. histolytica). Lesin citopatgena. En los casos en los que se produce parasitacin celular, la consecuencia final suele ser la destruccin celular (Plasmodium). Lesin metaplsica o neoplsica. Algunos parsitos pueden producir en los tejidos que parasitan una hiperplasia, primero, y una metaplasia o neoplasia, despus. As, parece existir una relacin entre Schistosoma spp y carcinomas de hgado, entre Fasciola hepatica y tumores de vas biliares, etc. 2214

Morfologa y estructura
cido nucleico. El cido nucleico es el soporte de la informacin gentica, de la capacidad de replicacin y, por tanto, de la infecciosidad. Un virus determinado puede contener DNA o RNA, pero nunca los dos, lo que ha permitido dividir los virus en dos grandes grupos: ribovirus y desoxirribovirus. El cido nucleico de los virus puede ser, a su vez, monocatenario o bicatenario, y se han descrito muchos tipos diferentes, entre los que se encuentran molculas lineales de DNA, molculas de DNA circular covalentemente cerradas, RNA segmentado o RNA monocatenario de polaridad positiva o negativa. As, en los ribovirus, el RNA por lo general es monocatenario (mixovirus, togavirus, picornavirus), con la excepcin de los reovirus, en los que es bicatenario. Por el contrario, los desoxirribovirus presentan un cido nucleico bicatenario (adenovirus, poxvirus, herpesvirus), con la excepcin de los parvovirus, en los que es monocatenario. Cpside. El cpside, estructura proteica que rodea el genoma y lo protege del entorno, se halla compuesto por la asociacin de unidades estructurales o capsmeros que se agrupan siguiendo un plan simtrico. Por diversos mtodos fisicoqumicos ha podido demostrarse que los virus pueden adoptar tres tipos fundamentales de simetra geomtrica (fig. 17.5): Simetra cbica. El cido nucleico se halla rodeado de un cpside cuyos capsmeros se agrupan constituyendo un icosaedro, poliedro de 20 caras triangulares, 12 vrtices y 30 aristas que posee una simetra rotacional de orden 5:3:2. Estos virus de simetra cbica pueden ser desnudos o envueltos. Simetra helicoidal. Se ha descrito slo en los ribovirus, en los que los capsmeros del cpside se hallan directamente asociados al cido nucleico, dando lugar a la formacin de un cilindro o nucleocpside helicoidal flexible, que puede adoptar diversos tipos de morfologa; dichos nucleocpsides estn recubiertos por una envoltura o peplos. Simetra compleja. No se adapta a los patrones descritos y no existe una simetra definida (poxvirus), por lo que, al no ser sistematizable, requiere una descripcin individualizada. Envoltura. La envoltura vrica deriva generalmente de la membrana citoplasmtica y, con menor frecuencia, de la membrana nuclear de la clula infectada, siendo por tanto de naturaleza fosfolipdica. Esto les confiere una alta sensibilidad a los disolventes de los lpidos, como el ter y el cloroformo. La principal diferencia estructural entre la envoltura vrica y la membrana celular radica en la presencia, en la primera, de productos de codificacin vrica, en especial las denominadas glucoprotenas de superficie del virus, que son in-

INFECCIN Y ENFERMEDAD INFECCIOSA. AGENTES INFECCIOSOS

voltura de origen celular, que en ocasiones contiene las glucoprotenas de superficie del virus que emigraron a la membrana citoplasmtica durante la fase de sntesis.
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Accin patgena
La accin patgena de los virus depende de factores tanto del virus como del husped, que condicionan su capacidad de penetracin, multiplicacin e invasin del organismo, con interferencia de los mecanismos naturales de defensa y, en ltimo trmino, de su capacidad lesional sobre las clulas y tejidos. Con excepcin de virus como el de la hepatitis B, los togavirus o los bunyavirus que suelen penetrar pasivamente en el husped por inoculacin directa (accidente percutneo, transfusiones, artrpodos, etc.), la gran mayora de los virus utilizan un mecanismo de penetracin activa como consecuencia de la infeccin de las clulas susceptibles del epitelio cutaneomucoso, en la puerta de entrada del organismo. Para ello resisten o sortean la accin de los mecanismos naturales de defensa, es decir: la accin fijadora y eliminadora del moco, factores fisicoqumicos (temperatura y pH), presencia de sustancias inhibidoras, anticuerpos locales y fagocitosis, flora comensal, etc. Sin embargo, el factor fundamental es la fijacin o adherencia de los virus a la membrana citoplasmtica de las clulas epiteliales susceptibles, que, al impedir su eliminacin por los mecanismos naturales de defensa, permite iniciar la infeccin. La fijacin de las partculas vricas a la superficie celular, fenmeno especfico de interaccin de superficies, explicara el porqu del tropismo celular de cada virus (enterovirus por las clulas de la mucosa intestinal o virus del herpes simple tipo 2 por la mucosa vaginal y del cuello del tero). Una vez producida la infeccin del epitelio cutaneomucoso, segn el tipo de virus, ste puede causar una afeccin localizada slo en la puerta de entrada, sin la posterior invasin del organismo, como ocurre con el virus de la gripe (mucosa respiratoria), el rotavirus (mucosa gastrointestinal) o el virus del papiloma (mucosa urogenital), o bien causar lesin en reas distintas a la puerta de entrada, como ocurre con los enterovirus (puerta de entrada gastrointestinal y afectacin del SNC) o el virus de la varicela (puerta de entrada respiratoria e infeccin generalizada con importantes manifestaciones cutneas). Estos ltimos invaden el organismo, tras un perodo de replicacin primaria en las clulas del epitelio cutaneomucoso. Para ello, han de ser capaces de interferir en los mecanismos naturales de resistencia inespecfica tanto humorales (sustancias inhibidoras en la sangre, como determinadas globulinas y lipoprotenas) como celulares (la fagocitosis y los interferones) y en algunos casos, incluso, en la respuesta inmune (virus poco antignicos como los virus lentos, virus con facilidad de desarrollar variantes antignicas como el de la gripe o virus que actan alterando y deprimiendo la respuesta inmune especfica humoral o celular como el HIV). Segn la puerta de entrada y los tejidos diana implicados, los virus utilizan diferentes vas de difusin para invadir el organismo: a) por contigidad (poxvirus); b) por va nerviosa (virus de la rabia); c) por va linftica (una gran variedad de virus pueden, tras ser causa de infeccin localizada, llegar a los ganglios linfticos regionales), y d) por va sangunea, bien sea asociados a elementos celulares (polimorfonucleares y macrfagos) (citomegalovirus) bien libres en el plasma (enterovirus). La consecuencia final de la expresin de la virulencia vrica es la lesin celular y tisular o efecto citoptico. En ocasiones, las alteraciones celulares y tisulares se deben al propio mecanismo inmunolgico que se desarrolla frente a la infeccin vrica y que suele traducirse en los diferentes fenmenos de hipersensibilidad, como las reacciones anafilcticas, citotxicas, por inmunocomplejos y la hipersensibilidad celular retardada. Incluso en ocasiones pueden producirse autoanticuerpos, como consecuencia de la respuesta inmunita2215

Fig. 17.5. Estructura de los virus. Virus de simetra cbica: virin icosadrico desnudo (A) (1: cpside; 2: cido nucleico) y virin icosadrico con envoltura (B). Virus de simetra helicoidal: nucleocpside tubular (C) y nucleocpside apelotonado en ovillo, recubierto de envoltura (D).

corporadas en la membrana de la clula infectada durante el ciclo de replicacin.

Mecanismo de replicacin
Los virus dependen para su multiplicacin de la clula husped, que les suministra no slo las sustancias bsicas, sino tambin la energa y la mayora de los sistemas enzimticos necesarios para la sntesis de sus propios constituyentes. As, los virus no se multiplican por divisin directa, sino por un mecanismo de replicacin. En el proceso de replicacin se pueden diferenciar cuatro fases: Infeccin. Est condicionada por el tropismo celular de los virus, puesto que es un fenmeno de interaccin especfica entre las protenas de fijacin de la superficie de la partcula vrica y los receptores de la membrana citoplasmtica de la clula diana. Tras la fijacin a la clula diana, el nucleocpside penetra en el interior del citoplasma, donde el cido nucleico es liberado del cpside vrico para migrar a los lugares de biosntesis celular. Sntesis. Esta fase depende del tipo de virus y, ms concretamente, del tipo de cido nucleico. Mediante los mecanismos biosintticos celulares, el virus sintetizar sus propios constituyentes estructurales y las copias de su cido nucleico. Maduracin. Una vez sintetizados todos los componentes de la partcula vrica, las copias de cido nucleico son englobadas por los cpsides para dar lugar a la formacin del nucleocpside. Liberacin. Finalmente, la salida de las partculas vricas ya formadas puede efectuarse por lisis celular (virus sin envoltura), liberndose gran cantidad de virus maduros con capacidad infectiva a los que se denomina viriones, o por un mecanismo que permite la viabilidad de la clula infectada cuando los nucleocpsides sintetizados salen por un proceso de gemacin a travs de la membrana citoplasmtica o nuclear (dependiendo del lugar de replicacin); precisamente es en este momento cuando adquieren su caracterstica en-

GENERALIDADES

ria frente a la infeccin, dirigidos frente a clulas o tejidos diferentes a los infectados por el virus.

Fenmeno de persistencia
En condiciones normales, la gran mayora de las infecciones vricas tienen un curso agudo y autolimitado, y los virus son erradicados del organismo por los sistemas especficos e inespecficos de defensa, sin que, por tanto, exista un estado de portador. Sin embargo, determinados tipos de virus pueden persistir en el husped durante largo tiempo, en forma demostrable u oculta. Las infecciones crnicas pueden definirse como aquellas en las cuales las partculas vricas infecciosas pueden ser aisladas constantemente de los productos biolgicos del husped cierto tiempo despus de la primoinfeccin (portadores crnicos del virus de la hepatitis B o tras la infeccin congnita por el virus de la rubola). Las infecciones latentes son aquellas en las que, tras la primoinfeccin, el virus persiste en el organismo de forma no demostrable u oculta (integrado en el DNA de la clula infectada), detectndose las partculas infecciosas de manera

intermitente, por lo general, en asociacin con recurrencias clnicas o subclnicas de la enfermedad (virus del herpes simple tipos 1 y 2). Las viriasis lentas son aquellas en las que el perodo de incubacin previo a las manifestaciones clnicas es muy prolongado y se mide en meses o incluso aos, sin existir manifestaciones clnicas durante este largo perodo (HIV).

Bibliografa especial
BEAVER PC, JUNG RC, CUPP EW (eds). Parasitologa clnica, 2.a ed. Barcelona, Salvat, 1989. FIELDS BN, KNIPE MS, MELNICK JL, MONATH TP, ROIZMAN B (eds). Virology, 2.a ed. Nueva York, Raven Press, 1990. MANDELL GL, DOUGLAS GL, BENNETT JE (eds). Enfermedades infecciosas. Principios y prctica, 3.a ed. Buenos Aires, Panamericana, 1991. PUMAROLA A, RODRGUEZ-TORRES A, GARCA JA, PIDROLA G (eds). Microbiologa y parasitologa mdica, 2.a ed. Barcelona, Salvat, 1987. RIPPON JW (ed). Medical mycology, 3.a ed. Filadelfia, WB Saunders, 1989. SHERRIS JC (ed). Microbiologa mdica. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.

Diagnstico microbiolgico de las infecciones


M.T. Jimnez de Anta Losada

Generalidades
El diagnstico microbiolgico de las infecciones (diagnstico de laboratorio) es fundamental, pero siempre debe ser valorado junto con los datos observados por el clnico (epidemiologa, historia clnica, exploracin fsica, radiologa y otros resultados de laboratorio no microbiolgicos). La validez del resultado de un anlisis microbiolgico depende no slo de las tcnicas realizadas en el laboratorio, sino tambin de que la muestra estudiada se haya obtenido correctamente y en el momento oportuno. Una muestra incorrecta puede generar: a) errores por exceso (por considerar como agente etiolgico a un microrganismo colonizador de piel o mucosas), o b) errores por defecto (por quedar el agente causal enmascarado por la flora normal o por antibioticoterapia previa). El procesamiento en el laboratorio de una muestra inadecuada puede conducir a un informe errneo, por lo que tal tipo de muestra no se debe procesar. Sin embargo, el laboratorio no siempre es capaz de discernir entre una muestra correcta y una incorrecta, por lo que es indispensable la relacin y coordinacin entre microbilogo y clnico. Basndose en la colonizacin normal de mucosas y piel, y en relacin con una correcta toma de muestra, el diagnstico microbiolgico podr en ocasiones tener mayor o menor significado segn varias consideraciones: a) que el microrganismo se asle en cultivo puro; b) que se encuentre en franco predominio con respecto al resto de la flora; c) que la muestra proceda de una zona normalmente estril; d) que durante su obtencin la muestra no haya recorrido un tracto normalmente colonizado; e) que el microrganismo identificado no sea un germen habitual de la zona de la que procede la muestra; f) que la muestra sea selectiva (tomada rigurosamente del lugar anatmico adecuado), con un riesgo mnimo de contaminacin por secreciones o tejidos adyacentes, y g) que el envo al laboratorio sea rpido y que se analice tambin con prontitud, para que no se alteren las proporciones de microrganismos originales y para que sean viables los agentes causales. Adems, es importante que la muestra se tome previamente a la antibioticoterapia, as como en el tiempo adecuado (imprescindible el conocimiento por parte del clnico de la 2216

fisiopatologa del proceso infeccioso probable) y que la cantidad de producto biolgico objeto del anlisis sea suficiente para todas las pruebas solicitadas. Las muestras recogidas se depositarn en recipientes estriles para su transporte al laboratorio, debiendo tambin evitar la contaminacin de la superficie externa de aqullos, pues constituye un peligro para la persona encargada de su transporte y para los tcnicos de laboratorio que vayan a manipular la muestra. Una vez obtenidas, las muestras debern enviarse al laboratorio lo ms rpidamente posible por las razones expuestas, y se le suministrarn todos los datos clnicos que permitan orientar al microbilogo sobre medios de cultivo y otras tcnicas adecuadas. En este captulo se considerarn en primer lugar, los tipos de muestra utilizables, sus condiciones de obtencin y transporte y, en segundo trmino, las tcnicas de laboratorio empleadas en este diagnstico microbiolgico.

Tipos de muestra
Sangre
Se debe distinguir entre la sangre para cultivo y para serologa. Sangre para cultivo bacteriolgico (hemocultivo). La extraccin de sangre se practicar, siempre que sea posible, antes de la administracin de antibiticos. Debido a que la flora microbiana que reside normalmente en la piel puede falsear el resultado de los cultivos sanguneos, es indispensable que la recogida de sangre se realice siguiendo normas rigurosas de asepsia, tratando tanto la piel del enfermo como la de las manos del operador con antispticos adecuados. El mtodo generalizado consiste en la aplicacin de tintura de yodo (en la zona de la piel del enfermo correspondiente a la puncin y en los dedos del extractor), que se deja secar y se fricciona a continuacin con un algodn impregnado en alcohol. Previamente se tendr preparado el frasco de hemocultivo, sobre cuyo tapn se colocar durante 2 min un algo-

DIAGNSTICO MICROBIOLGICO DE LAS INFECCIONES

dn impregnado en tintura de yodo, que se eliminar seguidamente mediante otro impregnado en alcohol. En el caso de que los frascos de hemocultivos correspondan al mtodo basado en la deteccin de la produccin de CO2 por la bacteria en crecimiento (sistema BACTEC), no se utiliza yodo como antisptico sino nicamente alcohol, ya que el primero puede generar resultados errneos. La cantidad de sangre que se debe inocular en los frascos para hemocultivo es del 5-10% del caldo de cultivo. En los casos en los que se requiera un tratamiento antibitico inmediato, se efectuarn extracciones simultneas (por vas distintas para poder descartar contaminaciones cutneas), inoculando la sangre de cada extraccin en los dos frascos de hemocultivo (medio para aerobios y medio para anaerobios). Cuando no sea necesario tratamiento antibitico inmediato, ste se demorar entre 12 y 24 h, practicando en este intervalo 2 o 3 hemocultivos (aerobio y anaerobio cada vez), separados entre s por 6-8 h. No es necesario efectuar ms de tres hemocultivos, pues la experiencia ha demostrado que esta prctica no mejora el resultado. El hemocultivo no debe realizarse en el curso del tratamiento, salvo indicaciones especiales. Para el cultivo de micobacterias, la sangre debe remitirse al laboratorio en tubo estril con anticoagulante (EDTA) en una cantidad aproximada de 10 mL. Sangre para cultivo de virus (citomegalovirus). Se remitirn en tubo estril 10 mL de sangre con anticoagulante para poder inocularla en cultivo celular tras separacin de los polimorfonucleares. Sangre para serologa. La extraccin de sangre para pruebas inmunolgicas (bacteriolgicas, virolgicas, parasitolgicas o micolgicas) debe realizarse de forma asptica, dejando coagular la sangre para posterior separacin del suero en el laboratorio. En el caso de que se retrase la remisin al laboratorio, hay que tener presente que el suero, una vez separado, se debe mantener en nevera o congelador y que nunca se debe congelar sangre entera.

TABLA 17.1. Valoracin del esputo en la tincin de Gram


Escala de Bartlett 2 1 0 +1 +2 Observacin ( 100) CE 25 25 25 10-25 10 PMN 10 10-25 25 25 25 Escala de MurrayWashington 1 2 3 4 5

CE: clulas epiteliales/campo; PMN: polimorfonucleares/campo.

polimorfonucleares (grado 5), si bien tambin deben considerarse las muestras de grado 4. Hay que tener en cuenta las situaciones en las que la ausencia de polimorfonucleares no puede excluir el cultivo, como es el caso de los enfermos neutropnicos o cuando el diagnstico est orientado hacia la bsqueda de determinados microrganismos (Legionella, Mycobacterium), y tambin existen otras causas aparte de las neumonas por las que pueden encontrarse polimorfonucleares en esputo. La observacin de las bacterias por el mtodo de Gram (a 1.000 aumentos), permite orientar el cultivo en los medios adecuados aumentando su sensibilidad, mediante la seleccin, tras lavado, de las zonas ms purulentas del esputo tanto para el examen directo como para el cultivo. El lavado gstrico (esputo deglutido) puede tener inters en la tuberculosis o en las infecciones por hongos, para detectar estos microrganismos cuando no se encuentran en la expectoracin. El esputo puede inducirse por inhalacin de un aerosol de solucin salina hipertnica, mtodo instaurado hace ya varios aos pero que en la actualidad se ha demostrado til como tcnica de obtencin de muestra no agresiva para el diagnstico de Pneumocystis carinii. Puncin transtraqueal aspirativa. Tcnica empleada para evitar la contaminacin de la muestra por la flora orofarngea, tiene una buena sensibilidad (alrededor del 80%) en la deteccin de bacterias convencionales y puede ser muy til para el diagnstico de infecciones pulmonares anaerobias. Su especificidad es variable cuando se practica en pacientes con afecciones bronquiales crnicas, por lo que, para mejorarlas en estos casos, algunos autores proponen la realizacin de cultivos cuantitativos. Broncoaspirado. Las muestras obtenidas mediante broncoaspiracin se contaminan con el paso del broncoscopio por la orofaringe, por lo que su especificidad es semejante a la del esputo. Para mejorar la rentabilidad diagnstica de esta muestra se aconseja la realizacin de cultivos cuantitativos. Algunos autores consideran que cultivos con un recuento superior a 105 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL de un germen patgeno potencial correspondera al agente etiolgico de una neumona. Cepillado bronquial por catter telescopado. La cantidad de muestra obtenida mediante el cepillado bronquial es de 0,001-0,01 mL de secreciones. Es vlido para cultivar bacterias aerobias, anaerobias y hongos; deben realizarse cultivos cuantitativos que permitan distinguir entre contaminacin e infeccin. Una vez obtenida la muestra, el cepillo es agitado en un tubo con 1 mL de suero fisiolgico, lo que produce una dilucin de 100 a 1.000 veces de la muestra original. El crecimiento de microrganismos en concentraciones iguales o superiores a 103 UFC/mL en la placa de cultivo refleja una concentracin inicial en las secreciones de 105-106 UFC/mL, lmite considerado en general entre contaminacin e infeccin. Son excepciones a este lmite los grmenes patgenos primarios como Legionella, Nocardia, entre otros. Lavado broncoalveolar. El lavado broncoalveolar es de gran utilidad en el diagnstico de infecciones oportunistas 2217

Muestras respiratorias
Consideraremos por separado las secreciones del tracto respiratorio inferior y las muestras procedentes de las vas respiratorias superiores.

Tracto respiratorio inferior


Esputo. Es la muestra tradicionalmente ms empleada por su facilidad de obtencin, pero tambin la que presenta ms dificultades de interpretacin por el paso obligado de la muestra por la orofaringe, normalmente colonizada. Por ello, hay que instruir al paciente con el fin de recoger una muestra correcta procedente de las vas respiratorias inferiores tras una tos profunda, expectorando directamente en un recipiente estril. Aunque el esputo es una muestra poco sensible y poco especfica, tiene un valor orientativo indudable y su recogida y procesamiento correctos pueden aumentar su rendimiento. El 30-60% de las muestras recibidas en los laboratorios de microbiologa corresponden a saliva; tales muestras no deben ser procesadas, puesto que son inadecuadas (deben rechazarse), siendo este examen macroscpico la primera seleccin. El siguiente escaln en la valoracin de la calidad de la muestra es el examen microscpico tras la tincin de Gram, en funcin del nmero de clulas epiteliales y polimorfonucleares observadas a 100 aumentos. En la tabla 17.1 se muestra la clasificacin de BARLETT, que considera cinco categoras sin valorar las muestras con resultado igual o inferior a cero, y la de MURRAY y WASHINGTON, que tambin incluye cinco grados, considerando vlidas para el cultivo las muestras de grado 5. La escala ms utilizada es la ltima. Los mejores resultados se obtienen con las muestras que contienen menos de 10 clulas epiteliales y ms de 25

GENERALIDADES

en pacientes inmunodeprimidos, pues abarca una gran extensin del parnquima pulmonar (aproximadamente 1 milln de alveolos). Hace unos pocos aos se propuso tambin como una muestra vlida para el diagnstico de las infecciones pulmonares bacterianas. Varios autores consideran que recuentos superiores a 105 UFC/mL establecen el lmite entre contaminacin e infeccin, y relacionan otros datos como el nmero de bacterias por campo en la tincin de Gram, la observacin de bacterias intracelulares o el porcentaje de clulas escamosas en el recuento diferencial celular, como marcadores de neumona y de la validez de la muestra. La obtencin de extensiones mediante una citocentrifuga es de gran utilidad para las tinciones de Gram, Giemsa, inmunofluorescencia para Legionella y tinciones para hongos, virus y parsitos. Tejido pulmonar. Por ltimo, otra alternativa diagnstica es la muestra obtenida por puncin pulmonar aspirativa o por biopsia mediante toracotoma. En el primer caso hay que tener en cuenta las limitaciones diagnsticas por el escaso material obtenido, por lo que deben establecerse previamente entre el clnico y el microbilogo las posibilidades etiolgicas para seleccionar las tcnicas a realizar.

del odo medio o de sinusitis cuando se trate de aislamientos en cultivo puro o en franco predominio.

Lquido cefalorraqudeo
La puncin lumbar se practicar de manera rigurosamente asptica, procediendo antes a la aplicacin de alcohol yodado al 10% sobre la piel del enfermo y las manos del operador que va a efectuar la puncin; sta debe practicarse utilizando guantes estriles y mascarilla. El LCR se recoge directamente en un tubo estril, que debe ser trasladado inmediatamente al laboratorio de microbiologa. Cuando no sea posible su traslado inmediato, se conservar a temperatura ambiente o, incluso mejor, en estufa a 37 C (nunca en nevera) para preservar la viabilidad de los microrganismos, ya que algunas de las bacterias frecuentemente causantes de meningitis son sensibles a las temperaturas bajas (p. ej., Neisseria meningitidis).

Otros lquidos biolgicos (articular, pleural, peritoneal, pericrdico)


Deben recogerse siguiendo las mismas normas de asepsia que las sealadas para el LCR, y el transporte al laboratorio ha de ser igualmente rpido. Cuando se trate de muestras en las que se sospeche infeccin por bacterias anaerobias, la tcnica de obtencin vlida es la puncin seguida de aspiracin, inoculando seguidamente el producto en un medio de transporte para anaerobios; cuando no se disponga de este medio, se debe obturar la aguja de puncin con un tapn de caucho estril y transportarla de inmediato al laboratorio.

Tracto respiratorio superior


Extensin farngea. Tras obtener una correcta exposicin de la faringe con un depresor lingual, se practica la extensin con un escobilln estril, seleccionando para la toma las zonas que presenten lesiones y evitando tocar con el escobilln la lengua y la vula. En los casos en que la muestra no se remita inmediatamente al laboratorio, para mantener la proporcin original de microrganismos, es aconsejable utilizar un medio de transporte adecuado (p. ej., Amies, Stuart) introduciendo en ste el escobilln tras la obtencin de la muestra. Cuando sta se tome para el cultivo de virus, se realizar un frotis enrgico de la pared posterior de la faringe con el objeto de arrastrar clulas donde se puedan encontrar los virus; la extensin debe practicarse en los primeros 3-4 das de enfermedad, ya que es entonces cuando se pueden encontrar los virus en esta localizacin. Las muestras para cultivo de virus se inocularn en medio de transporte como caldo con protenas (albmina, suero) o medio de Stuart cuando su procesamiento no vaya a ser inmediato y se conservarn refrigeradas (4 C), recomendndose que este perodo de conservacin no sea superior a 5 das. Las tomas farngeas son tambin apropiadas para el cultivo de Chlamydia spp y Mycoplasma pneumoniae. Lavado nasofarngeo. El material nasofarngeo obtenido por lavado-aspiracin puede ser til para el cultivo de Bordetella pertussis y fundamentalmente para el diagnstico de las infecciones por virus (cultivo o deteccin de antgenos), como virus sincitial respiratorio (VSR) o virus parainfluenza. Las muestras nasofarngeas para cultivo se deben inocular en medio de transporte (caldo con albmina o gelatina o medio de Stuart modificado) cuando su traslado al laboratorio se demore algunas horas. En el laboratorio, estas muestras deben ser refrigeradas hasta su procesamiento. Odo medio. La otitis media puede comenzar como una infeccin vrica pero con frecuencia hay una sobreinfeccin bacteriana. Para tomar una muestra del odo medio hay que practicar una timpanocentesis; por esta razn, a la que se aade el hecho de que el 30-40% de los aspirados son estriles, se trata de una muestra infrecuente: siempre que se practique, se debe realizar una desinfeccin previa de la zona que se va a puncionar. Secrecin nasal. Si bien es una muestra adecuada para el aislamiento de rinovirus, su cultivo no est justificado como mtodo diagnstico. En ocasiones los microrganismos aislados de secrecin nasal pueden ser un reflejo de infecciones 2218

Orina
La tcnica de eleccin es la miccin directa. La muestra se recoge en un recipiente estril, una vez transcurridas, como mnimo, 4 h de la ltima miccin. La mejor muestra es la primera orina matutina. Es necesario este tiempo de permanencia de la orina en la vejiga para poder discernir entre los microrganismos normalmente presentes en la uretra y los que se hayan multiplicado en la vejiga durante este perodo de 4 h; as se interpretar como significativo el aislamiento de ms de 100.000 UFC/mL y como sujeto a valoracin clnica, segn la sintomatologa, un nmero de UFC entre 10.000 y 100.000/mL. En esta interpretacin se deben tener en cuenta el tiempo de multiplicacin de los microrganismos, considerando por tanto individualizadamente a algunos gneros y especies, y tambin el hecho de que este resultado sea reiterativo en cultivos sucesivos. Para la recogida de la muestra se requiere la colaboracin del paciente, a quien se habr instruido convenientemente. Es necesario un lavado minucioso previo del perineo, la vulva y el meato uretral, eliminando con agua todos los restos de jabn (este lavado puede realizarse la noche anterior), se debe desechar el chorro inicial y recoger el chorro medio de orina en el recipiente estril. Cuando no es posible obtener la muestra de orina por miccin directa, y por tanto es necesario el cateterismo, ste debe realizarse en condiciones rigurosas de asepsia. En la peticin remitida al laboratorio hay que indicar el mtodo de obtencin para poder valorar el resultado del cultivo. En pacientes con sonda permanente, la orina se recoger siempre por puncin directa de la sonda (previa desinfeccin), y nunca del tubo colector ni de la bolsa de drenaje; en la peticin, se informar al laboratorio de la procedencia de la muestra. Cuando se trate de nios pequeos, la orina se puede recoger en una bolsa de plstico estril que se adhiere a la piel de los genitales; segn el criterio del pediatra, puede ser til la puncin suprapbica. Este mtodo de obtencin de orina es, por otra parte, el nico vlido para el cultivo de bacterias anaerobias, debido a la normal colonizacin por anaerobios de las mucosas genitales; en caso de obtener la muestra por

DIAGNSTICO MICROBIOLGICO DE LAS INFECCIONES

este mtodo, al puncionar la vejiga obviando las vas inferiores, no se deben tener en cuenta los microrganismos colonizadores normales de dicha zona, por lo que no se requiere el cultivo cuantitativo y se valora todo microrganismo aislado independientemente de su nmero.

contaminar la muestra con la zona adyacente de piel o mucosas. Una vez recogido el producto con el hisopo, se introduce en un tubo estril y se remite rpidamente al laboratorio.

Material de biopsia
Una vez obtenido, se introduce en un recipiente estril que es remitido rpidamente al laboratorio. Nunca debe utilizarse para su transporte formol, alcohol ni ningn otro antisptico.

Heces
Si la muestra se remite inmediatamente, basta disponer de un recipiente estril con tapn de rosca. Cuando se prev una demora de varias horas, es conveniente utilizar un medio de transporte como el de Stuart o el de Amies. Cuando no es fcil obtener muestras de materia fecal, la extensin rectal representa la muestra ms til para el cultivo; sin embargo, la recuperacin de microrganismos no es tan alta como cuando se dispone de una muestra de heces. Es importante sealar que algunos microrganismos frecuentemente implicados, como Salmonella y Shigella, se encuentran en las heces en nmero apreciable slo en la fase aguda de la enfermedad, por lo que la muestra debe obtenerse los 3 primeros das de la afeccin diarreica y antes de la antibioticoterapia. Una vez obtenida la muestra, debe transportarse enseguida al laboratorio, ya que se produce una rpida proliferacin de los microrganismos intestinales comensales, que puede llevar a un resultado de interpretacin errneo por exceso o por defecto. En la recogida de muestras de heces para examen parasitolgico, durante los 3 das previos a la toma se debe seguir una dieta pobre en residuos vegetales (no ingerir frutas, verduras ni legumbres) y evitar las sustancias grasas; asimismo, no hay que tomar medicacin alguna por va oral ni administrar supositorios.

Pruebas de laboratorio
La descripcin de los fundamentos y de la ejecucin de las pruebas de laboratorio sobrepasa el marco de esta obra, aunque es conveniente que el clnico conozca cules son las tcnicas disponibles y su aplicacin, con el fin de poder seleccionar las muestras adecuadas para cada diagnstico microbiolgico especfico. Las pruebas de laboratorio se pueden considerar de tres clases: a) demostracin del agente infeccioso en las muestras biolgicas correspondientes al proceso; b) demostracin de una respuesta significativa de produccin de anticuerpos en el paciente, y c) demostracin de una respuesta cutnea a antgenos asociados a determinados agentes infecciosos (respuesta inmunitaria de base celular). A continuacin se enumeran las tcnicas microbiolgicas y sus indicaciones.

Demostracin del agente infeccioso (diagnstico microbiolgico directo)


Examen microscpico
Puede efectuarse en fresco o mediante tincin de la muestra, tras fijacin con colorantes diversos utilizados en microbiologa con distintas aplicaciones. Examen en fresco. Se utilizan, segn los casos, microscopios de luz ordinaria, de campo oscuro (p. ej., observacin de Leptospira en orina o LCR y de treponemas en chancro lutico) o de contraste de fases (p. ej., observacin y movilidad de Campylobacter y de amebas en heces). El examen en fresco tiene especial utilidad para la visualizacin de micelios fngicos en diversos productos patolgicos, cuya observacin se facilita por la adicin de OHK al 40%. Cabe destacar en este examen en fresco la simple adicin de tinta china al LCR para observar la cpsula de los criptococos). En las preparaciones de sangre fresca es posible observar filarias o tripanosomas movindose libremente entre los hemates. Examen tras tincin. La tcnica ms empleada en bacteriologa sigue siendo la tincin de Gram, que permite no slo apreciar las caractersticas morfolgicas de los microrganismos (al igual que las tinciones simples como la de azul de metileno), sino tambin distinguir entre bacterias grampositivas (teidas de color violeta) y bacterias gramnegativas (teidas de color rosa), dependiendo de la composicin de su pared celular; esta diferenciacin es, en ocasiones, un criterio diagnstico orientativo de indudable valor. Debe citarse tambin la tcnica de Ziehl-Neelsen para la demostracin de Mycobacterium y tambin su modificacin para la identificacin de Nocardia y de Cryptosporidium. En parasitologa, las extensiones de sangre y las gotas gruesas teidas por el mtodo de May-Grnwald-Giemsa permiten observar con detalle agentes como Plasmodium o Leishmania. La tincin con metenamina argntica es muy til para el diagnstico de P. carinii y varias infecciones fngicas, y la modificacin de la tincin de Ziehl ya citada (tincin de Kinyou) sirve para identificar Cryptosporidium en heces. El mertiolato-yodo-formol se emplea para la observacin de protozoos intestinales. 2219

Secreciones del tracto genital


Las secreciones del tracto genital se recogern con escobilln estril, teniendo en cuenta varias consideraciones: 1. En la gonorrea en el varn, el valor de la tincin de Gram disminuye en las infecciones asintomticas, teniendo un porcentaje ms elevado de resultados positivos con el cultivo (medio Thayer-Martin); en los homosexuales deben obtenerse adems muestras anales; son tambin convenientes las muestras farngeas; en la mujer la muestra idnea es la cervical, debindose realizar tambin una extensin uretral y vaginal. En todos los casos, es importante que siempre se realice inmediatamente. 2. Si se sospecha una infeccin por Gardnerella vaginalis o por Mobiluncus (vaginitis inespecfica) el flujo vaginal se recoge mediante escobilln y se realiza examen en fresco y cultivo. 3. En las infecciones por Chlamydia se debe tener en cuenta que este germen es la causa ms frecuente de uretritis no gonoccicas en el varn y que tambin puede ser responsable de epididimitis. En la mujer, la infeccin ms frecuente es la cervicitis. La muestra se recoge mediante escobilln, raspado o aspiracin y se transporta en un medio adecuado para su cultivo o deteccin por mtodos inmunolgicos. 4. En el chancro blando, los mejores resultados se obtienen si el material que se va a cultivar es pus de un bubn aspirado por puncin a travs de piel sana, siendo los resultados inferiores si la muestra procede del raspado del fondo de la lesin. 5. Puede ser til el examen microscpico en campo oscuro a partir del lquido extrado de un posible chancro sifiltico o del fondo de una lcera. Las infecciones herpticas pueden diagnosticarse por aislamiento (tras 24-48 h de incubacin) e identificacin del virus del herpes simple en las vesculas. Mediante el empleo de anticuerpos monoclonales para inmunofluorescencia directa es posible diferenciar los tipos 1 y 2 de herpes simple.

Otras extensiones y exudados


En general, la toma de extensiones y exudados se realiza con escobilln estril y de manera siempre selectiva, evitando

GENERALIDADES

A ?

+
Ag Ac

Ag Ag

POSITIVO C ? Producto patolgico

NEGATIVO D

1. Anticuerpos ( ) unidos a la placa 2. Aadir producto patolgico, el cual poseer o no antgeno ( ) 3. Lavar
E

Ag Ag

4. Aadir anticuerpo marcado con enzima ( E ) 5. Lavar

6. Aadir sustrato ( ) 7. Lectura espectrofotomtrica

POSITIVO

NEGATIVO

Fig. 17.6. Algunos mtodos de diagnstico rpido. A. Inmunofluorescencia directa. B. Contrainmunoelectroforesis. C. Aglutinacin en ltex. D. Enzimoinmunoanlisis. Ac: anticuerpo. Ag: antgeno.

Microscopia electrnica. Permite efectuar el diagnstico presuntivo de algunas infecciones vricas, como las enteritis (p. ej., rotavirus) e infecciones por herpes simple. Inmunofluorescencia directa. Consiste en teir las extensiones en las que puedan existir bacterias, hongos, virus o parsitos con anticuerpos especficos marcados con fluorocromos, examinndolas despus con microscopio de fluorescencia. Esta tcnica tiene mltiples aplicaciones en el momento actual (p. ej., Legionella, Chlamydia, diversas infecciones vricas, entre otras).

convencionales como referencia por la limitada sensibilidad de algunas de ellas. Este campo ha abierto grandes expectativas en microbiologa clnica. Entre las tcnicas aplicadas, denominadas de diagnstico rpido, las de mayor inters son las siguientes: Deteccin de antgenos especficos. Son las tcnicas rpidas ms empleadas y permiten detectar los antgenos microbianos en los productos biolgicos (sangre, orina, LCR, secreciones respiratorias, etc.). Los mtodos ms utilizados son: contrainmunoelectroforesis (fig. 17.6), coaglutinacin, ltex, enzimoinmunoanlisis y radioinmunoanlisis. Se pueden detectar as antgenos correspondientes a Streptococcus pneumoniae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae serotipo b, Streptococcus agalactiae, S. pyogenes, Chlamydia, Rotavirus, VSR y Cryptococcus neoformans entre los ms importantes. Estas tcnicas tienen limitaciones con respecto a su sensibilidad y tambin a su especificidad, que deben valorarse junto con los datos clnicos y el resto de datos microbiolgicos obtenidos. Deteccin de sustancias qumicas especficas por cromatografa. La cromatografa gas-lquido permite detectar distintos cidos grasos voltiles y alcoholes que son productos terminales del metabolismo bacteriano. A partir de stos es posible identificar determinados microrganismos en los productos patolgicos. Su aplicacin sistemtica es posible no slo para bacterias anaerobias sino tambin para Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias (fig. 17.7), hongos, etc. Como tcnica de identificacin una vez aislada la bacteria, es aplicable a un elevado nmero, si bien su ejecucin es laboriosa. Deteccin de cidos nucleicos por hibridacin. La deteccin de fragmentos de DNA o RNA especficos de un microrganismo en un tejido o tras su cultivo permite identificar dicho microrganismo, por el reconocimiento de su DNA especfico por una sonda o fragmento de DNA con una secuencia complementaria de nucletidos especfica del microrganismo buscado; la sonda utilizada se marca con is-

Cultivo
Consiste en el aislamiento del agente etiolgico a partir del producto patolgico, pudindose utilizar en bacteriologa medios de cultivo lquidos y medios de cultivo slidos (en los que se obtiene el desarrollo de colonias). En parasitologa se dispone de algunos medios de cultivo tiles, como los medios para Leishmania o para Trichomonas. En virologa se requiere el uso de cultivos celulares, ya que se trata de microrganismos intracelulares obligados; en algunos casos se emplea la inoculacin en huevo embrionado (p. ej., virus de la gripe) o en animales de experimentacin. La identificacin del virus aislado se basa en su accin citoptica, en la identificacin de los componentes antignicos del virus o en la presencia de cuerpos de inclusin. Es interesante la deteccin precoz de la replicacin del virus mediante tcnicas de fluorescencia directa o inmunoenzimticas. En bacteriologa se pueden utilizar medios de cultivo selectivos o no, o ambos tipos, dependiendo fundamentalmente del tipo de muestra y de la orientacin clnica. En la tabla 17.2 se refieren algunos de los medios de cultivo (selectivos y no selectivos) para el aislamiento de bacterias y hongos.

Deteccin de antgenos microbianos y productos de su metabolismo


Dada la demora inevitable del resultado de las tcnicas de cultivo, los procedimientos basados en la deteccin de molculas microbianas tienen gran inters y aplicacin diagnstica, si bien es conveniente complementarlos con las tcnicas 2220

DIAGNSTICO MICROBIOLGICO DE LAS INFECCIONES

TABLA 17.2. Medios de cultivo ms utilizados para el aislamiento de bacterias y hongos


Medios de cultivo No selectivos Agar sangre Indicaciones

Medio general para el desarrollo y aislamiento de la mayora de las bacterias patgenas y algunas levaduras. Informa sobre las propiedades hemolticas de las bacterias Agar chocolate Tiene propiedades semejantes a las del agar sangre pero, adems, facilita el crecimiento de determinados microrganismos exigentes, como Neisseria y Haemophilus spp Caldo de dextrosa-fosfato Son medios lquidos para el o con otros nutrientes, crecimiento de mltiples como el caldo bacterias, algunas levaduras tripticasa-soja y hongos Caldo de tioglicolato Son medios lquidos para el o carne triturada desarrollo de mltiples bacterias, cocida algunas levaduras y hongos. Favorecen, adems, el crecimiento de los anaerobios obligados Selectivos Agar de Thayer-Martin Medio selectivo para el aislamiento de gonococos y meningococos Agar MacConkey, agar Medios selectivos para el Endo o azul de crecimiento de enterobacterias, metileno-eosina Pseudomonas y otros gramnegativos emparentados Agar HE (Heltoen entrico), Medios selectivos para el agares similares como aislamiento de patgenos el XLD (xilosa-lisinaentricos, en especial Salmonella desoxicolato) o y Shigella SS (Salmonella-Shigella) Caldo GN (gramnegativo), Medio selectivo enriquecido para de selenita el aislamiento de bacilos o de tetrationato entricos gramnegativos Agar de Sabouraud Medio selectivo para el crecimiento y la identificacin de levaduras de hongos superiores
Tomada de P. GARDNER y H. T. PROVINE y modificada por A. PUMAROLA.

Fig. 17.7. Cromatografa correspondiente a Mycobacterium kansasii.

demostrado mtodos basados en la PCR para la tipificacin de virus, la identificacin de especies bacterianas y la deteccin de genes determinantes de patogenicidad o de resistencia a antibiticos. Actualmente se est evaluando la utilidad de la PCR en el diagnstico de muchas enfermedades infecciosas. Este mtodo puede sustituir o completar mtodos ya existentes, pero sin duda ofrece tambin nuevas posibilidades diagnsticas.

Demostracin de anticuerpos especficos circulantes


Las pruebas serolgicas tienen una limitacin importante, que estriba en la necesidad de disponer de dos muestras de suero (una de la fase precoz y otra de la convalecencia) separadas por un intervalo de 2-3 semanas para su interpretacin; el diagnstico de infeccin activa se establece por un aumento de 4 veces o ms de los ttulos entre ambas muestras. Es por ello que en las infecciones agudas el diagnstico suele ser retrospectivo. La demostracin de IgM tiene un gran valor diagnstico de enfermedad, puesto que son las inmunoglobulinas que aparecen y desaparecen primero en el curso de la infeccin. La determinacin de IgM especfica se puede considerar una tcnica de diagnstico rpido. Cabe sealar que la demostracin de IgM especfica en recin nacidos es signo de infeccin fetal, ya que aqulla no atraviesa la placenta. Las principales reacciones antgeno-anticuerpo que se utilizan en el diagnstico microbiolgico sistemtico son las de aglutinacin, precipitacin (inmunodifusin, inmunoelectroforesis, contrainmunoelectroforesis, precipitacin en medio lquido), fijacin de complemento, neutralizacin in vivo e in vitro y con reactivos marcados (inmunofluorescencia indirecta, enzimoinmunoanlisis y radioinmunoanlisis).

topos radiactivos o con marcadores enzimticos, pudiendo en este momento aplicarse a bacterias (p. ej., gonococo, Haemophilus, Escherichia coli), virus (p. ej., citomegalovirus, rotavirus, papilomavirus) y protozoos (p. ej., Plasmodium). Deteccin de cidos nucleicos por PCR. Desde su aparicin en 1985, la amplificacin gentica por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) ha modificado sustancialmente los mtodos de deteccin y anlisis de cidos nucleicos. La tcnica de la PCR comprende la sntesis especfica in vitro de millones de copias de un segmento cualquiera de DNA seleccionado. La reaccin se basa en la hibridacin y posterior extensin de dos oligonucletidos cebadores que flanquean la regin de DNA bicatenario que se desea amplificar. La repeticin de este ciclo de amplificacin 30 y 40 veces determina una acumulacin exponencial del fragmento de DNA comprendido entre los dos cebadores. La PCR se puede aplicar tambin a la amplificacin de RNA, previa produccin de DNA complementario (cDNA) por transcripcin inversa. El anlisis del DNA amplificado se realiza mediante una simple electroforesis en agarosa y tincin con bromuro de etidio. Si se requieren mayor sensibilidad y especificidad, se puede efectuar una hibridacin molecular del DNA amplificado con sondas radiactivas o no que permiten la deteccin de cidos nucleicos mediante sistemas colorimtricos o fluorescentes. Con este mtodo es posible detectar agentes infecciosos en muestras clnicas con rapidez y elevada sensibilidad. La PCR se puede aplicar al diagnstico de infecciones producidas por virus, bacterias, hongos y parsitos. Adems, se han

Deteccin de la respuesta inmunitaria celular


La hipersensibilidad retardada puede demostrarse mediante pruebas cutneas (intradrmicas) efectuadas en el paciente. Estas pruebas indican un contacto previo, pero no se correlacionan con la actividad de la infeccin. Las reacciones negativas indican ausencia de infeccin (salvo anergia), y las positivas, infeccin actual o anterior. El mayor valor de estas ltimas reside en la comprobacin de un paso de reaccin negativa a reaccin positiva. Las pruebas de este tipo ms utilizadas son la de la tuberculina y las que utilizan antgenos fngicos (histoplasmosis, candidiasis), aunque tambin se emplean en virosis, protozoosis y helmintiasis.

Bibliografa especial
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2221

GENERALIDADES

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Bases del tratamiento de las infecciones bacterianas


F.J. Castillo Garca, R. Benito Ruesca y R. Gmez-Lus

Bases para la seleccin racional de la terapia antimicrobiana


Importancia del diagnstico clnico y microbiolgico
La seleccin racional de la terapia antimicrobiana apropiada es el resultado de un proceso secuencial en el que han de tenerse en cuenta varios factores determinantes. En primer lugar debe establecerse un diagnstico clnico que, adems de orientar sobre la naturaleza infecciosa del proceso, procure un diagnstico de su localizacin. El paso siguiente es intentar establecer un diagnstico etiolgico mediante la seleccin de muestras adecuadas para su estudio por el laboratorio de microbiologa. Aun en ausencia de un diagnstico especfico, basndose en la informacin clnica y en el conocimiento de los principales microrganismos implicados habitualmente en la produccin de infecciones de la misma naturaleza y localizacin, puede establecerse una presuncin razonable sobre los posibles microrganismos implicados en el proceso infeccioso. Este anlisis resulta crtico para poder seleccionar juiciosamente un tratamiento emprico adecuado, en los casos en los que no es factible el diagnstico microbiolgico o cuando la gravedad del caso no admite dilaciones en el inicio de la teraputica.

sificar a los microrganismos en las categoras de sensible, moderadamente sensible o resistente, y mtodos cuantitativos, que permiten determinar la menor concentracin del frmaco que inhibe el crecimiento (concentracin inhibitoria mnima, CIM) o produce una reduccin del 99,9% de la poblacin bacteriana (concentracin bactericida mnima, CBM). Los mtodos de dilucin proporcionan resultados cuantitativos ya que enfrentan diluciones seriadas de antibitico en medio lquido o slido a un inculo microbiano en condiciones estandarizadas. Cuando se pretende conocer la actividad de un nmero elevado de antimicrobianos frente a un aislamiento, estos mtodos resultan costosos y muy laboriosos, si bien en la actualidad se han comercializado paneles preparados que incorporan las diluciones de los antimicrobianos, lo que ha conducido a una notable expansin de su utilizacin en microbiologa clnica. Con todo, el mtodo ms sencillo y de menor coste contina siendo la determinacin cualitativa por difusin, en la que se utilizan discos de papel impregnados de concentraciones conocidas de cada uno de los antimicrobianos que se desea probar; depositados en la superficie de un medio de cultivo previamente sembrado con un inculo estandarizado, crean un gradiente de concentraciones que se traduce al cabo de 18 h de incubacin a 37 C en la formacin de halos de inhibicin del crecimiento bacteriano.

Sensibilidad del agente causal a los antimicrobianos


Disponer de la mayor informacin posible sobre la sensibilidad del agente causal a los antimicrobianos ayudar a una seleccin adecuada de la terapia especfica, si bien no siempre es necesario estudiar la sensibilidad in vitro del agente causal para instaurar el tratamiento. Algunos microrganismos, en nmero cada vez ms limitado, se muestran uniformemente sensibles frente a algunos antimicrobianos que se consideran de eleccin por su eficacia demostrada para el tratamiento de las infecciones que producen. Sin embargo, la mayora de los microrganismos que causan las infecciones ms frecuentes tienen una sensibilidad a los antibiticos que puede calificarse de variable e impredecible. En estos casos es obligado estudiar la sensibilidad a diferentes antimicrobianos potencialmente tiles para evitar fracasos teraputicos por resistencia del agente. Se considera que un microrganismo es sensible cuando se pueden conseguir concentraciones del antibitico en el foco de infeccin superiores a las que causan la lisis o la inhibicin del crecimiento. Es evidente que los niveles alcanzables pueden variar en funcin de la localizacin de la infeccin, la farmacocintica del antibitico y la dosis usada, con los lmites impuestos por la induccin de efectos txicos.

Factores que influyen en la eleccin del antimicrobiano ms adecuado


La eleccin final del antimicrobiano especfico, entre los que muestran actividad in vitro, debe tener en cuenta los factores del husped, la localizacin de la infeccin y las caractersticas del frmaco. Entre los factores del husped que se han de considerar en la eleccin del antimicrobiano se incluyen: a) existencia de antecedentes de reacciones adversas; b) variaciones en la fisiologa normal que dependen de la edad del paciente y pueden condicionar modificaciones en la absorcin y biodisponibilidad o en la metabolizacin y excrecin; c) anormalidades genticas o trastornos metablicos que pueden interferir en la metabolizacin de algunos antimicrobianos; d) estado de la funcin renal y heptica, que resulta crtico cuando se usan antimicrobianos con un margen teraputico estrecho, y e) el embarazo y la lactancia, que limitan el uso de algunos antimicrobianos para evitar efectos nocivos sobre el feto y el nio. Sin duda, el factor determinante para la eleccin adecuada de la terapia antiinfecciosa es la localizacin de la infeccin, ya que el objetivo es conseguir niveles del antibitico superiores a la CIM del agente en el foco de infeccin. En funcin de la farmacocintica de los antimicrobianos disponibles se elegirn la dosis y la va de administracin ms adecuadas. El carcter intracelular obligado o facultativo de algunos microrganismos condiciona tambin la eleccin de antimicrobianos capaces de atravesar las membranas. La presencia en el foco de infeccin de cuerpos extraos, ade-

Mtodos de estudio de la sensibilidad bacteriana


Los mtodos que permiten estudiar in vitro la sensibilidad bacteriana a los antimicrobianos pueden agruparse en dos grandes categoras: mtodos cualitativos, que permiten cla2222

BASES DEL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS

ms de limitar la efectividad de los antimicrobianos, puede favorecer la sntesis de productos extracelulares de las bacterias que interfieren en los mecanismos defensivos y dificultan el acceso del frmaco a las bacterias. La posible interferencia de algunos antimicrobianos con los mecanismos defensivos del husped es objeto de una atencin creciente. Consideraciones econmicas, de comodidad en la administracin o de facilidad para su cumplimiento ocupan tambin un lugar en el anlisis de la mejor opcin teraputica.

dad selectiva radica en las diferencias existentes en las estructuras y/o las vas del metabolismo entre las clulas eucariotas y las procariotas, lo que procura dianas sensibles a la accin especfica de los antimicrobianos. Cuando la diana del antimicrobiano no es exclusiva de las clulas procariotas, los lmites de concentraciones alcanzables en el husped se reducen considerablemente y aumenta la posibilidad de efectos txicos inducibles en el husped.

Asociaciones de antimicrobianos
En la mayora de las infecciones la monoterapia puede conseguir el xito teraputico. La utilizacin combinada de antimicrobianos puede tener resultados indeseables: toxicidad y otros efectos adversos, posible antagonismo, incremento del coste. Por tanto, conviene conocer las indicaciones que justifican su aplicacin a fin de limitar al mximo su uso innecesario. Prevenir la seleccin de subpoblaciones resistentes en el curso del tratamiento de microrganismos que sufren con frecuencia mutaciones cromosmicas se ha mostrado claramente eficaz en el caso de la tuberculosis. A pesar de la creciente incorporacin al arsenal teraputico de antimicrobianos de espectro muy amplio, persiste la indicacin de asociaciones para el tratamiento de determinadas infecciones polimicrobianas, bien por la variedad de agentes implicados, bien por no estar bien demostrada la eficacia de monoterapias alternativas. Por razones similares, la terapia emprica de infecciones en pacientes de riesgo elevado puede iniciarse con una asociacin, a la espera de resultados microbiolgicos que permitan ajustar el tratamiento. En algunas situaciones clnicas bien definidas se ha comprobado la existencia de sinergia entre dos antimicrobianos, casi siempre un betalactmico y un aminoglucsido, lo cual constituye una indicacin clara para su asociacin, pero los datos de sinergia in vitro no deben ser extrapolados a situaciones clnicas sin ensayos controlados de su eficacia in vivo. Probablemente, la indicacin terica para asociar antimicrobianos que tiene menor sustento en ensayos clnicos es la disminucin de toxicidad por reduccin de las dosis de cada integrante de la asociacin.

Resultado de su accin: bacteriosttico o bactericida


De acuerdo con el resultado de su accin sobre los microrganismos, los antimicrobianos suelen clasificarse en dos grandes grupos: bacteriostticos y bactericidas. Con el primer trmino se designa el efecto inhibidor del crecimiento de los microrganismos, que es reversible, ya que cuando cesa la accin del frmaco, puede recuperarse el metabolismo. Por el contrario, los antimicrobianos que interfieren en estructuras o funciones esenciales para la vida del microrganismo tienen un efecto bactericida, que es irreversible. La obtencin de un efecto u otro depende no slo del antimicrobiano sino que tambin intervienen otras variables, como el agente que produce la infeccin, la densidad de la poblacin microbiana, las condiciones del medio, la fase de crecimiento y la concentracin de antimicrobiano en el foco de infeccin. A efectos prcticos conviene recordar que la erradicacin de la infeccin cuando se utiliza un agente primariamente bacteriosttico requiere una participacin ms activa de los mecanismos defensivos del husped. Es por ello que en las infecciones ms graves y en los pacientes inmunodeprimidos se prefiere la utilizacin de antimicrobianos bactericidas.

Efecto postantibitico
Si se efecta un seguimiento de la cintica de crecimiento de microrganismos expuestos a la accin de antimicrobianos durante perodos determinados de tiempo, es posible comprobar la persistencia en la inhibicin del crecimiento bacteriano de los supervivientes en medio libre de antibitico. Este efecto postantibitico es variable en su duracin, dependiendo de la combinacin microrganismo-antimicrobiano que se trate, y se ha utilizado como referencia para ensayar nuevas pautas de dosificacin.

Antimicrobianos
Origen y terminologa
Los trminos antibitico, quimioterpico y antimicrobiano se usan a menudo como sinnimos para designar a los compuestos qumicos que, actuando sobre una etapa esencial y especfica del metabolismo microbiano, son capaces de inhibir el crecimiento o destruir a algunos microrganismos. Atenindose a su origen, el nombre de antibitico suele reservarse para las sustancias qumicas que, producidas en el curso del metabolismo de un microrganismo, son capaces de inhibir el crecimiento de otros microrganismos, mientras que se designan como quimioterpicos los productos con actividad antimicrobiana obtenidos por sntesis qumica. El desarrollo de nuevos agentes antibacterianos se ha basado en gran parte en la modificacin qumica de molculas naturales, difuminando el carcter restrictivo de estas definiciones. En la actualidad se tiende a utilizar el trmino antimicrobiano para designar a todas las sustancias dotadas de actividad antimicrobiana, con independencia de su origen natural o sinttico.

Espectro de actividad
La resistencia natural o intrnseca de algunos microrganismos frente a determinados antimicrobianos es el principal factor condicionante del espectro o alcance de agentes potencialmente afectados por el frmaco. Este espectro se modifica como consecuencia de la seleccin y la difusin de mecanismos adquiridos de resistencia, pero constituye un factor de referencia til para orientar las posibles indicaciones de un antimicrobiano determinado.

Estructura qumica y mecanismo de accin


Los dos criterios que resultan ms tiles para clasificar los antimicrobianos son su estructura qumica y su mecanismo de accin sobre los microrganismos. La estrecha relacin existente entre la estructura y el mecanismo por el que interfieren en el metabolismo bacteriano confiere a la agrupacin en familias de aquellos antimicrobianos que comparten una estructura bsica idntica, una aproximacin a su mecanismo de accin, su espectro y los principales mecanismos de resistencia bacteriana que pueden afectarlos. Los principales mecanismos de accin de los antimicrobianos son: inhibicin de la sntesis de los constituyentes de la pared celular, alteracin del funcionamiento de la membrana citoplasmtica e inhibicin de la sntesis de protenas o de los cidos nucleicos. 2223

Especificidad del mecanismo de accin


Para que los antimicrobianos puedan usarse en quimioterapia es obligado que renan la doble condicin de ser eficaces a dosis bajas y selectivos en su accin, de modo que produzcan el efecto inhibidor deseado sobre los microrganismos sin producir lesin al husped. El origen de esta toxici-

GENERALIDADES

Mecanismo de accin de los antimicrobianos y mecanismos de resistencia bacteriana


Antibiticos inhibidores de la sntesis de la pared celular
Betalactmicos. Su actividad antibacteriana est ligada a la presencia del anillo betalactmico. Segn la naturaleza de la molcula heterocclica asociada se distinguen dos grandes grupos: penicilinas, con un anillo tiazolidina (penemes, oxapenemes, carbapenemes), y cefalosporinas, con un anillo dihidrotiazina (cefemes, cefamicinas, oxacefemes, carbacefemes). Los monobactmicos estn constituidos por un anillo betalactmico monocclico. Producen una inhibicin de la sntesis de la pared celular como consecuencia de su unin a las protenas fijadoras de penicilina (PBP) esenciales. Este bloqueo se sigue de lisis por efecto osmtico o por la activacin de enzimas autolticas de la propia bacteria (efecto bactericida). Las PBP son ectoprotenas con actividad transpeptidasa y transglucosidasa que se unen de forma covalente a los betalactmicos debido a la analoga estructural que presentan estos antibiticos con el sustrato natural de estas enzimas, el residuo acil-D-alanil-D-alanina. Aunque no han de penetrar la membrana citoplasmtica para unirse a sus dianas especficas, los betalactmicos deben atravesar la pared celular. En las bacterias grampositivas su difusin se lleva a cabo de forma pasiva. Por el contrario, en las bacterias gramnegativas deben atravesar la membrana externa, que, por su carcter hidrfobo, plantea dificultades al paso de molculas hidrfilas. La presencia de autnticos canales proteicos, las porinas, resulta esencial para franquear esta estructura. Existen diferencias en el nmero y la afinidad de distintos betalactmicos por las PBP de diferentes especies bacterianas que justifican variaciones en la actividad intrnseca de estos antimicrobianos y en su efecto. Para llevar a cabo su actividad requieren que las bacterias se encuentren en fase de crecimiento, por lo que no deben asociarse a antibiticos bacteriostticos. Inducen un efecto postantibitico corto en bacterias grampositivas y, excepto los carbapenemes, tienen un efecto postantibitico nulo o insignificante sobre bacterias gramnegativas. Este dato obliga a respetar con rigor los intervalos de administracin entre dosis. Aunque son predominantemente bactericidas, en infecciones por cocos grampositivos, se ha descrito el fenmeno denominado tolerancia, que se define como la existencia de una CBM muy superior a la CIM y que se atribuye a la seleccin de mutantes deficientes en sistemas autolticos. Probablemente, las dosis altas destinadas a conseguir niveles muy superiores a la CIM del microrganismo reduzcan la seleccin de estas subpoblaciones. La resistencia adquirida a los betalactmicos puede obedecer a tres mecanismos distintos: a) impermeabilidad de la pared por mutaciones que afectan la sntesis de protenas de membrana externa o del lipopolisacrido de bacterias gramnegativas; b) modificacin de la afinidad de las PBP por el antibitico; este mecanismo, aunque no exclusivo, es ms frecuente en los grampositivos y puede deberse a la modificacin de una PBP preexistente que reduce su afinidad por el antibitico, al aumento en la produccin de una PBP esencial que necesita entonces cantidades muy superiores de antibitico para su saturacin, o a la sntesis de una nueva PBP con una reducida afinidad por el betalactmico pero capaz de suplir la funcin de una o varias PBP esenciales, y c) hidrlisis del anillo betalactmico por accin de betalactamasas, el cual es, sin duda, el mecanismo ms frecuente y extendido de resistencia a los betalactmicos y en el que influye la gran dispersin que han alcanzado los genes codificadores de su sntesis, que pueden encontrarse integrados en el cromosoma, en plsmidos y en transposones. Los mecanismos de transferencia horizontal de material gentico posibilitan la difusin de plsmidos y transposones no slo entre cepas de la misma especie sino incluso entre gneros diferentes. De acuerdo con su espectro de inactivacin, las 2224

betalactamasas se han subdividido en dos grandes grupos, penicilinasas y cefalosporinasas. Mutaciones puntuales en los genes que codifican betalactamasas plasmdicas clsicas han dado origen a un grupo nuevo y creciente, el de las betalactamasas de espectro ampliado, que incluye oxiiminobetalactamasas, cefamicinasas y carbapenemasas. Las cefalosporinasas cromosmicas se encuentran en bacterias gramnegativas y su sntesis est sometida a un sistema regulador complejo. Las cefalosporinasas cromosmicas inducibles se producen en pequea cantidad, pero su sntesis puede incrementarse en presencia de un antibitico que inhibe el represor involucrado en la regulacin de la sntesis enzimtica. Con una frecuencia menor es posible seleccionar mutantes cromosmicas establemente desreprimidas que ya no dependen de la presencia de un antibitico inductor para sintetizar la betalactamasa. Glucopptidos. La vancomicina y la teicoplanina inhiben la sntesis del peptidoglucano en un paso metablico previo al de los betalactmicos, mediante la formacin de un complejo con el dipptido terminal D-alanil-D-alanina. De modo secundario, parecen alterar la permeabilidad de la membrana citoplasmtica e interferir en la sntesis de RNA. El tamao de su molcula impide su penetracin a travs de la membrana externa de los gramnegativos, de modo que su espectro incluye slo grampositivos. La resistencia adquirida se produce esencialmente en Enterococcus spp y est mediada por tres genes diferentes. La resistencia de alto nivel, inducible y plasmdica est codificada por el gen VanA y confiere resistencia cruzada a vancomicina y teicoplanina. Es potencialmente difusible porque el gen que la codifica no slo se halla en plsmidos sino tambin en transposones. Un segundo mecanismo, menos frecuente, mediado por el gen VanB confiere resistencia de bajo nivel, no inducible ni transferible; estas cepas son resistentes a la vancomicina pero sensibles a la teicoplanina. Finalmente, la especie E. gallinarum es portadora del gen VanC, que expresa resistencia de forma constitutiva. Fosfomicina. Acta tambin en una etapa precoz de la sntesis de precursores del peptidoglucano impidiendo la formacin de N-acetilmurmico. Su analoga estructural con el fosfoenolpiruvato le permite unirse a la enzima fosfoenolpiruvato-transferasa. Aunque se ha descrito resistencia de carcter plasmdico, es ms frecuente la inducida por mutaciones cromosmicas que pueden afectar los sistemas de transporte a travs de la membrana de las hexosas fosfato o del L--glicerolfosfato y, con menor frecuencia, a modificaciones del rgano diana.

Antibiticos activos sobre las membranas


La polimixina B y la polimixina E (colistina) son polipptidos con un extremo liposoluble y otro hidrosoluble en su molcula, lo que les permite fijarse en fosfolpidos y lipopolisacridos de las membranas interna y externa de bacterias gramnegativas y, por un mecanismo tensioactivo, similar al que ejercen los detergentes catinicos, desorganizan la membrana permitiendo la prdida de componentes esenciales, lo que conduce a la lisis. Aunque tienen menor afinidad por las membranas de las clulas eucariotas, su margen teraputico es estrecho. No se ha descrito resistencia transferible.

Antibiticos inhibidores de la sntesis proteica


Tetraciclinas. Actan sobre una fase muy inicial de la sntesis proteica. Se unen a la protena S16 de la subunidad ribosmica 30 S, impidiendo la unin del formilmetionil-tRNA con el sitio P del ribosoma. Adems, producen un bloqueo del sitio A que impide la iniciacin-elongacin de la cadena polipeptdica. Su efecto es bacteriosttico y tienen un espectro amplio. El mecanismo de resistencia ms difundido, mediado por genes localizados en plsmidos y transposones, de-

BASES DEL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS

pende de la sntesis de protenas de membrana que bombean el antibitico del interior del citoplasma impidiendo alcanzar concentraciones inhibitorias. La sntesis de un inhibidor citoplsmico que protege al ribosoma de la unin de tetraciclina es un mecanismo menos frecuente. Recientemente se ha sealado un tercer mecanismo que implicara una modificacin qumica (oxidacin) del antibitico. Aminoglucsidos. La combinacin de su interferencia sobre la sntesis proteica y las alteraciones provocadas en la membrana justifican su accin bactericida. La penetracin inicial de estos antibiticos a travs de la membrana es muy escasa; las molculas que consiguen penetrar se unen a receptores proteicos de la subunidad 30 S e interfieren en la unin del mRNA con los ribosomas, provocando errores en la lectura del cdigo gentico, que llevan a la formacin de complejos anormales en la iniciacin y se traducen en la sntesis de protenas anmalas. Las protenas no funcionales sintetizadas se enclavan en la membrana formando canales que permiten el paso de nuevas molculas de aminoglucsidos; se crea un estado de excitacin en la membrana que cataliza el transporte activo y garantiza elevadas concentraciones intracelulares del antimicrobiano. La anaerobiosis interfiere en el mecanismo de penetracin y explica la inactividad de estos antimicrobianos sobre microrganismos y condiciones anaerobios. Tienen un notable efecto postantibitico, en el que se basan nuevas pautas de dosis que amplan los intervalos de administracin entre dosis ms elevadas, sin mayor riesgo de nefrotoxicidad u ototoxicidad. El mecanismo de resistencia ms frecuente depende de la produccin de enzimas modificantes capaces de inducir reacciones de fosforilacin (fosfotransferasas) o adenilacin (nucleotidiltransferasas) sobre radicales hidroxilo y reacciones de acetilacin (acetilasas) sobre radicales amino. La modificacin inducida interfiere en el transporte del aminoglucsido, que no puede atravesar la membrana. La existencia de diferentes dianas en la molcula de distintos aminoglucsidos guarda relacin con el perfil de inhibicin de las enzimas. La sntesis de estas enzimas es constitutiva, y su amplia difusin depende de su codificacin por genes ubicados en plsmidos y transposones. Con menor frecuencia la resistencia depende de mutaciones cromosmicas que afectan la diana (protenas o RNA ribosmico), el transporte (respiracin) o la penetracin (protenas de membrana externa). Macrlidos, lincosamidas y estreptograminas. Aunque diferentes en su estructura qumica, tienen un mecanismo de accin parecido. Penetran en el citoplasma por difusin pasiva y se unen a la subunidad ribosmica 50 S interfiriendo en la sntesis proteica en diferentes momentos segn el antimicrobiano considerado. Producen un bloqueo del metabolismo que afecta el crecimiento y la divisin y, si se mantiene, puede permitir la activacin de sistemas autolticos. Por tanto, su efecto, primariamente bacteriosttico, puede ser bactericida, dependiendo de su concentracin en el foco, el agente, la densidad de la poblacin microbiana y la fase de crecimiento. A pesar de existir numerosos mecanismos mediadores de resistencia, la mayora de las cepas resistentes sintetizan metilasas que inducen un cambio conformacional en el rRNA 23 S. Esta modificacin enzimtica de la diana reduce la afinidad antibitico-ribosoma y confiere resistencia constitutiva o inducible. Su extensin es atribuible a la amplia difusin de los genes que codifican las diferentes clases de metilasas, ya que se localizan en el cromosoma, en plsmidos y en transposones. Menos frecuentes son las mutaciones ribosmicas que afectan a diferentes protenas diana (L4, L22, 30 S). De origen plasmdico, pero poco extendida entre microrganismos susceptibles a este grupo de antimicrobianos, es la resistencia secundaria a modificacin enzimtica, mediada por esterasas, 2-fosfotransferasa y glucosilasa en macrlidos, nucleotidilasas en lincosamidas y acetiltransferasa o hidrolasa en estreptograminas. Finalmente, la resistencia puede deberse a la sntesis de protenas que, funcionando

como bombas de eflujo, mantienen concentraciones intracelulares de antibitico inferiores a las requeridas para unirse a los ribosomas. Cloramfenicol (amfenicoles). Produce una interrupcin de la sntesis proteica en la subunidad 50 S, inhibiendo la funcin peptidiltransferasa a la par que interfieren en el sitio A del ribosoma. El mecanismo ms importante de resistencia es la inactivacin enzimtica por acetiltransferasas de naturaleza plasmdica o cromosmica, y la produccin de la protena Cml A, codificada por el integrn In 4. Mutaciones que afectan la permeabilidad tienen menor importancia clnica.

Antibiticos inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos


Rifamicinas. Tras fijarse a una de las subunidades de la RNA-polimerasa dependiente del DNA, bloquean la transcripcin del cdigo gentico. La resistencia se debe siempre a mutaciones cromosmicas de la diana y tiene una frecuencia elevada. Sulfamidas y trimetoprima. Interfieren en la sntesis del cido flico y derivados por inhibicin competitiva con los sustratos naturales de las enzimas dihidropteroato-sintetasa (sulfamidas) y dihidrofolato-reductasa (trimetoprima). El bloqueo de esta va metablica interfiere en la sntesis de purinas, pirimidinas y algunos aminocidos aminados. El cotrimoxazol debe su accin a un bloqueo secuencial sinrgico sobre la misma va metablica, esencial para la sntesis de cidos nucleicos en clulas procariotas. La resistencia a sulfamidas por mutaciones cromosmicas puede deberse a hiperproduccin del sustrato y a la sntesis de dihidropteroatosintetasa con baja afinidad por sulfamidas o en cantidad anormalmente elevada. La sntesis de una enzima suplementaria insensible a sulfamidas puede tener tambin origen plasmdico. En el caso de la trimetoprima se han descrito al menos nueve tipos de dihidrofolato-reductasas no susceptibles a la inhibicin por este antimicrobiano y codificadas por plsmidos o transposones. La auxotrofia en timina o timidina, la impermeabilidad, la produccin aumentada de la enzima diana o la sntesis de una nueva enzima de baja afinidad por la trimetoprima son otros tantos mecanismos de resistencia que surgen por mutaciones cromosmicas. Quinolonas. Actuando sobre la DNA-girasa, interfieren en la replicacin del DNA bacteriano. Este sistema enzimtico desempea un papel esencial en los procesos de enrollamiento y desenrollamiento del DNA y su bloqueo provoca roturas en zonas no adecuadas, fallos en el cierre de stas y sntesis de protenas anormales, consecutiva a las alteraciones inducidas en el DNA. Las nuevas quinolonas fluoradas han ampliado notablemente tanto el espectro como las indicaciones de su utilizacin, son rpidamente bactericidas y tienen efecto postantibitico. Aunque no se ha descrito resistencia transferible, hay al menos tres mecanismos mediadores de resistencia cromosmica a quinolonas. El ms importante obedece a mutaciones en la subunidad A de la DNA girasa y confiere resistencia de alto nivel a las quinolonas clsicas y de bajo nivel a fluoroquinolonas. La resistencia puede deberse tambin a mutaciones que afectan la permeabilidad y confieren resistencia a antimicrobianos no relacionados y a un mecanismo de eliminacin activa de quinolonas del interior de la bacteria.

Control de la resistencia a los antimicrobianos


Entre los aspectos ms importantes que afectan al tratamiento de las infecciones destaca el fenmeno complejo y creciente de la seleccin y difusin de microrganismos resistentes a diferentes antimicrobianos. Este problema, aunque ms acentuado en los agentes productores de infecciones nosocomiales, est afectando cada vez ms a microrganis2225

GENERALIDADES

mos productores de infecciones de origen comunitario. Las consecuencias son siempre indeseables y a menudo costosas, tanto en su dimensin individual como en trminos de salud pblica. As, es previsible que el desarrollo de resistencia frente a un antibitico considerado hasta entonces de eleccin para una infeccin especfica o que constitua el tratamiento emprico razonable de un sndrome determinado, se traduzca en un incremento de fracasos teraputicos y, por consiguiente, de la mortalidad o las complicaciones. Esta resistencia aparece a veces en combinaciones microrganismo-antimicrobiano que tienen escasas o muy costosas alternativas. El fracaso teraputico tambin tiene consecuencias para la colectividad, ya que se pospone la interrupcin de la transmisin a partir de las fuentes de infeccin no controladas. Por todo ello, se hace cada vez ms patente la necesidad de implementar mtodos destinados a controlar y prevenir la resistencia antibitica. Como ya se ha comentado, la terapia combinada puede limitar la seleccin de cepas resistentes, pero al elevado precio de incrementar tanto el coste como la aparicin de reacciones adversas. Las posibilidades que ofrecen el diseo y el desarrollo de nuevos antimicrobianos no son ilimitadas, ni instantneas, ni baratas. Un uso prudente y racional de los antimicrobianos en todas sus aplicaciones (medicina, veterinaria, agricultura, etc.), junto a una reduccin de su aplicacin inapropiada (mayor uso, accesibilidad y rapidez del diagnstico microbiolgico), contribui-

ran a mejorar el estado del problema. Cada vez es ms sentida por la comunidad cientfica la necesidad de disponer de sistemas de vigilancia sensibles, especficos y giles que permitan tener conocimiento de la naturaleza y extensin de las resistencias. Finalmente, y como una cura de humildad para la apresurada presuncin de quienes auguraban el fin de las enfermedades infecciosas, las bien conocidas y a veces descuidadas medidas destinadas a prevenir y controlar la transmisin de las infecciones vuelven a erigirse en baluarte de esta lucha. En esta lnea cabe esperar progresos en el desarrollo de vacunas que ayuden a limitar la incidencia de enfermedades de difcil tratamiento.

Bibliografa especial
BARZA M. Pharmacologic principles. En: GORBACH SL, BARTLETT JG, BLACKLOW NR (eds). Infectious diseases. Filadelfia, WB Saunders, 1992; 147-153. MOLLERING RC. Principles of anti-infective therapy. En: MANDELL GL, DOUGLAS RG, BENNETT JE (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases, 3.a ed. Nueva York, Churchill Livingstone 1990; 206218. NEU HC. Therapy and prophilaxis of bacterial infection. En: HARRISONs Principles of internal medicine, 12.a ed. McGraw-Hill, 1991; 478-492. NIES AS. Principles of drug therapy. En: CECIL Textbook of Medicine, 19.a ed. Filadelfia, WB Saunders, 1992; 81-91.

Agentes antimicrobianos
J. Garca San Miguel y A. Trilla Garca

Antibiticos betalactmicos
Penicilinas
Las penicilinas constituyen una familia de antibiticos la primera descubierta compuesta por multitud de miembros, introducidos sucesivamente en teraputica. Las caractersticas farmacocinticas, de resistencia a las betalactamasas (penicilinasas) y de espectro de accin de sus mltiples componentes se han modificado intencionadamente, con objeto de superar las limitaciones de la primera penicilina con aplicacin clnica, que fue la penicilina G. Sin embargo, todos ellos comparten unas caractersticas esenciales que consisten en: a) ser bactericidas; b) estar dotados de una actividad intrnseca muy elevada, y c) carecer prcticamente de toxicidad. En cuanto a su estructura qumica, derivan del cido 6-aminopenicilnico, que consta de un anillo tiazolidnico y otro betalactmico (ncleo penem). Mecanismo de accin. Estriba en la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana. Para ello, la penicilina debe atravesar dicha pared y alcanzar las protenas fijadoras de penicilina (PBP, del ingls penicillin binding proteins), que son enzimas situadas en la membrana bacteriana. Las penicilinas compiten con las PBP por el sustrato y dificultan la sntesis de peptidoglicano, que es el constituyente principal de la pared bacteriana. Se distinguen cinco grupos de penicilinas: a) bencilpenicilinas; b) penicilinas activas por va oral; c) penicilinas resistentes a la penicilinasa; d) penicilinas de espectro ampliado, y e) ureidopenicilinas. 2226

Bencilpenicilinas
Incluyen la bencilpenicilina o penicilina G y las formas de liberacin prolongada de sta, como la penicilina procana y la penicilina benzatina.

Penicilina G
Los microrganismos sensibles son los siguientes: 1. Cocos grampositivos, como estreptococos del grupo pyogenes y los estreptococos anaerobios. La mayora de los estreptococos del grupo viridans son sensibles, pero existen algunas cepas resistentes. E. faecalis es bastante resistente. Los neumococos son sensibles a la penicilina G, aunque en los ltimos aos ha aparecido un nmero considerable de cepas (hasta el 50% en algunos hospitales) parcial o totalmente resistentes a la penicilina G. La mayora de las cepas de S. aureus y S. epidermidis son resistentes. 2. Bacilos grampositivos. Clostridium tetani, C. welchii (o perfringens), Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis y Listeria monocytogenes son siempre sensibles. 3. Cocos gramnegativos. Neisseria meningitidis y N. gonorrhoeae son sensibles. Sin embargo, mientras que se han comunicado slo unas pocas cepas con resistencia del primero, cada vez se refieren ms del segundo. 4. Otros grmenes sensibles. Son los siguientes: Treponema pallidum, Leptospira spp, Actinomyces israeli y bacilos gramnegativos anaerobios, con la excepcin del grupo del Bacteroides fragilis. Farmacocintica. La vida media de la penicilina es slo de 0,5 h, pero hasta transcurridas 4-6 h se siguen detectando niveles sricos eficaces. El 70% de la excrecin se produce a travs del rin, el 10% por filtracin glomerular y el 60% por secrecin tubular. La administracin de probenecid, a dosis

AGENTES ANTIMICROBIANOS

de 2 g/da, que bloquea parcialmente la secrecin tubular renal, eleva las concentraciones sricas de penicilina al doble. Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones por estreptococos betahemolticos del grupo A; b) endocarditis lenta por estreptococos viridans; c) neumona neumoccica; d) meningitis y sepsis meningoccicas; e) sepsis gonoccicas; f) ttanos; g) gangrena gaseosa o mionecrosis por Clostridium; h) difteria; i) sfilis, y j) actinomicosis. Toxicidad. Deben distinguirse las reacciones txicas propiamente dichas y las de hipersensibilidad. 1. Las reacciones txicas muy poco frecuentes son: a) encefalopata penicilnica, que aparece con dosis superiores a 100 millones de unidades diarias y puede provocar coma; b) anemia hemoltica, con la prueba de Coombs directa positiva, y c) intoxicacin catinica, por dosis muy elevadas de penicilina G sdica o potsica, que pueden determinar, respectivamente, descompensacin de una insuficiencia cardaca o intoxicacin por potasio. 2. Hay dos tipos principales de hipersensibilidad: a) el shock anafilctico, que ocurre slo en pacientes previamente tratados con penicilina y puede causar la muerte en pocos minutos, y b) la enfermedad del suero, que aparece en el 110% de los pacientes entre 7 y 10 das despus del inicio del tratamiento, y se manifiesta por fiebre, urticaria, artralgias y, a veces, edema angioneurtico. Vas de administracin y dosis. Hay que utilizar siempre la va parenteral. Para las infecciones leves se administran 300.000 U cada 6 h por va intramuscular. En las infecciones graves se dan 3 millones cada 3 h por va intravenosa.

Ampicilina
La alfaminobencilpenicilina es una penicilina semisinttica cido-resistente activa sobre varios bacilos gramnegativos. Abarca el espectro antibacteriano de la penicilina G y, adems, es activa contra Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella y Salmonella. Tambin es sensible Haemophilus influenzae, aunque cada vez aparecen ms cepas resistentes. Produce alteraciones gastrointestinales con bastante frecuencia. Entre las reacciones por sensibilidad, la ms comn es el exantema cutneo (7-8%). Indicaciones. La ampicilina est indicada en: a) infecciones de las vas respiratorias, como bronquitis, epiglotitis y otitis; b) infecciones de las vas biliares; c) meningitis por H. influenzae cuando se demuestra por antibiograma que la cepa responsable es sensible; d) meningitis por L. monocytogenes; e) fiebre tifoidea, siendo el tratamiento de eleccin de los portadores de Salmonella typhi, y f) endocarditis por E. faecalis, combinada con un aminoglucsido. Vas de administracin y dosis. Por va oral, 500 mg cada 6 h en infecciones leves. En la fiebre tifoidea hay que administrar 4-6 g/da durante 3 semanas. Por va parenteral est indicado en infecciones graves: 1 g cada 4-6 h por va intramuscular y hasta 20 g/da por va intravenosa para el tratamiento de la endocarditis por enterococos.

Antibiticos relacionados estructuralmente con la ampicilina


Comprenden sobre todo la amoxicilina y las proampicilinas (bacampicilina, talampicilina y pivampicilina). Farmacocintica. La principal diferencia entre la ampicilina, la amoxicilina y las proampicilinas estriba en la absorcin. La de la primera es slo del 30-55%, mientras que la de las dos ltimas es del 70-80%.

Penicilinas de accin prolongada


Son la penicilina procana, que determina niveles sricos hemticos de penicilina durante ms de 12 h (hasta 24) y la penicilina benzatina, cuya accin dura 28 das. Ambas se administran por va intramuscular. Los microrganismos sensibles son los mismos que para la penicilina G. Indicaciones. La penicilina procana est indicada en: a) amigdalitis y faringitis estreptoccica; b) neumona neumoccica; c) difteria, y d) uretritis gonoccica. La penicilina benzatina est indicada en: a) tratamiento en monodosis de amigdalitis y faringitis estreptoccica; b) profilaxis de la fiebre reumtica, y c) tratamiento de la sfilis.

Carbenicilina
Es una penicilina semisinttica activa contra los grmenes del espectro de la penicilina G, los de la ampicilina y, adems, Proteus indol-positivos y Pseudomonas aeruginosa. Para el tratamiento de la sepsis por Pseudomonas o Proteus se administran 30-40 g/da por va intravenosa.

Ticarcilina
Es un derivado de la carbenicilina que presenta idntico espectro de accin. La nica diferencia es que es 2-4 veces ms activa contra P. aeruginosa. Se administra por va intravenosa en dosis fraccionadas cada 3-4 h (dosis total diaria de 18-24 g), disueltas en 50-100 mL de dextrosa al 5% y perfundida en 30-60 min.

Penicilinas activas por va oral (fenoxipenicilinas)


Entre ellas se incluyen las siguientes: a) la fenoxilmetilpenicilina o penicilina V, y b) la fenoxietilpenicilina (feniticilina), la fenoxipropilpenicilina (propicilina) y fenoxibencilpenicilina (fenbencilina), que son semisintticas. Su caracterstica principal es la de resistir a los cidos, por lo que pueden administrarse por va oral.

Ureidopenicilinas
Su espectro de accin abarca casi todos los bacilos gramnegativos contra los cuales muestran, adems, mayor actividad intrnseca. Derivan de la acilacin de la ampicilina y son, fundamentalmente, cuatro: la mezlocilina, azlocilina, piperacilina y apalcilina. Farmacocintica. La vida media es de 90 min para la mezlocilina y de 60 para la azlocilina. Ambas se eliminan sobre todo por el rin (glomrulo y tbulo) (55-65%), pero tambin por la bilis (15-25%). En relacin con estos parmetros las dosis para las infecciones graves son de 5 g cada 8 h por va intravenosa. Espectro de accin. Todas las ureidopenicilinas poseen actividad sobre: a) bacterias gramnegativas, como enterobacterias, P. aeruginosa, H. influenzae y anaerobios, entre ellos B. fragilis; b) cocos gramnegativos, como N. gonorrhoeae y N. meningitidis, y c) grmenes grampositivos, con la excepcin de los estafilococos productores de penicilinasa. 2227

Penicilinas resistentes a la penicilinasa


Resultan de la introduccin de cambios en la cadena lateral de la penicilina que protegen el anillo betalactmico central de la accin de la penicilinasa. Entre ellas destacan la meticilina, las isoxazolilpenicilinas (cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina), que son cido-resistentes y se absorben por va oral, y la nafcilina. Como consecuencia, son activas contra los estafilococos productores de penicilinasa. Con excepcin de la meticilina, las dems son activas por va oral y parenteral. La dosis de cloxacilina y de flucloxacilina es de 26 g/da repartida cada 6 h. En las infecciones moderadas y graves debe utilizarse siempre la va intravenosa, a dosis de 4-12 g/da.

Penicilinas de espectro ampliado


Las ms importantes son: a) ampicilina; b) antibiticos relacionados estructuralmente con la ampicilina, y c) carbenicilina.

GENERALIDADES

Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones respiratorias, en especial neumonas y bronconeumonas por gramnegativos y, a menudo, intrahospitalarias, como la debida a Klebsiella pneumoniae (mezlocilina) y a P. aeruginosa (piperacilina); b) infecciones urinarias, producidas casi siempre por gramnegativos y por E. faecalis; c) infecciones de las vas biliares, dado que la eliminacin biliar de estas penicilinas es notable; d) endocarditis, en especial por E. faecalis y gramnegativos, incluida P. aeruginosa (en este caso se prefiere la piperacilina); suelen utilizarse asociadas a un aminoglucsido; e) infecciones mixtas (por aerobios y anaerobios) de las cavidades abdominal y plvica; f) sepsis de origen desconocido (puede emplearse la asociacin con un aminoglucsido); g) osteomielitis por gramnegativos, y h) infecciones otorrinolaringolgicas, como la otitis externa maligna por P. aeruginosa (piperacilina).

cefalosporinas experimenta degradacin apreciable y todas se eliminan con la orina por filtracin glomerular y secrecin tubular, siendo esta ltima influida por el probenecid. Todas penetran bien en las serosas, por lo que no es necesaria la administracin directa intracavitaria. En cambio, su penetracin en el humor acuoso y en la prstata es escasa y, en general, atraviesan mal las meninges, aun si se hallan inflamadas. Sin embargo, algunas cefalosporinas de tercera generacin, como cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, alcanzan concentraciones en el LCR que las hacen aptas para el tratamiento de las meningitis por gramnegativos. Microrganismos sensibles. En clnica, las cefalosporinas de primera generacin se muestran activas frente: a) todos los cocos grampositivos, con excepcin del enterococo y S. aureus resistente a la meticilina; b) bacilos gramnegativos como E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, y c) la mayora de los anaerobios, con exclusin del grupo del B. fragilis. Las cefalosporinas de segunda generacin muestran mayor actividad frente a grmenes gramnegativos. En cuanto a las cefalosporinas de tercera generacin, hay que destacar el aumento de actividad frente a los grmenes gramnegativos (actividad intrnseca). Su concentracin bactericida mnima (CBM) es bajsima, lo que explica su efectividad en las meningitis por gramnegativos. Por otra parte, ya hemos destacado la actividad ampliada de las de cuarta generacin. Indicaciones. Son las siguientes: a) las mismas que las de la penicilina G, penicilinas resistentes a la penicilinasa y ampicilina, y cuando existe alergia a aquellas del tipo de la enfermedad del suero y se persiga un efecto bactericida; sin embargo, si el paciente refiere hipersensibilidad tipo shock anafilctico frente a dichos antibiticos, estarn contraindicadas; b) infecciones por Klebsiella; c) en las infecciones por bacilos anaerobios gramnegativos (la cefoxitina es eficaz sobre el 80% de las cepas de Prevotella melaninogenica y Bacteroides spp); d) ante la sospecha de una sepsis por enterobacterias o mixta, asociadas o no a un aminoglucsido, y e) en infecciones por enterobacterias y, en especial, por Pseudomonas sp sensibles. Efectos adversos y toxicidad. La administracin intramuscular de cefalosporinas es dolorosa. Por va intravenosa puede originar flebitis, por lo que es recomendable su administracin lenta y en forma diluida. Se han observado incrementos moderados y transitorios de las enzimas transaminasa glutmico-oxalactica (ASAT o GOT), transaminasa glutmico-pirvica (ALAT o GPT), fosfatasa alcalina y lcticodeshidrogenasa (LDH). Los tratamientos prolongados pueden originar sobreinfeccin por grmenes no susceptibles, en particular por enterococos. El 8%, aproximadamente, de los pacientes alrgicos a la penicilina pueden serlo tambin a las cefalosporinas. El 5-10% de los enfermos presentan reacciones alrgicas en forma de exantema, prurito, eosinofilia, fiebre, enfermedad del suero o anafilaxia. En el 3% de los casos se observa una prueba de Coombs positiva. Son posibles tambin trombocitopenia y neutropenia transitorias. Vas de administracin y dosis. La cefalotina se administra por va intravenosa a dosis de 8-12 g/da en las sepsis segn gravedad. La cefoxitina y la cefotaxima se administran por va intravenosa a dosis de 8-12 g/da, fraccionadas cada 4-6 h. La ceftazidima a dosis de 3-6 g/da, repartidas cada 8 h. La ceftriaxona y el cefonicid tienen una vida media de 8 h, lo que permite administrarlos cada 12-24 h.

Cefalosporinas
Son derivados semisintticos de la cefalosporina C, producida por el hongo Cephalosporium acremonium. Todas tienen como ncleo comn el cido 7-aminocefalospornico, denominado ncleo cefem, al que se fijan dos cadenas laterales responsables de sus variaciones individuales. La adicin de un grupo metoxi (OCH3) origina el ncleo de las cefamicinas, entre las cuales destacan la cefoxitina, el cefmetazol y el cefminox. Las cefalosporinas son antibiticos bactericidas que, de forma similar a las penicilinas, bloquean la biosntesis de la pared bacteriana, accin para la que resulta indispensable la integridad del anillo betalactmico. Actan en el tercer estadio de la sntesis de aqulla, inhibiendo la transpeptidasa necesaria para el entrecruzamiento de las fibras lineales de peptidoglicano. Clasificacin. Cada vez se sintetizan ms cefalosporinas, cuyo nmero supera en la actualidad el centenar, aunque slo unas pocas se hallan comercializadas. En Espaa se encuentran en el mercado (1994) alrededor de 20. Segn el espectro antimicrobiano, que suele guardar relacin con el momento de su introduccin en teraputica, se distinguen cuatro generaciones. Las de la primera generacin, como cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo, cefapirina, cefradina y otras, son activas, principalmente, contra los cocos grampositivos incluido S. aureus, productor de penicilinasa, los mismos bacilos gramnegativos de la ampicilina y K. pneumoniae. Las cefalosporinas de segunda generacin extienden su espectro a los grmenes gramnegativos, manteniendo casi intacta la actividad contra los cocos grampositivos. Entre ellas se incluyen: cefamandol, cefuroxima, cefoxitina, cefmetazol, cefaclor y cefonicid. La cefoxitina resulta activa contra los bacilos anaerobios gramnegativos no esporulados, en especial el grupo de B. fragilis. Las cefalosporinas de tercera generacin se caracterizan: a) porque el espectro de accin sobre los gramnegativos es mayor aun que el de la segunda generacin; b) por mostrar mayor actividad intrnseca contra estos grmenes, y c) por perder bastante actividad contra los cocos grampositivos; as la ceftazidima no tiene ninguna frente a los estafilococos. Algunas de las de tercera generacin se denominan cefalosporinas antiseudomnicas, por estar dotadas de notable actividad contra estos microrganismos tan resistentes. Entre ellas figuran: cefoperazona, ceftazidima y cefsulodina. Por ltimo, las cefalosporinas de cuarta generacin, como la cefpirona y la cefepima, abarcan todo el espectro de las de tercera generacin pero, adems, son muy activas frente a los cocos grampositivos (p. ej., S. aureus, sensible a la meticilina). Farmacocintica. La absorcin de las cefalosporinas vara mucho de unos derivados a otros y la mayora requiere la administracin parenteral. La cefalotina y la cefotaxima son desacetiladas parcialmente en el hgado. Ninguna de las otras 2228

Cefalosporinas de amplio espectro activas por va oral


Hasta hace poco, slo se dispona de cefalosporinas de primera generacin, como cefradina o cefadroxilo, activas por va oral. El cefaclor fue la primera cefalosporina oral de segunda generacin. El espectro de sta contra los grampositivos se mantiene y se ampla moderadamente hacia los gramnegativos. Sin embargo, su estabilidad frente a las beta-

AGENTES ANTIMICROBIANOS

lactamasas de los gramnegativos no es muy slida. En 1989, se introdujo en Espaa la cefuroxima-axetilo, que es la segunda cefalosporina oral de segunda generacin. El espectro de accin es casi idntico al del cefaclor, pero es mucho ms estable frente a las betalactamasas de los gramnegativos (p. ej., H. influenzae). Se administra a dosis de 250-500 mg cada 12 h. Recientemente se han desarrollado varias cefalosporinas orales con un espectro semejante a las de tercera generacin. Algunas comparten un grupo aminotiazol unido al ncleo cefem y varias son profrmacos, es decir, steres que permiten la absorcin de la sustancia activa y luego, tras ser hidrolizados en el interior del organismo, desempean su accin. Entre estas nuevas cefalosporinas alguna de las cuales se ha comercializado en Espaa en 1994 figuran cefixima, ceftibuteno, cefpodoxima proxetil, cefetamet pivoxilo y otras. En general, son poco activas contra los estafilococos y su espectro de accin se extiende mucho contra los gramnegativos, con excepcin de P. aeruginosa.

Otros antibiticos betalactmicos y sustancias afines


Adems de las penicilinas y de las cefalosporinas, en los ltimos aos han aparecido dos nuevas familias de antibiticos (los monobactmicos y los carbapenemes) muy relacionadas con los betalactmicos clsicos. Han surgido, adems, sustancias de estructura betalactmica, sin apenas actividad antibacteriana, pero capaces de inhibir diversas betalactamasas.

Monobactmicos
Son antibiticos betalactmicos de ncleo monocclico, obtenidos, originalmente, de una bacteria, el Chromobacterium violaceum y, luego, de forma semisinttica. El primero introducido en teraputica fue el aztreonam. Este antibitico no es hidrolizado por la mayora de las betalactamasas plasmdicas o cromosmicas de los gramnegativos. El espectro de accin abarca casi todos los gramnegativos, a los que inhibe a concentraciones muy bajas. La actividad contra P. aeruginosa es buena y comparable a la de la ceftazidima. No acta contra los grmenes grampositivos ni contra los anaerobios. Clnicamente est indicado en las infecciones por gramnegativos de las vas urinarias, pulmn, huesos y articulaciones, de la cavidad abdominal, ginecolgicas y sepsis. Carece prcticamente de toxicidad y slo produce algn exantema por hipersensibilidad. En cuanto a la dosis, para infecciones urinarias son suficientes 0,5-2 g por va intramuscular cada 12 h; en infecciones relativamente graves se administra 1-2 g cada 8 h, en ambos casos por va intravenosa lenta (20-30 min). ltimamente se han investigado otros monobactmicos todava no comercializados, como carumonam, tigemonam y otros. El tigemonam es muy activo frente a las enterobacterias (tanto como el aztreonam), pero no contra P. aeruginosa. El carumonam, por el contrario, es ms activo que el aztreonam frente a P. aeruginosa y alcanza incluso a Acinetobacter spp.

El imipenem posee una notabilsima actividad bactericida contra un espectro de grmenes extraordinariamente amplio, en el que se incluyen: a) cocos grampositivos con inclusin de S. aureus productor de penicilinasa y E. faecalis; b) bacilos gramnegativos, incluso los resistentes a otros betalactmicos por produccin de betalactamasas, as como P. aeruginosa, y c) anaerobios, ya sean esporulados o no; la actividad contra el grupo del B. fragilis no tiene parangn con la de ningn otro betalactmico. Clostridium difficile es menos sensible, pero responde tambin al antibitico. El aspecto ms importante del metabolismo del imipenem, que adems plante problemas teraputicos afortunadamente ya solucionados, es que el rin, a travs de la deshidropeptidasa I tubular, hidroliza al antibitico y lo inactiva. Por eso, la excrecin urinaria del imipenem es slo del 15%. Para resolver el problema se consigui sintetizar una molcula, denominada cilastatina, que inhibe la deshidropeptidasa I renal. As, la asociacin, en cantidades iguales de imipenem y cilastatina, eleva la eliminacin renal del primero al 75% y se recupera la eficacia en las infecciones de este rgano. En cuanto a la toxicidad, la asociacin de cilastatina elimina por completo la nefrotoxicidad del imipenem. Al parecer, dicha asociacin apenas produce efectos colaterales, nuseas y vmitos en el 1% de los pacientes si la perfusin es demasiado rpida. Tambin se han referido elevaciones moderadas de las transaminasas y algn caso de leucopenia reversible. En cuanto a las dosis y vas de administracin, se administran 500 mg a 1 g, tanto de imipenem como de cilastatina, cada 6-8 h, perfundidas por va intravenosa en 30-60 min. Existe un nuevo carbapenem, el meropenem (1990) que, a diferencia del imipenem, es muy estable a la deshidropeptidasa renal. Es ms activo que el imipenem frente a Enterobacter cloacae y P. aeruginosa y menos contra estafilococos y enterococos.

Carbacefemes
Constituyen una nueva clase de antibiticos betalactmicos, que difieren de las cefalosporinas por la sustitucin del tomo de sulfuro del anillo dihidrotiazina de stas por un grupo metileno que forma un anillo tetrahidropiridina. Loracarbef es el primer carbacefem experimentado en clnica. Se absorbe bien por va oral, tiene una vida media de 120 min y es muy estable frente a las betalactamasas. Su espectro de accin es parecido al del cefaclor.

Inhibidores de las betalactamasas y combinaciones con betalactmicos


Los inhibidores de las betalactamasas son sustancias de estructura qumica parecida a la de los antibiticos betalactmicos pero desprovistos, prcticamente, de actividad antibacteriana que se unen a aquellas enzimas de forma irreversible y las inactivan. Este proceso conduce no slo a la destruccin de la betalactamasa, sino tambin a la del inhibidor, por lo que se lo denomina suicida. Los inhibidores mejor conocidos son el cido clavulnico, el sulbactam y el tazobactam. El primero se utiliza en la prctica clnica desde hace algn tiempo asociado a la amoxicilina. Los otros dos son de introduccin ms reciente. Todos ellos son activos frente a betalactamasas plasmdicas tanto de microorganismos grampositivos como de gramnegativos. 1. El cido clavulnico se asla de cultivos del Streptomyces clavuligerus. La absorcin por va oral es suficiente y la administracin parenteral no origina problema alguno. Su farmacocintica es bastante parecida a la de la amoxicilina. La combinacin amoxicilina-cido clavulnico resulta eficaz contra cepas de grmenes del espectro de la amoxicilina que han adquirido resistencia, como E. coli, N. gonorrhoeae, H. influenzae y especies que nunca formaron parte del espectro de dicho antibitico, como S. aureus productor de beta2229

Carbapenemes
Constituyen una nueva clase de antibiticos betalactmicos derivados del ncleo carbapenem. El primero que se aisl, a partir de Streptomyces cattleya, recibi la denominacin de tienamicina. La tienamicina se une, en mayor o menor medida, a todas las PBP de la pared bacteriana pero, sobre todo, a la PBP-2. Presenta una elevada capacidad bactericida y un espectro antibacteriano extenssimo, pero es inestable. Para estabilizar las molculas se les aadi una serie de derivados amidnicos, de los cuales el compuesto que result ms eficaz fue el n-formimidoiltienamicina, denominado actualmente imipenem.

GENERALIDADES

lactamasas (90%), B. fragilis y escasas cepas de Proteus indolpositivos, Serratia marcescens y E. cloacae. El Timentin es una combinacin de ticarcilina (3 g) y cido clavulnico (100-200 mg) activo frente a los estafilococos productores de betalactamasas y algunos otros microrganismos. 2. El sulbactam es la 6-desaminopenicilinsulfona. Como el cido clavulnico, apenas posee actividad antibacteriana y acta tambin como un inhibidor suicida contra los mismos tipos de betalactamasas. Se administra por va oral junto a ampicilina puesto que permite una absorcin excelente de sta y la farmacocintica de ambos es muy parecida y muestra un espectro de actividad antibacteriana superponible al de la combinacin amoxicilina-cido clavulnico. Tambin est disponible por va parenteral para infecciones graves a dosis de 1,5-3 g cada 6 h. 3. El tazobactam es un nuevo compuesto que aumenta mucho la actividad de la piperacilina, con la cual se combina en una relacin de 8:1.

Antibiticos aminoglucsidos
Constituyen una compleja familia de antibiticos cuyos miembros estn relacionados entre s por: a) tener una estructura qumica similar; b) ser bactericidas; c) poseer un espectro de accin caracterizado por su actividad contra los grmenes gramnegativos y los estafilococos; d) causar, en mayor o menor grado, ototoxicidad y nefrotoxicidad, y e) presentar un escaso margen entre las dosis teraputicas y las txicas. Estructura qumica. La familia de los aminoglucsidos se caracteriza por la presencia de dos o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un anillo hexagonal de aminociclitol. Este anillo puede corresponder a la estreptidina o a la 2-desoxiestreptamina. Todos los aminoglucsidos son, realmente, en atencin a su estructura qumica, aminoglucosdicos aminociclitoles, puesto que estn compuestos de ambos ncleos. Mecanismo de accin. La primera condicin para ejercer su efecto es atravesar la membrana celular. Para ello, al parecer se unen a una molcula transportadora, de naturaleza no definida. Una vez que han atravesado la membrana, los aminoglucsidos se dirigen a los ribosomas. La consecuencia fundamental de esta interaccin estriba en que se dificulta la lectura de las bases que los tRNA (anticodones) presentan a los RNA (codones) y, de esta manera, se generan protenas distintas a las normales (fraudulentas) o se inhibe la sntesis de stas. Mecanismos de resistencia bacteriana. Las bacterias pueden adquirir resistencia ante los aminoglucsidos por mecanismos cromosmicos y extracromosmicos. Entre los primeros destacan las resistencias ribosmica y por transporte ineficaz, y entre los segundos, la resistencia por produccin de enzimas inactivantes mediada por plsmidos. Farmacocintica. Los aminoglucsidos no se absorben por va oral. Por el contrario, su absorcin por va intramuscular es completa y rpida. Los aminoglucsidos suelen administrarse tambin por va intravenosa en perfusiones de 20-30 min de duracin. No alcanzan niveles teraputicos en el LCR, la prstata, el humor vtreo y el esputo. Los aminoglucsidos no se metabolizan, por lo que son excretados por el rin sin haber experimentado cambio alguno. Sin embargo, una vez que han alcanzado la luz del tbulo proximal, una parte se reabsorbe. La dosis es de 1,5-2 mg/kg para la gentamicina, tobramicina y netilmicina, y de 7,5-8 mg/kg para la amikacina y la kanamicina. En presencia de una funcin renal normal, las dosis se repiten cada 8 h. Antes de la toma siguiente deben alcanzarse niveles valle inferiores a 2 g/mL para los tres primeros aminoglucsidos y de 8 g/mL para los ltimos. Recientemente se ha propuesto un nuevo modelo de dosificacin que consiste en administrar toda la dosis diaria del antibitico (p. ej., 6 mg/kg/da de netilmicina) en una sola toma, en lugar de fraccionarla cada 8 h. Al parecer, los picos conseguidos, mucho ms altos, producen una mejora notable de la actividad del aminoglucsido, y a la vez le permiten alcanzar niveles ms elevados, por ejemplo, en el lquido intersticial, secreciones bronquiales y serosas. En cambio la toxicidad decrece, pues sta no depende de la altura de los picos sino de la de los valles, que con el mtodo de dosis nica se reducen mucho. Cuando existe insuficiencia renal, la vida media se alarga y por consiguiente hay que modificar el mantenimiento. Toxicidad. Todos los aminoglucsidos presentan un grado variable de toxicidad para el rin y el odo interno. Adems, pueden producir bloqueo neuromuscular y otros efectos mucho menos importantes.

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AGENTES ANTIMICROBIANOS

Espectro de accin in vitro. Los aminoglucsidos son activos frente a la mayora de los gramnegativos aerobios, como E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, P. mirabilis, Proteus indol-negativos (P. morganii, P. vulgaris y P. rettgeri), P. aeruginosa y Acinetobacter calcoaceticus. Tambin lo son frente a S. aureus y buen nmero de S. epidermidis. La estreptomicina es activa frente a Mycobacterium tuberculosis y la paromomicina contra Entamoeba histolytica intraluminal. En la endocarditis por enterococo suelen administrarse altas dosis de penicilina (p. ej., 24 millones de unidades diarias de penicilina G o 12 g/da de ampicilina intravenosa) con estreptomicina (1 g/da). Cuando el enterococo es resistente a la estreptomicina, sta se sustituye por gentamicina.

do se administra la misma dosis por va intravenosa. La vida media es de 3-4 h. El 90% del antibitico se excreta por el rin, pero slo el 5-10% en forma activa; el resto es inactivado debido a su conjugacin previa en el hgado con el cido glucurnico. La difusin a los tejidos y fluidos orgnicos es excelente. En los lquidos pleural, asctico y sinovial alcanza concentraciones superiores al 50% de los niveles sricos. En el LCR logra concentraciones semejantes, incluso con meninges normales. Toxicidad. 1. Inhibicin medular relacionada con la dosis: puede presentarse en cualquier paciente, sobre todo si la dosis es elevada (4 g/da o ms), el tratamiento prolongado (dosis total recibida superior a los 45-50 g) o si los niveles sricos de cloramfenicol superan los 25 g/mL. 2. Anemia aplsica: es una complicacin excepcional (uno de cada 40.000 tratamientos), aunque irreversible en la mayora y letal en ms de la mitad de los casos. Su aparicin es imprevisible y no depende de la dosis. 3. Sndrome gris del recin nacido: se presenta en prematuros o nios menores de 2 semanas de vida, debido a su incapacidad fisiolgica de conjugar y excretar el cloramfenicol. Los sntomas iniciales son vmitos, cianosis (a menudo coloracin griscea) y posteriormente shock y muerte (40%). Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones graves por H. influenzae (meningitis y epiglotitis) si es probable la resistencia a la ampicilina; b) meningitis bacteriana y/o absceso cerebral en pacientes con alergia mayor a la penicilina y alergia cruzada a las cefalosporinas; c) infecciones por microrganismos anaerobios (como alternativa); d) fiebre tifoidea (como alternativa), y e) infecciones por Rickettsia y Chlamydia (suelen considerarse primero las tetraciclinas). El cloramfenicol est contraindicado en el embarazo y en la lactancia, as como en prematuros y lactantes. La dosis habitual en adultos es de 2-4 g/da por va oral (30 mg/kg/da) (500 mg/6 h). Puede emplearse la va intravenosa.

Bibliografa especial
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Tiamfenicol
Es un antibitico de sntesis muy parecido al cloramfenicol, del que se diferencia, desde el punto de vista estructural, por tener un grupo metilsulfnico, en lugar del grupo nitro de aqul. Las propiedades farmacolgicas, indicaciones y actividad son casi idnticas a las del cloramfenicol. La aparicin de anemia aplsica es una complicacin excepcional. Sin embargo, causa mielodepresin con mayor frecuencia que el cloramfenicol.

Otros agentes antimicrobianos


Cloramfenicol
Es un antibitico de amplio espectro. Frente a cocos grampositivos y algunas bacterias grampositivas se comporta como agente bacteriosttico, al inhibir la sntesis proteica bacteriana tras unirse a la subunidad 50 S de los ribosomas. Sin embargo, frente a meningococos y H. influenzae puede comportarse como bactericida. Se han descrito resistencias en Salmonella spp, H. influenzae y S. pneumoniae. La resistencia puede ser natural o adquirida (plsmidos). Espectro de accin. Abarca a cocos grampositivos (aunque con CIM elevadas) y gramnegativos (meningococos exclusivamente). Frente a bacilos gramnegativos su actividad es variable, por lo que debera comprobarse siempre su indicacin mediante antibiograma. Frente a anaerobios (exceptuando Nocardia spp) su actividad es muy buena, sobre todo frente a B. fragilis. Contra todas las rickettsias, Chlamydia spp y Mycoplasma spp tiene tambin en general buena actividad. Farmacocintica. La absorcin intestinal del cloramfenicol es rpida y completa. Dos horas despus de administrar una dosis oral de 1 g se consigue un nivel srico mximo de alrededor de 10-20 g/mL, que es similar al que se obtiene cuan-

Tetraciclinas
Mecanismo de accin. Las tetraciclinas inhiben la sntesis de las protenas bacterianas al unirse a las subunidades 30 S de los ribosomas. Se comportan como bacteriostticos. Espectro de accin. Es bastante amplio e incluye a bacterias grampositivas y gramnegativas (E. coli, Klebsiella, Enterobacter). Son activas frente a gonococos, excepto algunas cepas. Los anaerobios, sobre todo B. fragilis, son resistentes. Sin embargo, la resistencia no constituye un problema en infecciones por Brucella y Vibrio. Las tetraciclinas son activas frente a Actinomyces, T. pallidum, Leptospira spp, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia y todas las rickettsias. Tambin son activas frente a Plasmodium falciparum. Farmacocintica. La absorcin de las tetraciclinas clsicas (clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina) es incompleta. La que mejor se absorbe es la tetraciclina. Debe administrarse en ayunas, pues la presencia de alimentos reduce su absorcin al 50%. Su vida media puede ser: a) corta: tetraci2231

GENERALIDADES

clina, clortetraciclina, oxitetraciclina; b) intermedia: demeclociclina, y c) larga: doxiciclina y minociclina. La doxiciclina se absorbe casi completamente en el duodeno despus de su administracin oral, y una dosis de 100 mg consigue niveles sricos adecuados. Su vida media es de 18-22 h. Los alimentos no interfieren, o apenas lo hacen, en su absorcin. Se excretan por el rin y la bilis. El paso al LCR es slo del 10-20% del nivel srico. Toxicidad. 1. Intolerancia digestiva: nuseas, vmitos y diarrea. 2. Hepatotoxicidad: la administracin de tetraciclina a embarazadas (sobre todo en dosis elevadas) puede producir cuadros graves de degeneracin grasa heptica aguda. 3. Nefrotoxicidad: se han descrito elevaciones en las cifras de creatinina. Asimismo, se han comunicado casos de sndrome de Fanconi (acidosis tubular renal) adquirido, asociado al empleo de tetraciclinas caducadas. 4. Pigmentacin amarilla de los dientes: aparece si se administra el antibitico en el ltimo trimestre del embarazo (dientes deciduales) o en los 5-12 primeros aos de vida (dientes permanentes). 5. Trastornos vestibulares: aparecen slo con la minociclina (vrtigo, prdida de equilibrio y acufenos), al segundo o tercer da de tratamiento. 6. Otros efectos txicos: se han comunicado casos de hipertensin intracraneal benigna (ms comn en nios), hipersensibilidad cutnea (sobre todo fotosensibilidad por demetilclortetraciclina) y ulceraciones esofgicas. Indicaciones. Son las siguientes: a) brucelosis (asociadas a estreptomicina); b) clera; c) infecciones por rickettsias (incluyendo la fiebre Q); d) infecciones por Chlamydia; e) neumona por M. pneumoniae (suele preferirse la eritromicina), y f) infecciones por Borrelia (fiebre recurrente, enfermedad de Lyme). Asimismo, son tiles como tratamiento en muchas enfermedades de transmisin sexual: uretritis no gonoccica, uretritis inespecfica, granuloma inguinal, chancro blando, linfogranuloma venreo, y en otras situaciones, como acn roscea, paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina (asociadas a quinina) y esprue tropical. La dosis habitual de clorhidrato de tetraciclina es de 500 mg/6 h por va oral. Para la doxiciclina se recomienda una dosis inicial de 200 mg, seguida de 100 mg/12-24 h por va oral. Puede administrarse tambin por va intravenosa.

el 30% si la cepa es resistente a la penicilina. Frente a los gramnegativos es eficaz en las infecciones gonoccicas (excepto si existe resistencia moderada de las cepas productoras de betalactamasas) y en las infecciones por Legionella spp y Campylobacter, pero inactiva frente a enterobacterias y Pseudomonas. La actividad frente a microrganismos anaerobios es variable (B. fragilis suele ser resistente). Es eficaz contra M. pneumoniae, y algo menos frente a Coxiella burnetii y Chlamydia. Farmacocintica. Existen varios compuestos orales: eritromicina base, estearato de eritromicina (sal), etilsuccinato de eritromicina (ster) y el ster laurilsulfato de propionileritromicina (sal de ster). Adems, se dispone en un preparado para su uso parenteral: lactobionato de eritromicina. La vida media de todos los preparados es de 1-2 h. No es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal. Toxicidad. 1. Gastrointestinal: es muy frecuente la aparicin de epigastralgias moderadas, aunque en el 10% de los casos pueden obligar a la suspensin del tratamiento. No hay diferencia alguna entre los diversos preparados o vas de administracin a este respecto. 2. Hepatotoxicidad (hepatitis colestsica): complicacin poco frecuente, asociada por lo general al empleo del estolato en adultos. Aparece a los 10 das de iniciado el tratamiento, con dolor en el hemiabdomen superior e ictericia. Suele detectarse eosinofilia y alteracin de la funcin heptica. Se recupera habitualmente al suspender el frmaco. 3. Otros efectos txicos: se han comunicado reacciones cutneas (exantema), fiebre, eosinofilia, sordera transitoria (con dosis muy elevadas) e interaccin con teofilina, digoxina, dicumarnicos y carbamazepina, entre otros frmacos. Indicaciones. Se considera que la eritromicina es el frmaco de eleccin en: a) enfermedad de los legionarios; b) enteritis por Campylobacter, c) difteria (y portadores); d) tos ferina; e) infecciones por Chlamydia en lactantes y embarazadas, y f) neumona por M. pneumoniae. Asimismo, es una buena opcin en pacientes con neumona extrahospitalaria sin factores de riesgo (vase Neumonas en la seccin Neumologa) y, en los casos de alergia a la penicilina, como profilaxis de la fiebre reumtica y la endocarditis bacteriana (tras manipulacin dental), y como tratamiento de infecciones estafiloccicas cutneas no graves, infecciones otorrinolaringolgicas, infecciones de las vas areas superiores, actinomicosis, sfilis y uretritis (gonoccica y no gonoccica). Se ha empleado tambin en pautas de profilaxis antibitica en ciruga colorrectal electiva. La dosis habitual es de 500 mg/ 6 h por va oral. Por va intravenosa se pueden administrar dosis similares o incluso superiores (1.000 mg/6 h).

Macrlidos
Constituyen un grupo de antibiticos caracterizados qumicamente por la presencia de un anillo macrocclico de tipo lactnico, unido por enlaces glucosdicos a uno o ms azcares. El primero que se introdujo (1952) fue la eritromicina. Inhiben la sntesis proteica bacteriana en los ribosomas (subunidad 50 S). Segn el nmero de tomos del anillo macrocclico pueden ser: a) de 14 tomos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina y diritromicina; b) de 15 tomos: azitromicina, y c) de 16 tomos: espiramicina, josamicina y diacetilmidecamicina.

Espiramicina
Tiene tambin un espectro de accin similar al de la eritromicina. Sin embargo, presenta eficacia frente a dos parsitos: Toxoplasma gondii (de eleccin en pacientes embarazadas) y Criptosporidium muris. Sus efectos secundarios son los mismos. Se administra por va oral, a dosis medias de 2-3 g/da en adultos.

Eritromicina
Es uno de los antibiticos ms seguros, dada la ausencia prcticamente total de reacciones alrgicas. Adems de sus indicaciones especficas, constituye en general la alternativa en casos de alergia grave a la penicilina en la mayora de las infecciones (excepto las del SNC) tratables con betalactmicos. Espectro de accin. Es activa frente a cocos grampositivos, especialmente Corynebacterium spp, Bacillus spp, Bordetella pertussis, Listeria y Actinomyces. Existe un 15% de cepas de S. pneumoniae resistentes en Espaa, porcentaje que alcanza 2232

Nuevos macrlidos
En los ltimos aos se ha despertado de nuevo el inters por los macrlidos, en parte debido a su excelente actividad frente a Streptococcus pneumoniae, el cual aumenta cada da ms su resistencia frente a la penicilina. La eritromicina tiene el inconveniente de que su tolerancia digestiva es mala y, a menudo, provoca nuseas y vmitos que obligan a suspender su administracin. Los objetivos buscados con los nuevos macrlidos son: a) mejorar la tolerancia oral; b) conseguir una farmacocintica que permita distanciar la administracin por va oral, y c) alcanzar concentraciones tisulares ms altas y persistentes.

AGENTES ANTIMICROBIANOS

Los de 14 y 16 tomos de carbono presentan mejor absorcin oral y biodisponibilidad, resisten al pH gstrico, consiguen niveles sricos superiores a los de la eritromicina y alcanzan concentraciones hsticas muy altas y duraderas. La vida media suele ser ms larga que la de la eritromicina, lo que permite su administracin en dos tomas diarias. La tolerancia es excelente. En cambio, el espectro de accin excepto la azitromicina, que es activa sobre algunos gramnegativos, como el H. influenzae es prcticamente idntico. No pueden administrarse por va parenteral. Su interaccin con otros frmacos (especialmente con la teofilina) es menor. La azitromicina se administra cada 24 h, porque las concentraciones tisulares permanecen elevadas durante mucho tiempo.

Espectro de accin. Es reducido: slo son activos frente a cocos grampositivos aerobios, en particular S. epidermidis y S. aureus resistentes a la meticilina (oxacilina), Corynebacterium spp, Clostridia (incluyendo C. difficile), neumococos, enterococos y Listeria spp. Farmacocintica. Su absorcin oral es nula. La teicoplanina puede administrarse por va intramuscular. Se excretan (8090% en forma activa) por el rin, por lo que es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal, mediante monitorizacin de los niveles plasmticos. Difunden bien a la mayora de los tejidos (pleural, pericrdico, asctico y sinovial) y mal al LCR. Toxicidad. 1. tica: es la principal y depende de la existencia de niveles plasmticos elevados. 2. Nefrotoxicidad: es rara actualmente con los preparados de mayor pureza. 3. Exantema: ocurre en el 5% de los casos y su aparicin es tpica en el cuello del paciente (sndrome del cuello rojo). Se debe probablemente a la liberacin de histamina y puede evitarse perfundiendo el frmaco lentamente (1 h). Es mucho menos frecuente con la teicoplanina. Indicaciones. Son las siguientes: a) infecciones graves por estafilococos (S. aureus y S. epidermidis) resistentes; es especialmente til en infecciones asociadas al empleo de catteres intravenosos, shunts, fstulas de dilisis o vlvulas protsicas, y b) endocarditis enteroccica (E. falcium) en la que es conveniente asociar adems un aminoglucsido. La dosis por va oral (colitis seudomembranosa) es de 250500 mg/6 h. Por va intravenosa, la dosis de vancomicina es de 500 mg/6 h o 1 g/12 h, y la de teicoplanina, 3-6 mg/kg/da (200-600 mg/da).

Lincosaminas: clindamicina
Son agentes activos frente a la mayora de los microrganismos anaerobios, para los cuales pueden considerarse de primera eleccin, y tambin frente a cocos grampositivos. La clindamicina tiene mayor actividad que su predecesora, la lincomicina, y se absorbe mejor en el tubo digestivo, por lo que slo se har referencia a ella. Inhibe la sntesis proteica en los ribosomas (subunidad 50 S). Espectro de accin. Es eficaz frente a todos los cocos grampositivos, con excepcin del enterococo. Frente a S. aureus suele comportarse como bactericida. Todos los anaerobios suelen ser sensibles, incluyendo la mayora de las cepas resistentes a la penicilina. La resistencia de B. fragilis oscila entre el 0 y el 20% segn los diversos hospitales. Farmacocintica. La clindamicina se absorbe bien por va oral. Penetra bien prcticamente en todos los tejidos, incluyendo el hueso, donde alcanza concentraciones adecuadas. Una propiedad especial de este frmaco es su transporte activo hacia el interior de los macrfagos y leucocitos polimorfonucleares, hecho que explicara las concentraciones elevadas que se detectan en los abscesos. Su excrecin renal es baja (10-30%), pero no suele requerirse modificar su dosis en presencia de insuficiencia renal. Atraviesa la placenta. Toxicidad. Diarrea y colitis inducida por antibiticos: la diarrea es la reaccin adversa ms frecuente (10%) y se resuelve al suspender el frmaco. Puede ser dependiente de la dosis. Sin embargo, la complicacin ms grave es el desarrollo de una colitis seudomembranosa independiente de la dosis, provocada por el sobrecrecimiento y produccin de enterotoxinas por C. difficile. Se produce en el 0,01-1% de todos los tratamientos con clindamicina. Indicaciones. Est indicada en los siguientes casos: a) infecciones por microrganismos anaerobios, en particular B. fragilis, y b) como alternativa a la penicilina en pacientes con alergia mayor o como opcin emprica en casos de absceso pulmonar, osteomielitis por cocos grampositivos (especialmente eficaz en la osteomielitis crnica estafiloccica). Tambin se ha descrito su posible utilidad en el tratamiento de la toxoplasmosis del SNC en pacientes que no toleren el tratamiento clsico (sulfadiazina y pirimetamina). Habitualmente se emplea la va oral, a dosis de 300-450 mg/6-8 h; por va parenteral se administran 600 mg/6 h (i.m. o i.v. lenta) o 900 mg/8 h (i.m. o i.v.).

Nitroimidazoles: metronidazol y ornidazol


Espectro de accin. Abarcan todos los anerobios, incluyendo B. fragilis, C. difficile y cocos gramnegativos anaerobios. Son activos frente a Trichomonas vaginalis, E. histolytica, Giardia lamblia y Balantidium coli. Farmacocintica. Se absorben bien por va oral y difunden bien a los lquidos biolgicos, incluyendo el LCR y el tejido cerebral. Penetran tambin bien en el interior de los abscesos. Su vida media es de 7-8 h (metronidazol) y 13 h (ornidazol y timidazol) y se excretan por el rin. Toxicidad. 1. Efecto mutgeno y carcingeno: es controvertido. 2. Neurotoxicidad: por lo general depende de la dosis y puede ser central (vrtigo, ataxia, disminucin del nivel de conciencia y convulsiones) o perifrica (polineuropata reversible). Se recomiendan precauciones especiales si existe historia previa de convulsiones u otras alteraciones del SNC. 3. Intolerancia al alcohol: puede producir un efecto tipo disulfiram por acumulacin de acetaldehdo. Indicaciones. Son las siguientes: a) tricomoniasis, giardiasis y amebiasis (en general por va oral); b) bacteriemia por B. fragilis asociada a infeccin intravascular o endocarditis; c) abscesos cerebrales por anaerobios; d) colitis seudomembranosa, en la que puede ser una buena alternativa a la vancomicina; e) infecciones periodontales (periodontitis, gingivitis ulcerosa necrosante aguda), y f) vaginitis inespecfica. Por va oral, habitualmente se emplean 1.500-2.000 mg/da (500 mg/6 h o 500 mg/8 h). Por va intravenosa se administran habitualmente las mismas dosis (500 mg/8 h).

Glucopptidos: vancomicina y teicoplanina


Los glucopptidos son antibiticos no relacionados estructuralmente con otros frmacos, que han adquirido un importante papel en el tratamiento de infecciones estafiloccicas producidas por S. epidermidis o S. aureus resistentes a los betalactmicos. Inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana por un mecanismo distinto al empleado por los betalactmicos.

Quinolonas (inhibidores de la DNA-girasa)


Es un grupo de antibiticos cuyo empleo se est extendiendo de forma progresiva. Su prototipo fue el cido nalid2233

GENERALIDADES

xico, aunque los agentes actuales han modificado notablemente su estructura. Los compuestos iniciales tienen en general un espectro mucho ms reducido. Existen numerosos compuestos en fase de ensayo. Su clasificacin es la siguiente: a) quinolonas de primera generacin: cidos nalidxico, oxolnico y pipemdico, cinoxacino, y rosoxacino, y b) quinolonas de segunda generacin: norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, enoxacino y pefloxacino. Interfieren en la sntesis de DNA gracias a la inhibicin de la DNA-girasa, enzima esencial para su replicacin. Son bactericidas y no se afectan prcticamente por inculos bacterianos elevados. Espectro de accin. Es muy amplio, ya que abarca cocos grampositivos (aunque su actividad es escasa frente a neumococo), cocos gramnegativos (incluyendo gonococos productores de betalactamasas), H. influenzae, enterobacterias y otros patgenos gastrointestinales (Campylobacter, Yersinia, Vibrio), Brucella, Legionella spp, e incluso P. aeruginosa (en particular, el ciprofloxacino), Acinetobacter, Corynebacterium JK, Chlamydia y M. tuberculosis. No presenta actividad significativa frente a microrganismos anaerobios. Se ha descrito resistencia con frecuencia creciente, especialmente entre las enterobacterias (E. coli) y tambin frente a cocos grampositivos (S. aureus). La resistencia es en general cruzada entre todas las quinolonas. Farmacocintica. Se absorben por va oral y se distribuyen bien por todo el organismo (incluyendo la prstata), aunque el paso al LCR es escaso. La excrecin es renal (50-90%) y la dosis debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal. El ciprofloxacino se puede administrar por va intravenosa. Interaccionan con varios frmacos, especialmente los anticidos que contengan magnesio o aluminio, el sucralfato y las xantinas. Toxicidad. Sus principales efectos txicos son: a) intolerancia digestiva, infrecuente (menos del 4%) y generalmente leve, y b) alergia, tambin excepcional (inferior al 1%). No deberan administrarse a nios en crecimiento, dada la posibilidad de alteraciones de los cartlagos (datos experimentales en animales). Tampoco se recomiendan en embarazadas. Indicaciones. Las quinolonas se emplean en una gran variedad de situaciones clnicas, entre las que se incluyen: a) infecciones urinarias (tratamiento de infecciones complicadas y no complicadas, profilaxis de las recurrencias, tratamiento de la prostatitis); b) enfermedades de transmisin sexual: eficaces como tratamiento oral de la uretritis gonoccica y probablemente no gonoccica; c) gastroenteritis bacteriana aguda; d) infecciones respiratorias (exacerbaciones de la bronquitis crnica); e) infecciones seas y articulares; tratamiento de la osteomielitis por va oral, en particular de la osteomielitis por gramnegativos, y f) descontaminacin intestinal selectiva. El ofloxacino y el norfloxacino se emplean por va oral, a dosis de 200 mg/12 h y 400 mg/12 h, respectivamente. El ciprofloxacino se puede administrar por va oral, a dosis de 250-750 mg/12 h, o intravenosa, a razn de 200-400 mg/12 h.

Adems de los problemas de resistencia (mutacin cromosmica, plsmidos, disminucin de la permeabilidad) el motivo principal por el que las sulfamidas han dejado de emplearse con asiduidad lo constituyen sus posibles efectos adversos (intolerancia digestiva, toxicidad heptica, hipersensibilidad, nefritis intersticial, cristaluria y toxicidad hematolgica). Sus indicaciones habituales son: a) nocardiosis (sulfadiazina sola); b) toxoplasmosis (sulfadiazina asociada a pirimetamina), y c) profilaxis del paludismo y recurrencias de la neumona por Pneumocystis carinii (sulfadoxina asociada a pirimetamina).

Cotrimoxazol
El cotrimoxazol es una combinacin fija, con una relacin 1:5 de trimetoprima y sulfametoxazol. La trimetoprima es un derivado de la pirimetamina que interfiere en la accin de la dihidroflico-reductasa, enzima que convierte el cido dihidroflico en tetrahidroflico, con lo cual inhibe la sntesis del cido flico bacteriano. El sulfametoxazol es una sulfamida de caractersticas farmacodinmicas parecidas a las de la trimetoprima. De esta manera, el cotrimoxazol opone una doble barrera a la sntesis del cido flico bacteriano y adquiere caractersticas bactericidas. La farmacocintica de ambos compuestos es similar en cuanto a su absorcin (muy buena por va oral, incluso en presencia de gastroenteritis), eliminacin y vida media. El espectro de accin es muy amplio. Sus indicaciones son las siguientes: a) infecciones de las vas urinarias, como cistitis, prostatitis o pielonefritis; resulta til en la prevencin de las infecciones urinarias de repeticin en el sexo femenino; b) bronquitis crnica, cuyos grmenes patgenos ms comunes, como el neumococo y H. influenzae, son parcialmente sensibles al cotrimoxazol; c) fiebre tifoidea, en la que constituye un tratamiento alternativo al cloramfenicol y a la ampicilina/amoxicilina; d) neumona por P. carinii, en la que es tan efectivo como la pentamidina, aunque se asocia con mayor frecuencia a linfopenia y otros efectos adversos; tambin se emplea en la profilaxis de las recurrencias; e) nocardiosis (eficacia moderada), y f) chancro blando. Los efectos secundarios del cotrimoxazol son los descritos para el grupo. Puede aumentar el metabolismo de la ciclosporina A. La dosis habitual es de dos comprimidos (cada uno de ellos con 80 mg de trimetoprima y 400 de sulfametoxazol) cada 12 h. Un vial equivale a dos comprimidos (160 mg de trimetoprima y 800 de sulfametoxazol). En casos especiales (p. ej., neumona por P. carinii) las dosis son mucho ms elevadas: aproximadamente un comprimido por cada 4 kg de peso, dosis total que se fracciona en 4 tomas diarias.

Bibliografa especial
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Sulfamidas, trimetoprima y cotrimoxazol


Sulfamidas
Son bacteriostticos y actan inhibiendo la sntesis de cido flico (impiden la conversin del cido paraminobenzoico en cido dihidropteroico). Se clasifican en: a) de uso sistmico (sulfadiazina, sulfadoxina, sulfametoxazol), y b) de uso tpico (sulfacetamida, sulfadiazina argntica).

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Frmacos antifngicos
J. Mallolas Masferrer

Los frmacos antifngicos pueden clasificarse en tres grupos cuyos representantes ms importantes son: a) polienos: amfotericina B y nistatina; b) azoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol, fluconazol e itraconazol, y c) otros antifngicos: 5-fluorocitosina, griseofulvina, tolnaftato, ciclopiroxolamina y haloprogina.

Polienos
Amfotericina B
Se trata del nico antifngico sistmico que es un antibitico y contina siendo el antifngico ms potente de que se dispone y el que se utiliza como referencia en el tratamiento de las micosis profundas, que constituyen sus principales indicaciones clnicas. Acta al combinarse con los esteroides lipfilos de la membrana celular (ergosterol, fungisterol), con lo cual se altera la permeabilidad de sta y el metabolismo celular. Es activa frente a los siguientes agentes: a) hongos dimrficos de los gneros Histoplasma, Paracoccidiodes, Blastomyces y Sporothrix; b) levaduras de los gneros Candida y Cryptococcus, y c) hongos filamentosos como Aspergillus y Coccidioides. Raras veces se detectan resistencias en algunas cepas de Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata y C. lusitaniae. El preparado comercial es un complejo coloidal de amfotericina B y desoxicolato junto a un tampn de fosfato sdico. Una vez preparada, la solucin es estable unas 24-48 h en el refrigerador; es de color amarillo plido y estable a la iluminacin habitual durante el tiempo de perfusin, por lo que no es necesario protegerla de la luz. Es aconsejable desechar los frascos que aparezcan turbios. Farmacocintica. No se absorbe por va oral y su administracin es casi invariablemente intravenosa; alcanza concentraciones sricas mximas de 0,5-2 g/mL tras dosis convencionales, que disminuyen enseguida puesto que se une rpidamente a los tejidos, sobre todo el hgado, desde donde es liberado lentamente a la circulacin. Un pequeo porcentaje del frmaco se elimina por la orina, no es dializable y sus niveles no varan en presencia de insuficiencia renal o heptica. Tiene una mala penetracin de la barrera hematoenceflica, por lo que para tratar micosis del SNC puede ser necesaria la administracin adicional de amfotericina B intratecal. Aunque es un frmaco conocido desde hace unos 30 aos, su dosificacin es un punto controvertido y en definitiva se considera ms importante la dosis total recibida. Normalmente el tratamiento se inicia con una dosis de prueba (1-5 mg en 30 min disuelta en 20 mL de suero glucosado) y, si sta es bien tolerada, se sigue con dosis crecientes, aumentando 5-10 mg cada da (o 10-20 mg cada da en los casos de pacientes gravemente enfermos) hasta alcanzar una dosis estable de 0,5-1 mg/kg/da. Se aconseja no sobrepasar los 45-50 mg/da. No existe una regla definitiva sobre la dosis total que debe emplearse, y sta debe individualizarse en funcin del tipo de infeccin, el estado inmunitario del paciente y la rapidez de respuesta clnica. La amfotericina B se administra siempre en perfusin continua una vez al da (o, en algunos casos, en das alternos) disolviendo el frmaco

en suero glucosado al 5% y mezclndolo con 25-50 mg de hidrocortisona (disminuye la aparicin de fiebre y escalofros) y 5-50 mg de heparina sdica (dificulta la aparicin de flebitis). Habitualmente el tiempo de administracin oscila entre 4 y 6 h, en algunos estudios en los que se administr en 45 min las complicaciones renales y cardacas no fueron infrecuentes, por lo que se aconseja que el tiempo de perfusin sea, como mnimo, de 2 h. Si durante la administracin aparecen signos de intolerancia (ms habituales en las primeras dosis) puede administrarse meperidina intravenosa, antihistamnicos o salicilatos. Toxicidad. Puede ser aguda (por idiosincrasia o relacionada con la dosis) o crnica. Durante la perfusin pueden aparecer fiebre, escalofros, trastornos del ritmo cardaco, shock anafilctico, nuseas y vmitos. No son infrecuentes las flebitis en el rea del catter as como anemia normoctica normocroma (75%) debido a inhibicin en la produccin de eritropoyetina. El efecto adverso ms importante es la nefrotoxicidad debida a lesin directa sobre los tbulos proximal y distal, que es inicialmente reversible, ocurre prcticamente en todos los pacientes que reciben amfotericina B y en ocasiones puede llegar a ser irreversible. En los casos reversibles, la creatinina srica puede tardar semanas o meses en volver a la normalidad y es aconsejable reducir la dosis o suspender el tratamiento cuando la creatinina supera los 33,5 mg/dL; sin embargo, cuando la creatinina inicial ya est elevada basalmente, las dosis son las mismas mientras sta no aumente durante el tratamiento. Otro efecto adverso es la hipopotasemia (25%), que puede llegar a ser importante y refractaria al tratamiento sustitutivo, por lo que este parmetro debe controlarse de forma peridica. Combinaciones del frmaco. La nica combinacin claramente eficaz es la asociacin de amfotericina B y 5-fluorocitosina en el tratamiento de la criptococosis menngea en pacientes no infectados por el HIV.

Amfotericina B liposmica
El reciente descubrimiento de que la administracin de amfotericina B en complejos lipdicos o liposomas altera las propiedades farmacolgicas y toxicolgicas de este antifngico es un interesante avance en teraputica antimicrobiana. La actividad in vitro de estos preparados es generalmente comparable a la de la amfotericina B convencional, si bien resulta menos txica (la dosis mxima tolerada puede ser ms de 10 veces superior) y alcanza una mayor eficacia teraputica.

Nistatina
Es un frmaco antifngico activo frente a diversas especies de hongos de los gneros Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces y Coccidioides. Prcticamente no se absorbe por va oral, por lo que se lo considera un antifngico de utilizacin tpica, cuyas principales indicaciones son las micosis cutaneomucosas como el muguet o la vulvovaginitis y, por va oral, como descontaminante intestinal para evitar candidiasis en pacientes neutropnicos. Habitualmente se emplean pomadas o lquidos con 100.000 U/g que se aplican cada 6 h. 2235

GENERALIDADES

Azoles
Cotrimazol y miconazol
Ambos antifngicos prcticamente no se absorben por va oral y su uso clnico queda restringido casi exclusivamente a la aplicacin tpica para el tratamiento de infecciones superficiales de la piel y las mucosas oral y genital producidas por especies del gnero Candida. Es posible su empleo por va intravenosa, si bien en la actualidad es una opcin en desuso.

Ketoconazol
Es un derivado imidazlico sinttico activo por va oral que acta interfiriendo en la sntesis de ergosterol de la membrana del hongo. Es activo frente a especies de los gneros Candida, Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces y Paracoccidioides, e inactivo frente a Mucor, Cryptococcus y Sporothrix. El gnero Aspergillus es slo moderadamente sensible. Se absorbe bien por va oral, excepto si existe aclorhidria gstrica, por lo que se recomienda administrarlo junto a los alimentos; la utilizacin de agentes bloqueadores H2 disminuye su absorcin. Las dosis habitualmente empleadas son de 400-800 mg/da, y no requieren ajuste en caso de insuficiencia renal. La penetracin en el LCR es mala. Existen formulaciones de ketoconazol para uso tpico, si bien no est claro si representan una ventaja en relacin con otros azoles disponibles anteriormente para dicho uso. Entre sus indicaciones destacan las infecciones cutneas por Candida, muguet, candidiasis esofgica leve, candidiasis vaginal (no recomendable en embarazadas) y las dermatofitosis, incluyendo la onicomicosis. No est claro su papel en la profilaxis de las micosis en pacientes neutropnicos, mientras que en las micosis sistmicas puede considerarse su empleo en casos de histoplasmosis o coccidioidomicosis en pacientes no inmunodeprimidos as como en candidiasis diseminada en drogadictos. Su verdadero papel en el tratamiento de las micosis oportunistas graves en pacientes inmunodeprimidos (p. ej., infectados por el HIV) as como en la criptococosis del SNC posiblemente es nulo. El efecto adverso ms comn es la intolerancia digestiva en forma de anorexia, nuseas y vmitos. Puesto que los imidazlicos inhiben parcialmente la sntesis de testosterona y cortisol, pueden provocar ginecomastia, impotencia e insuficiencia suprarrenal. Adems, pueden causar prurito, fiebre y, en el 1-3% de los casos, un aumento discreto de las transaminasas, si bien muy raras veces provocan una hepatitis clnica que obliga a suspender el tratamiento. Debe tenerse en cuenta la posible interaccin de ketoconazol con anticidos, rifampicina, isoniazida, dicumarnicos, hidantonas, teofilina, antidiabticos orales y ciclosporina.

cordancias sobre los resultados in vitro y su actividad in vivo, pero se puede considerar que su espectro antifngico es similar al de ketoconazol amplindolo a Cryptococcus neoformans, si bien no es til para C. krusei ni C. glabrata, pero su eficacia intrnseca es superior a la del ketoconazol. Es un frmaco muy bien tolerado; la incidencia de efectos adversos es baja y suelen consistir en nuseas y vmitos (1-3%) y, ms raras veces, dolor abdominal, erupcin cutnea y elevacin transitoria de las transaminasas. Sus principales indicaciones son el tratamiento de infecciones por el gnero Candida (no C. krusei ni C. glabrata) en formas sistmicas, oftalmitis, neumona, infecciones urinarias y vaginitis candidisica (una dosis nica de 150 mg de fluconazol por va oral alcanza porcentajes de curacin del 90%) as como infecciones por C. neoformans. Reviste especial inters su utilidad en las infecciones fngicas de los pacientes infectados por el HIV, como la candidiasis orofarngea y esofgica y la criptococosis del SNC, tanto como tratamiento inicial (alternativa a la amfotericina B o de eleccin en formas no graves), y fundamentalmente como mantenimiento crnico una vez superada la fase aguda. En pacientes neutropnicos se ha utilizado con xito como profilaxis de infecciones fngicas.

Itraconazol
Es un antifngico triazlico altamente lipfilo, de amplio espectro, que se absorbe por va oral (es aconsejable administrarlo con los alimentos), aunque mucho menos que el fluconazol. Se metaboliza en el hgado, prcticamente no difunde al LCR ni se elimina por orina, si bien tiene una gran afinidad por la queratina de la piel, las uas y el tejido vaginal. Su tiempo de vida media es de 15-24 h. En caso de aclorhidria es aconsejable utilizar la presentacin en forma de solucin, en lugar de cpsulas, para mejorar la absorcin. A diferencia del fluconazol, ha sido posible efectuar sin dificultades estudios de sensibilidad in vitro frente al itraconazol de numerosas especies de hongos, con lo que se ha comprobado que su espectro de accin es similar al del ketaconazol y, adems, es activo frente a Cryptococcus, Pityrosporum, Aspergillus, Penicillum y Sporothrix. Es inactivo frente a C. lusitaniae y especies de Zigomicetes, Scopulariopsis y Fusarium. El itraconazol es un frmaco muy bien tolerado y con las dosis habituales utilizadas (200-400 mg/da) slo se han descrito en menos del 1% de los casos nuseas, vmitos, dolor abdominal y cefalea, aunque con dosis ms elevadas puede provocar toxicidad endocrinolgica por acumulacin de esteroides con actividad similar a la aldosterona que produciran hipopotasemia e hipertensin. No existen todava muchos estudios que definan totalmente las indicaciones clnicas del itraconazol, si bien ha demostrado ser til en micosis superficiales, candidiasis vaginales, aspergilosis sistmicas, micosis endmicas como histoplasmosis y paracoccidioidomicosis y, en pacientes infectados con el HIV, en candidiasis orofarngea y esofgica y esporotricosis. An se halla en fase experimental como tratamiento inicial o de mantenimiento en las criptococosis de estos pacientes.

Fluconazol
Se trata de un antifngico triazlico que se comporta de forma diferente, desde el punto de vista farmacolgico, al resto de los imidazlicos. Se absorbe muy bien por va oral y no es modificado por los alimentos; penetra muy bien en el LCR (hasta el 70% del nivel srico), casi no se metaboliza en el hgado y se elimina sin modificar en un 80% por orina. Tambin puede administrarse por va intravenosa. Su tiempo de vida media es de 22-30 h y las dosis habitualmente empleadas oscilan entre 200 y 400 mg/da. Es difcil valorar su actividad in vitro por cuanto depende de diferentes condiciones de laboratorio, como el medio de cultivo, el pH, el tamao del inculo y el tiempo de incubacin, por lo que es difcil obtener mtodos estandarizados y reproducibles de un laboratorio a otro. En consecuencia, existen importantes dis2236

Otros antifngicos
5-Fluorocitosina
Es una pirimidina fluorada anloga a la citosina, que inhibe la sntesis de RNA de los hongos susceptibles. Se absorbe bien por va oral, atraviesa la barrera hematoenceflica (75% de la concentracin srica) y se elimina sin metabolizar por la orina (90%) y las heces (10%). Su espectro de accin se reduce a los gneros Candida y Cryptococcus, que constituyen

FRMACOS ANTIPARASITARIOS

sus principales indicaciones clnicas. Como efectos adversos cabe considerar la posible aparicin de nuseas, vmitos, erupcin cutnea, toxicidad medular en forma de anemia, leucopenia y trombocitopenia, incremento de las transaminasas y fosfatasa alcalina de forma reversible y, raras veces, enterocolitis necrosante. Se administra por va oral a dosis de 150 mg/kg/da distribuidos en 4 tomas durante 4-6 semanas o ms. Debido a la rpida aparicin de resistencias, nunca se emplea de forma aislada sino en combinacin, fundamentalmente con amfotericina B, puesto que dicha asociacin es sinrgica frente a Candida y Cryptococcus, lo que permite reducir la dosis de amfotericina B con la consiguiente disminucin de riesgo de nefrotoxicidad. El empleo de esta combinacin est claramente establecida en la meningitis criptoccica de individuos no infectados por el HIV, si bien no est clara su utilidad cuando existe infeccin por el HIV. Tambin puede emplearse en candidiasis sistmicas. La nefrotoxicidad por amfotericina B puede alterar la eliminacin de 5-fluorocitosina e incrementar sus niveles sricos, por lo que es aconsejable su monitorizacin peridica (normal 50-100 g/mL).

nes digestivas y erupcin cutnea). Se metaboliza en el hgado y su tiempo de vida media es de 24-36 h. Se administra en 1-2 tomas al da y puede interaccionar con el fenobarbital, los anticonceptivos orales y los antidiabticos orales.

Bibliografa especial
BENNETT JE. Antifungal agents. En: MANDELL GL, DOUGLAS RG, BENNETT JE (eds). Principles and practice of infectious diseases, 3.a ed. Nueva York, Churchill Livingstone, 1990; 361-369. BODEY GP. Antifungal agents. En: BODEY GP (ed). Candidiasis: Pathogenesis, diagnosis and treatment. Nueva York, Raven Press, 1993; 371-406. BRITISH SOCIETY FOR ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY WORKING PARTY. Antifungal chemotherapy in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Lancet 1992; 340: 648-651. COKER RJ, VIVIANI M, GAZZARD BG, DU PONT B, POHLE HD, MURPHY SM et al. Treatment of cryptococcosis with liposomal amphotericin B (AmBisome) in 23 patients with AIDS. AIDS 1993; 7: 829-835. GRAYBILL JR. New antifungal agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8: 402-412. PFALLER MA, DUPONT B, KOBAYASHI GS, MULLER J, RINALDI MG, ESPINELL-INGROFF A et al. Standarized susceptibility testing of fluconazole: An International Collaborative Study. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1.805-1.809. STEVENS DA. The new generation of antifungal drugs. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988; 7: 732-735. TORRES-RODRGUEZ JM. Estado actual de los antifngicos de uso sistmico. Rev Esp Quimioterap 1992; 5(2): 162-169. VIVIANI MA, TORTORANO AM, LANGER M, ALMAVIVA M, NEGRI C, CRISTINA S et al. Experience with itraconazole in cryptococcosis and aspergillosis. J Infect 1989; 18(2): 151-165.

Griseofulvina
Se trata de un antifngico de uso sistmico cuyas indicaciones son las dermatofitosis (tias) del cuero cabelludo, barba, uas u otras tias cutneas cuando son extensas. No es activa frente a Candida. Se administra por va oral y tiene una baja incidencia de efectos adversos (cefalea, alteracio-

Frmacos antiparasitarios
M. Corachn Cuys
Entre los frmacos antiparasitarios se cuentan los ms antiguos medicamentos conocidos por la ciencia mdica. As, el mdico romano CELSO utilizaba aplicaciones de azufre en el ao 25 para combatir la escabiosis, y los alcaloides de la corteza de chinchona se empleaban ya en 1630 para tratar accesos palustres. En general puede decirse que su utilizacin requiere un ajustado diagnstico de especie, pues en muchos casos estos medicamentos tienen un potencial txico considerable (vanse los tratamientos de las tripanosomiasis y la leishmaniasis). Las indicaciones deben, por tanto, apoyarse en un diagnstico parasitolgico certero. En ocasiones, ciertas parasitaciones por nematodos, que son de poca carga parasitaria, constituyen una indicacin teraputica dudosa, por ejemplo, algunas infecciones por nematodos en inmigrantes o en europeos semiinmunes por haber residido mucho tiempo en el trpico y sin manifestaciones clnicas de la infeccin. Por el contrario, existen otras enfermedades con gran morbilidad y un indudable potencial de mortalidad, como el paludismo por Plasmodium falcipa-

TABLA 17.3. Indicaciones teraputicas de los principales frmacos antiparasitarios


Frmacos Antipaldicos Amodiaquina Cloroquina Halofantrina Mefloquina Pirimetamina Primaquina Proguanil Quinidina Quinina Sulfadoxina Principales indicaciones antiparasitarias Esquizonticida en todas las especies Esquizonticida en todas las especies Activa frente a Plasmodium falciparum multirresistente y Plasmodium vivax Esquizonticida en todas las especies Esquizonticida hemtico y tisular Activa contra Toxoplasma gondii Gametocitocida en todas las especies Hipnozoitocida (P. vivax, Plasmodium ovale) Esquizonticida en todas las especies Esquizonticida hemtico. Acta frente a P. falciparum Tratamiento de eleccin en el paludismo grave. Activa frente a Babesia spp Esquizonticida. Coadyuvante en el tratamiento de P. falciparum Frmacos Amebicidas Metronidazol Dihidroemetina Paromomicina Tinidazol Antitripanosmicos Benznidazol Eflornitina (DFMO) Melarsoprol Nifurtimox Principales indicaciones antiparasitarias Amebicida tisular Complementa el tratamiento en casos graves (absceso heptico mltiple) Amebicida luminar (tratamiento de portadores) Amebicida tisular. Alternativa al metronidazol Indicado en la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) Indicado en tripanosomiasis africana Activo en la tripanosomiasis africana (T. b. gambiense, T. b. rhodesiense) Indicado en la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) (contina)

2237

GENERALIDADES

TABLA 17.3. Indicaciones teraputicas de los principales frmacos antiparasitarios (continuacin)


Frmacos Principales indicaciones antiparasitarias Frmacos Ivermectina Mebendazol Niclosamida Prazicuantel Tiabendazol Principales indicaciones antiparasitarias Tratamiento de la oncocercasis Indicado en las infestaciones por nematodos, excepto Strongyloides Activa frente a cestodos. De eleccin para tratamiento de teniasis Activo frente a cestodos y trematodos. De eleccin para Schistosoma spp Eficaz ante la mayora de nematodos. De eleccin para tratar Strongyloides Otros antiprotozoarios Alopurinol Activo frente a Leishmania donovani (complemento de los antimoniales) y Trypanosoma cruzi Antimoniato Activo frente a Leishmania spp de meglumina Estibogluconato Activo frente a Leishmania spp clcico Pentamidina Activo frente a Pneumocystis carinii, Trypanosoma sp y Leishmania Activo en el sndrome de larva migrans, la hidatidosis y frente a Strongyloides stercolaris Bitionol Tratamiento de Fasciola hepatica Dietilcarbamazina Activa frente a la mayora de las filariasis y Toxocara spp. Antihelmnticos Albendazol

Acaricidas Benzoato Tratamiento de sarna y pediculosis de bencilo y hexacloruro de gammabenceno

rum, los abscesos amebianos, la tripanosomiasis y la leishmaniasis, que requieren tratamiento ineludiblemente. Los mecanismos de accin son variados: a) sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, como los antimoniales o el mebendazol, que bloquea la asimilacin de glucosa por el helminto; b) en la sntesis de cidos nucleicos, como los antipaldicos; c) en la sntesis proteica, como los antibiticos antiparasitarios (paromomicina, tetraciclina), y d) produciendo un bloqueo neuromuscular, como las esquistosomicidas. En la tabla 17.3 se indican los principales frmacos y su accin antiparasitaria especfica. Para ms detalles sobre su uti-

lizacin, vanse los captulos de las enfermedades correspondientes.

Bibliografa especial
KNIGHT R (ed). Parasitic disease in man, 2.a ed. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1988. MENSA J, GATELL JM, CORACHN M, ESCOFET MC, MARTNEZ JA, ZAMORA L (eds). Gua de teraputica antimicrobiana, 4.a ed. Barcelona, Masson-Salvat, 1994. VACHON F, COULAUD JP, POCIDALO JJ, VILD JL (eds). Chimiothrapie des parasitoses svres, 1.a ed. Pars, Arnette, 1990.

Frmacos antivricos
J.M. Gatell Artigas y L. Zamora Tall
El desarrollo y la sntesis de nuevos agentes antivricos eficaces presentan retrasos notables en comparacin con otras reas de la teraputica antimicrobiana. Sin embargo, en la actualidad se dispone de frmacos muy eficaces para algunos virus de la familia Herpesviridae y de frmacos capaces de inhibir, aunque sea parcialmente y slo durante un perodo limitado de tiempo, a algunos retrovirus como el HIV-1. En la tabla 17.4 se muestra una clasificacin de los frmacos antivricos. Mecanismo de accin. La mayora de los antivricos (anlogos de los nuclesidos y foscarnet) actan inhibiendo la sntesis del DNA vrico (inhibiendo la DNA-polimerasa o incorporndose a la cadena de DNA e impidiendo su elongacin). La ribavirina y los interferones actan en estadios madurativos ms tardos. La amantadina impide la internalizacin del virus. Los anlogos de los nuclesidos, para ser activos, tienen que fosforilarse (incorporar 3 molculas de fosfato) en el interior de la clulas humanas infectadas. En el caso del aciclovir, la incorporacin de la primera molcula de fosfato la efecta una enzima vrica (timidincinasa vrica codificada por los virus del herpes simple y varicela-zoster), por lo que el frmaco se acumula de forma selectiva en las clulas infectadas y ello explica su escasa toxicidad. En el caso del ganciclovir, una enzima codificada por el gen UL97 cataliza la incorporacin de la primera molcula de fosfato, y ste se concentra en las clulas infectadas por el citomegalovirus (CMV). La incorporacin de las otras dos molculas 2238

TABLA 17.4. Clasificacin de los frmacos antivricos


Aminas tricclicas (adamantanos) Amantadina Rimantadina Anlogos de los nuclesidos Antiherpesvirus Idoxuridina Triflutimidina Arabinsido de adenosina Aciclovir Ganciclovir Valaciclovir Famciclovir Antirretrovirus Zidovudina Zalcitabina (ddC) Didanosina (ddI) Amplio espectro Ribavirina Anlogos de los pirofosfatos Foscarnet

es catalizada por cinasas celulares. El ganciclovir trifosfato inhibe la DNA-polimerasa del CMV. Efectos secundarios. Los efectos txicos ms frecuentes asociados a los anlogos de los nuclesidos son mielotoxici-

FRMACOS ANTIVRICOS

dad (leucopenia, anemia, trombocitopenia) y toxicidad sobre el SNC o, con menor frecuencia, el SNP. Todos deben evitarse durante el embarazo y la lactancia si es posible.

Aciclovir (anlogo de la guanosina)


Espectro de accin. Para el virus del herpes simple tipo 1, la dosis inhibitoria del 50% de las colonias (DI50) es de 0,0043 mg/L. Para el virus del herpes simple tipo 2, la DI50 es de 0,09-0,7 mg/L, y para el virus del herpes varicela-zoster, la DI50 es de 0,37-4,3 mg/L y la DI90, de 7 mg/L. Se consideran resistentes las cepas cuya DI50 1-2 mg/L. Dosis y parmetros farmacocinticos. En el adulto, la dosis recomendada para el tratamiento de las infecciones por el virus del herpes simple es de 200 mg, cada 4-6 h por va oral. En la prevencin de las recidivas se aconseja la misma dosis, administrada cada 6-12 h, durante 3 a 12 meses. En las infecciones por el virus del herpes varicela-zoster se recomiendan 800 mg, cada 4-6 h por va oral. La absorcin, que es del 15-30%, no se incrementa con dosis superiores a 800 mg. En el tratamiento de las infecciones herpticas graves se aconseja el tratamiento por va intravenosa con 5-10 mg/kg de aciclovir cada 8 h. Con la administracin intravenosa de 5 mg/kg de aciclovir se alcanza un pico srico de 9 mg/L. Tras una dosis oral de 200 mg el pico srico es de 0,20,9 mg/L, y tras 800 mg, de 1,8 mg/L. El aciclovir tiene una vida media de 2-3 h. El 10-15% se metaboliza en el hgado. Mediante filtrado glomerular y secrecin tubular se elimina el 40-70% en forma activa. Dosis en situaciones especiales. Cuando el filtrado glomerular es de 30-50 mL/min, la dosis recomendada es de 200-800 mg cada 12 h por va oral o de 5 mg/kg cada 12 h por va intravenosa. Cuando el filtrado glomerular es de 10-30 mL/min, se aconsejan 200-800 mg/da por va oral o 5 mg/kg/da por va intravenosa, y cuando aqul es inferior a 10 mL/min, 100-400 mg/da por va oral o 2,5 mg/kg/da por va intravenosa. Durante la hemodilisis se elimina el 50% del frmaco, por lo que, se aconseja administrar la dosis de insuficiencia renal grave y al analizar cada sesin un suplemento de 6,2 mg/kg. Interaccin con otros frmacos y efectos secundarios. Es irritante si se aplica sobre las mucosas. Es muy alcalino, por lo que su extravasacin, si se administra por va intravenosa, produce irritacin local. Puede provocar cristaluria o insuficiencia renal reversible y trastornos neurolgicos (obnubilacin y convulsiones), sobre todo en caso de insuficiencia renal y si se administra junto con interfern o metotrexato. Indicaciones. El aciclovir est indicado en la profilaxis y el tratamiento de las infecciones por el virus del herpes simple y en el tratamiento de las infecciones por el virus varicelazoster (vanse captulos especficos).

tidad suficiente de tampn, la dosis por toma debe distribuirse en dos comprimidos. Se absorbe el 40%. Tras la administracin oral de 250 mg, la ddI alcanza un pico srico de 2-2,5 mg/L. Tiene una vida media de 0,5-1,5 h, pero la vida media intracelular es superior a 12 h. La penetracin en el LCR es relativamente escasa. La fijacin proteica es del 5%. El 50% se metaboliza en el hgado y el 50% se elimina en forma activa por filtracin glomerular y secrecin tubular. Dosis en situaciones especiales. En la insuficiencia renal grave, con filtrado glomerular inferior a 10 mL/min, la dosis recomendada en el adulto es de 125-200 mg/da. En la hemodilisis se elimina slo el 5%. Debe reducirse la dosis en la insuficiencia heptica. Interaccin con otros frmacos y efectos secundarios. La ddI interfiere en la absorcin de todos los medicamentos que requieren un medio cido (p. ej., dapsona, ketoconazol). Presenta escasa toxicidad medular. Puede provocar hiperuricemia, pancreatitis a veces grave y tambin hiperamilasemia de origen salival, neuropata perifrica dolorosa reversible (si se diagnostica precozmente y se retira el frmaco), trastornos de la conduccin cardaca, erupciones cutneas, hipertransaminasemia y, raras veces, insuficiencia heptica y convulsiones. La neuropata, la pancreatitis y la hepatitis son ms frecuentes con dosis superiores a 12 mg/ kg/da. Son frecuentes las diarreas. En nios puede producir retinitis. Se han descrito casos aislados de sndrome de Fanconi y diabetes inspida. Indicaciones. Est indicada en la infeccin por HIV-1 en pacientes intolerantes o que no se benefician de la zidovudina (vanse captulos especficos).

Foscarnet (anlogo de los pirofosfatos)


Espectro de accin. Inhibe la transcriptasa inversa y la DNA-polimerasa de los virus herpticos sin necesidad de ser previamente fosforilado. Es activo frente a herpesvirus (incluyendo CMV, virus de Epstein-Barr, herpesvirus tipo 6 y virus herpticos resistentes al aciclovir y ganciclovir), HIV (a concentraciones superiores a 5-6 mg/L) y otros retrovirus de animales. La DI50 media para el CMV es 62 36 mg/L. Dosis y parmetros farmacocinticos. En el tratamiento de ataque, la dosis recomendada en el adulto es de 180 mg/kg, por va intravenosa, distribuida en 3 dosis. La dosis de mantenimiento empleada para la profilaxis de las recidivas es de 90 mg/kg y da en dosis nica. Con la administracin intravenosa de 60 mg/kg se consigue un pico srico de 150 mg/L. En el LCR se alcanza una concentracin, dentro del intervalo teraputico, del 5 al 70% de la plasmtica. Tiene una vida media de 3-6 h, una fijacin proteica del 15% y un volumen de distribucin de 0,3-0,6 L/kg. Se metaboliza el 10-30%. Se deposita y se acumula en el tejido seo. El 80% se elimina por filtracin glomerular y secrecin tubular renal. Dosis en situaciones especiales. En la insuficiencia renal es necesario ajustar las dosis. Si el filtrado glomerular es de 50-80 mL/min, la dosis recomendada es de 60-70 mg/kg y da; si es de 20-50 mL/min, la dosis es de 50-70 mg/kg y da, y si es inferior a 20 mL/min, est contraindicada su administracin. Durante la hemodilisis se elimina el 50% del frmaco, por lo que se recomienda administrar 60 mg/kg despus de cada sesin. Interaccin con otros frmacos y efectos secundarios. La asociacin con ganciclovir es sinrgica o aditiva frente a CMV, y con zidovudina, frente al HIV. La administracin junto a pentamidina puede potenciar la aparicin de hipocalcemia. Puede producir insuficiencia renal en el 20 al 50% de los pacientes, aunque se puede evitar parcialmente con una 2239

Didanosina (anlogo de la inosina)


Espectro de accin. En el interior de las clulas, la didanosina (ddI) pasa a ddA trifosfato, que es la forma activa. Tiene un efecto protector frente al HIV a una concentracin (DI50) de 0,23-2,3 mg/L. Su eficacia intrnseca es menor que la de la zidovudina y la zalcitabina pero, al tener menor toxicidad celular, el ndice teraputico es mejor. Es activa frente a las cepas de HIV-1 resistentes a la zidovudina, pero puede haber resistencia cruzada con zalcitabina. Dosis y parmetros farmacocinticos. La dosis habitual para adultos es de 200 mg cada 12 h por va oral. Cuando se administra en forma de comprimidos, para asegurar una can-

GENERALIDADES

buena hidratacin. Otros efectos secundarios del fosfonoformato son trastornos digestivos, anemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, alteraciones neurolgicas y convulsiones. Se han descrito casos de neutropenia, arritmias y diabetes inspida nefrognica. Con la administracin a largo plazo pueden aparecer lceras orales y genitales. Indicaciones. El foscarnet est indicado en el tratamiento y la prevencin de las infecciones por CMV y por virus del herpes simple resistente al aciclovir (vanse captulos especficos).

tratamiento de los pacientes con SIDA, suele aparecer un porcentaje variable de cepas de HIV-1 parcial o totalmente resistentes, y es mucho ms frecuente a partir de los 2 aos de tratamiento. La resistencia suele deberse a cambios en aminocidos de la transcriptasa inversa. Los puntos de corte son 0,01 y 0,26 mg/L para bajo y alto nivel de resistencias, respectivamente. Dosis y parmetros farmacocinticos. Por va oral se absorbe el 60-65%. La dosis recomendada en el adulto es de 300-1.500 mg (en general, 500-600 mg) al da por va oral o intravenosa, repartida en 2-5 dosis. Tras la administracin oral de 200 mg se consigue un pico srico de 0,5-1 mg/L. En el LCR se alcanzan niveles del 15 al 70% de los plasmticos y se mantienen niveles teraputicos durante 7-8 h. Tiene una vida media de 1,1 h, una fijacin proteica del 35% y un volumen de distribucin de 1,6 L/kg. Se metaboliza por glucuronidacin heptica a su metabolito inactivo. Su eliminacin es renal, por filtracin glomerular y secrecin tubular, el 15-20% en forma activa y el 75% como metabolitos. Dosis en situaciones especiales. En la insuficiencia renal con filtrado glomerular de 10-30 mL/min, se recomiendan dosis de 100 mg cada 8 h; si aqul es inferior a 10 mL/min, se aconsejan 50-100 mg cada 8 h. En la hemodilisis se elimina menos del 5%. Interaccin con otros frmacos y efectos secundarios. Las comidas grasas y la claritromicina pueden reducir la absorcin oral. El probenecid, la cimetidina, la metadona, el cido valproico y el cloramfenicol enlentecen el metabolismo heptico o la excrecin renal. Produce anemia, en general megaloblstica o normoctica (las ms graves) en el 5 al 30% de los pacientes, dependiendo de la dosis, la duracin del tratamiento y el estadio de la enfermedad. La anemia se puede prevenir con la administracin de eritropoyetina recombinante si los niveles de eritropoyetina endgena son inferiores a 500 U/mL. Provoca leucopenia y, excepcionalmente, trombocitopenia. La trombocitopenia asociada a la infeccin por HIV puede mejorar con la administracin de zidovudina. La leucopenia responde al tratamiento con G-CSF o GM-CSF. Otros efectos secundarios son mialgias y, raras veces, rabdomilisis y miocardiopata. La administracin prolongada puede causar miopata mitocondrial de tipo txico que puede coexistir con la miopata primaria por HIV. Se han descrito casos de pigmentacin ungueal y de mucosas. Puede provocar molestias digestivas (nuseas, vmitos y diarreas) y cefaleas espordicas. Puede potenciar la toxicidad heptica del paracetamol, pero este frmaco no parece interferir en el metabolismo de la zidovudina. Indicaciones. Est indicada en el tratamiento de la infeccin por HIV-1 (vanse captulos especficos).

Ganciclovir (anlogo de la guanina)


Espectro de accin. El ganciclovir (DHPG) slo es activo fosforilado. En clulas infectadas por CMV, la incorporacin de la primera molcula de fosfato est catalizada por una protena codificada por el gen UL97 del CMV. Para el CMV, la DI50 es de 0,3-4 mg/L. Las cepas resistentes conservan su sensibilidad al foscarnet, si bien se han descrito casos de resistencia cruzada. Se consideran resistentes cuando la DI50 es superior a 6-12 mg/L. Dosis y parmetros farmacocinticos. En el adulto, la dosis de induccin es de 5-10 mg/kg y da por va intravenosa, repartida en 2 dosis. En el tratamiento de mantenimiento se recomienda la misma dosis en una sola toma. Con la administracin de 2,5-5 mg/kg por va intravenosa, se obtiene un pico srico de 5-7 mg/L. En LCR se alcanza el 25-65% (0,7-1 mg/L) de la concentracin plasmtica. Su vida media es de 3-4 h. Tiene una fijacin proteica del 1-2% y un volumen de distribucin de 0,7 L/kg. No se metaboliza y ms del 90% se elimina por el rin. Dosis en situaciones especiales. Si el filtrado glomerular es de 50-80 mL/min, se aconseja la administracin de 2,5 mg/kg cada 12 h; con un filtrado glomerular de 30-50 mL/min, la dosis recomendada es de 2,5 mg/kg y da, y si aqul es inferior a 30 mL/min, la dosis ser de 1,25 mg/kg y da. Durante la hemodilisis se elimina entre el 50 y el 100%, por lo que, tras cada sesin, debe administrarse la dosis de la insuficiencia renal avanzada. Interaccin con otros frmacos y efectos secundarios. La asociacin con foscarnet es sinrgica frente a CMV. In vitro se ha descrito antagonismo con zidovudina y ddI. En animales es teratognico, altera el sistema reproductivo, produce atrofia testicular y es carcinognico. El 20-40% de los pacientes desarrolla neutropenia y trombocitopenia, que puede prevenirse o tratarse asociando factores estimulantes de las colonias granulocticas (G-CSF) o granulocticas y monocticas (GM-CSF). Puede provocar toxicidad neurolgica (trastornos de la conducta, psicosis, convulsiones en el 5 al 10%). La administracin prolongada a pacientes con SIDA puede producir toxicidad gonadal. Potencia la mielotoxicidad de la zidovudina. Indicaciones. Est indicado en la profilaxis y el tratamiento de las infecciones por CMV (vase captulo especfico).

Zidovudina o azidotimidina (anlogo de la timidina)


Espectro de accin. La zidovudina o azidotimidina (AZT) es activa frente a retrovirus. Inhibe el HIV-1 a concentraciones superiores a 0,3 mg/L. Segn la lnea celular empleada y la fase de la infeccin, se requieren concentraciones (DI50) de 0,001 a 0,6 mg/L para inhibir el HIV-1. Es tambin activa frente al HIV-2. Aproximadamente a partir de los 6 meses de 2240

Bibliografa especial
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Prevencin de la infeccin: vacunacin, inmunizacin pasiva y quimioprofilaxis


Ll. Salleras Sanmart
Para la prevencin de las enfermedades transmisibles es fundamental romper la cadena epidemiolgica en cualquiera de sus tres eslabones: fuente de infeccin, mecanismos de transmisin e individuo sano susceptible. Sobre la fuente de infeccin, las acciones sanitarias posibles son el aislamiento (p. ej., aislamiento en un hospital de un paciente tuberculoso bacilfero), el tratamiento especfico (p. ej., tratamiento de un individuo tuberculoso bacilfero con frmacos antituberculosos) y la eliminacin (p. ej., sacrificio de un perro rabioso). Sobre los mecanismos de transmisin, las acciones sanitarias fundamentales son el saneamiento general (abastecimiento de agua potable a la poblacin, evacuacin higinica de excretas y basuras, higiene de los alimentos) o especfico (desinfeccin, desinsectacin, desratizacin) y las barreras mecnicas (preservativo). Por ltimo, sobre el individuo sano susceptible se puede incidir mediante la quimioprofilaxis, la inmunizacin pasiva (administracin de inmunoglobulina o seroprofilaxis) y la inmunizacin activa (vacunacin). recida a la inmunidad derivada de la infeccin natural. Otras veces la proteccin es muy elevada pero slo durante un perodo de tiempo limitado a 5-10 aos (difteria, ttanos). Por ltimo, otras veces, la proteccin conferida es slo parcial y de corta duracin (clera, gripe).

Clasificacin microbiolgica de las vacunas


Las vacunas se obtienen a partir de los propios agentes infecciosos, los cuales son sometidos a diferentes modificaciones para eliminar su poder patgeno pero manteniendo su capacidad inmungena. Desde el punto de vista microbiolgico, las vacunas se clasifican en vricas y bacterianas. A su vez, cada una de ellas se clasifica en dos grupos: vivas atenuadas y muertas o inactivadas. Las vacunas atenuadas se consiguen, por lo general, mediante la seleccin de mutantes avirulentas o de virulencia atenuada, que sean estables, presenten una capacidad de transmisin natural reducida y no estn contaminadas. Este tipo de vacunas origina una infeccin inaparente o con sntomas mnimos que confiere una inmunidad semejante a la producida por la infeccin natural. Los virus o las bacterias vivos atenuados se multiplican en el organismo del individuo vacunado, y generan respuestas inmunitarias de tipo humoral y celular, que dejan una inmunidad intensa y de larga duracin, semejante, aunque algo inferior, a la producida por la infeccin natural. Por este motivo, para la primovacunacin con vacunas vivas atenuadas suele ser suficiente, por lo general, la administracin de una sola dosis. La excepcin la constituyen las vacunas administradas por va digestiva, como la vacuna antipoliomieltica tipo Sabin, en las que es necesario administrar varias dosis para evitar los fenmenos de interferencia que pueden producirse con otros virus en la mucosa intestinal. Se considera que, salvo en el caso de la poliomielitis, no es necesario administrar dosis de recuerdo. Las vacunas muertas o inactivadas se preparan inactivando suspensiones de virus o bacterias virulentas por mtodos fsicos (calor) o qumicos (formol). En unos casos, las vacunas contienen los virus o las bacterias enteros o totales. En otros, se obtienen a partir de toxinas, es decir, de antgenos segregados (toxoides o anatoxinas) o de antgenos constitutivos o estructurales (antgeno de superficie del virus de la hepatitis B, polisacridos capsulares). En estas vacunas la respuesta inmunitaria es slo de tipo humoral, por lo que la inmunidad conferida es, por lo general, de menor intensidad y duracin que la proporcionada por las vacunas vivas atenuadas. Las vacunas de anatoxinas o toxoides (toxinas que se vuelven atxicas por la accin del calor y el formol) son muy inmungenas. Como el antgeno no se multiplica en el organismo, la primovacunacin requiere la administracin de varias dosis, pero proporciona una inmunidad intensa y bastante duradera (unos 10 aos). Las vacunas de polisacridos capsulares son tambin muy inmungenas, pero tienen el inconveniente de que, con excepcin de las conjugadas, son poco eficaces en los nios menores de 2 aos. Recientemente se han obtenido vacunas por recombinacin gentica (hepatitis B). Su mecanismo de accin es semejante al de las inactivadas y, adems, carecen de riesgo al no contener ningn componente natural del germen. En la tabla 17.5 se presenta la clasificacin microbiolgica de las vacunas con mayor inters en Espaa. 2241

Inmunizacin activa. Vacunaciones preventivas


La inmunizacin activa ocupa un lugar muy destacado en la prevencin de las enfermedades transmisibles. En la actualidad se dispone de ms de 20 vacunas que han resultado ser eficaces y seguras y constituyen un instrumento fundamental de la medicina preventiva actual.

Bases cientficas
Se dice que un individuo es inmune frente a un agente infeccioso cuando est protegido contra la entrada y el desarrollo o multiplicacin de dicho agente en sus tejidos. Para la mayora de las enfermedades, la forma ms efectiva de inmunidad es la que se desarrolla despus de presentar la infeccin clnica o inaparente. Para muchas de las enfermedades propias de la infancia (p. ej., sarampin, rubola y parotiditis), esta inmunidad desarrollada de forma natural protege durante toda la vida. Para otras (p. ej., infecciones neumoccicas), la inmunidad conferida slo protege contra el serotipo especfico causante de la infeccin, pudiendo el individuo ser infectado posteriormente por cualquiera de los otros serotipos del mismo germen. Por ltimo, para algunas (ttanos, gonococia) el desarrollo de la enfermedad no implica la adquisicin de inmunidad, por lo que puede volver a padecerse en el futuro. El objetivo de la vacunacin es precisamente desarrollar en el husped que la recibe una inmunidad adquirida activa similar a la conferida por la infeccin natural clnica o inaparente, pero sin presentar el cuadro clnico y sin molestias o reacciones o, por lo menos, con unas molestias o reacciones suficientemente dbiles para que sean aceptables por el individuo y, por consiguiente, por la comunidad. Para conseguirlo se administran al husped susceptible antgenos preparados a partir del agente causal, con el fin de estimular una respuesta inmunitaria especfica de tipo humoral o celular que proteja en el futuro contra el agente virulento correspondiente. La proteccin conferida al individuo vacunado vara en funcin de la vacuna. Con algunas de ellas la proteccin conferida es prcticamente absoluta y dura toda la vida (vacunas de virus vivos atenuados), siendo en este caso muy pa-

GENERALIDADES

TABLA 17.5. Clasificacin microbiolgica de las vacunas


Vacunas vricas Vacunas vricas vivas atenuadas Antifiebre amarilla Antipoliomieltica oral (tipo Sabin) Antisarampin Antirrubelica Antiparotiditis Antivaricela Vacunas vricas inactivadas Antirrbica Antigripal Antipoliomieltica intramuscular (tipo Salk) Antihepatitis B Antihepatitis A Vacunas bacterianas Vacunas bacterianas vivas atenuadas BCG Antitifoidea Vacunas bacterianas inactivadas Vacunas bacterianas enteras Anticolrica Antitfica Antitos ferina Anatoxinas Antidiftrica Antitetnica Polisacridos capsulares Antimeningoccica Antineumoccica Anti-Haemophilus influenzae tipo b

TABLA 17.6. Clasificacin sanitaria de las vacunas


Vacunas sistemticas Antidiftrica DTP Antitetnica Antitos ferina Antipoliomieltica oral Antisarampin Triple vrica Antirrubelica Antiparotiditis Antihepatitis B

{ {

Vacunas no sistemticas Antitifoidea BCG Antineumoccica Antimeningoccica A-C Anticolrica Antigripal inactivada Antirrbica Antifiebre amarilla Antihepatitis B Antipoliomielitis inactivada Antivaricela Antihepatitis A Anti-Haemophilus influenzae tipo b

Clasificacin sanitaria de las vacunaciones


En relacin con los objetivos epidemiolgicos de las vacunaciones, es preciso considerar dos grandes grupos de enfermedades: las de reservorio humano y transmisin interhumana (la mayora de las enfermedades bacterianas y vricas propias de la infancia, las enfermedades respiratorias, algunas infecciones intestinales, etc.) y las de reservorio no humano (zoonosis). En ambos grupos el objetivo de la vacunacin es proteger al individuo vacunado contra la invasin del agente correspondiente. Pero en las enfermedades de reservorio humano y transmisin interhumana, las vacunaciones no slo proporcionan proteccin individual, sino tambin proteccin colectiva o comunitaria (inmunidad de grupo) que contribuye a romper la cadena de transmisin y obtiene resultados superiores a la suma de las inmunidades individuales. Esta inmunidad colectiva protege a la comunidad del riesgo de una epidemia, confiere una proteccin indirecta a los individuos que no han sido vacunados como consecuencia de una contraindicacin o de otra causa y hace posible la eliminacin de la enfermedad cuando la tasa de inmunidad colectiva es suficiente para interrumpir la transmisin. Con objeto de proteger a los individuos susceptibles y tambin para obtener esta inmunidad de grupo o colectiva y as controlar o incluso eliminar las enfermedades de la comunidad, los servicios de salud pblica de la mayora de los pases han recomendado la administracin de forma sistemtica de las vacunas que han demostrado ser eficaces contra las enfermedades transmisibles de reservorio humano y transmisin interhumana (difteria, tos ferina, poliomielitis, sarampin, rubola y parotiditis). Recientemente se ha incorporado al grupo de las vacunaciones sistemticas la vacuna antihepatitis B. La vacuna antitetnica ha sido incluida tambin como sistemtica, a pesar de que el bacilo tetnico no es de reservorio humano ni de transmisin interhumana, pero en este caso el objetivo es slo la proteccin de los individuos, no de la colectividad. La vacuna de la gripe, por el contrario, no se ha incluido como vacunacin sistemtica, a pesar de tratarse de una infeccin que rene las caractersticas mencionadas anterior2242

mente, debido a que la proteccin que confiere tiene una duracin muy limitada y a la gran variacin antignica de los virus de la gripe. En el caso de las infecciones de transmisin hdrica (clera, fiebre tifoidea) no se recomienda la vacunacin sistemtica en las reas endmicas porque la vacuna es poco eficaz y hay otros modos de lucha mucho ms efectivos (saneamiento). En las vacunaciones contra la zoonosis, por ltimo, el nico objetivo es la proteccin del individuo, ya que, al no producirse la transmisin interhumana, no es til la inmunidad de grupo. Estas vacunas (rabia, brucelosis, carbunco) se administran slo a los individuos de alto riesgo (cabreros, veterinarios, perreros) o despus de la exposicin a la infeccin (rabia). Son tambin, pues, vacunas no sistemticas. En la tabla 17.6, que presenta la clasificacin sanitaria de las vacunas, se enumeran las vacunas de aplicacin sistemtica y las de aplicacin no sistemtica de mayor inters en Espaa.

Calendario de vacunaciones sistemticas


La edad de inicio de la administracin de una vacuna depende de dos variables: la capacidad de respuesta inmunitaria frente a la vacuna y el riesgo existente de exposicin a la enfermedad en la comunidad. En general, se tiende a administrar la vacuna a la menor edad en que es realmente efectiva. En ocasiones, hay que llegar a un compromiso si el riesgo de padecer la enfermedad es grande en los nios pequeos. Por ejemplo, los anticuerpos antisarampin adquiridos por va transplacentaria pueden persistir en algunos nios hasta despus del ao de edad y, por lo tanto, interferir en la respuesta inmunitaria a la vacuna. Sin embargo, en algunos pases subdesarrollados existe un importante riesgo de exposicin al sarampin en los nios menores de un ao, los cuales pueden presentar complicaciones de diferente ndole si contraen la enfermedad. En estos pases, en consecuencia, el calendario se ha diseado para obtener la mxima reduccin posible de la morbilidad y la mortalidad mediante la vacunacin de los lactantes a los 9 meses de vida, aunque vacunndolos ms tarde se obtendran mayores tasas de seroconversin. En cambio, en los pases desarrollados el riesgo de exposicin al virus durante el primer ao de la vida es pequeo, por lo que est plenamente justificado esperar a los 15 meses para obtener el mximo posible de seroconversin. En la tabla 17.7 se presenta el calendario de vacunaciones sistemticas vigente en Catalua, elaborado por el Comit de

PREVENCIN DE LA INFECCIN: VACUNACIN, INMUNIZACIN PASIVA Y QUIMIOPROFILAXIS

TABLA 17.7. Calendario de vacunaciones sistemticas en Catalua (1990)


Edad 3 meses 5 meses 7 meses 15 meses 18 meses 4 a 6 aos 11 aos 12 aos 14 a 16 aos Vacunas DTP (difteria, ttanos, tos ferina) DTP DTP Poliomielitis oral trivalente Poliomielitis oral trivalente Poliomielitis oral trivalente

TABLA 17.8. Vacunaciones no sistemticas indicadas en ciertas circunstancias individuales o ambientales


Vacuna antitifoidea Personas que viven en zonas endmicas con alta incidencia de fiebre tifoidea Personas que se trasladan a dichas zonas Despus de catstrofes, especialmente inundaciones y terremotos Comunidades o grupos de personas que presentan tasas de incidencia de tuberculosis elevadas y que no pueden efectuar o cumplir otras medidas de lucha antituberculosa (drogadictos, indigentes, marginados sociales, etc.) Personal sanitario expuesto con frecuencia a enfermos bacilferos

Vacuna BCG

Triple vrica (sarampin, rubola y parotiditis) DTP Poliomielitis oral trivalente DT (difteria, ttanos) Poliomielitis oral trivalente Triple vrica Hepatitis B Td (ttanos y toxoide diftrico tipo adulto)

Cada 10 aos durante toda la vida adulta Td

Vacuna antineuPersonas de 65 aos o ms moccica 23-valente Personas afectas de enfermedades crnicas (cardacas, pulmonares, renales, enfermedad de Hodgkin, mieloma mltiple, cirrosis heptica, alcoholismo, inmunodepresin, asplenia orgnica o funcional, etc.) Vacuna antigripal Personas de todas las edades (nios y adultos) afectas de enfermedades cardiorrespiratorias crnicas y procesos debilitantes Personas de 65 aos o ms Personas de todas las edades ingresadas en instituciones cerradas Profilaxis preexposicin a la infeccin de individuos con riesgo elevado de exposicin al virus (perreros, veterinarios, personal de laboratorio que trabaja con el virus) Profilaxis postexposicin de los individuos que han sido mordidos por un animal rabioso o potencialmente rabioso

expertos en vacunaciones del Departament de Sanitat i Seguretat Social de la Generalitat de Catalunya. Con el fin de acelerar la eliminacin del sarampin, a mediados de la dcada de los ochenta los pases escandinavos incorporaron en el calendario vacunal una segunda dosis de vacuna triple vrica a los 11 aos de edad. Esta estrategia ha sido adoptada tambin en Catalua (1988) y ms recientemente (1990) en EE.UU. La ltima vacuna incorporada al calendario vacunal de la Generalitat de Catalunya ha sido la antihepatitis B (1990) cuya aplicacin se recomienda a los 12 aos en las escuelas.

Vacuna antirrbica

Vacunas no sistemticas
Estas vacunas no se administran como parte de un programa de salud pblica como las vacunas sistemticas. Su aplicacin tiene carcter individual y se basa en las indicaciones formuladas por el mdico a la vista de las circunstancias personales o ambientales que rodean al paciente. Desde el punto de vista sanitario, las vacunas no sistemticas pueden clasificarse en tres grandes grupos: a) indicadas en Espaa en ciertas circunstancias individuales o ambientales (antirrbica, antitifoidea, BCG, antineumoccica, antigripal, antirrubelica, antihepatitis B y antihepatitis A); b) no indicadas en las circunstancias epidemiolgicas actuales en Espaa (antimeningoccica A-C), y c) obligatorias o recomendadas en ciertos viajes internacionales (antifiebre amarilla y antihepatitis A). En la tabla 17.8 se relacionan las principales indicaciones de las vacunas que en ciertas circunstancias individuales o ambientales pueden estar indicadas en Espaa. En la tabla 17.9, por ltimo, se relacionan las indicaciones de las vacunas obligatorias (antifiebre amarilla) o recomendadas (antihepatitis A) para los viajeros internacionales que se desplazan a pases o reas geogrficas en las que estas enfermedades son endmicas.

Vacuna antihepatitis B Profilaxis preexposicin de las personas que pertenecen a grupos de riesgo (personal sanitario, pacientes sometidos a hemodilisis, hemoflicos, presos, homosexuales, drogadictos, internos en instituciones para deficientes mentales, contactos familiares y sexuales de portadores del virus de la hepatitis B) Profilaxis postexposicin de los recin nacidos hijos de madres HBsAg-positivos y de las personas que han sido objeto de exposicin percutnea Vacuna antihepatitis A Personas de menos de 30 aos que viajen a pases con endemia de hepatitis A. Manipuladores de alimentos

TABLA 17.9. Indicaciones de las vacunas no sistemticas obligatorias o recomendadas en algunos viajes internacionales
Vacuna contra la fiebre amarilla Obligatoria para los viajeros a reas endmicas (RSI) Recomendada para los residentes en dichas reas Vacuna anticolrica No obligatoria para los viajeros internacionales (RSI) Exigida en algunos pases para los viajeros internacionales No recomendada para prevenir la difusin de la enfermedad ante la posibilidad de importacin de un caso a un pas desarrollado Vacuna antihepatitis A Recomendada para las personas menores de 30 aos que viajen a reas endmicas
RSI: Reglamento Sanitario Internacional.

Contraindicaciones de las vacunas


Las vacunas estn contraindicadas en el curso de las enfermedades infecciosas febriles agudas y durante su perodo de convalecencia. En el caso concreto del sarampin, se recomienda no vacunar hasta pasados 2 meses desde el inicio del exantema. Por el contrario, los procesos respiratorios benignos afebriles no constituyen contraindicacin para la vacunacin. La tuberculosis activa no tratada constituye tambin una contraindicacin general de las vacunaciones. Las enfermedades crnicas (cardacas, renales, diabetes, etc.) no constituyen una contraindicacin general para las va-

2243

GENERALIDADES

cunaciones, excepto en situaciones de descompensacin aguda, en las que es conveniente no vacunar. En los nios afectados por trastornos neurolgicos evolutivos est contraindicada la vacuna anti tos ferina. sta se halla tambin contraindicada en los nios que hayan presentado previamente una reaccin grave frente a ella. Las vacunas producidas en sistemas o sustratos que contienen sustancias potencialmente alergizantes (p. ej., huevo embrionado) pueden causar reacciones de hipersensibilidad en los individuos alrgicos si la vacuna final contiene una cantidad significativa de alergeno. Por este motivo, las vacunas contra la fiebre amarilla y contra la gripe estn contraindicadas en los individuos alrgicos al huevo. El embarazo es una contraindicacin para la administracin de las vacunas de virus vivos atenuados (sarampin, rubola, parotiditis, fiebre amarilla y poliomielitis tipo Sabin). Deben evitarse tambin durante el embarazo las vacunas muy reactgenas como la antitfica. Las inmunodeficiencias primarias (congnitas) y las secundarias (adquiridas) pueden facilitar la multiplicacin incontrolada del agente vacunal despus de la administracin de una vacuna viva atenuada, por lo que este tipo de vacunas est contraindicado en todas estas situaciones. En los individuos infectados por el HIV se recomienda aplicar las vacunas usuales, excepto la BCG, que est contraindicada en el SIDA. Finalmente, cabe recordar que la administracin reciente de inmunoglobulina, plasma o transfusiones sanguneas puede interferir en la respuesta inmunitaria, en especial en las vacunas vivas atenuadas. La aplicacin de estas vacunas debe diferirse hasta que hayan transcurrido 3 meses desde la administracin de cualquiera de estos productos. En cuanto a las vacunas inactivadas, se considera conveniente un intervalo mnimo de 3 semanas.

TABLA 17.10. Indicaciones de los sueros heterlogos


Sueros heterlogos Antidiftrico Antitetnico Antibotulnico Antirrbico Indicacin Tratamiento de la difteria Profilaxis y tratamiento del ttanos (si no se dispone de IHE) Profilaxis y tratamiento del botulismo Profilaxis postexposicin de la rabia (si no se dispone de IHE)

IHE: inmunoglobulina humana especfica.

TABLA 17.11. Indicaciones de las inmunoglobulinas humanas


Inmunoglobulinas Humana normal Hepatitis A Sarampin Rubola Humana especfica Ttanos Rabia Varicela Hepatitis B Indicaciones Profilaxis de contactos y viajeros a zonas endmicas Profilaxis postexposicin en individuos no vacunados o en casos de contraindicacin de vacunacin Profilaxis postexposicin en casos especiales Profilaxis postexposicin. Tratamiento Profilaxis postexposicin Profilaxis postexposicin en grupos de riesgo Profilaxis postexposicin e inmunizacin pasiva-activa en recin nacidos de riesgo

Inmunizacin pasiva: sueros e inmunoglobulinas


En algunas situaciones es posible realizar una proteccin inmunitaria de forma pasiva mediante la administracin de anticuerpos producidos previamente, ya sean de origen animal, como los sueros antitxicos, antivricos o antibacterianos, o bien de origen humano, como las inmunoglobulinas. La inmunizacin pasiva presenta la ventaja de conferir una proteccin inmediata, muy importante en casos de exposicin a ciertas infecciones, por ejemplo, rabia, ttanos o hepatitis B. Por otro lado, la inmunizacin pasiva tiene el inconveniente de ser de corta duracin, ya que no hay estimulacin de los mecanismos inmunitarios. Adems, los preparados de origen animal entraan un riesgo importante de producir reacciones de hipersensibilidad.

en los ltimos aos se ha procedido a su sustitucin por inmunoglobulinas de origen humano. No obstante, todava se continan fabricando y utilizando sueros animales (tabla 17.10). Algunos de ellos, como los sueros antidiftrico y antibotulnico, debido a que su escasa utilizacin no facilita la preparacin industrial de productos de origen humano. Otros, como el suero antitetnico o antirrbico, se mantienen todava por motivos econmicos, a pesar de la existencia de preparados de tipo homlogo. Inmunoglobulinas de origen humano u homlogas. Ya en los aos treinta se utilizaban los sueros denominados de convaleciente para la prevencin del sarampin o de la poliomielitis, pero el riesgo de transmisin de hepatitis limit considerablemente este procedimiento. Las tcnicas de fraccionamiento plasmtico de COHN y ONCLEY permitieron la separacin de las inmunoglobulinas e hicieron posible la obtencin de preparados con un elevado contenido de anticuerpos homlogos que pueden ser administrados con toda seguridad y muy buena tolerancia. Actualmente se obtienen preparaciones de inmunoglobulinas humanas utilizando pools de plasma de individuos normales o bien preparaciones de inmunoglobulinas hiperinmunes a partir de individuos especialmente inmunizados o seleccionados por presentar un ttulo elevado de anticuerpos como consecuencia de la infeccin natural. En la tabla 17.11 se indican los preparados de inmunoglobulinas homlogas actualmente disponibles. El primer grupo incluye la denominada inmunoglobulina humana normal o polivalente, obtenida a partir de un mnimo de 1.000 donantes, que contiene anticuerpos frente a las enfermedades infecciosas de presentacin general. Este tipo de preparado est indicado como teraputica de sustitucin en casos de hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia y, de manera especfica, en los casos sealados en la tabla 17.11. El segundo grupo incluye las inmunoglobulinas humanas especficas disponibles en la actualidad.

Preparados utilizados en la inmunizacin pasiva


Como ya se ha mencionado, los anticuerpos utilizados en la inmunizacin pasiva pueden ser de origen animal, los denominados sueros heterlogos, o de origen humano, las inmunoglobulinas humanas u homlogas. Sueros heterlogos. Se preparan inmunizando animales, generalmente caballos, con antgenos y pautas adecuadas para obtener una intensa respuesta inmunitaria. Con esta tcnica se han preparado sueros antitxicos como los antidiftricos, antitetnicos y antimicrobianos diversos. En una primera poca se administraron sueros totales, pero luego fueron parcialmente purificados eliminando las protenas no activas y procurando seleccionar slo los anticuerpos especficos. A pesar de estas mejoras en su preparacin, los sueros heterlogos entraan un riesgo importante de producir reacciones indeseables cuando se utilizan en el hombre. Por esta razn, 2244

Indicaciones generales de la inmunizacin pasiva


1. Profilaxis preexposicin en los casos en que no se disponga de otra alternativa de proteccin.

PREVENCIN DE LA INFECCIN: VACUNACIN, INMUNIZACIN PASIVA Y QUIMIOPROFILAXIS

TABLA 17.12. Indicaciones de la quimioprofilaxis en algunas enfermedades infecciosas de inters sanitario


Enfermedad Agente Antibitico recomendado y dosis Indicaciones Enfermedad meningoccica Neisseria meningitidis Infeccin por Haemophilus influenzae tipo b Tuberculosis Haemophilus influenzae tipo b Rifampicina, 10 mg/kg/da sin Contactos ntimos de un caso sobrepasar 600 mg/da, durante 2 das ndice, especialmente si son nios Rifampicina, 20 mg/kg/24 h durante 4 das Isoniazida, 10 mg/kg/da, sin sobrepasar 300 mg/da, duracin ptima 12 meses Contactos familiares. Compaeros de clase o de jardn de infancia de menos de 6 aos Quimioprofilaxis primaria Convivientes tuberculinegativos con radiografa normal de un paciente con tuberculosis pulmonar activa-bacilfera Quimioprofilaxis secundaria Individuos tuberculinpositivos con radiografa normal: < 25 aos Conversores recientes (menos de 2 aos) Afectos con factor de riesgo (inmunodeprimidos, diabticos, neumoconiticos, gastrectomizados) Viajeros a pases endmicos

Mycobacterium tuberculosis

Paludismo

Plasmodium sp

Cloroquina Mefloquina (reas con resistencia a la cloroquina) Penicilina benzatina 1.200.000 U/mes i.m. Ampicilina, 2 g + Gentamicina, 1,5 mg/kg 30 min antes y 8 h despus

Fiebre reumtica Endocarditis bacteriana

Streptococcus pyogenes Enterococcus sp

Pacientes que han sufrido un brote de fiebre reumtica Pacientes de riesgo (cardiopata, valvulopata reumtica, episodios previos de endocarditis, prtesis valvular): Que han de sufrir intervenciones en el aparato genitourinario o gastrointestinal Que han de sufrir intervenciones en la cavidad bucal, laringe o aparato respiratorio

Streptococcus del grupo viridans

Amoxicilina, 3 g 1 h antes y 1,5 g 6 h despus

2. Profilaxis postexposicin, cuando la inmunizacin activa est contraindicada o no se ha aplicado oportunamente. 3. Como tratamiento para introducir anticuerpos especficos de manera rpida e inmediata. 4. Inmunizacin activa-pasiva postexposicin para conferir una proteccin inmediata y de larga duracin tan pronto como sea posible despus de la exposicin.

En cualquier caso, al efectuar las indicaciones de la quimioprofilaxis, adems de la eficacia hay que sopesar tambin los efectos secundarios del quimioprofilctico, sobre todo cuando el uso es prolongado. En la se presentan las indicaciones, los antimicrobianos recomendados y las dosis para la quimioprofilaxis de algunas enfermedades infecciosas de inters sanitario, en las que existe consenso general en la mayora de los pases.

Quimioprofilaxis
Es la administracin de un quimioterpico o de un antibitico a un individuo sano susceptible para prevenir el desarrollo de una infeccin o su evolucin en la forma activa y manifiesta de la enfermedad. El quimioprofilctico puede ser administrado al individuo sano susceptible antes de la exposicin a la infeccin (cloroquina a los pacientes que vayan a viajar a pases endmicos), durante la exposicin (tetraciclina al personal sanitario que atiende un caso de clera) o despus de aqulla (penicilina a los contactos sexuales de pacientes afectos de gonococia o sfilis). La quimioprofilaxis de mayor eficacia es la especfica, es decir, la que se dirige a un microrganismo patgeno concreto, como el meningococo o el Mycobacterium tuberculosis. En cambio, la quimioprofilaxis inespecfica que tiene por objeto prevenir infecciones originadas por un grupo numeroso de microrganismos (p. ej., la diarrea del viajero o las infecciones oportunistas en los pacientes inmunodeprimidos) suele ser menos eficaz y presentar numerosos fallos.

Bibliografa especial
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PARTE II

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS


Infecciones por estafilococos
J. Garca San Miguel y J.M. Mir Meda

Las infecciones estafiloccicas ms frecuentes son las de la piel, donde originan supuraciones localizadas. Tambin infectan, con frecuencia, las heridas quirrgicas. Desde ambas localizaciones pueden acceder a la sangre y originar sepsis, con posibilidad de metstasis en mltiples rganos, tejidos o estructuras como endocardio, meninges, pulmn, pleura, huesos largos, articulaciones, msculos y muchos otros. El problema de las infecciones estafiloccicas se agrav considerablemente cuando muchas cepas adquirieron resistencia frente a la penicilina G y otros antibiticos. A partir de entonces, y durante casi dos dcadas, fueron las infecciones intrahospitalarias ms frecuentes y temidas. Posteriormente, la introduccin de las penicilinas semisintticas resistentes a la penicilinasa, y de otros antibiticos asimismo eficaces contra los estafilococos productores de penicilinasa, han contribuido mucho a mejorar el pronstico de estas infecciones. Sin embargo, siguen constituyendo un grupo de infecciones intrahospitalarias muy comunes. Desde hace algunos aos, han aparecido cepas de Staphylococcus aureus resistentes a las penicilinas penicilinasa-resistentes, lo que ha generado un nuevo problema teraputico. Asimismo, Staphylococcus epidermidis y otras especies de estafilococos coagulasa-negativos son capaces ahora de provocar infecciones graves nosocomiales que, adems, son muy resistentes a los antibiticos. Bacteriologa. Los estafilococos son cocos grampositivos, que se disponen en agregados (estafilo = cmulo), aunque tambin en parejas o cadenas cortas. El tamao de los cocos es variable y la intensidad de la grampositividad tambin. Son inmviles y no esporulados. Fundamentalmente son aerobios, aunque tambin anaerobios facultativos. Son catalasa-positivos reaccin que permite diferenciarlos con facilidad de los estreptococos, oxidasa-negativos y fermentan los azcares. Se diferencian de los micrococos, que son los dos gneros que integran la familia Micrococcaceae, porque fermentan la glucosa. El gnero Staphylococcus consta de tres especies principales denominadas S. aureus, S. saprophyticus y S. epidermidis. Estas dos ltimas forman parte de un grupo de estafilococos coagulasa-negativos constituido por 11 especies: S. epidermidis, S. saprophyticus, S. hominis, S. haemolyticus, S. saccharolyticus, S. simulans, S. warneri, S. cohnii, S. capitis, S. auricularis y S. xylosus. Slo S. epidermidis y S. saprophyticus causan infecciones en el ser humano con cierta frecuencia. S. aureus es patgeno y recibe esta denominacin, as como la sinnima de estafilococo dorado, porque en placas de agar forma colonias de color amarillo dorado; sin embargo, las colonias pueden ser tambin de color amarillo limn o blancas, por lo que esta caracterstica no es fundamental. Al-

rededor de las colonias puede comprobarse betahemlisis. El dato bioqumico capital, que parece muy relacionado con su patogenicidad, es el ser plasmocoagulasa-positivo. Por eso, en la prctica, los trminos S. aureus y plasmocoagulasapositivo son intercambiables. En cambio, a S. epidermidis se lo denomina tambin S. albus o blanco, porque las colonias son de este color, y plasmocoagulasa-negativo, debido a que no coagula el suero. Los estafilococos pueden verse en el citoplasma de los leucocitos, lo cual no ocurre con los dems cocos, que mueren y son digeridos poco despus de la fagocitosis. La pared celular de los estafilococos est constituida por dos componentes, el peptidoglicano y el cido teicoico. El cido teicoico de S. aureus contiene ribitol, mientras que el de S. epidermidis tiene, en su lugar, glicerol. Al hallazgo de anticuerpos contra el cido teicoico se le ha concedido inters en el diagnstico de las infecciones estafiloccicas que afectan rganos o estructuras importantes. Cuando S. aureus se cultiva en medios adecuados produce diversas enzimas y toxinas que desempean un importante papel en sus caractersticas patgenas. Entre ellas destacan: a) coagulasas, de las cuales S. aureus produce dos antiognicamente distintas, la ligada y la libre, capaces de coagular al suero humano; probablemente influyen en la propiedad del estafilococo de originar supuraciones localizadas tipo furnculo; b) hemolisinas, que son un grupo de protenas extracelulares, todas potentes hemolisinas in vitro, denominadas toxinas alfa, beta, delta y gamma; c) leucocidina, que acta sobre los polimorfonucleares del conejo y del hombre (in vitro) y los lisa; d) toxina exfoliativa, que es una macromolcula de peso molecular 24.000, termostable, cido-lbil y antignica responsable del sndrome de la piel escaldada; e) enterotoxinas, que son seis antignicamente distintas (de la A a la F); las produce el S. aureus y slo rara vez algunas cepas de S. epidermidis; son responsables de las manifestaciones gastrointestinales de las intoxicaciones alimentarias estafiloccicas; la F es idntica a la exotoxina pirognica C y a la TSST-1; f) hialuronidasa; g) fibrinolisina, y h) la toxina responsable del sndrome del shock txico (TSST-1). Por su resistencia o susceptibilidad a ser lisados por los fagos (virus de las bacterias), los estafilococos se comportan como una poblacin heterognea. Ello permite distinguir cinco grupos, denominados fagotipos (del I al V) de S. aureus, correspondientes a diversos patrones de lisis-falta de lisis que tienen inters epidemiolgico. El sistema de determinacin del tipo por los fagos se ha comenzado a aplicar a S. epidermidis y, en la actualidad, el 50% de las cepas son tipificables. Las formas L, dependientes de un defecto de la pared celular, slo crecen en medios hipertnicos especiales; se han hallado en pacientes con osteomielitis, endocarditis y muco2247

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

viscidosis y se desconoce el papel que puedan desempear en estas enfermedades. El S. epidermidis no produce toxinas ni enzimas. Su accin patgena se ha vinculado a su capacidad de adherencia a diversos polmeros sintticos, como cloruro de polivinilo, y sustancias con las que se fabrican los catteres de plstico, derivaciones ventriculoperitoneales o de dilisis, vlvulas protsicas cardacas y prtesis de cadera, etc. Dicha capacidad de adherencia estara ligada, en sus primeros estadios, a interacciones fisicoqumicas, destacando entre ellas las hidrfobas. Inmediatamente despus, intervendra la capacidad de S. epidermidis (y otros microrganismos) para fabricar una sustancia mucoide (slime), de naturaleza exopolisacrida (40%) y proteica (27%), la cual fijara al S. epidermidis a las superficies artificiales citadas y lo envolvera, impidiendo la accin de los fagocitos, as como la llegada de anticuerpos y antibiticos. Todo ello permitira su multiplicacin y el ulterior paso al torrente circulatorio. La gran mayora de S. epidermidis patgenos aislados por hemocultivo producen sustancia mucoide, mientras que los comensales, procedentes tanto de la sangre por contaminacin accidental como de las manos de personas que trabajan en hospitales, no lo hacen. El S. saprophyticus se diferencia del S. epidermidis propiamente dicho porque fermenta el manitol, es resistente a la novobiocina y al cido nalidxico, se adhiere a las clulas uroteliales y produce infecciones urinarias extrahospitalarias en mujeres jvenes. Resistencia a los antibiticos. En 1950, slo el 10% de las cepas de S. aureus eran resistentes a la penicilina G. Asimismo, en esa fecha, el 100% era sensible a las tetraciclinas y al cloramfenicol, y el 85% a la estreptomicina. Con la generalizacin del empleo de estos antibiticos, hoy en da existe un 90-93% de resistencia a la penicilina G, dada la produccin de betalactamasas por la mayora de S. aureus, y ms de un 80% con resistencia simultnea a las tetraciclinas y la estreptomicina. Las penicilinas semisintticas penicilinasa-resistentes y las cefalosporinas, que comenzaron a emplearse en la dcada de los aos sesenta, son eficaces contra tales estafilococos, con algunas excepciones. Dos aos despus de la introduccin de las penicilinas semisintticas, en 1959 aparecieron cepas resistentes, sobre todo en Inglaterra, que del 0,6% en 1961 pasaron al 5% en 1970. Durante la pasada dcada, las cepas de S. aureus resistentes a la meticilina (cepas MRSA) han aumentado moderadamente. Tampoco las cefalosporinas actan, aunque sean sensibles in vitro. Sin embargo, se encuentran cepas que, adems de ser resistentes a la meticilina, lo son a otros antibiticos, como los aminoglucsidos (cepas MARSA), muy difciles de erradicar de algunos hospitales y grupos de poblacin. Recientemente se ha comunicado la aparicin de infecciones causadas por cepas tolerantes de S. aureus. Las infecciones causadas por ellas muestran concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) fcilmente alcanzables con penicilinas semisintticas; sin embargo, las concentraciones bactericidas mnimas (CBM) son, al menos, 32 veces superiores y, a menudo, ms de 100, con lo que tales cepas de estafilococos se podran comportar como resistentes a las penicilinas semisintticas, aunque ello no est demostrado in vivo. En la actualidad, S. epidermidis procedente de infecciones nosocomiales es habitualmente resistente, por lo menos, a cinco antibiticos de los que se suelen ensayar en el antibiograma. El 80% de los aislados de endocarditis sobre vlvula protsica son resistentes a la meticilina. Adems, prcticamente todas las cepas de S. epidermidis patgenas producen betalactamasas y son resistentes a la penicilina G. Ms de la mitad de las cepas de S. epidermidis resistentes a la meticilina lo son tambin a la eritromicina, la clindamicina, el cloramfenicol y la tetraciclina. Por ltimo, la resistencia a los aminoglucsidos crece cada vez ms y en la actualidad se comprueba en el 33-75% de las cepas hospitalarias. Hoy en da, los nicos antibiticos casi siempre activos contra este 2248

germen son vancomicina y teicoplanina, a concentraciones relativamente altas, y rifampicina, frente a la cual aparecen resistencias rpidamente si se utiliza sola. El ciprofloxacino es activo in vitro, pero in vivo selecciona con facilidad mutantes resistentes. S. haemolyticus es el primer estafilococo que se ha mostrado resistente a la vancomicina. Epidemiologa. El principal reservorio de S. aureus en la naturaleza es el hombre, hallndose en los pacientes con infecciones estafiloccicas y en los portadores sanos. El cido teicoico de la pared del estafilococo sera el encargado de la adherencia a los receptores correspondientes fundamentalmente, fibronectina, fibringeno y, en grado mucho menor, laminina y la flora bacteriana normal podra contribuir a limitar su crecimiento (es la denominada inmunidad de colonizacin). Acaso diferencias en los receptores seran el motivo ms importante de las desigualdades en el porcentaje de portadores sanos. El nmero de stos, que siempre es elevado vara, sin embargo, con la edad, por motivos desconocidos, y con los ambientes. As, el nmero de portadores alrededor del dcimo da de vida es del 90%; esta cifra desciende al 2030% durante el segundo ao de vida, para luego ir ascendiendo hasta alcanzar, hacia el cuarto o quinto ao, el 4050%. Tanto el porcentaje de portadores de S. aureus como la densidad de la colonizacin cutaneomucosa aumentan en los grupos sometidos a pinchazos frecuentes, como heroinmanos, diabticos insulinodependientes, hemodializados y alrgicos que reciben teraputica de desensibilizacin parenteral. Tambin las dermatosis, en especial la dermatitis atpica, aumentan la densidad de la colonizacin. Lo mismo sucede en los pacientes con SIDA, debido a la frecuencia de lesiones cutneas y en los tratados con interleucina 2. Los portadores de estafilococos pueden serlo de forma intermitente o permanente. Los grmenes se albergan fundamentalmente en la porcin anterior de las fosas nasales, pero tambin suelen hallarse en la piel, las uas, los cabellos y en el rea perineal y en la vagina (5-20 y 10%, respectivamente) de las personas sanas. La difusin de los estafilococos ocurre, sobre todo, por contacto directo de persona a persona, a travs de las manos, pero los grmenes que desde las vas areas superiores pasan al aire pueden infectar heridas y alimentos. En el aire se encuentran estafilococos patgenos vivos, al igual que en los vestidos o la lencera, adonde llegan desde las fosas nasales. Este mecanismo de transporte areo contribuye tambin, probablemente, a la difusin de la colonizacin, aunque no suele ser eficaz como fuente de infeccin salvo de las heridas porque el nmero de grmenes transmitido es pequeo. La difusin de los estafilococos, con posibilidad de contaminacin e infeccin, puede ser muy grande en las salas de obstetricia de los hospitales. Se han descrito epidemias de heridas o quemaduras, producidas por el mismo fagotipo, en determinados quirfanos o salas quirrgicas. La mejor forma de impedir la transmisin de los estafilococos es el lavado cuidadoso de las manos despus de visitar a cada paciente. En muchos hospitales existe un porcentaje elevado de personal sanitario que acta como portador de cepas de estafilococos muy resistentes a los antibiticos, lo cual, sumado a la disminucin de defensas de muchos pacientes, explica la frecuencia y gravedad de las infecciones estafiloccicas nosocomiales. La incidencia de las infecciones estafiloccicas en la comunidad se calcula en el 15% de todas las infecciones, cifra que se eleva al 20% cuando se trata de las intrahospitalarias. De hecho, constituyen las infecciones intrahospitalarias ms frecuentes tras las causadas por Escherichia coli. Los estafilococos coagulasa-negativos, y en particular S. epidermidis, forman parte de la flora mucocutnea normal del ser humano y tambin colonizan otras especies de animales. Patogenia. La posibilidad de que se produzca una infeccin por S. aureus depende de la interaccin de dos grupos de factores:

INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS

Factores del microrganismo o virulencia. Adems de las toxinas referidas en la bacteriologa, hay que considerar: 1. Dosis infectante: experimentalmente se ha demostrado que, para infectar la piel normal, hay que inocular ms de un milln de S. aureus; sin embargo, la presencia de cuerpos extraos (p. ej., seda de las suturas, cogulos) reduce la dosis eficaz a poco ms de 100 microrganismos. 2. Existencia de cpsula: variable de una cepa a otra, la cpsula inhibe la fagocitosis polimorfonuclear, por lo que es ms difcil curar la infeccin. Ello se debe a que impide la interaccin entre el complejo cido teicoico-peptidoglucano y el complemento. Los microrganismos sin cpsula son, pues, menos virulentos, excepto si alcanzan la circulacin general (p. ej., por venopuncin de un drogadicto); en tal caso, producen shock sptico y coagulacin intravascular diseminada, igual que las bacterias gramnegativas. 3. Presencia de protena A: esta protena inconstante, presente en la pared de S. aureus originara, debido a su afinidad por el fragmento Fc de las IgG, agregados de estas molculas, lo cual impedira la fagocitosis por los neutrfilos. Factores del husped. Entre ellos se incluyen: 1. Alteraciones de la barrera epitelial: las erosiones, quemaduras y heridas se infectan fcilmente por S. aureus. Lo mismo ocurre con los catteres intravenosos. Las infecciones cutneas se inician en los folculos pilosebceos y el bloqueo de sus conductos, en especial por sustancias grasas, las favorece. 2. Enfermedades y tratamientos predisponentes: las neoplasias, la uremia, las hepatopatas y la desnutricin predisponen a las infecciones por S. aureus. Lo mismo ocurre en la diabetes. En la enfermedad granulomatosa crnica infantil se suceden las infecciones por S. aureus debido a la incapacidad de los granulocitos para lisar los estafilococos ingeridos por falta de produccin de perxido de hidrgeno. Ello ocurre tambin en el sndrome de Chediak-Higashi y cuando existen niveles plasmticos muy elevados de IgE, como en el sndrome de Job. Se ignora el mecanismo en virtud del cual la hipergammaglobulinemia E facilita las infecciones por S. aureus, pero los mastocitos activados que se encuentran alrededor de los agregados de aqul podran mermar la capacidad fagoctica de los polimorfonucleares neutrfilos. La gripe y el sarampin, al alterar las clulas mucosas y ciliadas responsables del transporte mucociliar, predisponen a la neumona estafiloccica primaria. Los pacientes con mucoviscidosis sufren frecuentsimas infecciones estafiloccicas bronquiales. Por fin, los tratamientos inmunodepresores con glucocorticoides o citostticos tambin las favorecen. 3. Inmunidad: adems de cierta inmunidad natural, vinculada fundamentalmente a los granulocitos cuya capacidad de quimiotactismo, fagocitosis y destruccin de los microrganismos debe estar intacta, tambin se adquiere en alguna medida con el paso de los aos, como lo demuestra el hecho de que la neumona estafiloccica primaria slo sea propia de recin nacidos y la osteomielitis no aparezca en la edad adulta; la importancia defensiva de las antitoxinas no es clara ni tampoco la de los anticuerpos contra los antgenos superficiales de los estafilococos. Una vez establecida la lesin estafiloccica inicial, que, como ya se ha indicado, asienta casi siempre en la piel, los grmenes pueden propagarse a regiones distantes del organismo. En tales casos se establece una linfangitis o una tromboflebitis sptica, con paso ulterior de los grmenes al torrente circulatorio. La mayora de las infecciones por S. epidermidis son de adquisicin nosocomial y estn relacionadas con la implantacin de materiales protsicos. La infeccin de las prtesis (valvulares, vasculares, articulares, derivaciones de LCR) ocurre generalmente como consecuencia de su colonizacin durante la intervencin quirrgica, a partir de la piel del paciente o del personal mdico, o en el postoperatorio inmediato, en el curso de una bacteriemia cuya puerta de entrada puede ser la infeccin de un catter intravenoso, de la herida quirrgica o de otro foco. Las vas por las cuales S. epidermidis coloniza los catteres intravasculares y posteriormente

origina una bacteriemia son varias. Este microrganismo puede alcanzar la punta del catter a travs de su superficie externa, penetrando a partir del punto de insercin cutneo o, con mayor frecuencia, progresando por su superficie interna tras colonizar primero la conexin como consecuencia de su manipulacin. Tambin por va hematgena puede alcanzar la punta del catter y posteriormente ser causa de bacteriemia. S. epidermidis se adhiere al material protsico a travs de la produccin de un mucopolisacrido extracelular (slime), formando una capa que lo asla de los leucocitos y, hasta cierto punto, de los antibiticos. Como consecuencia, para poder curar la infeccin por este microrganismo debe extraerse el catter o el material protsico infectado. El S. saprophyticus produce infecciones urinarias en mujeres jvenes ya que se adhiere a las clulas uroteliales. Diagnstico. La tincin de Gram de cualquier lquido biolgico, exudado o material purulento obtenido mediante extensin, puncin-aspiracin o ciruga puede orientar al mdico si se observan cocos grampositivos tipo estafilococo. El diagnstico microbiolgico definitivo se realiza mediante el aislamiento del germen en dichos productos, lo que permite efectuar las pruebas de sensibilidad antibitica. La prctica de dos hemocultivos o ms, no simultneos obtenidos por puncin venosa puede permitir detectar la bacteriemia estafiloccica y, en el caso de los estafilococos coagulasa-negativos, orientar hacia una infeccin significativa si se asla el mismo germen en todos ellos. El diagnstico de la bacteriemia asociada a los catteres intravenosos se realiza generalmente cuando coinciden el germen aislado en la sangre y el de la punta del catter retirado. Los estudios semicuantitativos o cuantitativos de los distintos segmentos del catter, de la conexin y del lquido de perfusin no se realizan en la prctica asistencial, aunque son los que realmente indican el origen de la infeccin. La determinacin de los anticuerpos frente al cido teicoico puede permitir diferenciar entre una bacteriemia complicada o no. La localizacin de la puerta de entrada y de las metstasis spticas se realiza mediante la exploracin fsica y los exmenes complementarios de imagen (radiologa convencional, ecografa, tomografa computarizada y resonancia magntica) o radioisotpicos.

Infecciones por Staphylococcus aureus


Infecciones primarias
Estafilococias cutneas
La infeccin estafiloccica de los folculos pilosebceos origina, segn su profundidad, foliculitis, furnculo y ntrax, y la de las glndulas sudorparas apocrinas, hidrosadenitis. La foliculitis puede ser superficial o profunda. En el primer caso, la infeccin estafiloccica afecta slo la porcin superficial del folculo, sin profundizar ms all de la glndula sebcea, y en el segundo, resulta afectado en su totalidad. En ambos casos aparece una pequea pstula centrada por un pelo (fig. 17.8). La foliculitis mltiple de la barba, a menudo duradera y recidivante, se denomina sicosis. El furnculo es una infeccin estafiloccica de todo el folculo pilosebceo y del tejido conjuntivo subcutneo perifolicular. La exotoxina necrosante de los estafilococos produce una necrosis del aparato pilosebceo y del tejido circundante, de color amarilloverdoso, que se denomina clavo. Clnicamente se manifiesta por una tumefaccin acentuada (roja, dolorosa y caliente). Asienta en cualquier regin cutnea recubierta de vello, como cara, nuca, barba, axilas, antebrazos, nalgas o perineo. Evoluciona hacia la supuracin. Al cabo de 3 o 4 das aparece en la cspide un punto amarillento por el que, al quinto o sexto da, mana pus escaso. Luego se elimina un grumo de tejido esfacelado (el clavo) y queda un crter, que cura a continuacin dejando una cicatriz. El estado general es bueno y no suele haber fiebre ni 2249

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

aparicin de un eritema doloroso generalizado, sobre el que se forman ampollas extensas y flccidas. La piel se descama a tiras, ya sea en forma espontnea o tras traccionar levemente de ella (signo de Nikolsky). Depende de la produccin de una toxina exfoliativa que origina la dehiscencia de la epidermis a la altura del estrato granuloso. La infeccin estafiloccica responsable suele ser una pioderma localizada. El diagnstico diferencial con otras necrlisis epidrmicas txicas se establece porque en stas se necrosa toda la epidermis, situndose el plano de dehiscencia ms profundamente, en la unin dermoepidrmica. La escarlatina estafiloccica es una forma leve del SSSS, muy similar clnicamente a la estreptoccica y al exantema que aparece en el sndrome del shock txico. El imptigo ampollar, por ltimo, es otra forma localizada del SSSS, en el que el estafilococo causante se halla en el lugar de la lesin. La enfermedad de Lyell o necrlisis epidrmica txica, no es de origen estafiloccico, sino una reaccin alrgica grave a menudo variante mortal del eritema multiforme que debe ser tratada con glucocorticoides. En los recin nacidos es frecuente la onfalitis, con expresin clnica o sin ella. En los nios algo mayores, el foco es un furnculo o una abrasin cutnea. A veces se trata de una conjuntivitis subclnica.

Piomiositis
Es una infeccin muscular grave, a partir de estafilococias cutneas prximas. No guarda relacin alguna con la miositis de la sepsis estafiloccica. Se observa en los trpicos y se la ha relacionado con larvas de parsitos en migracin por los msculos. Ello generara una vigorosa respuesta inmune de IgE, con inhibicin de la capacidad fagoctica de los polimorfonucleares neutrfilos.

Fig. 17.8. Foliculitis estafiloccica facial complicada (flechas).

leucocitosis. Sin embargo, puede acompaarse de bacteriemia transitoria en especial si el furnculo se exprime capaz de originar focos supurados a distancia. En ocasiones origina tromboflebitis spticas de las venas contiguas. En este sentido son especialmente peligrosos los furnculos del tercio inferior de la cara, en especial del ala de la nariz y el labio superior, que pueden causar una tromboflebitis del seno cavernoso muy grave. Primero se origina una tromboflebitis de la vena facial, que se propaga luego a la angular y a la oftlmica hasta llegar al seno. El furnculo del labio inferior es capaz de provocar tromboflebitis facial, con extensin a la yugular y sepsis consiguiente. Cuando aparecen varios furnculos uno tras otro y siempre en zonas cutneas prximas, se habla de furunculosis. El ntrax consiste en la infeccin de uno o varios folculos sebceos con amplia extensin de la supuracin por el tejido celular subcutneo. Se lo ha considerado una acumulacin de furnculos, disponindose el pus en los folculos y entre ellos. Se localiza en zonas cutneas gruesas y duras, como la nuca, las manos y, a menudo, la parte alta de la espalda o nalga. Clnicamente aparece como una tumefaccin rojo-violcea dura, muy dolorosa, con varios orificios o crteres por los que mana pus. As se constituyen varias fstulas que conducen a un centro esfacelado. Se acompaa de afectacin del estado general, temperatura elevada, leucocitosis, bacteriemia en el 30-40% de los casos y posibilidad de sepsis con focos metastsicos. La hidrosadenitis es la infeccin estafiloccica de las glndulas sudorparas que se hallan en la axila, la areola mamaria y la regin genitoperineal. La localizacin ms habitual es la axilar, donde origina un abultamiento a menudo doloroso que acaba por supurar. El imptigo es una pioderma superficial causada, en general, por estreptococos hemolticos del grupo A. Sin embargo, en ocasiones puede ser mixto, estreptoccico y estafiloccico, o slo por estafilococos del fagotipo 71. El imptigo ampollar es una forma de imptigo de origen genuinamente estafiloccico. El sndrome de la piel escaldada estafiloccica (SSSS), denominado tambin sndrome de Ritter, es una dermatitis exfoliativa, ms frecuente en los nios que en los adultos, producida por el fagotipo del grupo 2, y caracterizada por la 2250

Infeccin del catter intravenoso


La piel que lo rodea es a veces asiento de infecciones estafiloccicas que se extienden hacia la vena, produciendo bacteriemia en el 30-40% de los casos.

Neumona estafiloccica
La neumona estafiloccica puede ser primaria o aparecer en el curso de una bacteriemia, por ejemplo, en la endocarditis estafiloccica tricspide. La neumona estafiloccica se describe en Infecciones respiratorias (seccin Neumologa).

Gastroenteritis estafiloccica
Se distinguen la toxiinfeccin alimentaria, y la enterocolitis aguda necrosante. Estas entidades se describen en Gastroenteritis infecciosa (seccin Gastroenterologa).

Sndrome del shock txico


TOOD describi, en 1978, el sndrome del shock txico (SST) en 7 nios de edades comprendidas entre 8 y 17 aos afectos de infecciones estafiloccicas localizadas. Debido a su carcter excepcional se le concedi poca atencin, hasta que, en 1980, se present un nmero creciente de casos, de caractersticas completamente idnticas, pero con la peculiaridad de que afectaba a mujeres jvenes durante el perodo menstrual. El cuadro clnico tpico es el siguiente: una mujer joven que, durante el perodo menstrual (sobre todo entre el tercero y el cuarto das) experimenta, sbitamente, fiebre elevada ( 39 C) a veces acompaada de escalofros, vmitos y diarreas. Puede haber, adems, dolor abdominal, cefalea, dolor de garganta, mialgias y desorientacin sin signos neurolgicos focales. Antes de transcurridas 72 h se presentan a menudo bruscamente, hipotensin (presin arterial sistlica 90 mmHg), que puede llegar al shock, o hipotensin ortosttica y un exantema macular, localizado en cara, tronco y extremidades. Existe tambin hiperemia de las mucosas conjuntival, orofarngea y vaginal. Pueden aparecer, adems, simultneamente o poco despus, diversas manifestaciones orgnicas, como sndrome de distrs respiratorio del adulto, insuficiencia renal aguda, miocarditis y gangrena de los de-

INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS

dos. Si la paciente no fallece (3,3% de mortalidad en la actualidad y 6,6% en los aos 1980-1981), transcurridos 7-10 das del comienzo de la enfermedad aparece una descamacin de la piel, muy evidente en las palmas y plantas. Muchas pacientes refieren astenia durante semanas y se ha descrito la prdida, meses despus, de uas y del cabello. La tercera parte de las paciente no tratadas muestran recidivas de la enfermedad durante los 3 meses siguientes al episodio inicial, en general de carcter ms leve. Los datos de laboratorio asociados que pueden presentarse son, en orden decreciente de frecuencia: elevacin de la creatinina srica (igual o superior al doble de los valores normales) (69%), trombocitopenia ( 100 109/L), hipocalcemia ( 7,5 mg/dL), hiperbilirrubinemia (igual o superior al doble de los valores normales), elevacin de la ASAT y la ALAT, leucocitosis (> 15 109/L), sedimento de orina patolgico, elevacin de la CK, y ms del 50% de leucocitos inmaduros (36% de casos). La necropsia suele mostrar necrosis tubular renal aguda, infiltracin de los espacios porta del hgado y miocarditis. Al estudiar la patogenia del sndrome llam la atencin que la inmensa mayora de las pacientes empleaban tampones de uso interno, en general, todos los das del ciclo y tanto de da como de noche. En el examen microbiolgico se aisl S. aureus en la vagina de ms del 90% de las pacientes, mientras que en los controles que no empleaban tales tampones la cifra era del 10%. Puesto que los hemocultivos fueron siempre negativos, se supuso que la causa del sndrome debera ser una toxina, que en la actualidad se denomina TSST-1. Esta toxina reproduce el cuadro clnico del ser humano en conejos y monos. Tambin se ha implicado a la enterotoxina-A. Hoy en da se cree que las bacterias presentes normalmente en la vagina proliferan en la sangre absorbida en el tampn y liberan varias enzimas. Una de ellas, la betaglucosidasa, hidroliza la carboximetilcelulosa de los tampones de uso interno y produce glucosa, que favorece el crecimiento de los estafilococos toxignicos. As pues, el tampn se convierte en un medio de cultivo, muy rico en ellos. Las pequeas erosiones que el mismo tampn causa en la mucosa vaginal permiten el paso a la circulacin de TSST-1. sta origina una vasodilatacin perifrica, intenssima y muy brusca por lesin directa de las membranas celulares y liberacin del factor de necrosis tumoral alfa que permite el escape de lquidos y protenas sricas desde el espacio intravascular al extravascular. La albmina srica puede disminuir a menos de 2 g/dL. De esta manera, se instaura hipotensin o shock, con la consiguiente hipoperfusin responsable del fallo orgnico mltiple. En la actualidad, la frecuencia relativa del SST no menstrual ha aumentado por un descenso del SST menstrual hasta el 20-25%. Los focos responsables son infecciones cutneas, de heridas quirrgicas, osteomielitis y, excepcionalmente, sepsis estafiloccicas. A la vista de las manifestaciones descritas, que aparecen durante el perodo menstrual, el diagnstico es fcil (tabla 17.13), pero, como es evidente, tambin hay que sospecharla en cualquier infeccin estafiloccica. El diagnstico diferencial debe establecerse con las infecciones que cursan con exantema, como escarlatina (rara a esta edad), fiebre botonosa, meningococemia, as como ciertas viriasis y leptospirosis. El tratamiento estriba en: a) evitar o superar el shock con fluidoterapia y vasopresores, y b) administracin de betalactmicos resistentes a la penicilinasa, que apenas influyen sobre el curso del episodio actual, pero disminuyen la posibilidad de recurrencias. Como es lgico, se desaconsejar el uso de tampones.

TABLA 17.13. Criterios diagnsticos del sndrome del shock txico


Temperatura > 38,9 C Presin arterial sistlica < 90 mmHg Exantema con descamacin posterior, especialmente en palmas y plantas Afectacin de tres o ms de los siguientes rganos: Gastrointestinal: vmitos, diarrea profusa Muscular: mialgias intensas o incremento de la CK al menos 5 veces al normal Mucosas: hiperemia (conjuntiva, faringe, vagina) Rin: insuficiencia renal (creatinina o BUN por encima del doble del valor normal) con piuria en ausencia de infeccin urinaria Hgado: hepatitis; ASAT, ALAT o bilirrubina por encima del doble de los valores normales Sangre: trombocitopenia < 100 109/L SNC: desorientacin sin signos neurolgicos focales Serologas negativas para rickettsias, leptospiras, sarampin, rubola y otras infecciones que cursan con exantemas

sobre todo, las metfisis femoral inferior y la tibial superior, seguidas del tobillo, la mueca y la cadera, aunque todas las articulaciones pueden interesarse. En el 50% de los casos, aproximadamente, se descubre el antecedente de una infeccin cutnea en los das previos, y otras veces el de un traumatismo sobre el hueso infectado. Artritis. Despus de la gonoccica, la estafiloccica es la ms comn de las artritis spticas. Muestra particular predileccin por la articulacin de la rodilla y la coxofemoral. Miositis. Tras un furnculo o una estafilococia cutnea puede aparecer una miositis supurada, en general de los grandes msculos de las extremidades. Algunas veces los abscesos musculares se suceden uno tras otro separados por intervalos libres muy largos.

Infecciones del SNC


Se comentarn brevemente los aspectos especficos de la meningitis estafiloccica, el absceso cerebral y el absceso espinal epidural (vase la seccin Neurologa). Meningitis estafiloccica. Es poco comn, pero puede aparecer en situaciones especficas como: a) pacientes granulocitopnicos o inmunodeprimidos; b) tras puncin lumbar o tcnicas neuroquirrgicas; c) infeccin de una vlvula de Spitz-Holter para el tratamiento de la hidrocefalia o de reservorios de Ommaya para quimioterapia intraventricular, si bien estos casos suelen deberse a S. epidermidis; d) por traumatismo penetrante, y e) por rotura en el espacio subaracnoideo de un absceso cerebral metastsico de una endocarditis estafiloccica. Absceso cerebral. Los abscesos estafiloccicos aparecen casi exclusivamente en el curso de la endocarditis estafiloccica, despus de traumatismos craneales y tras craneotomas. Absceso espinal epidural. La causa ms frecuente es el S. aureus, responsable del 61% de los casos. La clnica se describe en Infecciones del sistema nervioso central (seccin Neurologa).

Infecciones pleuropulmonares
La neumona estafiloccica y el absceso de pulmn, nico o mltiple, acompaados a veces de empiema, son complicaciones frecuentes de la endocarditis estafiloccica tricspide de los heroinmanos. Tambin pueden aparecer en el curso de sepsis estafiloccicas, exista o no un foco endocardtico. La neumona estafiloccica primaria se ve en nios. En los adultos es, tpicamente, una complicacin de la gripe.

Infecciones cardacas

Infecciones secundarias
Infecciones del aparato locomotor
Se considerarn brevemente la osteomielitis, la artritis y la miositis. Osteomielitis. El estafilococo es el agente responsable ms comn, casi exclusivo, de la osteomielitis aguda. Se afectan,

Endocarditis estafiloccica. La endocarditis por S. aureus depende de la implantacin del germen sobre vlvulas cardacas nativas o protsicas, en general del corazn izquierdo, que origina un cuadro de endocarditis aguda, con fiebre elevada y escalofros. La endocarditis del corazn derecho afecta sobre todo la vlvula tricspide y aparece en heroinmanos. 2251

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

TABLA 17.14. Criterios orientativos para diferenciar entre una bacteriemia por Staphylococcus aureus con endocarditis o sin sta
Criterios Clnicos Pacientes de edad avanzada Presencia de enfermedad subyacente Foco primario Pacientes hospitalizados Pacientes jvenes Infeccin adquirida en la comunidad (drogadictos) Exmenes complementarios Presencia de vegetaciones por ecocardiografa Presencia de inmunocomplejos circulantes Presencia de anticuerpos frente al cido teicoico Respuesta al tratamiento Corto (2 sem) Largo (4-6 sem) Endocarditis + + + + + + Comentario

Debe erradicarse el foco primario (p. ej., catter). Si existe un absceso debe drenarse Con frecuencia existen metstasis spticas Su ausencia no descarta la endocarditis Su presencia es sugestiva de endocarditis y/o metstasis spticas Slo est justificado si todos los datos clnicos y exmenes complementarios descartan la endocarditis

: improbable; +: probable. Modificada de F.A. WALDVOGEL. Staphylococcus aureus. En: F.A. MANDELL GL, DOUGLAS RG, BENNETT JE (eds). Principles and practice of infectious diseases. Nueva York, Churchill Livingstone, 1990; 1.489-1.510.

Pericarditis. Suele aparecer en el curso de una sepsis estafiloccica o de una endocarditis con embolizacin sptica coronaria, formacin consecutiva de un absceso miocrdico y extensin por contigidad de un empiema estafiloccico, de una osteomielitis del esternn, por implantacin directa durante la ciruga cardaca a cielo abierto o por heridas torcicas penetrantes. Es la pericarditis sptica ms comn y, adems del correspondiente tratamiento antibitico y pericardiocentesis, obliga, a veces, al drenaje quirrgico.

Infecciones genitourinarias
Nefritis intersticial estafiloccica y abscesos corticales. En las estafilococemias es frecuente la aparicin de microabscesos en la corteza renal, que no afectan la funcin del rgano ni producen manifestaciones clnicas. En algunos pacientes se forma un absceso renal franco que se abre en el sistema pielocalicial, apareciendo entonces piuria y bacteriuria. En el caso contrario, que es habitual, el sedimento es normal y los cultivos de orina negativos. ntrax renal. En ocasiones es posible la coalescencia de mltiples abscesos corticales de origen estafilococmico (p. ej., a partir de un furnculo). Se forma, entonces, un ntrax renal con lumbalgia sorda, fiebre, leucocitosis, sedimento normal y orinas estriles. Puede conducir al absceso perinefrtico. Absceso perinefrtico. Puede formarse por va ascendente en pacientes con obstruccin y/o infeccin de las vas urinarias o bien por va hematgena. En el primer caso predominan los bacilos entricos gramnegativos, como E. coli, mientras en el segundo lo hace S. aureus. La patogenia del absceso perinefrtico hematgeno depende de la rotura de un absceso renal parenquimatoso en el espacio subcapsular. No es raro el antecedente de una furunculosis o una osteomielitis. Cursa con intensa lumbalgia unilateral, empastamiento difuso muy doloroso a la presin, fiebre, escalofros y leucocitosis. La radiologa revela la desaparicin del perfil del psoas homolateral y escoliosis. En cambio, no existe sintomatologa urinaria, siendo el sedimento normal y el urinocultivo negativo.

tambin, las heridas infectadas, ya sean quirrgicas o no, y las lceras por decbito. En todos estos casos se habla de bacteriemia estafiloccica (tabla 17.14). Al respecto, no es raro el hallazgo de hemocultivos reiteradamente positivos para S. aureus en pacientes con fiebre y escalofros, pero sin clnica de endocarditis ni de foco sptico profundo de cualquier otra localizacin. Ello es particularmente frecuente en pacientes con catteres venosos o arteriales, superficiales o profundos, en los sometidos a hemodilisis y en los afectos de heridas infectadas o portadores de lcera por decbito. En tales casos se plantea la duda de si se trata de una endocarditis estafiloccica o de una bacteriemia. Esta circunstancia reviste gran importancia porque condiciona la duracin del tratamiento, que debe ser prolongado en el primer caso (4-6 semanas) y ms breve en el segundo (2 semanas). Tratamiento de las infecciones por S. aureus. Dado que la mayora de las infecciones por S. aureus estn causadas por cepas productoras de betalactamasas y, por tanto, resistentes a la penicilina, el tratamiento de eleccin es la administracin de una penicilina resistente a la penicilinasa. En Espaa se halla comercializada la cloxacilina. Como alternativas se pueden utilizar cefalosporinas de primera o segunda generacin (p. ej., cefalotina), quinolonas (ofloxacino o ciprofloxacino), amoxicilina asociada a inhibidores de las betalactamasas (p. ej., cido clavulnico), macrlidos (p. ej., eritromicina) y clindamicina. Si S. aureus es sensible a la penicilina, lo que ocurre en menos del 10% de los casos, se puede administrar la penicilina G. Si S. aureus es resistente a la meticilina, fenmeno hasta ahora limitado en Espaa a brotes de infeccin nosocomial, el antibitico de eleccin es la vancomicina, aunque tambin pueden utilizarse teicoplanina y cotrimoxazol. Un porcentaje elevado de cepas de S. aureus sensibles a la meticilina son tolerantes a las penicilinas isoxazlicas. El tratamiento en estos casos es dudoso, aconsejndose aadir un aminoglucsido, rifampicina o ambos. El papel de la rifampicina en el tratamiento de las infecciones por S. aureus est poco definido. Aunque es el antibitico ms activo in vitro frente a este microrganismo, no puede administrarse solo debido a la aparicin de cepas resistentes y, por otra parte, su asociacin con los antibiticos betalactmicos o la vancomicina muestra in vitro y en los animales de experimentacin resultados contradictorios. En la actualidad, la rifampicina se reserva para los casos en que la respuesta clnica al tratamiento convencional es mala y cuando existen abscesos viscerales, ya que difunde muy bien en su interior. El antibitico elegido, su dosis y su va de administracin dependern de la gravedad de la infeccin por S. aureus y de su patrn de sensibilidad antibitica. En los casos de bacteriemia, endocarditis o infecciones viscerales (p. ej., absce-

Sepsis estafiloccicas
Aunque la puerta de entrada de las sepsis estafiloccicas es diversa, la ms clsica en el mbito comunitario es el furnculo o las infecciones cutneas relacionadas, que originan bacteriemia en el 30-40% de los casos. En la actualidad es muy frecuente la bacteriemia por S. aureus en los heroinmanos. La neumona estafiloccica primaria lo es rara vez y la gastroenteritis nunca. Los catteres venosos o intrarteriales constituyen una puerta de entrada comn en el mbito nosocomial de importancia creciente, pues se acompaan de bacteriemia en el 20-60% de los casos. Hay que considerar, 2252

INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS

so esplnico, artritis) debe administrarse cloxacilina (6-12 g/da), penicilina (12-18 millones de unidades diarias) o vancomicina (2 g/da), segn el antibiograma, por va intravenosa durante 2 a 6 semanas, dependiendo del tipo de infeccin. Los abscesos se deben desbridar, y la infeccin del material protsico requiere su extraccin. En estas infecciones graves es aconsejable asociar un aminoglucsido (p. ej., gentamicina, 1 mg/kg cada 8 h por va i.v.) durante la primera semana de tratamiento, con el fin de disminuir los das de bacteriemia y fiebre. El tratamiento especfico de la endocarditis se detalla en Cardiologa. El tratamiento de la bacteriemia por S. aureus asociada a la infeccin de un dispositivo intravenoso (p. ej., catter) se basa en la retirada del catter y la administracin de antibiticos durante 2 semanas. Sin embargo, con esta pauta corta, la incidencia de complicaciones metastsicas (precoces y tardas) y de mortalidad es relativamente elevada (del 24 y el 15%, respectivamente). Por esta razn, se aconseja prolongar el tratamiento a 3 semanas, como mnimo, cuando la respuesta clnica o microbiolgica tras la retirada del catter es lenta (fiebre o bacteriemia durante ms de 3 das), el paciente padece una cardiopata subyacente (p. ej., vlvula protsica) o se trata de un inmunodeprimido (p. ej., pacientes con SIDA). El tratamiento de las infecciones cutneas por S. aureus (p. ej., absceso) que no cursen con bacteriemia se puede realizar con antibiticos por va oral durante 7-10 das. Pueden administrarse cloxacilina (500 mg/6 h), cefalosporinas orales de primera o segunda generacin (p. ej., cefalexina 1 g/8 h), amoxicilina asociada a cido clavulnico (875/125 mg/8 h), clindamicina (300-600 mg/8 h), macrlidos (eritromicina, 0,5-1 g/8 h) o quinolonas (ciprofloxacino, 500 mg/12 h). Si existe un absceso, ste debe desbridarse. Si el paciente es alrgico a la penicilina y la alergia no es de tipo anafilctico, se pueden administrar macrlidos, quinolonas, clindamicina, cefalosporinas de primera o segunda generacin (en menos del 10% de los casos existe reaccin cruzada), vancomicina o teicoplanina. Si la reaccin alrgica es de tipo anafilctico no pueden utilizarse las cefalosporinas. Prevencin de las infecciones por S. aureus. Los portadores nasales de S. aureus sensible a la meticilina desempean un papel importante en la diseminacin de la infeccin en el mbito hospitalario. Ello es especialmente cierto en unidades estriles para el cuidado de pacientes granulocitopnicos, en salas de recin nacidos y cuidados intensivos infantiles y en las unidades quirrgicas. Para evitar la colonizacin en el paciente y la conversin del personal sanitario en portador deben extremarse las medidas de asepsia y utilizar guantes y mascarilla. El lavado de las manos con antispticos o sin ellos es imprescindible para evitar la transmisin de la infeccin. El empleo de antibiticos tpicos (bacitracina, cido fusdico) y/o sintticos por va oral (cloxacilina y/o rifampicina) puede ser necesario para descolonizar a los portadores si existe un brote de infecciones por S. aureus sensible a la meticilina en alguna de esas reas. El problema puede ser muy grave si en un centro hospitalario se detectan cepas de MRSA o MARSA (definidas antes). En estos casos debe existir una estrecha colaboracin entre los servicios de microbiologa, infecciones y medicina preventiva, con el fin de detectar precozmente a los pacientes colonizados o infectados y al personal sanitario colonizado y evitar la diseminacin de la cepa. Para ello se aconseja aislar a los pacientes y trasladar al personal sanitario colonizado, intensificar las medidas de aislamiento cutneo (lavado de manos, uso de antispticos, mascarillas, batas), descolonizarlos con antibiticos tpicos (cido fusdico, mupirocina) y/o sistmicos (cotrimoxazol y/o rifampicina) y tratar a los pacientes infectados con vancomicina asociada o no a un aminoglucsido y/o a rifampicina. Es aconsejable dar de alta a los pacientes infectados tan pronto como sea posible e indicar en su historia clnica que han estado colonizados o infectados con el fin de tomar las precauciones necesarias en caso de reingreso.

La administracin profilctica de antibiticos est aceptada en la ciruga limpia en que se implanta un material protsico, ya que aunque la incidencia de infeccin es baja (< 2%), sus consecuencias son catastrficas. Como los estafilococos son la principal causa de infeccin postoperatoria de la herida quirrgica y del material protsico, se recomienda la administracin preoperatoria de 2 g de una cefalosporina de primera o segunda generacin por va intravenosa, manteniendo la profilaxis durante 24 h. Si la incidencia de infeccin nosocomial por estafilococos resistentes a la meticilina es alta, se recomienda utilizar vancomicina.

Infecciones por Staphylococcus epidermidis y otros estafilococos coagulasa-negativos


En la tabla 17.15 se indican las infecciones que pueden causar los estafilococos coagulasa-negativos. La mayora de ellas son nosocomiales, estn producidas por microrganismos resistentes a la meticilina y se relacionan con la implantacin de materiales protsicos. En la actualidad estos microrganismos han pasado de ser considerados simples contaminantes a una de las primeras causas de infeccin nosocomial.

Infeccin de catteres intravenosos


Los catteres intravenosos se utilizan bsicamente con dos fines: teraputicos (administracin de lquidos, nutricin parenteral o medicamentos y dilisis) y hemodinmicos (p. ej., catter de Swan-Ganz). Existen diversos tipos de catteres, que pueden ser perifricos o centrales (subclavia y yugular), venosos o arteriales, transitorios (palomitas de acero, cnulas de plstico) o semipermanentes (catteres de Broviac y Hickman). La infeccin es la principal complicacin. Se presenta en el 10-20% de los pacientes y es responsable del 2030% de las bacteriemias nosocomiales. Los estafilococos son los responsables de la mayora de las infecciones. En general, la infeccin por S. epidermidis origina fiebre y poca sintomatologa local. La bacteriemia por este microrganismo debe hacer sospechar siempre una infeccin relacionada con un catter. Por el contrario, la infeccin por S. aureus origina muchos sntomas locales (flebitis, celulitis, tromboflebitis supurada) y sistmicos, que comprenden fiebre y bacteriemia que puede originar endocarditis y otras metstasis spticas.

Endocarditis
S. epidermidis resistente a la meticilina es responsable en Espaa de ms del 70% de las endocarditis precoces (menos de 1 ao) sobre vlvula protsica y de menos del 10% de las endocarditis tardas. Los estafilococos coagulasa-negativos pueden causar el 5% de las endocarditis sobre vlvula nativa.

TABLA 17.15. Infecciones producidas por Staphylococcus epidermidis y otros estafilococos coagulasa-negativos
Infecciones urinarias Extrahospitalarias: S. saprophyticus (mujeres jvenes) Intrahospitalarias: S. epidermidis Osteomielitis Endocarditis sobre vlvula nativa Bacteriemia en pacientes inmunodeprimidos Endoftalmitis tras ciruga ocular Infecciones de cuerpos extraos implantados Catteres intravenosos Derivaciones (shunts) e injertos para hemodilisis Derivaciones de LCR (ventriculoauriculares o ventriculoperitoneales) Catteres de dilisis peritoneal (peritonitis) Marcapasos Prtesis articulares (p. ej., de cadera) Prtesis e injertos vasculares Prtesis valvulares biolgicas o mecnicas

2253

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

Afectan a pacientes con cardiopata subyacente (vlvulas izquierdas) y tienen un curso subagudo y una clnica similar a la de la endocarditis por estreptococos del grupo viridans. Aunque S. epidermidis es el que se asla con mayor frecuencia, tambin pueden identificarse otras especies de estafilococos coagulasa-negativos y en general son sensibles a la meticilina. Tambin se ha descrito en los drogadictos.

nes urinarias adquiridas en el hospital, en pacientes mayores de 50 aos, tanto varones como mujeres, sometidos a instrumentalizaciones urolgicas (sondaje vesical, ciruga) o con complicaciones del tracto urinario (litiasis, obstruccin). Con frecuencia es resistente a la meticilina.

Otras infecciones
Los estafilococos coagulasa-negativos, y en particular S. epidermidis, pueden originar bacteriemia en pacientes inmunodeprimidos y en unidades de cuidados intensivos neonatales, osteomielitis esternal en enfermos sometidos a esternotoma y, excepcionalmente, osteomielitis hematgena, endoftalmitis tras ciruga ocular e infecciones de marcapasos, derivaciones de hemodilisis y prtesis mamarias. Tratamiento de las infecciones por S. epidermidis y otros estafilococos plasmacoagulasa-negativos. La mayora de las infecciones por S. epidermidis son nosocomiales, asientan sobre material protsico y estn producidas por cepas resistentes a la meticilina. En estos casos el tratamiento se basa generalmente en la retirada del catter o del material protsico y la administracin intravenosa de vancomicina (2 g/da) o teicoplanina (400-800 mg/da), a los que se puede aadir, si el microrganismo es sensible, un aminoglucsido (gentamicina) y/o rifampicina. En las infecciones asociadas a derivaciones de LCR deben administrarse antibiticos por va intraventricular. La duracin del tratamiento depender del tipo de infeccin. Si es de un catter, de la herida quirrgica o se trata de una bacteriemia en pacientes inmunodeprimidos sin cuerpos extraos, ser de 10-14 das. En el caso de infeccin de las prtesis valvulares, vasculares, derivaciones de LCR y ortopdicas, la duracin ser de 6 semanas. Si S. epidermidis es sensible a la meticilina se puede administrar cloxacilina, cefalosporinas de primera y segunda generacin, quinolonas o imipenem. El antibitico de eleccin para el tratamiento de las infecciones urinarias por S. saprophyticus es cotrimoxazol; como alternativa pueden utilizarse amoxicilina (el 20% de las cepas producen betalactamasas y requieren la asociacin de cido clavulnico), ciprofloxacino, una cefalosporina de primera generacin o un aminoglucsido. La duracin del tratamiento de las cistitis ser de 3-5 das, y de la pielonefritis, de 10-14 das.

Infeccin de prtesis vasculares


Los estafilococos son la causa ms frecuente de infeccin de las prtesis vasculares. Las infecciones causadas por S. aureus se diagnostican en el postoperatorio inmediato, mientras que las debidas a S. epidermidis pueden diagnosticarse meses despus de la ciruga. La incidencia de infecciones es mayor en las derivaciones aortofemorales y femoropoplteas, en las que la incisin quirrgica se efecta en la regin inguinal, y menor en las aortoilacas. Las manifestaciones clnicas que deben hacer sospechar la infeccin de los injertos vasculares son los aneurismas y seudoaneurismas anastomticos, el desarrollo de fstulas inguinales o vasculoentricas (a menudo con hemorragia digestiva) y las embolias arteriales spticas en una de las extremidades. A menudo no hay fiebre ni leucocitosis y con frecuencia la bacteriemia es polimicrobiana.

Infeccin de las derivaciones de LCR


S. epidermidis es el microrganismo que con mayor frecuencia causa estas infecciones. Se producen dentro de las primeras 2 semanas de la implantacin, revisin o manipulacin de la derivacin. Las manifestaciones clnicas son fiebre, infeccin de la herida quirrgica y disfuncin de la derivacin. Los signos menngeos pueden estar ausentes y el anlisis del LCR puede variar segn que ste se obtenga a travs de la derivacin o por puncin lumbar. En general existe pleocitosis moderada y la glucorragia puede ser normal o baja. S. epidermidis puede aislarse en la herida infectada, el LCR y/o sangre. La infeccin de las derivaciones ventriculoauriculares puede causar bacteriemia prolongada, endocarditis y glomerulonefritis secundaria al depsito de inmunocomplejos circulantes.

Infeccin de prtesis ortopdicas


Los estafilococos son las causas ms frecuentes de infecciones de las prtesis de cadera y rodilla. Las infecciones por S. aureus ocurren en el postoperatorio inmediato y las producidas por S. epidermidis se diagnostican meses despus de la ciruga. El dolor es el sntoma clnico ms frecuente. En menos de la mitad de los casos hay fiebre, signos flogticos locales, luxacin articular y fstulas. La VSG suele estar elevada y la radiologa sea y los estudios con istopos radiactivos pueden orientar el diagnstico, que se efecta con el estudio microbiolgico del material obtenido por puncin-aspiracin, biopsia sea o ciruga.

Bibliografa especial
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Peritonitis asociada al catter de dilisis peritoneal


La dilisis peritoneal ambulatoria crnica es una alternativa de la hemodilisis cada vez ms utilizada. Sin embargo, hasta el 40% de los pacientes pueden desarrollar peritonitis durante el primer ao, variando la incidencia global de 0,5 a 6 episodios por paciente y ao. S. epidermidis es el microrganismo que causa con mayor frecuencia peritonitis, siendo en el 75% de los casos sensible a la meticilina. El diagnstico debe sospecharse en todo paciente con dolor abdominal, lquido turbio con ms de 100 leucocitos/L con predominio de polimorfonucleares y un cultivo positivo. La tincin de Gram suele ser negativa. Con tratamiento antibitico puede curarse la infeccin. El catter se retira si existe fracaso teraputico o recidiva.

Infecciones de la va urinaria
S. saprophyticus causa con frecuencia cistitis y pielonefritis adquiridas en la comunidad en mujeres jvenes (15-35 aos). S. epidermidis puede causar hasta un 5% de infeccio2254

INFECCIONES ESTREPTOCCICAS. FIEBRE REUMTICA

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Infecciones estreptoccicas. Fiebre reumtica


J. Garca San Miguel
Los estreptococos constituyen un grupo de bacterias patgenas para el ser humano, que destaca por su amplitud y heterogeneidad. Son capaces de invadir casi todos los tejidos del organismo. Segn el asiento de la infeccin y la respuesta inmunolgica, los estreptococos producen una gama variada de enfermedades, entre las que cabe distinguir: 1. Las localizadas, en las que son demostrables estreptococos viables, como amigdalitis, faringitis, erisipela, imptigo, neumona y otras. 2. Las generalizadas, en las que se hallan estreptococos viables, como las sepsis estreptoccicas. 3. Afecciones estriles y no supuradas de aparicin tarda tras la infeccin estreptoccica y patogenia inmunolgica, como la fiebre reumtica y la glomerulonefritis aguda postestreptoccica. Etiologa. Los estreptococos son bacterias esfricas u ovales, de 0,5-0,75 m de dimetro, grampositivas, inmviles y no esporuladas, que suelen agruparse en cadenas de longitud variable. La mayora de ellos son aerobios facultativos, pero hay especies que son anaerobios obligados. Son catalasanegativos. La primera clasificacin de los estreptococos con inters clnico data de 1903, fecha en la que SCHOTTMLLER los dividi, segn las alteraciones que originan al crecer en placas de agar sangre, en tres variedades: a) hemolticos, que producen un halo de hemlisis alrededor de las colonias; b) viridans, que determinan un halo verdoso de hemlisis incompleta, y c) no hemolticos, que no modifican el medio. En la actualidad, se utiliza ampliamente la clasificacin de BROWN (1919), basada tambin en las modificaciones producidas por los estreptococos en las placas de agar sangre, y que coincide prcticamente con la anterior. A los estreptococos viridans se los denomina alfahemolticos, a los hemolticos, betahemolticos, y a los que no producen hemlisis gammahemolticos. La composicin antignica de la pared celular de los estreptococos es muy compleja. La mejor estudiada es la de los betahemolticos, de los que se conocen con detalle las propiedades de diversas fracciones antignicas, como hidratos de carbono, protenas de superficie y cido lipoteicoico, entre otros. Basndose en sus hidratos de carbono especficos, y con independencia del tipo de hemlisis de los estreptococos, Rebecca LANCEFIELD distingui los grupos serolgicos A, B, C, D y E, hoy da ampliados hasta 18, que se designan con las letras A, B, C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, O, P, Q, R, S y T. Algunos de estos grupos tienen un nombre especfico y, as, el grupo A corresponde a S. pyogenes y el grupo B a S. agalactiae. La importancia de esta clasificacin en grupos es extraordinaria, pues la incidencia de cada uno de ellos en clnica es muy diferente. La mayora de las enfermedades estreptoccicas humanas se deben a estreptococos betahemolticos del grupo A (S. pyogenes) y, a bastante distancia, a los del grupo B (S. agalactiae). Dentro de los estreptococos del grupo A, y en atencin a un grupo de antgenos proteicos de superficie denominados M y que se comportan como factores de virulencia, se han distinguido ms de 80 tipos serolgicos. Aunque estas protenas M son prcticamente exclusivas de los estreptococos del grupo A, tambin se han identificado en algunas cepas del grupo G. Las protenas M son las responsables de la resistencia a la fagocitosis: existe una relacin directa entre la cantidad de protena M y dicha resistencia. La determinacin de los citados serotipos tiene importancia epidemiolgica y clnica. Existen otros dos antgenos proteicos de superficie designados con las letras T y R con mltiples serotipos del T. Son mucho menos importantes que los M (pues no son factores de virulencia), pero resultan tiles para subclasificar las cepas de estreptococos del grupo A que carecen de sustancias proteicas M. El cido lipoteicoico de la pared celular es el responsable de la adherencia de los estreptococos del grupo A a la fibronectina y a los receptores especficos de las clulas epiteliales humanas, por lo que desempea un papel determinante en el inicio de la infeccin estreptoccica. En los filtrados de cultivos de estreptococos se asla una serie de sustancias de naturaleza txica, enzimtica o dotadas de otras propiedades biolgicas. Tales sustancias se liberan tambin in vivo en las infecciones estreptoccicas, como lo demuestra el hallazgo de anticuerpos sricos especficos dirigidos contra muchas de ellas. Entre las toxinas destacan la bacteriocina y exotoxinas, entre las que se incluye la toxina eritrognica elaborada por cepas de estreptococos betahemolticos del grupo A parasitados por un bacterifago y responsable del exantema de la escarlatina. ltimamente se han descrito algunos casos de un sndrome muy parecido al shock txico estafiloccico, que se han relacionado con la citada toxina eritrognica. Por fin, se aslan hemolisinas, que son dos, denominadas estreptolisinas O y S. Algunas cepas de estreptococos del grupo A, pero no todas, liberan una u otra o las dos. La antiestreptolisina O es un antgeno completo que induce con regularidad la formacin de anticuerpos y, por eso, la determinacin de las antiestreptolisinas O resulta muy til para detectar la existencia de una infeccin estreptoccica. La estreptolisina S, responsable de la hemlisis que se observa en las placas agar sangre, es muy poco o nada antignica, por lo que no sirve para el diagnstico sero2255

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

lgico. Entre las enzimas, las ms conocidas son la hialuronidasa, la estreptocinasa o fibrinolisina, la ribonucleasa (RNAasa), varias desoxirribonucleasas (DNAasa), la nicotinamida adenina dinucleotidasa (NADasa), proteinasas, amilasas y esterasas. Varias de estas sustancias son antignicas y suscitan la elaboracin de anticuerpos tiles para el diagnstico.

Infecciones por estreptococos del grupo A


Epidemiologa. Las infecciones estreptoccicas son muy frecuentes y se considera que toda persona sufre varias durante su vida. No muestran predileccin sexual ni racial y, aunque se presentan a cualquier edad, predominan entre los 5 y 15 aos. Apenas existen, sin embargo, antes de los 3 meses de edad. En cuanto al clima, el fro favorece las infecciones estreptoccicas farngeas, que son las ms frecuentes y, en contraste, el calor (verano, pases clidos), favorece las cutneas (imptigo). Las infecciones respiratorias vricas, como la gripe, predisponen a las neumonas estreptoccicas. Los estreptococos no hemolticos, generalmente inocuos, aparecen en los tramos respiratorios altos, en especial en la faringe, poco despus del nacimiento, permaneciendo all toda la vida. Tambin los estreptococos patgenos del grupo A habitan en la faringe y se hallan en el 5%, por lo menos, de la poblacin general. Este porcentaje es ms elevado en las personas menores de 20 aos, en especial si conservan las amgdalas. Los portadores de estreptococos patgenos pueden no referir molestia alguna o haber sufrido una faringoamigdalitis poco antes. Tras esta infeccin, el porcentaje de portadores disminuye a medida que pasa el tiempo, desde el 90% al cabo de 7 das hasta el 10% transcurridas 11 semanas. Tambin la virulencia de los estreptococos se va reduciendo, debido a la prdida paulatina de la capacidad de sntesis de la protena M. La transmisin de la infeccin estreptoccica farngea, que es la ms importante, se produce directamente de persona a persona por gotitas de saliva. En cualquier caso, los portadores son los principales responsables de la transmisin de la infeccin. Algunas personas adquieren el microrganismo sin sufrir la infeccin; sin embargo, la transmiten muy fcilmente, hasta el extremo de que se las denomina portadores peligrosos. En efecto, los cultivos farngeos de dichos individuos revelan una enorme cantidad de colonias de estreptococos del grupo A. La transmisin de la escarlatina se produce por el mismo mecanismo descrito. Como ya se ha indicado, la epidemiologa de la pioderma estreptoccica es completamente diferente. Predomina en verano y en los meses clidos; afecta sobre todo a nios de nivel social bajo que viven hacinados, admitindose que las pequeas abrasiones cutneas, las picaduras de insectos y el contacto directo con nios impetiginosos desempean un papel muy importante. A veces, en la faringe de los nios con imptigo se identifica el mismo serotipo de estreptococo responsable de la infeccin cutnea. En cuanto a la erisipela, cabe decir que, si bien no se sabe exactamente cmo se introduce el estreptococo en la piel de la cara que es la localizacin primaria preferente de la infeccin, es cierto que en la nasofaringe de los pacientes se hallan casi siempre estreptococos que deben ser los responsables. Esta enfermedad predomina en las personas de edad. Respecto a las infecciones estreptoccicas denominadas metastreptoccicas, llaman mucho la atencin las diferencias epidemiolgicas existentes entre la fiebre reumtica y la glomerulonefritis aguda. Ante todo sorprende que las dos enfermedades no coinciden jams cronolgicamente en el mismo paciente. Parecera que las cepas de estreptococos fueran reumatgenas o nefritgenas, pero nunca las dos cosas a la vez. Los principales serotipos reumatgenos seran los 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 y 24, y el serotipo nefritgeno ms importante, el 12. Sin embargo, la mayora de los pacientes con faringo2256

amigdalitis por estreptococos del tipo 12 no sufren glomerulonefritis. Adems se han descrito algunos casos debidos a los serotipos 1, 3 y 6. As pues, la capacidad nefritgena no va ligada a la protena M, sino a alguna otra caracterstica del germen acaso transferible de uno a otro desconocida. Por otra parte, la topografa de la infeccin estreptoccica desempea asimismo un papel destacado. As, la fiebre reumtica se presenta siempre tras una infeccin estreptoccica farngea pero no cutnea; en cambio, la glomerulonefritis aguda aparece tanto despus de infecciones farngeas como cutneas, estas ltimas por los serotipos 49, 55 y 57. La frecuencia con que la fiebre reumtica sigue a la faringitis estreptoccica vara entre el 0,3 y el 3%. Segn parece, el porcentaje aumenta cuando el estado de portador de grmenes tras la faringitis se prolonga y cuanto ms importante es la respuesta inmunolgica del paciente, medida por el ttulo de antiestreptolisinas O. Es por ello que el tratamiento penicilnico precoz y prolongado ha disminuido tanto la frecuencia de esta entidad. Patogenia. Cuando el estreptococo del grupo A alcanza las vas respiratorias altas tiene que adherirse, en primer lugar, a las clulas de la mucosa para determinar la infeccin o, simplemente, su colonizacin. Al respecto el cido lipoteicoico desempeara un papel fundamental. El hecho de que sobrevenga o no la infeccin depende de un delicado equilibrio entre los diversos factores del germen y del organismo. El nmero de grmenes es importante; as, se ha demostrado experimentalmente que una dosis de 2 107 estreptococos del grupo A inoculada en la faringe de voluntarios humanos produce siempre infeccin, aunque de gravedad muy variable. Tambin la virulencia es capital: en efecto, slo suelen producir infeccin reconocible los estreptococos del grupo A que no han perdido la sustancia M. La disminucin de sta, como ocurre en los portadores a medida que transcurre el tiempo despus de la infeccin, reduce la infectividad de los grmenes; en cambio, la transmisin rpida de stos de unas personas a otras, como sucede en las epidemias, aumenta la produccin de protena M, as como el tamao de la cpsula de cido hialurnico y la virulencia. En efecto, los estreptococos resisten la fagocitosis tanto mejor cuanto ms sustancia M poseen, y lo mismo parece ocurrir con el tamao de la cpsula. Por eso, a la sustancia M y a la cpsula se las considera factores de virulencia. La inmunidad del organismo depende de la elaboracin de anticuerpos especficos de tipo y de la fagocitosis, que en ausencia de dichos anticuerpos es casi ineficaz, por lo que los grmenes invaden el organismo y difunden fcilmente. La inmunidad despus de la infeccin estreptoccica persiste durante muchos aos o toda la vida; sin embargo, al ser especfica de tipo slo protege contra el serotipo responsable y, dada la multiplicidad de stos (ms de 80), no sorprende que pueda repetirse. La patogenia de las denominadas infecciones metastreptoccicas, como la fiebre reumtica y la glomerulonefritis aguda, se conoce mal, aunque se admite la intervencin de mecanismos inmunolgicos.

Amigdalitis aguda
Denominada tambin faringitis aguda o faringoamigdalitis aguda, se trata de una infeccin de la mucosa faringoamigdalina por estreptococo betahemoltico del grupo A. Es muy frecuente, sobre todo en la infancia. Tras un perodo de incubacin de 2-4 das, el cuadro clnico comienza bruscamente con fiebre elevada (39 C o ms), dolor de garganta al tragar o espontneamente, que suele aparecer unas horas ms tarde, quebrantamiento general, a veces cefalea y, en ocasiones en nios, nuseas y dolor abdominal. El dolor de origen farngeo puede irradiarse hacia los odos o la nuca, de manera que en este ltimo caso los movimientos de rotacin de la cabeza resultan molestos. Existe sensacin de destemplanza pero, en general, no hay escalofros francos.

INFECCIONES ESTREPTOCCICAS. FIEBRE REUMTICA

La exploracin pone de manifiesto unas amgdalas rojas y tumefactas, y se aprecian asimismo signos inflamatorios en la faringe, el velo del paladar, la vula, que a veces est muy edematosa, y los pilares palatinos. Las amgdalas pueden estar recubiertas de un exudado purulento, en forma de piqueteado (amigdalitis pultcea). El curso clnico se caracteriza porque la fiebre suele ceder al cabo de 72 h, tanto si se administra el tratamiento antibitico correcto como si no; en cambio, el dolor de garganta, los signos inflamatorios farngeos y las adenopatas laterocervicales duran, por lo general, 2-4 das ms. El diagnstico de seguridad se establece en presencia de un cuadro clnico compatible cuando, mediante extensin farngea se demuestra el crecimiento de abundantes colonias de estreptococos betahemolticos del grupo A. En la actualidad se han introducido tcnicas de deteccin antignica rpida: como el Culturette Test, el Directigen A Test y el DAI Test. La sensibilidad no es muy alta (70%), pero la especificidad s lo es (95%). De forma excepcional se han descrito casos leves de amigdalitis producidas por estreptococos de los grupos C y G. La presencia de unas pocas colonias no tiene valor diagnstico de infeccin, pues puede corresponder a un portador. Aunque en la prctica no suele efectuarse el estudio serolgico de los estreptococos, muchos laboratorios utilizan discos de bacitracina, frente a los cuales todos los estreptococos del grupo A son altamente sensibles. Los que son resistentes nunca pertenecen a este grupo. Los mtodos serolgicos, como la cifra de antiestreptolisinas y otros, no son tiles para el diagnstico inmediato de la infeccin, puesto que slo se positivizan al cabo de 10-20 das del comienzo de sta. En cambio, s lo son para el diagnstico retrospectivo, que reviste gran inters ante la sospecha de fiebre reumtica o de glomerulonefritis aguda. La ausencia de una cifra elevada de antiestreptolisinas excluye, prcticamente, la infeccin estreptoccica reciente. El diagnstico diferencial debe establecerse principalmente con la faringitis por adenovirus y la mononucleosis infecciosa. Los adenovirus producen una angina roja, a veces tambin con exudado purulento, que se acompaa de manifestaciones clnicas muy parecidas, aunque, en general, ms discretas. No hay leucocitosis y el cultivo farngeo es negativo o muestra slo unas pocas colonias de estreptococos. La mononucleosis infecciosa origina una amigdalitis congestiva o con abundante exudado purulento, que se acompaa de poliadenopatas en los tringulos cervicales posteriores, esplenomegalia espordica, fiebre ms prolongada, exantema cutneo, cuadro hematolgico perifrico tpico y positividad de la prueba de Paul-Bunnell. Recientemente se ha descrito que el Arcanobacterium haemolyticum produce cuadros de faringoamigdalitis y, a veces, de escarlatina, indiferenciables de los estreptoccicos. Afectan a adolescentes y adultos jvenes. Entre las complicaciones supuradas de la amigdalitis estreptoccica destaca el denominado flemn de la celda amigdalina o absceso periamigdalino. Consiste en la extensin de la supuracin de una amgdala al tejido conjuntivo laxo situado entre aqulla y la capa musculoaponeurtica farngea (vase Infecciones en ORL). Otras complicaciones supuradas de las amigdalitis son sinusitis, otitis, mastoiditis y supuracin de la adenitis laterocervical, ms frecuentes en nios de corta edad. La sepsis estreptoccica puede tener como punto de partida una amigdalitis aguda, aunque hoy da es poco frecuente. Excepcionalmente se ha descrito un empiema de instauracin brusca en ausencia de bronconeumona aparente. Recientemente se han comunicado casos de infeccin estreptoccica cutnea o de una herida, que siguen un curso clnico grave a menudo mortal con celulitis, fascitis, shock y sndrome de distrs respiratorio. La fiebre reumtica y la glomerulonefritis aguda, a las que se denomina infecciones metastreptoccicas o estreptoccicas tardas, son consideradas por algunos autores como complicaciones no supuradas de las amigdalitis estreptoccicas.

Escarlatina
La enfermedad predomina en la infancia, entre los 6 y los 9 aos, aunque puede aparecer tambin en la edad adulta. Si bien no es frecuente, la escarlatina puede sufrirse ms de una vez, pues se conocen cuatro variedades distintas desde el punto de vista antignico. El cuadro clnico en el perodo preexantemtico empieza con aumento sbito de la temperatura, escalofros y vmitos. Algunas horas despus se presentan sensacin de malestar general, disfagia y dolores en el cuello, junto con enrojecimiento y tumefaccin de las amgdalas, que pueden estar recubiertas de un exudado purulento. Adems, la faringe, los pilares palatinos y el velo del paladar aparecen de color rojo oscuro (enantema). El exantema suele brotar al final del primer da o al comienzo del segundo. Empieza por el tronco y el cuello y despus invade las extremidades. No afecta las palmas ni las plantas. Es caracterstico que siempre se hallen preservadas las inmediaciones de la boca. La erupcin exantemtica se reduce, al principio, a manchitas de color rojo vivo, muy juntas entre s, del tamao a lo sumo de una cabeza de alfiler, que, ms adelante, causan la impresin de confluir, sobre todo en el dorso y en la cara posterior de las extremidades. El exantema suele hallarse muy acentuado en los pliegues axilares e inguinales (lneas de Pastia). Tambin se desarrolla claramente una tumefaccin folicular, sobre todo en la cara de extensin de las extremidades, que, al pasar la mano por ella, parece de papel de lija. Este signo es importante en las personas de piel oscura en las que el exantema es poco visible. En ocasiones pueden observarse tambin petequias y algunas equimosis. Antes de que haya palidecido por completo el exantema, en la segunda o tercera semana, comienza la descamacin de la piel, en general por el cuello, al que le siguen el tronco y, por ltimo, las extremidades, en las que forma grandes lminas. En las palmas de las manos y las plantas de los pies con frecuencia la descamacin persiste semanas enteras. La lengua muestra, del tercero al quinto da, gran tumefaccin de las papilas y un color rojo intenso, constituyendo la lengua aframbuesada, caracterstica de la escarlatina. En la sangre se hallan leucocitosis y, a menudo, eosinofilia. La convalecencia se inicia en la segunda semana. Las posibles complicaciones son las ya expuestas al tratar de la amigdalitis estreptoccica comn. El diagnstico de la escarlatina, fcil en los casos tpicos es, con frecuencia, muy difcil en los atpicos. Se presentan exantemas escarlatiniformes (eritrodermias) en algunas sepsis, en la meningitis, en el sndrome del shock txico, despus de numerosos tratamientos farmacolgicos (p. ej., ampicilina) y en la enfermedad de Kawasaki.

Imptigo
Es la infeccin estreptoccica cutnea ms caracterstica causada por serotipos distintos a los que originan las infecciones farngeas. Clnicamente se caracteriza por la aparicin en zonas descubiertas de unas cuantas vesculas rodeadas por un halo eritematoso, que en seguida pasan al estado de pstulas costrificadas (fig. 17.9). Muchas veces slo se advierten las costras, que son gruesas y aparecen incrustadas en la piel. Cuando se las arranca, se observa un pus fluido. No son dolorosas, pero s producen picazn. Existen adenopatas regionales, aunque no hay manifestaciones generales. Rara vez aparece un exantema escarlatiniforme. Las costras pueden persistir durante semanas o meses y es muy frecuente su recurrencia. El diagnstico exige cultivar el pus de las pstulas y demostrar en l la presencia de estreptococos del grupo A, lo cual no es fcil, porque estas lesiones se hallan contaminadas casi siempre por estafilococos de crecimiento mucho ms fcil. La respuesta serolgica a los serotipos de los estreptococos responsables de las infecciones cutneas es diferente a la que se observa tras las infec2257

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

Fig. 17.10. Fig. 17.9. Imptigo. Se observan numerosas pstulas costrificadas.

Erisipela facial con gran tumefaccin de los prpados.

ciones farngeas. Las antiestreptolisinas O slo se elevan, de forma moderada e irregular, en el 50% de los casos, lo cual se ha atribuido a su inactivacin por los lpidos cutneos; en cambio, resulta muy til la deteccin de la anti-DNAasa B, que alcanza ttulos altos, y de la antihialuronidasa, que no se eleva en las estreptococias farngeas. La respuesta a los antgenos M es muy variable, lo que explica que las lesiones no tratadas puedan persistir durante meses. Es digno de mencin, asimismo, que tras infecciones estreptoccicas cutneas no se presenta fiebre reumtica y en cambio s glomerulonefritis aguda. Ello parece estar en relacin parcial con los serotipos implicados en las infecciones cutneas. Otros piodermas. Adems de imptigo, que es el ms comn y caracterstico, pueden causar: 1. Infecciones secundarias de heridas y quemaduras. 2. Celulitis, infeccin aguda de la piel y del tejido subcutneo, por estreptococos del grupo A y, rara vez, de los grupos B, C y G, que suele aparecer como complicacin de una herida cutnea, traumtica o quirrgica. Es especialmente frecuente en las extremidades inferiores, con lceras varicosas. A veces se halla tambin Staphylococcus aureus, aunque su papel (saprofito o patgeno) no est bien establecido. Cursa con dolor, rubefaccin, calor, adenopata regional y fiebre. A veces asienta en el rea perianal (a partir de estreptococos rectales o vaginales). Se ha descrito un caso especial de celulitis recurrente que aparece en un miembro del cual se ha obtenido una safena para ciruga cardaca. Puede persistir durante meses o aos y se ha atribuido a sobreinfeccin de repeticin de dermatomicosis del pie (pie de atleta). 3. Una forma grave de pioderma denominada ectima. Esta lesin se ha visto, sobre todo, en tropas que combaten en las junglas, como la del Vietnam. Consiste en lceras redondas de 2-3 cm de dimetro, en sacabocado y de bordes bien defi2258

nidos, rodeadas de una zona de eritema. Estn repletas de pus y cubiertas por costras adherentes amarillo-grisceas. A menudo se acompaan de celulitis y linfadenitis. Asientan en los tobillos y el dorso del pie.

Erisipela
Es una inflamacin estreptoccica de la piel y del tejido subcutneo, en forma de placa de bordes bien delimitados, situada con frecuencia en la cara, que cursa con manifestaciones generales. En la actualidad es poco frecuente y se observa sobre todo en nios menores de 6 aos y en personas de mediana edad. Puede sufrirse varias veces en la misma rea, si persiste una obstruccin linftica residual. Est producida casi siempre por estreptococos del grupo A y, slo muy rara vez, del C, que en la erisipela facial procederan de la orofaringe y las fosas nasales de los mismos pacientes. Los grmenes penetraran en la piel a travs de pequeas soluciones de continuidad. En la erisipela quirrgica o de las heridas menos frecuente los estreptococos provendran de las personas allegadas. Tambin puede complicar una dermatomicosis. La enfermedad comienza bruscamente con un escalofro y fiebre elevada, de hasta 40 C. En el lugar donde aparecer la placa, es decir, casi siempre alrededor de los orificios de la cara (erisipela facial), el paciente experimenta tensin o sensacin urente. Se advierte rpidamente la aparicin de la placa erisipelatosa, roja, caliente y tumefacta, que crece por los bordes y duplica su extensin en el transcurso de 24 h. La erisipela facial asienta tpicamente en la mejilla, con gran tumefaccin palpebral (fig. 17.10), y queda limitada por el cuero cabelludo y la rama del maxilar inferior. En su evolucin, los signos inflamatorios predominan en los bordes muy bien delimitados (rodete erisipelatoso), mientras que en el centro de la placa tiende a la curacin. De la periferia pueden partir prolongaciones digitiformes (llamas). Aunque de comienzo unilateral, la placa puede extenderse a travs del puente de la

INFECCIONES ESTREPTOCCICAS. FIEBRE REUMTICA

nariz, volvindose bilateral (forma en mariposa). Sobre la placa aparecen a veces vesculas llenas de lquido claro o ligeramente amarillento, que se rompen y costrifican. En nios desnutridos, ancianos e inmunodeprimidos, la placa de erisipela puede gangrenarse, lo cual agrava mucho el pronstico. Existe, adems, siempre tumefaccin dolorosa de los ganglios linfticos regionales. La placa suele persistir durante 4-14 das. La curacin es indicada por la aparicin de una fina descamacin, quedando a veces una zona de hiperpigmentacin. Entre las manifestaciones generales destaca la fiebre, que es continua y suele durar varios das. En la sangre hay leucocitosis con desviacin a la izquierda. A veces, traduce la existencia de bacteriemia. La erisipela del tronco o de los miembros depende de la infeccin de heridas quirrgicas.

Infecciones por estreptococos del grupo B


Hasta la dcada de los sesenta los estreptococos del grupo B interesaban, casi exclusivamente, a los veterinarios, puesto que, entre otras infecciones, eran responsables de mastitis en el ganado vacuno, motivo por el cual la especie ms importante se denomina Streptococcus agalactiae. Desde 1938 (FRY) se sabe que tambin afecta al ser humano y, a partir de la dcada de los setenta, se identifican con frecuencia. Este microrganismo es betahemoltico y, en atencin a su contenido en polisacridos y antgenos proteicos de superficie, se distinguen cinco serotipos. Existen cepas humanas, de biologa distinta a las bovinas que, adems de colonizar como saprofitos la faringe, el tubo digestivo y las vas genitales femeninas, son capaces de producir infecciones, la mayora de ellas perinatales. 1. Infecciones maternas. Como corioamnionitis, aborto sptico y sepsis puerperal, que puede provocar la muerte. 2. Infecciones en el recin nacido. Se distinguen dos variedades, la precoz y la tarda. La forma precoz ocurre durante los primeros 10 das de la vida y depende de la transmisin vertical del microrganismo a partir de la vagina materna. Parece secundaria, a veces, a la aspiracin de lquido amnitico infectado y por ello cursa, en el 40% de los casos con neumona y, en el 60% restante, con meningitis o, en ocasiones, con septicemia. Est gravada con un porcentaje de mortalidad muy elevado y ocurre, sobre todo, en prematuros y en partos con rotura precoz de las membranas o cuando existe infeccin materna. La forma de comienzo tardo que, a veces, es de transmisin nosocomial, se instaura casi siempre, despus del dcimo da y en el 85% de los casos se manifiesta por meningitis y bacteriemia. El 15% restante est representado por osteomielitis indolentes, artritis evidentes o bacteriemias de origen desconocido. 3. Infecciones en los adultos no relacionadas con el puerperio. Son muy variadas. Antes se consideraban poco habituales, pero su frecuencia va en aumento y el pronstico de las infecciones invasivas es peor que el de las del grupo A. As, se han referido artritis, endocarditis, meningitis, neumona, empiema y bacteriemia en pacientes afectos de varias enfermedades de base como diabetes, cirrosis y neoplasias. Sin embargo, las ms frecuentes son: a) infecciones urinarias, especialmente en varones prostticos, y b) lesiones gangrenosas supuradas en las extremidades inferiores de diabticos insulinodependientes con insuficiencia vascular perifrica, que pueden cursar con bacteriemia. En la actualidad las formas invasivas de los estreptococos del grupo B en adultos superan en frecuencia a la suma de las producidas por Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Listeria monocytogenes.

field junto con S. bovis y S. equinis. Entre las distintas especies patgenas para el hombre, las aisladas con mayor frecuencia son: E. faecalis, E. faecium, E. durans y E. avium. Los estreptococos del grupo D se distinguen de los dems grupos porque, a diferencia de stos, crecen en medios que contienen 40% de bilis y escinden la esculina. Por otra parte, los enterococos se diferencian de los no enterococos porque los primeros crecen en caldos de cultivo con ClNa al 6,5%, mientras que los segundos no lo hacen. E. faecalis forma parte de la flora normal del tubo digestivo, aunque abunda, sobre todo, en el intestino grueso. En cambio, E. faecium se halla slo en el 25% de las heces de las personas sanas y en menor cantidad. Por ltimo, S. bovis y S. equinis se aslan slo en el 5% de la flora intestinal de las personas sanas. Sin embargo, S. bovis se encontrara con mayor frecuencia en pacientes con cncer de colon, de forma que la bacteriemia por esta especie de estreptococos debe sugerir esta posibilidad. El enterococo que ms a menudo origina manifestaciones clnicas es el E. faecalis. Entre ellas destacan: a) endocarditis; b) infecciones urinarias; c) abscesos intrabdominales (junto con otras bacterias); d) infecciones de partes blandas (como heridas o lceras de decbito); e) excepcionalmente meningitis y neumona nosocomial, y f) bacteriemias a partir de cualquiera de los focos citados o de catteres intravenosos. E. faecalis y S. bovis, son responsables del 10-20% de todas las endocarditis bacterianas. Originan, casi siempre, un cuadro de endocarditis subaguda y, slo de forma excepcional, aguda. Afectan vlvulas previamente lesionadas, protsicas o, incluso, sanas. E. faecalis es mucho ms resistente a la teraputica que S. bovis. Las infecciones urinarias afectan sobre todo a pacientes cateterizados o a varones prostticos. El papel de los enterococos en los abscesos intrabdominales, lo mismo que en las infecciones de partes blandas, no est bien establecido, porque en ambos casos forman parte siempre de una flora mixta. Por otra parte, las bacteriemias enteroccicas son, proporcionalmente, escasas, en relacin con el nmero de infecciones en las que participan. Con todo, el empleo de cefalosporinas, en especial de la tercera generacin, las ha incrementado.

Infecciones por estreptococos viridans


Constituyen un grupo de estreptococos difciles de clasificar y de taxonoma todava confusa. No obstante, cabe distinguir cinco especies principales: S. salivarium, S. mitis, S. milleri, S. sanguis y S. mutans. La designacin viridans, que an es la ms utilizada para referirse, en conjunto, a las especies citadas, deriva del halo verdoso que originan en las placas de agar sangre por produccin de metabolitos de la hemoglobina de este color. Durante mucho tiempo se los design como estreptococos alfahemolticos. Son saprofitos de la cavidad orofarngea, donde representan el 30-60% del total de su flora bacteriana; tambin cabe hallarlos a lo largo de todo el tubo digestivo, en especial S. milleri. Se considera que la patogenicidad de los estreptococos del grupo viridans es escasa. Sin embargo, en determinadas circunstancias son capaces de producir entidades patolgicas de importancia variable. La infeccin ms importante es la endocarditis subaguda producida sobre todo por S. mitis (3540%) y S. sanguis (25-30%). En general, las metstasis spticas de la endocarditis subaguda por estreptococos del grupo viridans no son supuradas, pero el S. milleri, especie responsable de slo el 8-10% de las endocarditis por viridans, es capaz de originar metstasis supuradas. A veces, la endocarditis est producida por las denominadas variantes nutricionales de los estreptococos viridans (5-7% de los casos). Tales variantes necesitan, para crecer, grupos tioles, que obtienen del clorhidrato de piridoxal o de la piridoxamina, aadidos a los medios de cultivo. De lo contrario, no prosperan y el hemocultivo se considera negativo. S. mutans, por su parte, parece desempear un papel importante en la 2259

Infecciones por Enterococcus spp


Enterococcus es morfolgicamente muy parecido a Streptococcus y hasta hace poco se inclua en el grupo D de Lance-

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

etiopatogenia de las caries dentarias. En efecto, su adherencia al marfil dentario a travs del dextrano que produce, con multiplicacin consiguiente, fermenta el azcar. De esta manera se originan cidos lctico y actico, que participaran de la corrosin dentaria. Por ltimo, S. milleri puede producir o participar en multitud de infecciones, como colangitis, peritonitis, abscesos hepticos, esplnicos, perinefrticos, diverticulares y apendiculares. Tambin se ha aislado de abscesos cerebrales, infecciones cutneas, orales, osteoarticulares, pulmonares y menngeas, a veces como patgeno nico y otras junto a otros grmenes aerobios y anerobios.

Infecciones por estreptococos anaerobios


Forman parte de la flora normal bucal, intestinal y vaginal. Solos o asociados a otros microrganismos anaerobios y aerobios pueden producir abscesos de localizacin muy variada, como dentarios, cerebrales, pulmonares, hepticos, intrabdominales, perirrectales y plvicos. Tambin se los halla en empiemas. Las infecciones puerperales pueden originar sepsis de origen genital. En ocasiones producen, adems, sinusitis crnicas, infecciones de los espacios parafarngeos y retrofarngeos, as como angina de Ludwig. Debido a la facilidad del germen para crecer en msculos desvitalizados, as como en el tejido subcutneo y en la piel, produce las infecciones siguientes: la miositis estreptoccica que se caracteriza por la aparicin de crepitacin, abundante edema y mal olor; la lcera crnica excavada y la gangrena sinrgica progresiva son habitualmente infecciones quirrgicas. La primera, que dura meses, origina trayectos fistulosos indolentes, sin afectar apenas el estado general. La segunda se presenta como una lcera gangrenosa muy dolorosa alrededor de las suturas.

Infecciones por estreptococos de otros grupos


Tienen escasa importancia en afecciones humanas. Los estreptococos de los grupos C y G forman parte de la flora normal de la piel, las vas respiratorias superiores, el tubo digestivo y las vas genitales femeninas. Son capaces de originar diversas infecciones que, a menudo, guardan relacin topogrfica con su hbitat natural. As, los dos grupos de estreptococos citados pueden originar amigdalofaringitis (en la producida por los estreptococos del grupo C, los grmenes son vehiculizados por alimentos y leche), indiferenciables de las causadas por el grupo A. Cursan con ttulos elevados de antiestreptolisinas en el 50% de los casos. Producen tambin infeccin de heridas cutneas, de la piel (imptigo, pioderma y celulitis) y puerperales, con posibilidad de sepsis puerperal. En presencia de bacteriemia son responsables, en ocasiones, de endocarditis, meningitis (siempre asociada a sta) y artritis. Los estreptococos del grupo G pueden, adems, ocasionar en el recin nacido un proceso patolgico igual al causado por estreptococos del grupo B.

La puerta de entrada de los microrganismos vara con las pocas de la vida. As, en la infancia y la adolescencia la sepsis puede provenir de complicaciones supuradas de la amigdalitis estreptoccica. En la juventud predomina la sepsis de punto de partida genital (sepsis puerperal). A partir de la quinta dcada de la vida la sepsis estreptoccica suele ser secundaria a erisipelas o celulitis. Adems de las manifestaciones de la puerta de entrada, el cuadro clnico consiste en fiebre, que puede ser intermitente, escalofros, taquicardia y tendencia a la hipotensin arterial. Las metstasis spticas aparecen en el 30% de los casos. Puede haber artritis supurada, generalmente de una sola articulacin. Entre las localizaciones pulmonares hay que citar el absceso de pulmn nico o mltiple, que se produce especialmente en la sepsis puerperal, posiblemente por embolias spticas. La bronconeumona estreptoccica, hoy rara (menos del 5% de las neumonas bacterianas), suele ser complicacin de la gripe o del sarampin; se acompaa, a menudo, de empiema. No constituye una metstasis sptica y slo excepcionalmente representa la puerta de entrada de la sepsis estreptoccica. La pericarditis aparece, a veces, en el curso de una sepsis y, otras, como complicacin de la pleuritis. En la piel puede haber prpura, casi siempre petequial y menos a menudo equimtica. A veces se advierte un exantema escarlatiniforme. La localizacin endocrdica es, probablemente, la ms grave. Aparece, entonces, un cuadro de endocarditis aguda con soplos cambiantes, metstasis supuradas e insuficiencia cardaca congestiva, entre otras manifestaciones. La meningitis supurada es poco frecuente, pero puede aparecer, sobre todo, en presencia de endocarditis. La peritonitis estreptoccica suele contraerse por va genital ascendente, pero tambin puede ser una metstasis sptica. Por fin, en la sepsis estreptoccica de forma fulminante por estreptococos denominados invasivos (que son cepas del serotipo M-1) puede aparecer ictericia, junto con shock, coagulacin intravascular diseminada, prpura y evolucin letal en pocas horas. Entre los datos de laboratorio destaca gran elevacin de la VSG, leucocitosis importante (18-25 109/L) con desviacin a la izquierda, y anemia moderada. El diagnstico se establece por la positividad del hemocultivo. La sepsis puerperal aparece tras aborto o parto prematuro. Primero se produce una endometritis, con invasin linftica posterior o tromboflebitis sptica e invasin final del torrente circulatorio. Tambin se ha descrito un cuadro muy parecido al de shock txico agudo estafiloccico. La mortalidad de la sepsis estreptoccica sin tratamiento es del 70% y con tratamiento del 30%. Tratamiento de las infecciones estreptoccicas. El antibitico de eleccin es, en principio, la penicilina G, dado que los estreptococos betahemolticos del grupo A no han desarrollado resistencias contra ella y siguen siendo sensibles a concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) muy reducidas, del orden de los 0,015 g/mL. As pues, son eficaces dosis relativamente reducidas. En los casos de amigdalitis, faringitis, escarlatina y erisipela basta con una dosis nica intramuscular de 600.000 U de penicilina benzatina, que consigue niveles sricos suficientes durante unos 10 das (este plazo es el mnimo necesario para evitar que el paciente se convierta en portador); sin embargo, es preferible administrar 1.200.000 U en una sola dosis, con lo que los niveles duran 14-28 das y la esterilizacin es ms probable. Para evitar la administracin de penicilina benzatina, que es dolorosa, pueden darse 600.000 U de penicilina procana cada 12 h por va intramuscular durante 10 das. Asimismo, cabe emplear penicilinas orales, como la fenoxietilpenicilina, a dosis de 250 mg cada 6 h, tambin durante 10 das. Aunque la va oral resulta ms cmoda, la parenteral es ms segura. En caso de alergia a la penicilina, se recurre a la administracin de 250 mg de eritromicina cada 6 h o dosis equivalentes de uno de los nuevos macrlidos por va oral durante 10 das, frente a la cual slo se ha detectado un 3% de estreptococos resistentes. Desde hace unos pocos

Sepsis estreptoccica aguda


Suele estar producida por estreptococos betahemolticos del grupo A. Sin embargo, desde hace algunos aos ha aumentado la frecuencia de las infecciones por estreptococos del grupo B (S. agalactiae), sobre todo durante el puerperio y en el recin nacido, y tambin como causa de pielonefritis en pacientes diabticos o con otras enfermedades predisponentes. Tambin pueden aparecer sepsis por estreptococos hemolticos de los grupos C y G. Los estreptococos anaerobios pueden causar sepsis de punto de partida uterino. La frecuencia de la sepsis estreptoccica es, hoy en da, poco comn. 2260

INFECCIONES ESTREPTOCCICAS. FIEBRE REUMTICA

aos se observa que hasta un 10% de pacientes con amigdalitis por S. pyogenes se convierten en portadores asintomticos del germen, despus del tratamiento con penicilina G, a pesar de la ausencia de grmenes resistentes in vitro. Para explicar tal paradoja se han propuesto dos posibles causas: a) inactivacin de la penicilina G por betalactamasa producidas por otros grmenes de la orofaringe, como Branhamella catarrhalis o anaerobios (Bacteroides spp y Fusobacterium nucleatum), y b) aparicin de estreptococos tolerantes con una relacin CBM/CIM de 16. En las sepsis estreptoccicas por S. pyogenes o S. agalactiae hay que administrar 1.000.000 U de penicilina G cada 4 h por va intravenosa. Dosis superiores, del orden de los 20 millones diarios en perfusin continua, estn indicadas en la endocarditis y la meningitis estreptoccicas. En caso de alergia a la penicilina se recomienda la cefalotina, a dosis de 0,51,0 g cada 4-6 h por va intravenosa, segn la gravedad de la infeccin. Por ltimo, si el paciente es tambin alrgico a las cefalosporinas o ha presentado hipersensibilidad tipo shock anafilctico a la penicilina, hay que recurrir a la vancomicina (0,5 g cada 6 h por va i.v.). Con cualquiera de estos antibiticos el tratamiento debe durar 14 das. Los estreptococos del grupo viridans son la causa principal, como se ha indicado, de endocarditis subaguda. Aunque casi siempre son sensibles a la penicilina, hay que practicar antibiograma, pues el grado de susceptibilidad de este germen a dicho antibitico es muy variable. As, para el tratamiento de la endocarditis por cepas de estreptococo viridans muy sensibles a la penicilina (CIM 0,1 g/mL) se emplean dosis de 20.000.000 U/da, mientras que las ms resistentes exigen dosis de 20 a 30 millones de penicilina, asociadas a un aminoglucsido. La duracin mnima del tratamiento penicilnico debe ser de 4 semanas; durante las dos ltimas, algunos autores sustituyen la penicilina G parenteral por la oral. Si se aade estreptomicina, se administrar durante las primeras 2 semanas si la CIM de penicilina es inferior a 0,5 g/mL, o durante todo el tratamiento, si la CIM es 0,5 g/mL. En caso de resistencia elevada a la estreptomicina hay que sustituirla por gentamicina. En los ltimos aos se han descrito cepas de S. mitis en ntimo contacto topogrfico con los neumococos de Sudfrica resistentes a la penicilina, que muestran CIM ante la penicilina de 2-16 g/mL. Estos casos deben tratarse con la combinacin vancomicinagentamicina. En las infecciones por enterococos (en su gran mayora endocarditis subaguda) hay que practicar siempre un antibiograma, pues el germen puede ser muy resistente a la penicilina G. No obstante, este antibitico suele ser de eleccin y se administra combinado con estreptomicina, a las dosis de 20-24 millones de unidades diarias del primero por va intravenosa y 0,5 g del segundo cada 12 h por va intramuscular, durante 6 semanas. Cuando la respuesta clnica no es rpidamente favorable, se aconseja sustituir a la penicilina G por ampicilina, que es ms activa contra el enterococo que aqulla, a dosis de 12 g/da (3 g cada 6 h) por va intravenosa. Es posible que la combinacin penicilina G-gentamicina (esta ltima a dosis de 150 mg cada 12 h) constituya el tratamiento de eleccin. Cuando el paciente es alrgico a la penicilina se recurre a la asociacin de vancomicina con gentamicina, a las dosis citadas. En 1988 se identific el primer enterococo resistente a todos los antibiticos mencionados, incluida la vancomicina. En 1993, se aislaron mltiples cepas de enterococos resistentes, no slo en el mbito hospitalario sino tambin en la comunidad. Parece que los tratamientos previos con cefalosporinas facilitan esta resistencia, mediada por transposones, que puede transferirse a otros cocos grampositivos, como S. aureus (ya demostrado). En la sepsis por estreptococos anaerobios hay que practicar tambin siempre un antibiograma. Si el germen es sensible a la penicilina G, se utilizar sta a dosis muy elevadas (24-40 millones de unidades diarias) combinado con gentamicina, dosis de 1 mg/kg cada 8 h. Los estreptococos del grupo B muestran CIM algo ms altas

que las del A, pero responden igualmente bien a la penicilina. Lo mismo ocurre con los del grupo C y G.

Bibliografa especial
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Fiebre reumtica
La fiebre reumtica es una enfermedad inflamatoria no supurada relacionada etiolgicamente con una infeccin farngea por estreptococos betahemolticos del grupo A. Aparece tras un intervalo libre de 1 a 3 semanas despus de una amigdalitis o faringitis, cuando a menudo ya no quedan estreptococos patgenos ni en la faringe ni en ningn otro rgano. Por eso se la considera una enfermedad metastreptoccica de patogenia inmunolgica. Afecta las articulaciones, el corazn, el cerebro, el tejido celular subcutneo y la piel. Aunque la denominacin reumtica (del griego, rheo: correr) se refiere a la afectacin articular, que es la ms llamativa, la gravedad de la enfermedad depende, sin duda, de la frecuente afectacin cardaca. Etiologa. La relacin etiolgica con la infeccin estreptoccica farngea por estreptococos del grupo A es indudable, como lo demuestran los hallazgos de ndole clnica, epidemiolgica y serolgica. En efecto, la antigua observacin de que la fiebre reumtica iba siempre precedida por una angina en las 2-4 semanas previas, qued confirmada posteriormente por la demostracin de que la frecuencia de la enfermedad aumenta tras epidemia de amigdalitis (p. ej., entre los nios de una escuela o entre los reclutas) o de escarlatina. Por otra parte, las recurrencias de la fiebre reumtica suelen ir precedidas tambin de un episodio amigdaltico, que a veces es subclnico. Se ha comprobado, asimismo, que la prevencin penicilnica de las amigdalitis estreptoccicas reduce drsticamente la frecuencia de la enfermedad y que cuanto ms precoz y eficaz sea el tratamiento antibitico de aqullas, menos a menudo van seguidas de fiebre reumtica. 2261

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

Los mtodos serolgicos modernos han demostrado, adems, que los pacientes con fiebre reumtica muestran, en ms del 80% de los casos, cifras altas de antiestreptolisinas, elevndose este porcentaje al 95% si se determinan, adems, la antiestreptocinasa o la antihialuronidasa. Patogenia. La patogenia de la fiebre reumtica sigue sin aclararse. Hay que destacar, en primer lugar, que no todos los estreptococos estn implicados, sino slo los serotipos reumatgenos (1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 y 29). Los estreptococos reumatgenos se caracterizan porque: a) son muy ricos en protena M y resistentes a la fagocitosis; b) poseen cpsulas grandes de cido hialurnico; c) suelen ser virulentos para el ratn o adquieren fcilmente esta propiedad tras unos cuantos pases por ratones; d) determinan fcilmente la aparicin de inmunoglobulinas anti-M, y e) carecen de la propiedad de producir una lipasa lipoprotenica denominada factor opacificante del suero, por lo cual no determinan la reaccin de opacificacin del suero. Es notable, asimismo, que la topografa de la infeccin estreptoccica desempea un papel fundamental y que slo las infecciones farngeas (y no las cutneas) vayan seguidas de fiebre reumtica. La explicacin que se propone hoy en da es que, como ya se ha indicado, los estreptococos de localizacin extrafarngea, como los de la piel, son distintos a los que provocan la faringitis. Por otra parte, slo el 3% de las infecciones farngeas por estreptococos reumatgenos no tratadas van seguidas de fiebre reumtica. sta se presenta, pues, slo en determinadas personas en las cuales muestra, adems, una tendencia llamativa a recidivar. Parece, pues, evidente la existencia de factores del husped que condicionan su posible aparicin. Se ha demostrado la mayor frecuencia de esta enfermedad en ciertas familias, aunque la concordancia entre gemelos univitelinos slo alcanza el 20%. En los brotes epidmicos producidos en EE.UU. entre 1985 y 1988, se afectaron familias en las que predominaban dos antgenos HLA de clase II: el DR4 en los individuos de raza blanca y el DR2 en los de raza negra. La existencia de un intervalo libre entre la amigdalitis estreptoccica y el comienzo de la fiebre reumtica, semejante al que se observa en la enfermedad del suero, ha llamado siempre la atencin, habindose esgrimido en favor de una reaccin inmunolgica o de hipersensibilidad frente al estreptococo o sus productos. Durante el perodo de latencia se elaboraran anticuerpos capaces de reaccionar con los antgenos estreptoccicos. El nico dato concreto que puede citarse en relacin con esta hiptesis, es que la cifra de antiestreptolisinas suele ser mayor en los pacientes con fiebre reumtica que en los afectos de amigdalitis no complicada por dicha enfermedad metastreptoccica, como si existiera una respuesta de anticuerpos excesiva. Cabe sealar, adems, que en el suero de los pacientes con amigdalitis seguida de fiebre reumtica se hallan anticuerpos que reaccionan con el tejido muscular y tambin con antgenos estreptoccicos, a ttulos ms elevados que en los pacientes con amigdalitis no seguida de esta complicacin. No se ha demostrado una relacin evidente entre la liberacin de toxinas, como las estreptolisinas O y S, y las manifestaciones inflamatorias (artritis, carditis) de la enfermedad. Se ha sugerido que las toxinas alteraran algunos tejidos del organismo que, reconocidos como extraos por una homeostasia inmunolgica patolgica de los pacientes, suscitara una respuesta de anticuerpos autoagresivos. Si se admite, como posibilidad ms lgica, la presencia de una reaccin inmunolgica del husped frente al estreptococo, hay que preguntarse cul puede ser el antgeno y cul el anticuerpo. En los pacientes con fiebre reumtica se han hallado gammaglobulinas que se comportan como autoanticuerpos contra el sarcolema de las miofibrillas del corazn (anticuerpos anticorazn), dado que se depositan en ellas, junto con la fraccin C3 del complemento. Los individuos 2262

afectos de fiebre reumtica con carditis poseen cifras ms altas de tales anticuerpos que los que presentan fiebre reumtica sin carditis. Experimentalmente se ha conseguido en conejos la produccin de anticuerpos antiestreptoccicos que reaccionan con preparaciones de corazn humano. Tales anticuerpos se han demostrado tambin en seres humanos. El antgeno responsable de esta reaccin inmunolgica cruzada se halla en la protena M de las estructuras parecidas a fimbrias de la pared celular de los estreptococos. No se trata, sin embargo, del antgeno especfico de tipo de la protena M, sino precisamente de otro inespecfico y comn a todas las protenas M o a la mayora de ellas. Se han demostrado tambin anticuerpos antiestreptoccicos de reactividad cruzada contra la membrana basal glomerular, los tejidos cutneos y los msculos liso y estriado. En resumen, se conocen las caractersticas especiales de los serotipos reumatgenos y la importancia de la localizacin de la infeccin y se sospecha que el terreno desempea un papel importante. Muy poco se sabe, en cambio, sobre los mecanismos responsables de la aparicin de las manifestaciones clnicas de la enfermedad, aunque en diversas teoras inmunolgicas gocen de cierto predicamento. Epidemiologa. Por tratarse de una consecuencia tarda no supurada de la faringitis estreptoccica, la epidemiologa de la fiebre reumtica est estrechamente relacionada con la de aqulla. Desde la introduccin del tratamiento penicilnico, la frecuencia de la enfermedad ha disminuido mucho. En cuanto a la edad, predomina entre los 5 y los 15 aos, siendo excepcional antes de los 5 y rara despus de los 30; adems, a partir de los 15 aos, apenas afecta el corazn y el sistema nervioso. No hay diferencias en relacin con el sexo. Es ms frecuente en los pases septentrionales y hmedos, en los meses fros y cuando existe aglomeracin o hacinamiento. En los pacientes que han sufrido ya un primer ataque de fiebre reumtica, la posibilidad de sufrir otro ulterior, tras una nueva faringitis estreptoccica, se eleva del 5 al 50%; este porcentaje es todava mayor en los pacientes en los que la fiebre reumtica produjo carditis con traduccin clnica. La llamativa tendencia al declive de la enfermedad se ha producido en Europa occidental y EE.UU., pero no en los pases subdesarrollados. Sin embargo, por causas desconocidas, han ocurrido brotes epidmicos de fiebre reumtica en EE.UU. entre 1985 y 1988. Anatoma patolgica. Debe distinguirse la afeccin cardaca y la extracardaca: 1. Afeccin cardaca. La lesin histolgica caracterstica es el ndulo de Aschoff que asienta, principalmente, en el tejido conjuntivo miocrdico. Al principio se produce una tumefaccin de las fibras colgenas, seguida de la aparicin de depsitos eosinfilos de fibrina (degeneracin fibrinoide). Al cabo de 2 o 3 semanas aparecen, junto a las fibras colgenas edematosas o en degeneracin fibrinoide, infiltrados celulares compuestos por histiocitos, fibroblastos y clulas gigantes multinucleadas, que configuran un granuloma fusiforme de tamao submiliar y dispuesto paralelamente a las miofibrillas, que es el ndulo o granuloma de Aschoff. Con el paso de los das, los ndulos se vuelven ms fibrosos y menos celulares hasta llegar al estadio cicatrizal, caracterizado por una esclerosis del ndulo antes descrito. La carditis reumtica puede interesar todas las capas cardacas, es decir, miocardio, endocardio y pericardio. La lesin miocrdica fundamental es el ndulo de Aschoff del tejido conjuntivo intersticial, mientras que las clulas musculares cardacas apenas se alteran. Se halla en ms del 90% de los pacientes. Excepcionalmente puede ocurrir una arteritis de las ramas intramiocrdicas de las coronarias con estenosis, ya sea por infiltracin inflamatoria de la pared y/o por trombosis. La lesin inflamatoria endocrdica, que es inespecfica, se comprueba aproximadamente en el 50% de los enfermos. Afecta sobre todo las vlvulas, respetando casi por

INFECCIONES ESTREPTOCCICAS. FIEBRE REUMTICA

completo el endocardio parietal. Al principio las valvas se advierten tumefactas, apareciendo luego erosiones a lo largo de las lneas de contacto intervalvular. Sobre ellas se depositan plaquetas y fibrina que configuran verrugosidades de menos de 1 mm de dimetro, denominadas vegetaciones reumticas. La vlvula que se afecta ms a menudo es la mitral, seguida de la artica y la tricspide; la lesin de la pulmonar es excepcional. La lesin pericrdica es la menos frecuente y consiste en un exudado serofibrinoso entre las dos serosas, junto a depsitos blanquecinos de fibrina en la superficie del pericardio parietal y visceral. La evolucin de la afeccin cardaca es la siguiente: las lesiones miocrdicas suelen curar del todo, quedando nicamente como secuelas pequeas cicatrices fibrosas perivasculares en el lugar de asiento de los ndulos de Aschoff. La pericarditis puede curar por restitutio ad integrum o bien dejar adherencias entre ambas hojas pericrdicas, incluso con calcificaciones focales que, sin embargo, no originan constriccin. En cambio, la curacin de la inflamacin valvular reumtica puede comprometer gravemente la hemodinmica cardiocirculatoria, ya que, despus de varios brotes flogticos, las vlvulas se engrosan y adhieren por sus comisuras originando estenosis e insuficiencias, que constituyen las clsicas lesiones valvulares reumticas crnicas. 2. Afeccin extracardaca. La lesin articular consiste en una sinovitis exudativofibrinosa. No existen apenas procesos proliferativos y, con el tiempo, desaparece la inflamacin sin dejar secuelas cicatrizales. Los ndulos subcutneos estn formados por agregados densos de fibras colgenas tumefactas o con degeneracin fibrinoide rodeadas de histiocitos y clulas redondas. Asientan preferentemente en el codo, el epicrneo y el tendn de Aquiles. Las lesiones del sistema nervioso responsables de la corea reumtica son inespecficas. Por ltimo, tanto la pleura como el pulmn pueden verse afectos por el proceso inflamatorio, configurndose una pleuritis serofibrinosa o una neumonitis reumtica, inespecficas es decir, sin nodulillos de Aschoff y de resolucin total. Cuadro clnico. La anamnesis revela a menudo el antecedente de que el paciente sufri una faringoamigdalitis aguda. Con todo, sta ha podido ser tan leve que no se advierta. Luego, tras un perodo de latencia asintomtico de 1 a 3 semanas de duracin, da comienzo un cuadro clnico complejo en el que puede haber fiebre, artritis aguda, carditis, corea, eritema anular y ndulos subcutneos. Cabe sealar que no hay ninguna manifestacin obligada, que la gravedad de cada una de ellas es muy variable, y que evolucionan con independencia una de otra; es decir que hay pacientes con carditis grave y sin apenas artritis, mientras que otros presentan poliartritis llamativa y casi sin carditis. En los adultos, por otra parte, la enfermedad slo suele cursar con fiebre y artritis. Esta variabilidad del cuadro clnico, junto con la ausencia de signos patognomnicos (con excepcin del eritema anular, que es inconstante y fugaz), justifica la admisin de los criterios de Jones que son clnicos, biolgicos y electrocardiogrficos para establecer el diagnstico. Los principales signos clnicos son los siguientes: 1. Fiebre. Aunque est presente casi siempre, es inespecfica y muy variable. En los nios pequeos puede ser febricular. En los mayores no suele ser muy elevada (38-39 C), tiene carcter continuo o remitente y acompaa, a menudo, a los brotes inflamatorios articulares, adquiriendo carcter policclico (un ciclo febril por cada episodio artrtico). La aparicin de fiebre de algunos das de duracin en un paciente que ha sufrido fiebre reumtica obliga siempre a sospechar la posibilidad de un nuevo brote. 2. Artritis. Es una poliartritis errtica que se caracteriza porque nunca deja anquilosis y por afectar preferentemente las articulaciones grandes de las extremidades, como rodilla, tobillo, codo y mueca. Tambin pueden inflamarse las pequeas interfalngicas, as como carpo, metacarpo, tarso, metatarso, esternoclavicular, temporomandibular e intervertebrales pero con mucha menos frecuencia y nunca de for-

ma aislada, sino que, antes o despus, se afecta alguna articulacin grande. La afectacin poliarticular no suele ser simultnea, sino sucesiva, es decir, que en un momento dado slo est inflamada una articulacin y nicamente cuando la inflamacin tiende a ceder en ella, o ya ha desaparecido del todo, se afecta otra, y as sucesivamente. La duracin de cada artritis es de 6 a 10 das. Parece como si la flogosis saltara de una articulacin a otra y por eso se habla de artritis errtica o emigrante. Cada brote articular suele acompaarse de una onda febril. La articulacin interesada est tumefacta, roja, caliente y dolorosa. En la rodilla es fcil percibir la presencia de lquido con la maniobra del choque rotuliano, entre otras. Si se punciona, se obtiene lquido sinovial turbio, con alrededor de 10 109 Leucocitos/L y 50% de neutrfilos, que es siempre asptico. El miembro afecto se mantiene en semiflexin y, cuando se trata de la pierna, el paciente no puede caminar. Este dato adquiere mayor inters cuando se desea determinar por la anamnesis si el paciente sufri, o no, fiebre reumtica en la infancia. Sin embargo, tambin es cierto que, a veces, las artritis son atpicas y se manifiestan nicamente por signos inflamatorios atenuados o, incluso, por simples artralgias. Ello ocurre particularmente en los nios de 4 a 6 aos de edad. Se ha descrito que, en raras ocasiones, la inflamacin no es errtica sino que persiste de forma duradera en una sola articulacin; en tales casos el diagnstico es mucho ms difcil. 3. Carditis. Pueden afectarse las tres capas del corazn, es decir, el miocardio, el endocardio y el pericardio. En tal caso se habla de pancarditis reumtica. La gravedad inmediata de sta suele depender de la miocarditis, y la tarda de las lesiones endocardticas cicatrizales. Tanto si hay poliartritis como si no, muchas veces pasa inadvertida y ello explica el descubrimiento de graves lesiones valvulares en pacientes en los que no se recoge el antecedente de fiebre reumtica. El signo ms precoz de la miocarditis, que es sin duda la ms frecuente e incluso constante para muchos autores, es la aparicin de taquicardia desproporcionada en relacin con la temperatura y que persiste incluso durante el sueo. El paciente puede percibir palpitaciones o no. La auscultacin puede poner de manifiesto apagamiento del primer tono (probablemente por prolongacin del PR), embriocardia o ritmo de galope. En los casos graves se instaura precozmente una insuficiencia cardaca congestiva. El ECG revela casi siempre trastornos de la conduccin, que comprenden desde el simple alargamiento del espacio PR (ms de 0,20 seg), muy comn, pasando por el bloqueo de segundo grado con latidos fallidos, precedidos o no de perodos de Wenckebach, hasta el bloqueo completo con disociacin auriculoventricular. Radiolgicamente cabe observar cardiomegalia difusa, unas veces en relacin con la miocarditis descrita y otras por derrame pericrdico. La endocarditis de la fase aguda se manifiesta por soplos de aparicin precoz. El soplo sistlico mitral de regurgitacin suele ser funcional y se atribuye a la dilatacin del anillo mitral por la miocarditis. En cambio, existe un soplo mesodiastlico, dbil, corto, de baja frecuencia y en forma de diamante, denominado de Carey Coombs, que se considera caracterstico de la valvulopata mitral activa y se atribuye a turbulencias de la corriente durante la fase de llenado ventricular pasivo. Se ausculta mejor mediante el estetoscopio de campana, con el paciente hacia la izquierda. En el fonocardiograma se inscribe inmediatamente despus del tercer ruido. Pero la importancia de la endocarditis depende de la posibilidad de que origine como secuela, al cicatrizar, lesiones valvulares del tipo estenosis o insuficiencia, que suelen aparecer al cabo de meses o aos del episodio de carditis aguda (en otras ocasiones clnicamente mudo) o tras varios brotes reumticos y comprometen la hemodinmica de los pacientes. La vlvula que ms a menudo se afecta es la mitral, seguida, en orden de frecuencia decreciente, por la artica, la tricspide y la pulmonar. La pericarditis, mucho menos frecuente que la miocarditis y que la endocarditis, se puede manifestar por dolor precor2263

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

dial, roce pericrdico, tonos apagados si hay derrame, que suele ser moderado, aumento radiolgico del tamao de la silueta cardaca y elevacin difusa simtrica del segmento ST en las derivaciones precordiales del ECG. La pericarditis reumtica produce adherencia pero no constriccin, siendo el taponamiento cardaco excepcional. 4. Corea. La corea reumtica o corea menor de Sydenham, se caracteriza por la aparicin de movimientos involuntarios intiles e irregulares (muecas, chasquidos de lengua, ademanes amplios junto con hipotona e inestabilidad emocional). Aparece ms tarde que las otras manifestaciones de la fiebre reumtica, a veces al cabo de varios meses (hasta seis) del episodio amigdaltico previo que, con frecuencia, los pacientes no recuerdan. Por ello suele observarse aislada, sin que se acompae de artritis, carditis activa ni otras manifestaciones clnicas o humorales de fiebre reumtica aguda. Pero, adems, es comn que se presente como nica manifestacin de la fiebre reumtica. En caso contrario se asocia ms a menudo a carditis que a poliartritis que, por lo general, suele ser muy leve y pasa fcilmente inadvertida. No es raro que la carditis se descubra, por primera vez, al realizar la exploracin fsica completa del paciente con corea o bien que se instaure ms tarde. Cuando se instaura la corea los datos humorales de la fiebre reumtica pueden normalizarse; por eso no hay leucocitosis, la VSG suele ser normal y la cifra de antiestreptolisinas no siempre est elevada. 5. Eritema marginado. Denominado tambin eritema circinado o anular de Leiner, consiste en una lesin eritematosa, de contorno circular y centro claro, de dimetro muy variable (hasta varios centmetros) y con tendencia a crecer por la periferia. La confluencia de varias lesiones origina bordes policclicos. La vitropresin blanquea las zonas eritematosas. El eritema asienta fundamentalmente en el tronco y las races de las extremidades y suele respetar la cara. Se lo considera casi patognomnico de la fiebre reumtica y, por consiguiente, resulta muy importante que no pase inadvertido. Ello, sin embargo, es difcil, en primer lugar porque slo aparece en el 10-20% de los casos infantiles (no se ve en los adultos) y luego porque es fugaz, a veces evanescente, respeta las partes descubiertas y no molesta al paciente. 6. Ndulos subcutneos. Tienen el tamao de un grano de arroz al de un guisante, son duros, indoloros y asientan sobre tendones, aponeurosis y fascias prximas a las articulaciones; la piel se desliza libremente sobre ellos. Se localizan con la mxima frecuencia en los tendones extensores de las manos y pies, tendn de Aquiles, codos, rodillas, escpulas, apfisis espinosas y nuca. Slo se encuentran si se los busca intencionadamente. Cuando hay muchos, se disponen en forma simtrica. Son ms frecuentes en los casos graves con afectacin cardaca importante. La existencia de la neumonitis reumtica es dudosa. En la actualidad es excepcional. Ocurra siempre acompaada de una carditis grave con insuficiencia cardaca congestiva, por lo que muchos autores la atribuyen a la organizacin de un edema pulmonar subagudo. Tampoco la pleuritis reumtica parece clara. Se ha dicho que dependera de la extensin de la inflamacin desde el pericardio a la pleura, pero otros autores creen que no es ms que un derrame pleural por insuficiencia cardaca congestiva. Cabe citar, por ltimo, la posible aparicin de epistaxis y de dolores abdominales en nios. Cuadro biolgico. El examen morfolgico de la sangre suele mostrar anemia moderada normocrmica y normoctica, as como leucocitosis (12-24 109/L) con neutrofilia y desviacin a la izquierda. La VSG est francamente acelerada. La protena C reactiva es positiva. Las 2-globulinas y las -globulinas, las mucoprotenas y el complemento aumentan. Aunque todos estos datos son inespecficos, en su ausencia no puede sostenerse el diagnstico de fiebre reumtica aguda. Slo en la corea aislada pueden ser normales. Los procedimientos de laboratorio dirigidos a identificar la existencia de una infeccin estreptoccica previa tienen gran 2264

inters. La extensin farngea demuestra, a veces, la presencia de estreptococos betahemolticos del grupo A, que pueden corresponder a una infeccin previa. Sin embargo, dado que en pocas endmicas existe un 10-20% de portadores farngeos sanos de estreptococos, este hallazgo carece de valor diagnstico. En cambio, s lo tiene la demostracin de una cifra alta de antiestreptolisinas (ms de 250 U en adultos o 333 U en nios) o, mejor, su aumento en dos determinaciones sucesivas separadas por un intervalo de 2 semanas. Sin embargo, como la elevacin de la cifra de antiestreptolisinas es inconstante (el 15-20% de los pacientes no la presentan o muestran cifras limtrofes), conviene complementar el estudio serolgico con el examen de los anti-DNAasa B y, si es posible, tambin con el de los anticuerpos antihialuronidasa, con lo cual el porcentaje de positividades llega al 95%. El empleo de la prueba de la antiestreptocima, que es una reaccin de hemaglutinacin contra un concentrado de antgenos estreptoccicos extracelulares absorbidos a hemates, es un indicador muy sensible de infeccin estreptoccica reciente. Prcticamente todos los pacientes con fiebre reumtica muestran ttulos superiores a 200 U/mL. Se emplea, sobre todo, para descartar la fiebre reumtica ante un cuadro que la recuerda, pero con ttulos negativos o bajos. Electrocardiograma. La miocarditis reumtica puede producir diversos trastornos de la conduccin. El alargamiento del espacio PR aparece en el 25% de los pacientes con fiebre reumtica, por lo que, aunque inespecfico, constituye un dato til para el diagnstico. Curso y pronstico. El brote de fiebre reumtica tiene una duracin muy variable, pero el 75% cede en 6 semanas, el 90% en 12 y slo menos del 5% dura ms de 6 meses. Estos ltimos corresponden a la corea de Sydenham, que puede durar aos. Las recurrencias, que slo aparecen despus de nuevas infecciones farngeas por estreptococos del grupo A, se presentan especialmente durante los 5 aos siguientes al primer brote; luego son cada vez ms raras. El pronstico depende de la posible lesin cardaca y de su gravedad, ya que todas las dems manifestaciones son leves y reversibles. La muerte por miocarditis durante la fase aguda de la enfermedad es, en la actualidad, excepcional. Diagnstico. Como no existe ningn signo clnico ni biolgico patognomnico de la fiebre reumtica, hay que establecer el diagnstico atendiendo a la presencia de un conjunto de signos clinicobiolgicos evocadores de fiebre reumtica. Aunque a primera vista parezca que han de existir muchas combinaciones que la sugieran como de hecho ocurre en la infancia, en realidad, en la edad adulta no es as, debido a la ausencia habitual de carditis, corea y eritema marginado. En todos los casos, cualquiera de los conjuntos sindrmicos evocadores pueden ser producidos por otras entidades morbosas, como por ejemplo, el lupus eritematoso sistmico (LES), por lo que, para atribuirlos razonablemente a la fiebre reumtica, hay que identificar, entre los antecedentes inmediatos, la existencia de una infeccin por estreptococos del grupo A. Estas consideraciones previas justifican la elaboracin por JONES, en 1944, de los criterios que llevan su nombre y que, debidamente revisados, recomienda la American Heart Association desde 1965. Aunque criticados por diversos autores, y no aceptados por todo el mundo, representan una contribucin muy vlida para la identificacin de la fiebre reumtica la mejor de que se dispone en la actualidad y que, entre otras virtudes, evita el diagnstico abusivo de esta enfermedad (tabla 17.16). A todas estas manifestaciones, desde 1954 y segn la American Heart Association, hay que aadir, obligatoriamente, la demostracin de una infeccin estreptoccica previa evidenciada por: a) elevacin de las antiestreptolisinas O u otros antgenos estreptoccicos; b) cultivo farngeo positivo para estreptococos del grupo A, o c) escarlatina reciente.

INFECCIONES ESTREPTOCCICAS. FIEBRE REUMTICA

TABLA 17.16. Criterios de Jones para el diagnstico de la fiebre reumtica


Manifestaciones mayores Carditis Poliartritis Corea Eritema marginado Ndulos subcutneos Manifestaciones menores Clnicas Fiebre Artralgias Historia de fiebre reumtica o presencia de valvulopata reumtica Laboratorio VSG acelerada Protena C reactiva positiva Leucocitosis ECG PR alargado

El diagnstico se establece si existen, como mnimo, dos criterios mayores o bien un criterio mayor y dos menores en presencia de infeccin estreptoccica reciente. Diagnstico diferencial. La artritis de la fiebre reumtica obliga a considerar principalmente: a) la artritis reumatoide, aunque en ella las artritis suelen ser simtricas, persistentes y predominantes en las pequeas articulaciones; b) la enfermedad de Still que, al inicio y si se manifiesta primordialmente por fiebre y artritis, se presta a confusin; con todo, la persistencia de las artritis, el hecho de que no sean errticas sino aditivas, la presencia espordica de esplenomegalia (19%) o de adenopatas (34%), la erupcin maculopapular (20%) y, sobre todo, el curso clnico prolongado, permiten diferenciarlo; c) el LES que es capaz de plantear dificultades diagnsticas, si bien la consideracin de los criterios diagnsticos del lupus propuestos por la American Rheumatic Association, adems de la negatividad de los diversos anticuerpos antinucleares propios del lupus, suele resolver las dificultades; d) la hipersensibilidad a medicamentos, especialmente cuando aparecen artritis y fiebre, como sucede a veces durante el tratamiento penicilnico de la faringitis estreptoccica, puede inducir a confusin; e) dificultades parecidas plantea la enfermedad del suero; f) la anemia de clulas falciformes, exclusiva de la raza negra, puede originar tambin artritis, pero los signos hematolgicos evitan la confusin; g) tambin la leucemia aguda aleucmica de comienzo puede originar artralgias circunstancialmente engaosas; h) cualquier sepsis, y en especial la gonoccica, puede cursar con artralgias y artritis agudas que aconsejan la prctica sistemtica del hemocultivo cuando se sospeche la fiebre reumtica, e i) por ltimo, la artritis de la enfermedad de Lyme, o artritis de Lyme, puede confundirse con la fiebre reumtica, aunque el antecedente de eritema cronicum migrans y la falta de elevacin de las antiestreptolisinas disipan las dudas. La carditis reumtica debe diferenciarse: a) de la endocarditis subgaguda, por el soplo y la fiebre, aunque el hemocultivo, la esplenomegalia y el panadizo de Osler, entre otros signos, establecern el diagnstico; con todo, cualquier episodio febril de ms de una semana de duracin en un paciente con soplo cardaco orgnico obliga a descartar un nuevo brote de fiebre reumtica o la implantacin de una endocarditis bacteriana, y b) de la pericarditis idioptica benigna que al principio puede ser indiferenciable de la fiebre reumtica con participacin cardaca principalmente pericardtica y sin artritis. Es muy raro que el dolor abdominal de la fiebre reumtica se confunda con apendicitis, pero es posible. Tratamiento. Se expondr el tratamiento de la fiebre reumtica aguda, con excepcin del de la corea, que es completamente diferente y se describe en la seccin de Neurologa. 1. Tratamiento antiinfeccioso. Est indicado siempre, aunque la extensin farngea sea negativa, pues no se puede negar la posibilidad de que persistan estreptococos del grupo A

fuera del alcance del escobilln, como puede ser en las criptas amigdalinas. El antibitico de eleccin es la penicilina. Basta una inyeccin de penicilina-benzatina (600.000 U en nios y 1.200.000 U en adolescentes y adultos) para conseguir el objetivo. Cuando hay alergia a la penicilina, se recurre a la eritromicina a dosis de 250 mg cada 6 h durante 10 das. 2. Tratamiento antiinflamatorio. Se practica, fundamentalmente, con cido acetilsaliclico (AAS) y prednisona. Esta ltima tiene la ventaja sobre otros glucocorticoides que no requiere una dieta asdica y con suplementos de potasio. La falta de ensayos controlados impide decidir, con fundamento, cundo hay que dar AAS y cundo prednisona, pues ni siquiera se sabe si esta ltima previene la valvulitis reumtica o si disminuye su gravedad. Hay autores que defienden que, a dosis suficientes, el AAS es tan eficaz como la prednisona adems de ser mucho ms barato y de presentar efectos secundarios ms tolerables y preconizan nicamente el uso de aqul. Otros, por el contrario, tienen la impresin de que la prednisona es ms eficaz que el AAS cuando hay carditis y, en consecuencia, en presencia de sta prefieren la prednisona. Para decidir la administracin de un medicamento u otro, NUGENT propuso clasificar la carditis en leve, moderada y grave. Carditis leve es aquella en la que se ausculta un soplo de Carey Coombs o de insuficiencia mitral (grado 2/6 o menos) en ausencia de cardiomegalia. En la carditis grave hay cardiomegalia e insuficiencia cardaca congestiva. La carditis moderada es de intensidad intermedia entre las dos anteriores y no se acompaa de insuficiencia cardaca congestiva. Dicho autor aconseja administrar AAS a dosis de 100 mg/kg/da cuando no hay carditis (slo poliartritis), la carditis es leve o se halla carditis moderada de ms de 3 semanas de duracin. En cambio, utiliza prednisona, a dosis de 1-2 mg/kg/da, si la carditis es moderada y tiene menos de 3 semanas de duracin (con la esperanza de reducir la gravedad de la ulterior carditis reumtica crnica), en la carditis grave (por suponerse que reduce la mortalidad) y en la pericarditis, porque sta suele estar asociada a endocarditis y miocarditis importantes. El AAS se administra en dosis fraccionadas cada 4 h vigilando la salicilemia, si es posible, de manera que se site entre 25 y 35 mg/dL. El tratamiento se mantiene 4-6 semanas para que coincida con la duracin espontnea del brote reumtico, que ni el AAS ni la prednisona acorta. Al suspender el AAS pueden aparecer fenmenos de rebote en general mucho ms leves que tras el tratamiento con prednisona que obligan a reinstaurar la teraputica otras 2-4 semanas. Cuando la teraputica se prolonga hasta 8 semanas, no suelen aparecer rebotes. El efecto clnico del AAS es espectacular y en 24-72 h ceden la fiebre y la artritis. La normalizacin de los datos biolgicos es ms lenta. Tiene el inconveniente de que puede producir gastritis (malestar epigstrico, anorexia, nuseas, vmitos), acufenos y sordera transitoria, adems de hiperpnea con posible alcalosis respiratoria por estmulo del centro respiratorio. El procedimiento ms til y seguro para mejorar la tolerancia al AAS consiste en administrarlo despus de las comidas y no alcanzar la dosis teraputica inmediatamente, sino en 3 o 4 das. La prednisona se administra a dosis elevadas (1-2 mg/kg y da) hasta que se consigue la desaparicin de las manifestaciones inflamatorias, lo que suele ocurrir en unos 4 das. Luego, y con objeto de evitar los efectos secundarios, como sndrome de Cushing, osteoporosis y otros, se va reduciendo la dosis paulatinamente hasta conseguir la mnima eficaz. El tratamiento suele durar 4-6 semanas y algunos autores preconizan proseguirlo con AAS cuya administracin se emprender antes de suspender la prednisona unas cuantas semanas ms. Ello tendra por objeto evitar el fenmeno de rebote, que aparece ms a menudo despus de la administracin de prednisona que de AAS. 3. Reposo en cama. Aunque sus presuntos beneficios no estn demostrados por estudios controlados, se preconiza que el paciente realice reposo total en cama las primeras 2265

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

2 semanas. Luego, si no hay carditis, pueden permitirse actividades ligeras (sentarse, ir al bao, dar unos pasos) hasta que ceda la actividad reumtica (en general 2-4 semanas ms). Si hay carditis, el reposo en cama debe extremarse y mantenerse 8-10 semanas, aunque muy individualizado para cada paciente. 4. Otras medidas. Si hay insuficiencia cardaca congestiva, se tomarn las correspondientes medidas teraputicas, como dieta asdica, administracin de digitlicos y diurticos e, incluso, implantacin de prtesis valvulares. Prevencin. Existe acuerdo en que el mejor tratamiento profilctico de la faringitis estreptoccica, y por ello de la fiebre reumtica, consiste en la administracin de 1.200.000 U de penicilina-benzatina una vez al mes. En caso de alergia a la penicilina cabe recurrir a la toma de 500 mg orales de eritromicina cada 12 h. No se dispone de suficiente experiencia con los nuevos macrlidos. Existe disparidad de criterios respecto a cul debe ser la duracin de este tratamiento. Se estima generalmente que la duracin mnima despus de haber sufrido un primer brote de fiebre reumtica sin carditis es de 5 aos. Algunos autores, basndose en que el riesgo de carditis disminuye con la edad, recomiendan la profilaxis hasta los 25 aos, con independencia de la edad en la que ocurri el primer brote. Sin embargo, se han comprobado brotes de fiebre reumtica

con carditis en pacientes de edad adulta, por lo cual lo ideal sera, probablemente, mantener el tratamiento toda la vida. La misma consideracin sera vlida para los pacientes con corea, debido a la frecuencia con que se comprueba la aparicin de valvulopatas mitrales aos ms tarde. Como ello es muy difcil, una opcin lgica es mantenerlo siempre hasta los 25 aos y, luego, reinstaurarlo siempre que aumente el riesgo de contraer una faringitis estreptoccica (p. ej., faringitis estreptoccica en las personas que comparten el domicilio del paciente). Recientemente (1993) se ha recomendado suprimir la profilaxis al cabo de 5 aos o al llegar a los 18 aos de edad en los pacientes sin carditis y a los 10 aos o al alcanzar los 25 aos de edad en los pacientes con carditis (insuficiencia mitral leve o carditis curada).

Bibliografa especial
BERRIOS X, DEL CAMPO E, GUZMN B, BISKO AL. Discontinuing rheumatic fever prophylaxis in selected adolescent and young adults. Ann Intern Med 1993; 118: 401-406. BISNO AL. Group A streptococcal infections and acute rheumatic fever. N Engl J Med 1991; 325: 783-793. STOLLERMAN GH. Variation in group A streptococco and the prevalence of rheumatic fever: A half-century vigil. Ann Intern Med 1993; 118: 467-469.

Infecciones neumoccicas
F. Gudiol Munt
Concepto. Streptococcus pneumoniae constituye todava una importante causa de morbilidad y mortalidad para el hombre, como agente etiolgico muy frecuente de neumona y meningitis adquiridas en la comunidad, en particular en el adulto, as como de otitis media aguda en los nios. La exquisita sensibilidad del neumococo a la penicilina permiti simplificar el tratamiento de dichas infecciones, aunque sin disminuir su prevalencia. La aparicin reciente y progresiva de cepas de neumococo con distintos grados de resistencia a la penicilina y a otros antibiticos, ha reavivado el inters por las infecciones neumoccicas y ha obligado a un replanteamiento de su tratamiento. Etiologa. Los neumococos son cocos grampositivos capsulados, de forma ovoide o lanceolada, que suelen agruparse en parejas o en cadenas cortas. Son inmviles y no forman esporas. Son anaerobios facultativos, de crecimiento relativamente difcil y se autolisan si el perodo de incubacin es prolongado. En las placas de agar sangre, las colonias de neumococo se hallan rodeadas de un halo de color verdoso, por lo que pueden confundirse con otros estreptococos alfahemolticos, especialmente del grupo viridans. La distincin con otras especies de estreptococos suele realizarse en la prctica determinando su solubilidad en bilis, su sensibilidad a la optoquina y/o su serotipia. La clasificacin en serotipos se efecta a partir de los polisacridos capsulares, que pueden demostrarse por aglutinacin, por contrainmunoelectroforesis o por una reaccin de precipitacin en su cpsula denominada reaccin de Quellung. Hasta el momento se han identificado 84 serotipos patgenos para el hombre. Los serotipos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 18, 19 y 23 son los que se aslan con mayor frecuencia en la clnica. El serotipo 3 es el clsicamente ms virulento y el 23 el que con mayor asiduidad se asocia a la resistencia a la penicilina en Espaa. 2266

TABLA 17.17. Alteraciones de los mecanismos defensivos que predisponen a la adquisicin de neumona neumoccica
Tipo de alteracin Disminucin de los reflejos epigltico y tusgeno Disminucin de la actividad mucociliar Causa o enfermedad Inconsciencia, convulsiones, alcohol, anestesia, sedacin Tabaco, inhalacin de txicos, infeccin de las vas respiratorias altas, bronquitis crnica, intubacin Infeccin vrica respiratoria, anestesia, bronquiectasias Insuficiencia cardaca, traumatismo, aspiracin, hipoproteinemia Neutropenia, asplenia funcional o anatmica Hipogammaglobulinemia, mieloma, hipocomplementemia Infeccin por el HIV

Aumento de secreciones Edema intralveolar Alteracin fagocitosis Alteracin de la inmunidad humoral Alteracin de la inmunidad celular

Epidemiologa. Los neumococos colonizan con frecuencia las vas respiratorias superiores de los individuos sanos, de forma que el 5-60% de ellos pueden ser portadores asintomticos. La tasa de portadores es ms elevada en nios, en comunidades cerradas, en invierno y durante los brotes de infeccin respiratoria aguda. La infeccin neumoccica suele presentarse de forma espordica en un portador con algn factor predisponente (tabla 17.17). Es ms frecuente en pacientes infectados por el HIV. Al tratarse de una infeccin endgena, los pacientes hospitalizados no requieren aislamiento. El neumococo causa aproximadamente el 60% de las

INFECCIONES NEUMOCCICAS

neumonas extrahospitalarias en los adultos y el 25% en los nios, con amplias variaciones segn las series. En algunos casos la adquisicin es nosocomial, en especial en pacientes intubados recientemente o inmunodeprimidos. Asimismo, es la segunda causa de meningitis tras el meningococo, en adolescentes y adultos, aumentando su frecuencia y gravedad con la edad. En Espaa, el 30% de las meningitis bacterianas del adulto son de etiologa neumoccica; este porcentaje se eleva al 90% si se consideran slo los casos de meningitis recurrente. Patogenia. Los neumococos producen enfermedad merced a su resistencia a la fagocitosis y a su capacidad de invadir y multiplicarse en los tejidos. Sin embargo, los mecanismos patgenos fundamentales no se conocen con exactitud. La accin de diversas enzimas y toxinas parece poco importante; por el contrario, se sabe que los polisacridos capsulares protegen al organismo de la accin de los fagocitos y son claros factores de virulencia. Asimismo, se ha demostrado que distintos componentes de la pared celular son capaces de producir una intensa reaccin inflamatoria en el LCR de pacientes con meningitis. Los neumococos causan infeccin respiratoria de las vas inferiores por microaspiracin desde la orofaringe. La infeccin es favorecida por las situaciones que interfieren en los mecanismos de defensa locales o generales (tabla 17.17). La neumona neumoccica se inicia casi siempre en los lbulos inferiores y medio, donde, por efecto de la gravedad, es ms fcil que lleguen las secreciones de las vas respiratorias superiores que suelen aspirarse durante el sueo. La embolizacin bronquial con secreciones infectadas constituye el comienzo en la mayora de los casos. Los microrganismos se multiplican rpidamente en los alveolos, y el exudado inflamatorio se extiende de forma centrfuga a travs de los canales de Lambert y de los poros de Khon. Al poco tiempo, antes de la aparicin de anticuerpos detectables, los leucocitos polimorfonucleares procedentes de los capilares pulmonares inician el proceso de fagocitosis. En esta fase el exudado inflamatorio se acompaa de una intensa diapdesis de hemates, lo que confiere al pulmn una consistencia similar al hgado y color rojizo (hepatizacin roja). Ms tarde, los macrfagos ingieren los desechos alveolares y ascienden por el rbol bronquial, ayudados por el aparato mucociliar. En esta fase, la acumulacin de neutrfilos degenerados, macrfagos y fibrina, confiere al pulmn una coloracin griscea (hepatizacin gris). En la resolucin, tras la accin de las enzimas fibrinolticas, los alveolos se airean de nuevo con resolucin completa al cabo de 2-4 semanas. Los anticuerpos especficos, que probablemente se hallen en el pulmn antes de ser detectables en la circulacin, aumentan la eficacia de la fagocitosis y favorecen la adherencia de los microrganismos a la pared alveolar. La recuperacin de la infeccin coincide generalmente con la aparicin de anticuerpos especficos detectables y a menudo se acompaa de una cada brusca de la fiebre, en forma de crisis. Los microrganismos pueden alcanzar, por extensin directa, la cavidad pleural y el pericardio. Si los mecanismos locales pulmonares no son capaces de contener la infeccin, sta alcanza los ganglios linfticos hiliares y, desde stos, puede invadir el torrente sanguneo. La bacteriemia se detecta en alrededor del 25% de los pacientes con neumona neumoccica (hasta el 50% en los pacientes infectados por el HIV), aunque es probable que ocurra, de forma transitoria, en la gran mayora de los casos. La bacteriemia detectable es un signo de peor pronstico y entraa la posibilidad de infeccin metastsica, especialmente en las meninges, las articulaciones, el peritoneo y el endocardio. Desde la nasofaringe el neumococo puede causar tambin infeccin de las vas superiores, originando cuadros de otitis media, sinusitis y conjuntivitis. Asimismo, puede alcanzar directamente la circulacin sistmica a travs de los linfticos cervicales, y provocar bacteriemia e infeccin a distancia, en especial en las serosas y el endocardio.

Infecciones de las vas respiratorias superiores


Otitis media
La otitis media aguda, habitualmente precedida por un episodio de infeccin de las vas respiratorias, es un proceso muy frecuente en la edad peditrica, pero excepcional en adolescentes y adultos. Su importancia radica en que puede presentarse de forma recurrente y ocasionar una prdida de capacidad auditiva, con el consiguiente retraso escolar; asimismo, puede ser causa de meningitis bacteriana aguda. El neumococo es el principal agente etiolgico de la otitis media aguda bacteriana, causando algo ms de la mitad de los casos.

Sinusitis aguda
La sinusitis aguda, con afectacin de uno o varios senos paranasales, suele presentarse como una complicacin de una infeccin vrica de las vas respiratorias superiores. En ocasiones se observa en pacientes con rinitis alrgica o defectos anatmicos nasales. La sinusitis es ms frecuente en adultos que en nios, puesto que los senos maxilares, frontales y esfenoidales no se hallan totalmente desarrollados hasta la adolescencia. La extensin intracraneal de la infeccin puede originar osteomielitis, absceso cerebral, empiema subdural, flebitis supurada, meningitis o cualquier combinacin de ellas. El neumococo es responsable de un tercio aproximadamente de los casos de sinusitis aguda y, cuando produce una complicacin, suele ser en forma de meningitis aguda.

Neumona neumoccica
El cuadro clnico de la neumona neumoccica suele ser bastante uniforme. El inicio de los sntomas es tpicamente agudo, con un escalofro nico, intenso, de uno 10-30 min de duracin, a veces acompaado de un vmito, que se sigue de fiebre elevada, tos y dolor torcico. Estos sntomas se observan, con mayor o menor intensidad, en alrededor del 90% de los casos. El cuadro suele progresar de forma rpida en las primeras 48 h. La persistencia intermitente de escalofros menos intensos se debe habitualmente a la toma de antitrmicos. La fiebre es continua y elevada, entre 39 y 40 C, y cursa con debilidad, mialgias, postracin, ansiedad y en ocasiones delirio. La tos se convierte pronto en productiva, con esputos mucopurulentos o herrumbrosos. El dolor torcico es de tipo pleurtico, a menudo intenso, y aumenta con la respiracin y la tos; es frecuente que los pacientes adopten una postura antilgica. En ocasiones el dolor puede referirse al hombro o al abdomen superior. Alrededor del 10% de los pacientes presenta diarrea. Los ancianos o individuos con enfermedades debilitantes pueden presentar un cuadro ms insidioso, desarrollando en ocasiones un sndrome cerebral orgnico en relacin con la hipertermia y la hipoxemia. Formas clnicas excepcionales son la sepsis fulminante, con bacteriemia de alto grado, shock y coagulacin intravascular, observada en pacientes con asplenia, y la trada clsica de neumona, meningitis y endocarditis, conocida como sndrome de Austrian. En la exploracin fsica, algunos pacientes presentan escasa afectacin del estado general. La mayora de ellos, sin embargo, aparecen taquipneicos, taquicrdicos, con hipertermia, sudacin y sensacin de enfermedad aguda grave. En algunos casos puede observarse la aparicin de shock, manifestado por profunda hipotensin y signos de mala perfusin perifrica. Puede existir cianosis en funcin del grado de shunt vascular pulmonar. En casos graves puede apreciarse ictericia. El 10-15% de los pacientes presenta herpes labial. La percusin sobre la zona pulmonar afecta puede ser dolorosa y revela la existencia de matidez, si la condensacin es suficientemente extensa. La auscultacin tpicamente revela hi2267

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

pofonesis, estertores crepitantes, soplo tubrico y, a veces, roce pleural, egofona y pectoriloquia fona. Las neumonas de localizacin basal pueden simular un abdomen agudo, y la exploracin poner de manifiesto una dilatacin gstrica aguda o un leo paraltico. Debe descartarse con cuidado la afectacin menngea en los pacientes con alteraciones del nivel de conciencia, por mnimas que stas sean. La analtica general es inespecfica. Suele existir leucocitosis de alrededor de 20.000 clulas/L con neutrofilia y aumento del porcentaje de clulas inmaduras. Los pacientes graves pueden presentar leucopenia con desviacin a la izquierda. En ocasiones, existe un aumento de la bilirrubina srica secundaria a colestasis intraheptica o, ms raras veces, a hemlisis en casos de dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. La hipoxemia, en relacin con la extensin de la neumona y al estado basal del paciente, suele ser ms frecuente de lo que la clnica permite sospechar. La radiografa de trax generalmente muestra el patrn clsico de condensacin homognea del espacio areo, lobular o segmentaria, con broncograma areo, sin prdida de volumen. En ocasiones se observa un patrn menos homogneo, bronconeumnico, con infiltrados de aspecto parcheado. En el 15% de los casos existe afectacin multisegmentaria, y en el 10%, bilateral. La cavitacin es excepcional, si bien pueden observarse imgenes seudocavitadas en pacientes con enfisema pulmonar o durante la fase de resolucin. La condensacin radiolgica suele desaparecer en el curso de 2-3 semanas, aunque algunos pacientes con enfermedad pulmonar crnica pueden presentar una resolucin radiolgica lenta. En aproximadamente el 10% se observa derrame pleural significativo, pero en menor cuanta se podra comprobar su presencia en casi la mitad de los casos si se practicaran radiografas en decbito lateral sistemticas. Debe practicarse cultivo del lquido pleural cuando sea posible, as como dos hemocultivos seriados. Es muy importante la obtencin de una buena muestra de esputo, para realizar una tincin de Gram antes de iniciar el tratamiento; la presencia abundante de diplococos grampositivos en un esputo con muchos leucocitos polimorfonucleares y sin clulas epiteliales es muy sugestiva de infeccin neumoccica. En pacientes con tratamiento antibitico previo puede ser til la deteccin de polisacridos capsulares del neumococo, en esputo y orina, mediante tcnicas de aglutinacin o de contrainmunoelectroforesis. Algunos casos graves de neumona neumoccica pueden ser difciles de diferenciar de otras neumonas menos frecuentes, como las producidas por Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae y Legionella pneumophila. En estos casos debe valorarse la realizacin de tcnicas diagnsticas de mayor fiabilidad, como la puncin transtorcica aspirativa con aguja ultrafina, si el paciente puede colaborar, o la obtencin de muestras mediante catter telescopado si aqul requiere ventilacin mecnica (vase seccin Neumologa). El pronstico de la neumona neumoccica vara ampliamente en relacin con determinados factores de riesgo. En individuos jvenes, previamente sanos, la mortalidad de la neumona no bacterimica no sobrepasa el 5%, mientras que en los pacientes con enfermedad subyacente y bacteriemia puede superar el 40%. La muerte puede sobrevenir en los primeros 4-5 das y se debe a la gravedad de la insuficiencia respiratoria o de la sepsis. Los principales factores asociados a mal pronstico son: edades extremas de la vida, shock, leucopenia, neumona muy extensa, metstasis spticas a distancia, enfermedad debilitante o inmunodepresin.

Los casos restantes son secundarios a otitis media aguda (30%), sinusitis (5%), neumona (20%) y fstula pericraneal postraumtica o posciruga (30%). Estos ltimos pueden cursar en forma de episodios recurrentes, en tanto persista la comunicacin fistulosa. Los datos clnicos y caractersticas del LCR no difieren bsicamente de los de otras meningitis purulentas. Sin embargo, su presentacin suele ser muy aguda, su progresin rpida y la afectacin neurolgica es en general ms grave que la observada en otras etiologas. Los hemocultivos y la tincin de Gram del LCR son positivos en alrededor del 80% de los casos. La mortalidad global de la meningitis neumoccica es de alrededor del 10% en los nios y del 30% en los adultos y apenas ha variado en los ltimos 30 aos. Su principal causa reside en la gran hipertensin intracraneal y la afectacin cerebral secundarias a la intensa reaccin inflamatoria del LCR ocasionada por el neumococo. La mortalidad es superior en los casos de meningitis primaria o secundaria a una neumona y muy inferior en las meningitis recurrentes por fstula pericraneal. Asimismo, la existencia de shock y/o coma arreactivo al ingreso, as como el desarrollo de convulsiones, ensombrecen el pronstico.

Artritis
La artritis neumoccica es secundaria a diseminacin hematgena desde las vas respiratorias. Es ms frecuente en nios y en ancianos y suele presentarse en forma de monoartritis aguda, sin otras caractersticas diferenciales. La aspiracin del material purulento es un complemento necesario de la antibioticoterapia.

Peritonitis
De forma infrecuente, el neumococo causa peritonitis espontnea en pacientes con cirrosis hepticas y en nios con sndrome nefrtico. La patogenia de estas infecciones no est clara, aunque es verosmil que se produzcan tras episodios de bacteriemia originados a partir de las vas respiratorias. El diagnstico se realiza mediante tincin de Gram y cultivo del lquido peritoneal obtenido por paracentesis. El tratamiento antibitico por va sistmica es suficiente para obtener la curacin.

Endocarditis
En la actualidad, la endocarditis neumoccica es una complicacin infrecuente, que ocurre en menos del 1% de las infecciones neumoccicas bacterimicas. Suele manifestarse en el curso de una neumona o de una meningitis y puede afectar tanto vlvulas cardacas normales como previamente alteradas. El curso clnico es en general agudo y destructivo y en muchas ocasiones el tratamiento requiere un recambio valvular durante la fase activa de la infeccin, en especial cuando se afecta la vlvula artica (fig. 17.11). Tratamiento de las infecciones neumoccicas. Sensibilidad del neumococo a los antibiticos. S. pneumoniae ha sido tradicionalmente sensible a un amplio espectro de antibiticos, que incluye penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos, tetraciclinas, cloramfenicol, eritromicina, clindamicina, cotrimoxazol y vancomicina. Sin embargo, en los ltimos 20 aos han aparecido de forma progresiva neumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina y/o a otros antibiticos. La concentracin inhibitoria mnima (CIM) de penicilina para las cepas sensibles es igual o inferior a 0,06 g/mL. De forma arbitraria se ha llegado al acuerdo de considerar neumococos moderadamente resistentes a la penicilina a los que presentan CIM de 0,1-1 g/mL y neumococos altamente resistentes a aquellos con CIM iguales o superiores a 2 g/mL. Tal distincin es til desde el punto de vista clnico, si se considera que la concentracin de penicilina alcanzable en el LCR es de alrededor de 1 g/mL.

Infecciones neumoccicas extrapulmonares


Meningitis
Slo el 20% de los casos de meningitis neumoccica se presentan como una infeccin primaria, sin foco aparente. 2268

INFECCIONES NEUMOCCICAS

Fig. 17.11. Destruccin valvular y formacin de verrugas (flechas) en un paciente con endocarditis artica aguda, que se manifest 72 h despus de su ingreso por presentar neumona y meningitis neumoccica.

La prevalencia actual de cepas con sensibilidad disminuida a la penicilina vara ampliamente de unos pases a otros. En Espaa, la tasa de resistencia a la penicilina es del 30-40% en muestras clnicas de pacientes hospitalizados, un tercio de las cuales son altamente resistentes. La resistencia es cromosmica, se debe a cambios en la estructura y produccin de las protenas fijadoras de penicilina y se produce de forma escalonada, afectando tambin al resto de antibiticos betalactmicos; entre ellos, el imipenem y algunas cefalosporinas de tercera generacin, como la cefotaxima y la ceftriaxona, son los que conservan mayor actividad, con CIM de 2 a 4 veces inferiores a la de la penicilina. La resistencia a ciertos antibiticos no betalactmicos es tambin importante, situndose alrededor del 50% para el

cotrimoxazol, del 25% para el cloramfenicol y del 15% para la eritromicina. En la figura 17.12 se aprecia la evolucin de tales resistencias en un hospital de Barcelona. No se han observado resistencias a la rifampicina ni a la vancomicina. Tratamiento antibitico especfico. La conveniencia de utilizar penicilina para el tratamiento emprico de las infecciones neumoccicas depende de la prevalencia de cepas resistentes y de la localizacin de la infeccin. El tratamiento de un caso comprobado depende de la sensibilidad de la cepa causal, por lo que siempre debe practicarse antibiograma. La penicilina G sigue siendo el antibitico de eleccin en las infecciones causadas por neumococos con CIM iguales o inferiores a 2 g/mL, localizadas fuera del SNC. La actividad bactericida de la amoxicilina es similar a la de la penicilina G. Las neumonas neumoccicas leves, sin complicaciones ni factores de riesgo, pueden tratarse con penicilina procana, 1.200.000 U/12 h por va intramuscular o bien con amoxicilina 1 g/8 h por va oral, durante 7-10 das. En caso de alergia puede emplearse eritromicina, 500 mg/6 h, siempre que el paciente pueda ser controlado de cerca. Las neumonas neumoccicas moderadas y graves, con factores asociados a mal pronstico y/o factores de riesgo de infeccin por cepas de resistencia elevada (enfermedad de base, antibiticos u hospitalizacin previos), pueden tratarse con dosis altas de penicilina G por va intravenosa, 200.000 U/kg y da. En los pacientes graves, si se duda de la etiologa precisa, es ms prudente usar una cefalosporina de tercera generacin, como cefotaxima, a la dosis de 1-2 g/8 h o ceftriaxona, a razn de 1 g/24 h, ambas activas frente a la mayora de los microrganismos potencialmente causales. Otras infecciones como artritis, peritonitis y endocarditis pueden tambin tratarse con dosis elevadas de penicilina G intravenosa. Por el contrario, sta no debe utilizarse en casos de meningitis producidos por cepas con sensibilidad disminuida. Los datos actuales aconsejan el uso inicial de cefotaxima a dosis elevadas, de alrededor de 75 mg/kg cada 6 h, que se han mostrado eficaces en casos con CIM a la penicilina de 4 g/mL. El tratamiento ulterior debe adecuarse a la sensibilidad de la cepa causal. La existencia de casos con mayor resistencia, hasta ahora muy poco frecuentes, hara necesaria la utilizacin de antibiticos no betalactmicos, como la vancomicina y la rifampicina. Medidas complementarias. Muchos pacientes con neumona neumoccica requieren ingreso hospitalario para observar la evolucin inicial y la respuesta al tratamiento. Se debe mantener una buena hidratacin y proporcionar analgesia adecuada para aliviar el frecuente dolor pleurtico. Siempre

Aislados en 4 meses 80 70 60 Cepas resistentes (%) 50 40 Tetraciclina 30 Cloramfenicol 20 Penicilina Cotrimoxazol

Fig. 17.12. Evolucin de la resistencia de Streptococcus pneumoniae a los antibiticos a lo largo de 12 aos en el Hospital Prnceps dEspanya (Barcelona). Muestras procedentes de pacientes con bacteriemia, neumona y/o meningitis. (Cortesa de la Dra. J. LIARES. Servicio de Microbiologa. Hospital Prnceps dEspanya, Barcelona.)

10 Eritromicina Clindamicina 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 Ao (12) (70) (58) (60) (82) (73) (77) (96) (43) (56) (94) (79) (N.o de cepas)

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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

que exista hipoxia o taquipnea debe administrarse oxgeno a fin de mantener una pO2 superior a 60 mmHg. La respuesta al tratamiento antibitico suele ser rpida, con defervescencia brusca en las primeras 48 h, aunque en presencia de bacteriemia, neumona extensa o afectacin pleural, la evolucin puede ser algo ms lenta. El empiema pleural requiere casi siempre la colocacin de un tubo de drenaje. En los pacientes con meningitis, la antibioticoterapia debe complementarse con la administracin precoz de un tratamiento destinado a combatir el edema cerebral y la hipertensin intracraneal; dicho tratamiento consiste en la perfusin nica de una solucin de 1 g/kg de manitol y en la administracin de dexametasona, a razn de 4 mg/6 h durante 2 das. Asimismo, es aconsejable prevenir el desarrollo de convulsiones mediante la administracin sistemtica de fenitona intravenosa. Profilaxis de las infecciones neumoccicas. En la actualidad se dispone de una vacuna que incluye 23 polisacridos capsulares diferentes pertenecientes a los serotipos que causan la gran mayora de las infecciones bacterimicas en EE.UU. y en otros pases. La eficacia de la vacuna se sita alrededor del 60%. A pesar de que su inmunogenicidad es especialmente elevada en individuos jvenes no inmunodeprimidos, se recomienda su uso amplio para reducir la incidencia de infecciones neumoccicas en grupos de alto riesgo. Las indicaciones aceptadas en la actualidad son las siguientes: a) personas mayores de 2 aos (nios y adultos) con asplenia anatmica o funcional, linfoma, mieloma, sndrome nefrtico, infeccin asintomtica por el HIV y fstula de LCR; b) adultos con enfermedad crnica pulmonar, insuficiencia cardaca, insuficiencia renal, alcoholismo o cirrosis, y c) adultos sanos mayores de 65 aos. Esta ltima indica-

cin es la ms debatida, en trminos de coste-beneficio. Despus de la vacunacin inicial, debe repetirse la administracin a los 5 aos.

Bibliografa especial
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Infecciones meningoccicas
J. Garca San Miguel
Las infecciones meningoccicas se caracterizan por su comienzo brusco, posible curso fulminante, mortalidad elevada y peligro de extensin epidmica. Se ha afirmado que ningn microbio es capaz de matar ms rpidamente que el meningococo. La introduccin de las sulfamidas en 1941 contribuy a paliar la situacin. Sin embargo, la aparicin ulterior de resistencia, as como la imposibilidad de realizar una inmunoprofilaxis eficaz en los nios menores de 2 aos y contra los meningococos del grupo B, mantienen vivo el problema. Etiologa. Neisseria meningitidis es un coco gramnegativo que se observa aislado o agrupado en parejas (diplococo), con aspecto de granos de caf enfrentados, ya sea extracelular o en el seno de los polimorfonucleares neutrfilos. El microrganismo posee una cpsula muy difcil de visualizar con la tincin de Gram, pero que puede hacerse evidente en presencia del antisuero especfico (reaccin de tumefaccin capsular). Es un germen exigente, que crece bien en ambiente hmedo a 35-37 C y con atmsfera de anhidrido carbnico al 5-10%. Como medio de cultivo suelen utilizarse el Mueller-Hinton, el agar chocolate o el agar con 10% de sangre. Es catalasa-positivo y oxidasa-positivo. Adems de los datos ya citados, la identificacin se basa en que fermenta la glucosa y la maltosa, pero no la lactosa ni la sucrosa; sin embargo, algunos meningococos no fermentan la maltosa, con lo que resulta difcil diferenciarlos del gonococo (Neisseria gonorrhoeae). La cpsula posee polisacridos heterogneos antignicos que permiten distinguir 13 serogrupos, entre ellos, A, B, C, D, X, Y, Z, W-135 y 29-E, de los cuales los ms impor2270 tantes en el desarrollo de enfermedades son el A, el B y el C, seguidos a distancia por el Y. El 20-50% de los meningococos aislados de portadores no son seroagrupables porque carecen de cpsula. En la membrana externa (subcapsular) de los meningococos existen antgenos proteicos que han permitido aislar 20 serotipos entre los serogrupos, lo cual reviste inters epidemiolgico. As, las cepas del serotipo 2 son las principales responsables de las meningitis por meningococos de los grupos B y C. Es un germen muy sensible al enfriamiento y a la desecacin, por lo que se recomienda realizar la siembra en el medio de cultivo a la cabecera del enfermo. El meningococo posee lipopolisacridos que se comportan como endotoxinas. Epidemiologa. El meningococo se alberga en la nasofaringe. La causa podra estar relacionada con la produccin por el meningococo as como por Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, grmenes productores de meningitis de proteasas extracelulares que escinden la IgA1 de la mucosa farngea. Adems, los aislados de meningococo en los meningococmicos contienen pilli que se adhieren a las clulas no ciliadas nasofarngeas. Sus portadores pueden serlo durante aos (25%) o slo semanas o algunos meses (75%). El nmero de portadores en pocas no epidmicas es del 5%. Este porcentaje se eleva hasta el 20-25% en tiempo de endemia y alcanza el 90-100% durante las epidemias. Se sabe muy poco sobre las causas responsables del estado del portador. Es ms frecuente en adultos jvenes, personas que viven hacinadas, entre los reclutas y en el sexo masculino. Algunos

INFECCIONES MENINGOCCICAS

factores conocidos que favorecen el estado de portador son: a) las infecciones de las vas areas altas; b) la amigdalectoma previa, y c) el hbito tabquico. Se acepta (aunque no se ha comprobado con certeza) que cuando el porcentaje de portadores de una comunidad excede del 20%, existe riesgo de epidemia. La transmisin del meningococo se realiza directamente de persona a persona, por va area. Tambin la prctica de la respiracin boca a boca ha originado varios casos de contagio. Por ltimo, se ha descrito algn caso excepcional de adquisicin por trasplante de rin de un paciente muerto por meningococemia. Durante las pocas endmicas o epidmicas, la inmensa mayora de los casos son primarios. Ello indica que el contagio no suele producirse a partir de los enfermos, sino de los portadores sanos del meningococo. El meningococo del grupo A es clsicamente responsable de las epidemias de esta enfermedad, que suelen ocurrir cada 20 o 30 aos, mientras que los meningococos de los grupos B y C causan los casos espordicos o endmicos. La importancia clnica de conocer el grupo del meningococo depende de su diferente sensibilidad frente a la quimioprofilaxis sulfamdica. As, los serogrupos B y C son resistentes, mientras que el A es sensible; sin embargo, ltimamente se han comunicado meningococos del grupo A resistentes tambin a las sulfamidas. La infeccin meningoccica constituye an un problema sanitario en todo el mundo. Las zonas ms afectas en los ltimos aos se sitan en frica (zona comprendida entre el Sahara y el Ecuador, que se denomina cinturn de la meningitis) y en Brasil. En Espaa existe desde hace aos un estado de pequea endemia, con un brote epidmico en 1963 que ha ido seguido, desde 1971, de una situacin de hiperendemia; ello significa que se observan casos de manera continuada, con aparicin irregular de verdaderos brotes intercalados (6.500 casos en 1979). Los casos espordicos o endmicos aparecen casi siempre a finales de invierno o en primavera. Se afectan mucho ms los nios (el 60% de los casos ocurre antes de los 15 aos de edad). Patogenia. La enfermedad meningoccica ocurre cuando los grmenes de la nasofaringe invaden la circulacin y, a travs de ella, causan meningitis, artritis y otras metstasis spticas. Muchos investigadores no admiten la existencia de una verdadera faringitis meningoccica previa a la invasin del torrente circulatorio. El dolor farngeo que los enfermos relatan a veces lo atribuyen a coincidencias con faringitis vricas. No se sabe por qu un germen tan virulento como el meningococo puede unas veces permanecer confinado en la nasofaringe sin originar enfermedad alguna, y otras producir infecciones gravsimas. Lo que s est demostrado es que la incidencia de la meningitis meningoccica antes de los 12 aos de edad es inversamente proporcional al porcentaje de personas con anticuerpos sricos bactericidas contra el meningococo. As, al nacer, el 50% de los nios tienen anticuerpos que han recibido de la madre por va transplacentaria. Sin embargo, tales anticuerpos no van dirigidos contra el serogrupo B, que es el predominante en Espaa. En efecto, el antgeno polisacrido de este serogrupo es inmunolgicamente idntico a los oligosacridos de diversas glucoprotenas humanas. Por ello, la respuesta inmunolgica es dbil y slo de IgM, pero no de IgG. As pues, los anticuerpos IgM de la madre no pueden atravesar la placenta, y el recin nacido carece de defensas contra el serogrupo B. A partir de los 24 meses de vida se produce un aumento lineal hasta los 12 aos de edad. En los adultos, el 67% tiene anticuerpos contra el serotipo A, y el 86% contra el B. Est bien demostrado que la posesin de estos anticuerpos, que se adquieren siendo portador de meningococos, protege contra la infeccin meningoccica. La susceptibilidad a las infecciones meningoccicas de los pacientes con deficiencias genticas del complemento

constituye un argumento ms en favor de los conceptos mencionados. As, tal predisposicin se advierte en el sndrome de la deficiencia de C3, en el de properdina y en la deficiencia homocigota de los componentes terminales C5, C6, C7 y C8, pero no C9. La deficiencia de los componentes terminales favorece la recurrencia de la infeccin meningoccica, mientras que los otros citados (properdina y C3) no la favorecen. En todos estos casos, la infeccin meningoccica suele estar producida por serogrupos poco habituales, como X, Y, Z, W-135. Anatoma patolgica y fisiopatologa. En la sepsis meningoccica, la alteracin fundamental consiste en una coagulacin intravascular diseminada que determina la aparicin de trombos de fibrina en la microcirculacin. Todo ello origina isquemias localizadas y hemorragias; stas pueden producirse en las suprarrenales, dando origen a la denominada apopleja suprarrenal, que suele ser la base anatmica del sndrome de Waterhouse-Friderichsen, que cursa con signos de insuficiencia suprarrenal aguda, hiponatremia, hiperpotasemia e hipoglucemia. La lesin endotelial, junto con la liberacin de toxinas meningoccicas que son bioqumica y biolgicamente similares a las de los bacilos gramnegativos, desencadenan un proceso de coagulacin intravascular diseminada con consumo de factores de la coagulacin y hemorragias diseminadas cutneas y viscerales. Las toxinas pueden determinar, adems, la hipotensin, primero, y el shock, despus, que se observan en la sepsis meningoccica hiperaguda con afectacin suprarrenal o sin ella. Cabe sealar, asimismo, que ciertas manifestaciones clnicas de la enfermedad meningoccica, como algunas artritis que se observan hacia el quinto o sexto da de la enfermedad, parecen debidas al depsito de inmunocomplejos. Por otra parte, as como la endocarditis meningoccica es excepcional, en la gran mayora de los pacientes que fallecen por sepsis meningoccica se halla miocarditis que, probablemente, contribuye al shock. La patogenia de la miocarditis se ignora.

Sndromes clnicos
Las manifestaciones de las infecciones meningoccicas son polimorfas y de gravedad muy variable. Entre ellas cabe distinguir.

Bacteriemia sin sepsis


Se trata de pacientes con una afeccin trivial de las vas respiratorias altas o con un exantema supuestamente vrico, en los que el hemocultivo demuestra la responsabilidad de N. meningitidis.

Meningococemia leve
Para algunos autores sera la forma de sepsis meningoccica ms habitual. Sin prdromos o slo con dolor de garganta y/o tos, aparece bruscamente fiebre, en ocasiones con escalofros y dolores musculares, sobre todo en la regin lumbar y las pantorrillas, con malestar general. A menudo hay poliartralgias y, a veces, alguna artritis. Sin embargo, los signos ms llamativos son los cutneos, que se advierten en el 75% de los pacientes. Pueden aparecer varias mculas rosadas que recuerdan a la rosola tfica. Otras veces hay vesculas o ndulos como los del eritema nudoso. La aparicin de algunos elementos de prpura petequial, de 1 o 2 mm de dimetro, por lo comn localizados y casi escondidos en las axilas, las muecas, los tobillos o las mucosas como la conjuntiva, constituyen un signo importante, pues traducen un proceso de coagulacin intravascular diseminado. Por consiguiente hay que buscarlos intencionadamente. En el 10% de los casos se halla herpes labial asociado. Entre los datos de laboratorio destacan leucocitosis neutroflica importante y la positividad del hemocultivo que, sin embargo, slo suele con2271

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

seguirse tras varios intentos. El curso de la meningococemia leve puede durar semanas o meses, siendo posible la curacin espontnea sin tratamiento o el trnsito hacia las formas graves que se refieren a continuacin.

Meningococemia aguda fulminante o sepsis meningoccica hiperaguda de Waterhouse-Friderichsen


La enfermedad afecta sobre todo a lactantes y nios de corta edad. Comienza bruscamente con escalofros violentos, seguidos de fiebre elevada, cefalea, prpura petequial y shock que aparece en el transcurso de pocas horas y suele conducir a la muerte. La prpura (fig. 17.13), que a veces es tambin equimtica, se acompaa de hemorragias mucosas y en los rganos internos. Entre ellas destacan las de las suprarrenales (apopleja suprarrenal) a las que se responsabilizaba clsicamente del colapso de los pacientes. La temperatura puede descender en pocas horas hasta cifras anormales, lo cual constituye un signo ominoso. El sensorio suele mantenerse despejado hasta el final. En la denominada forma encefaltica, en cambio, el paciente entra pronto en coma, mientras que las lesiones purpricas son menos extensas y la presin arterial se mantiene. No es raro, sin embargo, que una y otra forma se combinen. Biolgicamente destaca la presencia de leucopenia, con desviacin a la izquierda y signos de coagulacin por consumo debido a coagulopata intravascular diseminada. El hemocultivo resulta siempre positivo, pues la bacteriemia es masiva. La mortalidad, hoy en da (1994), es del 50%.

Fig. 17.13. Prpura petequial extensa en un nio afecto de meningitis meningoccica.

Meningococemia crnica
Muy rara, se manifiesta por brotes febriles de algunos das de duracin, a veces acompaada de escalofros, que aparecen separados por semanas o meses sin que se afecte el estado general de los pacientes. Algunas veces puede haber exantema cutneo, que es fugaz; suele ser maculopapular, pero tambin petequial. En ocasiones hay esplenomegalia. El diagnstico slo puede establecerse por hemocultivo, que en estos casos es difcil. La importancia de esta forma de la enfermedad meningoccica radicara en su eventual trnsito a la meningitis.

Meningitis meningoccica
Se expone en la seccin Neurologa.

Otras manifestaciones
Existe una neumona meningoccica producida en particular por el meningococo del grupo Y, indiferenciable de la neumoccica. Slo el hemocultivo demuestra la responsabilidad del meningococo. En el curso de la meningococemia aguda pueden aparecer, adems de artritis, meningitis, erupciones cutneas y apopleja suprarrenal ya citadas, conjuntivitis, sinusitis, panoftalmitis, otitis, neumona, pleuritis, pericarditis, miocarditis, osteomielitis, proteinuria pasajera, orquitis y epididimitis. Casi todas estas manifestaciones obedecen a la colonizacin directa del germen, pero algunas parecen debidas al depsito de inmunocomplejos. Recientemente se han comunicado infecciones ginecolgicas, indistinguibles de las gonoccicas, causadas por el meningococo. Adems, se insiste en que no es rara la existencia de portadores sanos de meningococos en las vas genitourinarias y en el canal anal, en los dos sexos. Ello implica el peligro terico de transferencia de plsmidos de resistencia a la penicilina desde los gonococos a los meningococos. Diagnstico de las infecciones meningoccicas. En las zonas en que la enfermedad meningoccica es endmica hay que sospecharla siempre, en particular en invierno y primavera, ante todo sndrome menngeo o meningoenceflico de comienzo brusco y ante toda prpura o exantema cutneo febril. En tales casos, est justificado iniciar el tratamien2272

to penicilnico de urgencia, aun sin contar con pruebas seguras, dada la posible evolucin fulminante de la enfermedad. El hallazgo de diplococos gramnegativos en la tincin de Gram (p. ej., en el LCR) es orientador, pero no definitivo, pues algunos grmenes grampositivos, como el neumococo, pueden decolorarse en exceso y prestarse a confusin. El diagnstico de certeza se basa en el cultivo y la posterior identificacin del meningococo en sangre, LCR, lquido articular, pleural, pericrdico y otros. Se debe siempre enfrentar el germen a los antisueros especficos para producir la reaccin de tumefaccin capsular. La tcnica de la contrainmunoelectroforesis resulta til para detectar la presencia de antgeno meningoccico. Es muy sensible y especfica. Adems de efectuarse en el LCR, puede practicarse en lquido articular o pleural, suero y orina. Esta tcnica permite establecer el diagnstico en menos de una hora en el 70-90% de los casos, aunque la tincin de Gram o el cultivo sean negativos e incluso si ya se han administrado antibiticos. Sin embargo, slo es til en las infecciones causadas por los grupos A y C, pero no en las debidas al B, que son las ms frecuentes, con gran diferencia, en Espaa. Tratamiento de las infecciones meningoccicas. La teraputica de las infecciones meningoccicas se basa en la administracin de antibiticos. Gracias a ellos la mortalidad se ha reducido del 70%, en los casos de sepsis antes de la introduccin de las sulfamidas, al 5% actual. Adems, hay que aplicar otras medidas (tratamiento de apoyo) dirigidas al shock, la coagulacin intravascular diseminada y la miocarditis. La quimioprofilaxis de los portadores sanos de meningococo y la vacunacin constituyen, asimismo, aspectos de gran inters sanitario. El aislamiento es innecesario transcurridas las primeras 24-48 h. Tratamiento antibitico. La penicilina es el tratamiento de eleccin de las infecciones meningoccicas. Cabe destacar, adems, que no haban aparecido meningococos resistentes frente a este antibitico hasta 1983. En esta fecha, se comunic la existencia de una cepa de N. meningitidis que haba adquirido, en las vas genitourinarias, un plsmido de 4-5 megadaltons productor de betalactamasas a partir de una N. gonorrhoeae productora de betalactamasas. En 1988, se comunic en Sudfrica el aislamiento del LCR de cepas de N. meningitidis productora de betalactamasa en 2 pacientes

INFECCIONES MENINGOCCICAS

con meningitis. Desde entonces se ha comunicado algn otro caso aislado, sin que el hecho sea preocupante, dada su excepcionalidad. Sin embargo, s resulta alarmante la descripcin en Espaa, en 1985, de cepas de N. meningitidis parcialmente resistentes a la penicilina [concentracin inhibitoria mnima (CIM) de 0,1-1 g/mL], cuya frecuencia no ha cesado de aumentar hasta alcanzar (1994) ms del 5% del total de cepas estudiadas. Por el momento, este aumento parcial de resistencia a la penicilina, debido a alteracin de la PBP-3 (protena fijadora de penicilina) no obliga a cambiar de antibitico, aunque s a elevar las dosis hasta 500.000 U/kg y da por va intravenosa. El fenmeno descrito obliga a que el microbilogo determine la sensibilidad a la penicilina de todos los aislamientos de N. meningitidis, as como la produccin de betalactamasa. Algunos autores, en espera de estos datos, preconizan tratar inicialmente las meningitis meningoccicas con cefotaxima o ceftriaxona. La penicilina G se administra a dosis de 6-12 millones de unidades diarias por va parenteral. Dada la gran sensibilidad del meningococo frente a este antibitico (CIM de 0,3 g/mL), no es necesario dar dosis superiores, excepto si hay meningitis. En tal caso hay que administrar de 12-24 millones de unidades diarias (16 millones/m2 en nios) para conseguir niveles elevados de penicilina en el LCR. Como se ha indicado, en caso de resistencia parcial, se dan 500.000 U/kg y da. El tratamiento debe prolongarse hasta 4 o 5 das despus de conseguida la apirexia, lo que suele equivaler a 10-14 das. En caso de alergia a la penicilina o de dudas sobre la sensibilidad del meningococo a ella, hay que recurrir a la cefotaxima (200-300 mg/kg y da) o la ceftriaxona (100 mg/kg y da). Asimismo, dada la gravedad y la rapidez evolutiva de la meningococemia y de la meningitis meningoccica hay que iniciar el tratamiento inmediatamente aunque no sea seguro sin esperar a la confirmacin bacteriolgica. Tratamiento de apoyo. Si es posible hay que instalar al paciente en una unidad de vigilancia intensiva. La deshidratacin es la regla, por lo que hay que administrar cantidades elevadas de suero salino. Si la presin venosa central baja y se presentan signos de shock sptico, se proceder al tratamiento de ste con prednisona, a dosis de 30 mg/kg, que pueden repetirse. La eficacia de esta teraputica slo est demostrada en presencia de apopleja suprarrenal con insuficiencia suprarrenal aguda (vase la seccin Endocrinologa). Quimioprofilaxis. El trmino quimioprofilaxis est mal aplicado, pues lo que se hace en realidad no es prevenir con frmacos la aparicin de la infeccin meningoccica, sino tratar a los portadores sanos de meningococos, con el fin de reducir la frecuencia de la infeccin meningoccica. La penicilina no resulta eficaz para suprimir los portadores, pues los preparados de accin prolongada no erradican el meningococo de la nasofaringe y la administracin de penicilinas rpidas a dosis elevadas permite la pronta reaparicin del estado de portador. Las sulfamidas (sulfadiazina) constituyeron, en cambio, durante muchos aos, el medicamento de eleccin para los portadores. Sin embargo, su empleo excesivo produjo la aparicin de muchas cepas de meningococos, en especial del grupo B, resistentes a este quimioterpico. Por ello, en la actualidad, se huye de esta profilaxis indiscriminada que aumenta las resistencias, y se prefiere, en cam-

bio, restringir la quimioprofilaxis a los contactos de los pacientes de elevado riesgo, es decir: a) las personas que viven en el domicilio del paciente; b) los nios de la misma clase (no todo el colegio); c) los de la misma guardera infantil; d) los reclutas que comparten el mismo dormitorio, y e) el personal sanitario que puede tener contacto con las secreciones nasofarngeas del paciente (no todo el personal sanitario del hospital). En la actualidad se preconiza la quimioprofilaxis con rifampicina o minociclina, que sera eficaz en el 75% de los portadores. La rifampicina se administra en una sola dosis diaria, en ayunas, de 600 mg (o de 10 mg/kg y da en los nios) durante 2 das. Si no puede utilizarse rifampicina, se recurre a la minociclina a la dosis inicial de 200 mg, seguida de 100 mg cada 12 h durante 3 das (6 dosis en total) y, en nios, 4 mg/kg seguidas de 2 mg/kg cada 12 h, tambin durante 3 das. En la actualidad se afirma que una sola dosis oral de 500 mg de ciprofloxacino es eficaz en el 100% de los portadores. Tambin se ha propuesto el empleo de ceftriaxona. Tras la curacin de la meningitis o de la meningococemia, hay que administrar, asimismo, rifampicina, pues la penicilina no erradica los grmenes de la nasofaringe. Inmunoprofilaxis. Existen en la actualidad vacunas efectivas contra los meningococos de los grupos A y C, pero, por desgracia, no contra los del B, que son los predominantes en Espaa. Se preparan a partir de los polisacridos capsulares de los grupos A y C, que son inmungenos. En la ltima epidemia de Brasil (1971-1976), provocada por meningococos A y C, se utiliz con xito una mezcla de dos vacunas. stas determinan una elevacin notable del ttulo de anticuerpos contra el serotipo correspondiente que, en el caso del meningococo C, dura un mnimo de 4 aos despus de la vacunacin y en el del meningococo A, 2 aos. Mientras que la vacuna anti-C tambin protege a los nios pequeos (hasta 3 meses de edad), la anti-A es ineficaz antes de los 2 aos de edad.

Bibliografa especial
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Infecciones gonoccicas
J. J. Vilata Corell
Concepto. La gonococia (blenorrea, blenorragia o gonorrea) es una enfermedad infectocontagiosa, exclusiva de la especie humana, que se transmite por contacto sexual y est producida por Neisseria gonorrhoeae. El gonococo asienta en las mucosas recubiertas por un epitelio columnar o transicional. En general es una infeccin de la uretra o del cuello uterino, que puede propagarse a las glndulas y rganos vecinos por va ascendente, pero, en ocasiones, la infeccin local primitiva puede ser extragenital produciendo cuadros de conjuntivitis, oftalma, faringitis y anorrectitis. Al igual que otras infecciones, inicialmente es una enfermedad localizada y, dependiendo de las caractersticas del husped y del propio gonococo, puede producirse una septicemia con manifestaciones generales y sistmicas. Epidemiologa. En el siglo XX, la incidencia de la gonococia fue elevadsima durante las dos guerras mundiales. La masiva utilizacin de la penicilina a partir de los aos 1945-1950 produjo una intensa disminucin de su frecuencia. Sin embargo, en los aos 1960-1970, debido a la revolucin cultural y social, se observaron niveles de autntica epidemia, llegando incluso a tasas de 500 casos por 100.000 personas/ao (EE.UU., Suecia). A partir de los aos 1970-1980 se inici un rpido descenso en todos los pases occidentales, que fue mucho mayor a partir de los aos 1980-1990 debido a la prevencin individual con el fin de reducir el riesgo de infeccin por el HIV. El mayor problema epidemiolgico respecto a la gonococia ha sido la aparicin peridica de resistencia a los antibiticos. Tras el descubrimiento de la penicilina, con el paso de los aos se precisaban mayores dosis de dicho antibitico, hasta el punto que incluso se lleg a abandonarlo como tratamiento de eleccin, debido a la aparicin de cepas productoras de betalactamasas. Los brotes de gonococia causados por estas cepas provocaron cambios en las pautas teraputicas, con un mayor uso de las tetraciclinas y la espectinomicina. En los ltimos aos se ha vuelto a revisar la teraputica debido a las resistencias y a las elevadas cifras de concentracin inhibitoria mnima (CIM) de la espectinomicina. El nivel de infectividad de la gonococia es alto. El riesgo para una mujer de adquirir la enfermedad a partir de un varn infectado se estima del 50-70%, y para un varn a partir de una mujer, del 20-30%. Dicho riesgo se incrementa directamente con el nmero de parejas sexuales y depende tambin de las reas anatmicas implicadas o expuestas. En Espaa la gonococia fue incluida en la lista de enfermedades de declaracin obligatoria (EDO) en 1982, y su tendencia ha sido de disminucin progresiva hasta la actualidad. Espectro clnico de la infeccin gonoccica. El espectro clnico de la gonococia es muy amplio e, incluso, las manifestaciones clnicas y la historia natural de la infeccin difieren notablemente en los varones y las mujeres (tabla 17.18). La infeccin gonoccica puede ser asintomtica y localizarse en las mucosas uretral, endocervical, rectal y farngea. El 3-12% de los varones afectos pueden presentar una infeccin uretral sin sintomatologa, constituyendo un grupo transmisor de la enfermedad muy importante. En la mujer, la ausencia de sntomas especficos determina que no se diagnostique la enfermedad gonoccica. Adems, la posibilidad de asociarse en el crvix a otras infecciones, hace que incluso tras una exploracin adecuada no se llegue al diagnstico 2274

TABLA 17.18. Espectro clnico de la gonococia


Infeccin asintomtica Uretra Recto Endocrvix Faringe Infeccin sintomtica Uretritis Proctitis Conjuntivitis del recin nacido Bartolinitis Cervicitis Faringitis Complicaciones por contigidad Epididimitis Abscesos glandulares Prostatitis Endometritis Salpingitis Peritonitis Infeccin gonoccica diseminada Dermatitis Endocarditis Artritis, tendosinovitis Meningitis

correcto, lo que contribuye a que se mantenga la creencia de que en la mujer la incidencia de gonococias asintomticas es altsima. La infeccin sintomtica de la gonococia se localiza en la mucosa que haya servido de puerta de entrada al gonococo, produciendo sobre todo cuadros clnicos no complicados de uretritis en el varn y cervicitis en la mujer. La rectitis y la faringitis se producen en ambos sexos relacionados con contactos sexuales anales o bucales. La conjuntiva del recin nacido se infecta durante el alumbramiento al pasar por el canal del parto de toda madre con infeccin gonoccica cervical, producindose una conjuntivitis gonoccica del recin nacido (oftalmia neonatorum). Sin tratamiento, la infeccin puede diseminarse por contigidad y provocar cuadros clnicos en estructuras anatmicas prximas, como infeccin de las glndulas parauretrales, epididimitis, salpingitis, abscesos, linfangitis, o diseminarse por va hematgena originando una infeccin gonoccica con manifestaciones cutneas, artritis, endocarditis e, incluso, meningitis. Tanto las complicaciones locales como las generales revisten mayor gravedad que los cuadros sintomticos iniciales.

Sndromes clnicos
Gonococia en el varn
A los 2-5 das de un contacto sexual se produce una secrecin mucosa en la uretra anterior, que se acompaa de ligero prurito y sensacin urente espontnea y en la miccin. A los pocos das, la secrecin aumenta considerablemente y adquiere un aspecto purulento amarillo-verdoso, intensificndose los sntomas de inflamacin, con intensa disuria, calor y en ocasiones dolor. Con frecuencia el meato urinario est edematizado y enrojecido. El cuadro clnico puede limitarse a una uretritis anterior aguda o evolucionar hacia una

INFECCIONES GONOCCICAS

uretritis ms posterior y, en ocasiones, asociarse a sntomas de tenesmo y miccin muy dolorosa, con aparicin de gotas de sangre al final de aqulla e, incluso, dolor en la ereccin. Los orificios glandulares situados junto al frenillo y parauretrales pueden ser infectados por el gonococo y presentarse clnicamente como unos pequeos ndulos inflamatorios, semiduros y redondeados, palpables junto al frenillo y al surco balanoprepucial. La complicacin local ms frecuente y por contigidad es la epididimorquitis, con un comienzo brusco de dolor e inflamacin unilateral que alcanza hasta el testculo. Con la exploracin se observa una gran asimetra de la bolsa escrotal por la inflamacin, que es mxima en el epiddimo. El diagnstico diferencial fundamental debe realizarse con la torsin testicular y con los tumores testiculares. La secuela caracterstica en caso de que los pacientes no reciban tratamiento es la infertilidad. Puede complicarse tambin con cuadros de prostatitis aguda, aunque en ocasiones puede limitarse a un solo lbulo, por lo que la sintomatologa es muy variada; no obstante, en general el dolor se localiza en el perineo, hay necesidad imperiosa de orinar y, a veces, fiebre moderada.

Gonococia en la mujer
En la mujer la infeccin se localiza en primer lugar en el epitelio columnar del endocrvix, originando un cuadro de endocervicitis y, al contrario que en el varn, los signos y sntomas no estn bien definidos. La mayora de las mujeres desarrollan sntomas muy discretos o inespecficos, entre los cuales los ms frecuentes son leucorrea, disuria y prurito genital, pero puede ser asintomtico en el 50% de los casos. La abundante supuracin amarillo-verdosa y espesa que suele originarse en la cervicitis gonoccica puede pasar inadvertida por considerarse normal, dada la frecuencia de leucorrea producida por otras causas. La localizacin del gonococo en la uretra femenina suele ser posterior a la afectacin cervical; la infeccin se produce por las propias secreciones y origina un cuadro clnico de disuria, polaquiuria y tenesmo, clnicamente indistinguible, en ocasiones, de una cistitis. El orificio externo del conducto excretor de las glndulas de Bartholin permite la entrada del gonococo y provoca un cuadro clnico denominado bartolinitis. Aunque sta puede constituir el sntoma inicial, suele ser secundaria a una cervicitis o uretritis gonoccica. El proceso, generalmente unilateral, puede ser tan agudo que obstruye el conducto excretor ocasionando un absceso muy doloroso, rojo y caliente al principio y luego fluctuante, que puede abrirse espontneamente. En ocasiones, si el proceso inflamatorio no es muy intenso, es posible observar una secrecin purulenta con abundantes gonococos por el orificio de la desembocadura de la glndula. La infeccin ascendente en la mujer es un problema grave, ya que entre el 10 y el 17% de los casos de gonococia femenina desarrollan salpingitis aguda, y el 20% de ellas tendr problemas de esterilidad. La enfermedad inflamatoria plvica (EIP) engloba los trminos de endometritis, salpingitis y peritonitis ya que es difcil diferenciarlas clnicamente y en ocasiones, incluso, ocurren de manera simultnea. El gonococo participa etiolgicamente de la EIP en alrededor del 40-50% de los casos y puede producir cuadros agudos, subagudos y crnicos. Existen factores en la mujer que pueden favorecer la infeccin ascendente, como alteraciones anatmicas o funcionales, cambios menstruales, utilizacin de anovulatorios orales y dispositivos intrauterinos. Los criterios clnicos para el diagnstico presuntivo de la EIP son la aparicin de fiebre con leucocitosis y aumento de la VSG; asimismo, suelen asociarse nuseas y vmitos. La paciente manifiesta leucorrea, disuria y metrorragias con dolor anexial en la deambulacin y en las relaciones sexuales.

prcticas sexuales anales de la poblacin heterosexual u homosexual. Se han observado hasta el 1% de gonococias rectales en pacientes heterosexuales y el 33% en grupos de homosexuales. Generalmente, la rectitis gonoccica asintomtica es la ms frecuente. Cuando hay sntomas, stos consisten en escozor, prurito anal, tenesmo, defecacin dolorosa y heces manchadas de sangre o de pus. En ocasiones se presenta como una forma subaguda, en la que la rectoscopia puede mostrar una mucosa edematosa y roja, cubierta de abundante supuracin, con mltiples erosiones y zonas de inflamacin circunscrita. La gonococia farngea ha aumentado en los ltimos aos; as, se diagnostica hasta en el 15% de los pacientes heterosexuales y en el 30% de los homosexuales. El cuadro clnico asintomtico es el ms frecuente y, por lo general, las manifestaciones clnicas son muy discretas, siendo excepcional la angina febril aguda. La gonococia oftlmica del adulto, aunque infrecuente, puede producirse por autoinoculacin de las secreciones procedentes de la uretra o del crvix. La sintomatologa comienza por una intensa inyeccin vascular y edema palpebral. A los 2 o 3 das, con la disminucin del edema palpebral, aparece abundante secrecin purulenta que, si persiste, puede afectar incluso la crnea. La oftalma gonoccica del recin nacido se adquiere en el canal del parto y origina una conjuntivitis aguda bilateral que conduce en pocos das a la ceguera. Actualmente es infrecuente en los pases desarrollados debido a la prevencin que se realiza mediante la aplicacin de pomadas o colirios de tetraciclinas en las conjuntivas oculares de los nios al nacer.

Infeccin gonoccica diseminada


La diseminacin de N. gonorrhoeae hacia la circulacin sangunea se estima que ocurre en el 1-3% de los pacientes con gonococia, observndose la mayora de los casos en mujeres. Se ha comprobado que la diseminacin no se debe exclusivamente a caractersticas especficas de las cepas de gonococos (auxotipos resistentes a algunos factores del husped), sino que tambin determinados factores relativos al husped pueden influir en la diseminacin de la enfermedad, como la existencia de infeccin gonoccica farngea, la menstruacin, el embarazo o permanencia del gonococo en mucosas sin tratar. El sndrome clnico se denomina tambin sndrome artritis-dermatitis, cuyas manifestaciones clnicas son tan caractersticas que por lo comn puede efectuarse el diagnstico de presuncin ante los hallazgos clnicos. Suele instaurarse un cuadro de fiebre alta, escalofros, poliartralgia migratoria, artritis y tendosinovitis. Las lesiones cutneas son por lo general muy precoces y comienzan como pequeas mculas eritematosas que se transforman en vesiculopstulas con base eritematosa o en mculas purpricas que pueden llegar a alcanzar 2 cm de dimetro. Estas lesiones purpricas se localizan en la mayora de los casos en las palmas de las manos, las plantas de los pies y sobre las articulaciones. Las vesiculopstulas suelen ser muy tenues y escasas y aparecen principalmente en las extremidades. La involucin de las lesiones se produce por lo comn en unos 4 das. Las lesiones cutneas de la gonococemia son muy parecidas a las de la meningococemia y la endocarditis bacteriana no gonoccica. La artritis suele afectar una o dos articulaciones, como mximo, preferentemente las grandes articulaciones, siendo las ms afectadas, por orden decreciente de frecuencia, la rodilla, la escapulo-humeral, la mueca y las pequeas articulaciones de la mano. Diagnstico de las infecciones gonoccicas. El diagnstico de la infeccin gonoccica no se debe realizar slo por criterios clnicos, sino que ha de procederse a la toma del exudado o supuracin correspondiente para demostrar la presencia de N. gonorrhoeae. Para obtener la muestra en el varn, se introduce una torunda fina de algodn comercial, 2275

Localizaciones extragenitales
La gonococia anorrectal se produce por inoculacin directa, por lo que su frecuencia estar relacionada con las

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

TABLA 17.19. Diagnstico diferencial clnico de la uretritis gonoccica y la uretritis no gonoccica


Uretritis gonoccica Perodo de incubacin 2-5 das Secrecin Consistencia Color Cantidad Disuria Purulenta Amarillo-verdoso Muy abundante Importante y frecuente Uretritis no gonoccica 7-20 das Mucoide Transparente, opalina Escasa Discreta e intermitente

lis y Mycoplasma genitalium. Sin embargo, a pesar de los actuales mtodos de diagnstico microbiolgicos, el 20-40% de las uretritis son de etiologa desconocida y se las designa uretritis inespecficas. Son uretritis persistentes y muy recidivantes a pesar de realizar tratamientos con antibiticos de forma prolongada y simultnea a la pareja, debido a la falta de conocimiento del agente etiolgico. Existen otras causas de uretritis no infecciosas que se han de tener en cuenta en el diagnstico diferencial con la gonococia, como las causadas por anomalas congnitas, por factores mecnicos (cateterizacin, instilacin de sustancias qumicas) y por neoplasias uretrales. Tratamiento de las infecciones gonoccicas. En los ltimos aos, el inters en el tratamiento de la gonococia se ha centrado en la utilizacin de un antimicrobiano que acte sobre las cepas resistentes a la penicilina, las productoras de penicilinasa y tambin sobre los gonococos resistentes a las tetraciclinas. Asimismo, se recomienda el empleo de un antibitico administrado en monodosis, que produzca los menores efectos secundarios posibles y que sea de bajo precio. Gonococia no complicada. Debido a que en Espaa el porcentaje de cepas productoras de penicilinasa es superior al 10%, en los casos de uretritis, cervicitis, rectitis y faringitis gonoccicas, se deben seguir las pautas de la OMS que recomienda la administracin de 250 mg de ceftriaxona por va intramuscular en dosis nica o 400 mg de cefixima o 500 mg de ciprofloxacino por va oral en dosis nica y como tratamiento alternativo se dispone de la espectinomicina, a razn de 2 g por va intramuscular. La espectinomicina en la faringitis gonoccica o rectal presenta tasas de fracasos elevadas. La novedad que se ha incorporado con una gran eficacia y en dosis oral nica es la cefixima como tratamiento alternativo a la ceftriaxona en la gonococia no complicada. La Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado, recientemente la comercializacin de la cefpodoxima-axetilo una nueva cefalosporina oral de tercera generacin, que es muy eficaz en el tratamiento de la gonococia no complicada en dosis nica de 200 mg por va oral. Infeccin gonoccica en la mujer embarazada y en el recin nacido. La pauta recomendada en la mujer embarazada con gonococia consiste en ceftriaxona 250 mg por va intramuscular en dosis nica y control posterior del cultivo cervical postratamiento, con vigilancia clnica estrecha para prevenir una infeccin gonoccica diseminada y para evitar la transmisin de la infeccin al nio en el canal del parto. El recin nacido de madre con gonococia no tratada, que padece oftalma o infeccin gonoccica diseminada debe tratarse durante 7 das (10-14 das si existen sntomas de meningitis) con una de las siguientes pautas: ceftriaxona, 25 a 50 mg/kg y da por va intravenosa o intramuscular en una nica dosis diaria, o cefotaxima, 25 mg/kg por va intravenosa durante 12 das. Con el tratamiento parenteral, en caso de oftalma asociada no se requiere la aplicacin de antibiticos locales, siendo suficientes las irrigaciones con soluciones salinas. Infeccin gonoccica diseminada. El paciente con sospecha de infeccin gonoccica diseminada debe ser hospitalizado para asegurar el cumplimiento del tratamiento, confirmar el diagnstico, evitar complicaciones y demostrar la posibilidad de complicaciones como endocarditis o meningitis. Las pautas recomendadas para el tratamiento de la infeccin diseminada son: ceftriaxona, a la dosis de 1 g por va intramuscular o intravenosa cada 24 h, ceftizoxima, 1 g por va intravenosa cada 8 h, o cefotaxima, 1 g intravenosa cada 8 h. Aunque algunos autores cifran la duracin del tratamiento en 7 das, sta an no se ha establecido, por lo que depender de la evolucin clnica y de los controles microbiolgicos del paciente. En caso de meningitis y endocarditis por N. gonorrhoeae se requieren pautas de ceftriaxona de 1-2 g por va intravenosa cada 12 h. La duracin de la teraputica no se ha establecido, pero se aconseja para la meningitis unos 10-

unos 2-4 cm en la uretra anterior, y se le imprime un giro enrgico para que se adhiera suficiente cantidad de exudado. En la mujer, tras la introduccin del espculo, se recoge la supuracin endocervical mediante una torunda introducida tambin 2-4 cm dentro del crvix uterino. La recogida de muestra se puede realizar con tcnicas semejantes en el recto y en la faringe. La tincin de Gram es el mtodo de eleccin para el examen directo de las muestras. La observacin de diplococos gramnegativos en el interior de los leucocitos polimorfonucleares establece el diagnstico de gonococia en el varn y tiene una sensibilidad del 96%. Sin embargo, en la mujer la sensibilidad de la tincin es del 50-60%. El cultivo de la muestra es de gran utilidad sobre todo en la mujer y en las extensiones procedentes del recto y faringe por la gran variedad de flora, donde es relativamente frecuente el fracaso de la tincin de Gram. Para el cultivo del gonococo se utilizan medios selectivos, como Thayer-Martin, Martin-Lewis o New York City. La presencia de citocromoxidasa permite el diagnstico de gnero, y la oxidacin de los azcares, el de especie. Se debe investigar la produccin de penicilinasa en todas las cepas para evitar fracasos teraputicos y realizar una correcta vigilancia epidemiolgica de la resistencia a antimicrobianos. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial clnico de la uretritis gonoccica con la uretritis no gonoccica (UNG) es en ocasiones difcil (tabla 17.19) porque el paciente puede no precisar el perodo de incubacin, por la escasez de sintomatologa subjetiva u objetiva e incluso porque, al haber orinado recientemente, ha disminuido la supuracin en la primera consulta. La UNG se caracteriza clnicamente por una secrecin uretral por lo comn discreta, mucoide y con disuria en la miccin o espontnea, de baja intensidad y discontinua. Para su diagnstico se requiere la ausencia de diplococos en la tincin de Gram, la ausencia de N. gonorrhoeae en cultivos selectivos, la falta de resolucin de la uretritis con tratamiento especfico para gonococia y la presencia de ms de 4-5 leucocitos polimorfonucleares por campo en la extensin de la muestra al microscopio ptico. En la mujer, el cuadro clnico es el de una cervicitis, los sntomas son prcticamente imperceptibles y, en caso de existir intensa leucorrea con molestias vulvovaginales, se debe realizar el diagnstico diferencial con la vaginitis de origen tricomonisico (Trichomonas vaginalis), que se presenta por lo comn con un exudado vaginal profuso, espumoso y maloliente. La demostracin del parsito en una extensin con suero fisiolgico al microscopio ptico permite el diagnstico. La vaginitis por Candida albicans es muy frecuente en la mujer, y cursa con prurito intenso y exudado blanco y cremoso. Su diagnstico depende de la observacin de levaduras en una extensin al microscopio ptico y del cultivo en medio de Sabouraud. Los microrganismos implicados con mayor frecuencia en las UNG son Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum. Tambin se aslan, aunque menos a menudo, T. vagina2276

PRINCIPALES INFECCIONES CAUSADAS POR ENTEROBACTERIAS

14 das y para pacientes con endocarditis, aproximadamente, unas 4 semanas. Tratamiento de infecciones asociadas. En algunos pases con alta prevalencia de C. trachomatis, sta suele asociarse con bastante frecuencia (40-60%) a uretritis o cervicitis gonoccica, por lo que a continuacin del tratamiento de la gonococia con ceftriaxona se recomienda administrar 100 mg de doxiciclina cada 12 h por va oral, durante 7 das. Esta recomendacin, aunque vlida en atencin primaria para pases con alta prevalencia, puede no ser aplicable en Espaa, ya que la prevalencia de C. trachomatis es muy baja y no se dispone de la incidencia real de C. trachomatis en nuestro medio. Es preferible tratar primero la gonococia y, si aparecen signos y sntomas de UNG, identificar el microrganismo y proceder a su tratamiento posterior. Control de la curacin y seguimiento. Tras el tratamiento de la gonococia se procede a un control clnico y microbiolgico tanto del paciente como de las parejas sexuales que estuvieron expuestas al gonococo. Las pruebas de control de curacin incluyen habitualmente extensiones y cultivos de uretra en el varn y de crvix en la mujer. En el caso de que la extensin y los cultivos sean negativos y el paciente presente todava un exudado seroso, discreto y sntomas mnimos de disuria, no procede repetir el tratamiento, sino que deben identificarse en el laboratorio posibles microrganismos asociados que puedan ser responsables de esta UNG u otras causas diferentes de las infecciosas que pudieran mantener esta sintomatologa. Con cierta frecuencia el padecimiento de una gonococia representa para el enfermo una experiencia desagradable que se acompaa de cierto grado de culpabilidad, al que se aade un estado de ansiedad incluso obsesivo, que lo lleva a consultar repetidamente al mdico sin presentar sntomas clnicos ni alteraciones de laboratorio. En estos casos conviene prestar ayuda psicolgica.

Prevencin de las infecciones gonoccicas. La prevencin de la gonococia depender del conocimiento y la actitud particular que sobre estas enfermedades tenga el individuo y de las estrategias que cree y promocione la comunidad, como programas de educacin e informacin para limitar la infeccin en los grupos de riesgo (prostitutas, homosexuales y heterosexuales promiscuos, adolescentes) y en el resto de la poblacin. En el medio sanitario, clsicamente la prevencin de la oftalmia neonatorum por gonococo se realizaba mediante la instilacin en los ojos del recin nacido de gotas de una solucin de nitrato de plata en el momento de nacer. Actualmente se recomienda una sola aplicacin de eritromicina al 0,5% en ungento oftlmico o de tetraciclina al 1% en ungento oftlmico durante la primera hora despus del nacimiento. El control de la gonococia en el adulto se basa en el correcto diagnstico y tratamiento, el seguimiento de los contactos sexuales expuestos y el establecimiento de sistemas de vigilancia. De forma individual se recomendar la utilizacin de preservativo tanto en el varn como el recin comercializado para la mujer.

Bibliografa especial
HANDSFIELD HH, MC CORMACK WM, HOOK EW III. A comparison of single-dose cefixime with ceftriaxone as treatment for uncomplicated gonorrhea. N Engl J Med 1991; 325: 1.337-1.341. HOOK EW, HOLMES KK. Gonococcal infections. Ann Intern Med 1985; 102: 229-243. JEPHCOTT AE. Epidemiology of resistance in Neisseria gonorrhoeae. J Antimicrob Chemother 1986; 18 (supl): 199-205. JOHSON SR, MORSE SA. Antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae: Genetics and mechanisms of resistance. Sex Transm Dis 1988; 15: 217-224.

Principales infecciones causadas por enterobacterias


J. Garca San Miguel
Enterobacteriaceae son una familia compleja de bacilos entricos gramnegativos, algunos de los cuales son patgenos para el ser humano. A travs de un mecanismo fisiopatolgico comn, consistente en la liberacin de endotoxinas, muchos de estos bacilos cursan con un cuadro clnico muy homogneo que se denomina, sin ms calificativos, sepsis o bacteriemia por gramnegativos. Algunos de los gneros o especies de esta familia originan, adems, manifestaciones clnicas especiales que les son peculiares. Por otra parte, los gneros Salmonella, Shigella y Yersinia originan cuadros clnicos dotados de tanta personalidad que escapan al marco de este apartado y se estudian ms adelante. Por diversas causas que se analizarn luego, los bacilos gramnegativos constituyen hoy en da la causa ms frecuente de infecciones intrahospitalarias, seguidas por las infecciones estafiloccicas. Etiologa. La familia Enterobacteriaceae comprende bacilos gramnegativos, no esporulados, fundamentalmente aerobios (pero tambin anaerobios facultativos), que se caracterizan bioqumicamente porque fermentan la glucosa y reducen los nitratos a nitritos. Esta familia consta de 15 gneros que forman varios grupos muy relacionados, expuestos en la tabla 17.20.

TABLA 17.20. Enterobacteriaceae agrupadas por gneros relacionados


Escherichia Shigella Salmonella Arizona Citrobacter Edwardsiella Erwinia Klebsiella Enterobacter Serratia Hafnia Proteus Morganella Providencia Yersinia

Antgenos. Los antgenos de los diversos microrganismos de Enterobacteriaceae, que estn muy relacionados entre s, son los somticos (O), flagelares (H) y capsulares (K). Los antgenos O o somticos son lipopolisacridos termostables de la pared celular que se encuentran en las formas S (de smooth = liso) de todos los miembros de la familia y se determinan por aglutinacin. El anlisis qumico demuestra que tienen un contenido aproximado de un 60% de polisacridos, 20-30% de lpidos y 3,5-4,5 % de hexosamina. Se com2277

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

portan como endotoxinas y parecen responsables de la mayora de las manifestaciones clnicas. Estructuralmente constan de tres partes: a) una regin, o porcin terminal, constituida por unidades de oligosacridos (6-desoxihexosas, 3,6-didesoxihexosas y heptosas) que se repiten y que son las responsables de la especificidad antignica O; la prdida de los oligosacridos O especficos resulta en sucesivas mutantes R (de rough = rugoso), como Ra, Rb, Rc, Rd, Re; b) otra regin, o porcin media, formada por cinco oligosacridos diferentes unidos al lpido A por el cido cetodesoxioctonato o KDO (del ingls, ketodeoxyoctonate), y c) una ltima regin o lpido A que se halla unido a la membrana ms externa de la pared bacteriana y es responsable de las propiedades biolgicas de las endotoxinas. El lpido A est compuesto por fosfato de glucosamida y cidos grasos, y no slo se le encuentra en Enterobacteriaceae, sino tambin en otros grmenes gramnegativos. La porcin terminal y la media de los lipopolisacridos de muchas Enterobacteriaceae, as como de otros grmenes gramnegativos, posee un ncleo glucolipdico similar que podra comportarse como un antgeno comn utilizable para la elaboracin de vacunas potencialmnente tiles contra un amplio espectro de estos grmenes. Se ha referido que el nivel de anticuerpos de los pacientes con bacteriemia por gramnegativos contra este ncleo glucolipdico est en relacin directa con el grado de resistencia de aqullos frente a la infeccin y el shock. Los antgenos H estn localizados en los flagelos y son termolbiles. Estn formados por una protena denominada flagclina. La especificidad de estos antgenos depende del contenido en aminocidos y del orden en que se disponen. El alcohol y los anticuerpos anti-H especficos los inmovilizan (anticuerpos inmovilizantes). Por otra parte, los antgenos H pueden experimentar variaciones de fase muy profundas e incluso perderse. No se conoce su papel en la patogenia de estas infecciones, aunque se ha sugerido que los flagelos de los que forman parte podran ser responsables de la progresin de los grmenes por las vas urinarias (p. ej., los Proteus sp). Los antgenos K o capsulares se hallan en diversos miembros de Enterobacteriaceae, como el antgeno K de Escherichia coli, el antgeno Vi de Salmonella typhi y de Citrobacter, el antgeno M de Salmonella, Arizona y E. coli y los capsulares de Klebsiella. Los antgenos K son polisacridos cidos situados en la superficie celular. Los antgenos de E. coli se dividen en dos grupos. El primer grupo, dotado de elevada carga elctrica y de peso molecular relativamente bajo, posee una motilidad electrofortica muy notable. En la actualidad se conoce la estructura de muchas. Una de ellas, el antgeno K1, es un homopolmero linear de cido n-acetilneuramnico. El segundo grupo posee menor carga elctrica y el peso molecular es mayor, por lo cual la motilidad electrofortica es escasa. Forman grandes cpsulas mucosas. Los diversos antgenos K de cada grupo se diferencian entre s: a) por inmunotipificacin (mediante doble difusin en gel o inmunoelectroforesis) cuando son lo suficientemente antignicos, y b) por fagotipificacin, es decir, por medio de bacterifagos que lisan los organismos con antgenos K poco antignicos. Se ha discutido ampliamente si los antgenos K constituyen factores de virulencia o no. Lo que parece claro es que la combinacin de ciertos antgenos K, con antgenos O especficos y los pili de tipo p (p-pili) originan cepas virulentas. As pues, la virulencia sera multifactorial y, en este contexto, los antgenos K desempearan un papel. A este respecto es sabido que los antgenos K dificultan, o impiden, la fagocitosis de los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos, porque inhiben la activacin de la va alternativa del complemento que es necesaria para la opsonizacin en ausencia de anticuerpos especficos. Algunos antgenos K, como el K2 y el K5 son poco inmungenos, por lo que apenas suscitan la elaboracin de anticuerpos. Adems, algunas cepas de E. coli especialmente patgenas poseen anticuerpos K especficos, como el K1 en 2278

las cepas responsables de meningitis neonatal, y los K1, K2, K3, K5 y K13 en las de pielonefritis. Endotoxinas. Son lipopolisacridos situados en las paredes celulares de los bacilos entricos gramnegativos. Ya se ha descrito la estructura qumica (vase anteriormente) y en la patogenia (vase Bacteriemia y shock sptico) se describen sus efectos clnicos y biolgicos. Fimbrias. Son prolongaciones filamentosas que se hallan en muchos miembros de la familia Enterobacteriaceae y tambin en otros gramnegativos. Tambin se denominan pili. Permiten a los microrganismos que los poseen adherirse a receptores especficos de clulas mucosas y epiteliales de las vas respiratorias, digestivas y genitourinarias. Estn compuestos por monmeros proteicos dispuestos en hlice, denominados adhesinas, y se unen a los diversos hidratos de carbono (polisacridos, glucoprotenas y glucolpidos) que constituyen sus receptores. Tal unin o adherencia es extraordinariamente selectiva. As, las fimbrias o pili del tipo I, que son muy comunes y se hallan en multitud de cepas de E. coli, Klebsiella spp y Salmonella spp, se unen especficamente a receptores que contienen manosa. Por eso, si se trata a los receptores con concanavalina A, que es una lecitina vegetal que se une a la manosa, la citada adherencia queda abolida. Las especies bacterianas pueden poseer varios pili. Por ejemplo, las cepas uropatgenas de E. coli, adems de los pili I, poseen p-pili, que se unen a los residuos de galactosa de los glucolpidos. Las fimbrias o pili no son, en s mismas, factores de virulencia. Sin embargo, su presencia permite la adherencia de la bacteria al receptor especfico epitelial o mucoso que, a menudo, constituye el primer paso imprescindible para que los microrganismos ejerzan sus efectos patgenos. Plsmidos. Como es sabido se trata de fragmentos de DNA extracromosmico y transmisibles de bacteria a bacteria, no siempre de la misma especie, provistos de diversas propiedades, como la de la resistencia bacteriana (plsmidos R) o la produccin de toxinas. Abundan en las enterobacterias, facilitados por el empleo de antibiticos, y se extienden con facilidad, en especial en el mbito hospitalario. Epidemiologa. La epidemiologa de la familia Enterobacteriaceae est muy relacionada con la de las infecciones intrahospitalarias. Las causas de que, a partir de 1960, las infecciones por bacilos entricos gramnegativos se hayan hecho cada vez ms frecuentes son las siguientes: Ubicuidad de los bacilos gramnegativos. Acaso por tratarse de grmenes relativamente poco virulentos, en comparacin con patgenos como el estafilococo dorado o los estreptococos betahemolticos del grupo A, se hallan muy difundidos, tanto entre los pacientes como en el ambiente hospitalario. En los pacientes se hallan, como comensales o saprofitos, en el tubo digestivo, la orofaringe, el canal genital y zonas prximas y en ciertas reas de la piel. En el tubo digestivo abundan sobre todo E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes y especies de Proteus; aun as, slo representan el 1/1.000 del total de Bacteroides y dems anaerobios de la flora intestinal. En el ambiente hospitalario son abundantsimos, hallndose especialmente: a) en el agua corriente desde la cual los grmenes pueden contaminar todo los elementos que se limpien con ella; b) equipos comerciales de catteres y sondas; c) sueros (que a veces contienen endotoxinas de estos grmenes, responsables de reacciones a pirgenos); d) jabn; e) locin para manos; f) equipos de respiracin mecnica; g) tubos de traqueotoma, y otros. Resistencia a los antibiticos. La adquieren tan rpidamente que la introduccin de nuevos antibiticos suele ir seguida, al cabo de meses o pocos aos, de la aparicin de cantidades crecientes de bacilos entricos gramnegativos resistentes a aqullos. La resistencia est mediada por plsmi-

PRINCIPALES INFECCIONES CAUSADAS POR ENTEROBACTERIAS

dos cuya transferencia, que suele ocurrir en el tubo digestivo, puede producirse entre bacterias de la misma especie o de especies diferentes. Est demostrado que la administracin de antibiticos favorece la adquisicin de resistencia, adems de contribuir a la multiplicacin de los grmenes con resistencia natural al inhibir el crecimiento de la flora competitiva sensible. Progresos de la tecnologa teraputica. En el cuidado de los enfermos se utiliza constantemente, hoy da, un conjunto de tcnicas ms o menos complejas que entraan el riesgo de introducir grmenes directamente en el medio interno (circulacin, alveolos pulmonares y vas urinarias), con lo cual la frecuencia de las infecciones se multiplica. Entre ellas destacan: a) los catteres intravenosos permanentes, utilizados para la administracin de perfusiones, alimentacin parenteral, medida de la presin venosa central y otros usos; b) sonda vesical permanente; c) equipos de respiracin mecnica y aerosolterapia; d) hemodilisis; e) dilisis peritoneal; f) circulacin extracorprea, y otros. Introduccin de teraputicas que disminuyen las defensas orgnicas. Con los citostticos, los glucocorticoides y las radiaciones ionizantes, entre otros, se consigue prolongar la vida de muchos pacientes neoplsicos, y aun curar algunos, pero al precio de una depresin de la inmunidad que predispone a la infeccin. Por eso, hoy da, se da la paradoja de que muchos pacientes afectos de hemopatas malignas no mueren a causa de su enfermedad neoplsica, sino de infecciones. Tambin los trasplantes (renal, de mdula sea, etc.) prenden a costa de una inmunodepresin teraputica predisponente a las infecciones. Las tcnicas quirrgicas de implantacin de prtesis valvulares, segmentos de aorta, desviaciones entre los ventrculos cerebrales y la aurcula, y otras, crean zonas anatmicas desvitalizadas que se infectan fcilmente. El progreso de los tratamientos de apoyo o de sostn prolongan la vida de enfermos crnicos (cirrticos) o ancianos (accidentes vasculares cerebrales), que son presa fcil de los microrganismos. En todos estos casos, una consecuencia del avance de la teraputica es la multiplicacin de las infecciones. Enfermedades predisponentes. Ciertas enfermedades, frecuentes en los hospitales, predisponen a las infecciones por gramnegativos, cuyo pronstico se relaciona con la ndole y la gravedad de dichas enfermedades. Entre ellas cabe citar leucemias, linfomas, neoplasias diseminadas, cirrosis, insuficiencia renal crnica, diabetes y otras. Todas estas enfermedades, la mayora de las cuales acababan antes con la vida de los pacientes rpidamente, permiten ahora supervivencias ms o menos prolongadas. Los pacientes afectos suelen pasar temporadas en los hospitales para la prctica de exmenes o teraputicas determinadas y corren el riesgo de contraer, entre otras, infecciones por bacilos gramnegativos. Caracteres de la inmunidad frente a los gramnegativos. Nuestros conocimientos sobre el papel de la inmunidad humoral y celular en las infecciones por bacilos entricos gramnegativos son escasos. Los anticuerpos especficos de tipo contra los antgenos somticos (O) y capsulares (K), que son eficaces en el animal de experimentacin, no confieren proteccin apreciable en la especie humana. Se ha referido la aparicin de bacteriemia por gramnegativos en pacientes con ttulos elevados de anticuerpos contra los citados antgenos especficos de tipo. Ni siquiera parecen disminuir el porcentaje de shock o muerte. En cambio, se ha comprobado que los anticuerpos dirigidos contra los antgenos compartidos por la mayora de los bacilos gramnegativos (es decir, los correspondientes a las mutantes Re) proporcionan cierta proteccin, disminuyendo a un tercio la frecuencia de shock y muerte. Ello despierta la esperanza de poder elaborar una vacuna dotada de eficacia suficiente para proteger en alguna medida a los pacientes predispuestos. Fisiopatologa. A pesar de todos los esfuerzos realizados en este campo, no se han podido esclarecer con precisin los mecanismos responsables de las manifestaciones clnicas de

la bacteriemia por bacilos entricos gramnegativos. Dado que muchos de los signos clnicos son similares a los que se observan en el animal de experimentacin despus de la administracin de endotoxinas y stas se encuentran en las paredes celulares de los bacilos gramnegativos, se ha supuesto que las endotoxinas podran ser las responsables de las manifestaciones clnicas de estas infecciones bacterianas. Segn esta tesis, la liberacin de endotoxinas durante la lisis de los bacilos entricos gramnegativos constituira el mecanismo patognico fundamental. Sin embargo, la mayora de los investigadores no han podido demostrar una relacin evidente entre la circulacin de endotoxina demostrable por la prueba del Limulus y la aparicin de fiebre, shock o muerte. As, pues, es posible que la patogenia de las manifestaciones clnicas de las infecciones por Enterobacteriaceae, y otras relacionadas, no dependan slo de la liberacin de endotoxinas, sino de otros factores pendientes de esclarecimiento. Cuadro clnico. Las manifestaciones de la bacteriemia por Enterobacteriaceae son muy semejantes, con independencia de cul sea el agente etiolgico. Es posible distinguir un cuadro de muy breve duracin (bacteriemia transitoria) y otro ms prolongado y grave (bacteriemia prolongada persistente o sepsis por gramnegativos).

Bacteriemia transitoria
Tras manipulaciones de las vas urinarias prctica de cistoscopia, dilataciones uretrales, colocacin o retirada de sonda permanente o de heridas infectadas, puede aparecer, al cabo de 1 o 2 h (o hasta 24 h), un escalofro violento, seguido de una sola aguja febril, que puede llegar a 41 C, junto con cefalalgias, quebrantamiento y, en ocasiones, nuseas y vmitos. A veces, al cabo de 2-4 h se advierte hipotensin. En general, el cuadro referido no va seguido de consecuencias importantes y al da siguiente el paciente ya se encuentra bien. Sin embargo, en personas de edad avanzada es posible que, sin escalofros ni fiebre previos, se presente una hipotensin brusca que pasa inadvertida, pero que origina, al cabo de unos pocos das, un cuadro sbito de oliguria por necrosis tubular que obliga a practicar hemodilisis. En pacientes con enfermedades de la prstata, o con otros obstculos en las vas urinarias, pueden producirse bacteriemias espontneas que se expresan por el cuadro clnico referido y suelen confundirse con sndromes gripales.

Bacteriemia prolongada o sepsis por gramnegativos


Se distinguen las manifestaciones clnicas iniciales y las del perodo de estado. Manifestaciones iniciales. Pueden consistir en la aparicin aislada de fiebre en agujas precedida de escalofros, unas veces tras las manipulaciones referidas, y otras no. Por eso, en todos los pacientes con enfermedades predisponentes (leucemia, linfoma, neoplasia diseminada y otras) o tras operaciones, colocacin de sondas, catteres intravenosos y dems medidas capaces de introducir grmenes directamente en el medio interno, hay que sospechar bacteriemia por gramnegativos y practicar cultivos (de sangre, otros fluidos orgnicos o punta de catteres) para confirmarla. Aunque la fiebre es casi constante, hay que recordar que en los ancianos y en los pacientes urmicos o tratados con glucocorticoides, puede no presentarse. En su lugar, las primeras manifestaciones pueden consistir en hiperpnea, taquipnea, o alcalosis respiratoria en ausencia de afeccin pulmonar. La taquipnea de origen central, al no acompaarse de fiebre ni signos de insuficiencia cardaca, recuerda la disnea de los histricos, prestndose a confusiones trgicas. En los ancianos no es raro que la bacteriemia por gramnegativos se manifieste sobre todo por confusin mental, estupor, delirio o agitacin. Perodo de estado. Al cabo de pocas horas de la aparicin de esta sintomatologa inicial, se entra en el perodo de esta2279

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

TABLA 17.21. Etiologa de la bacteriemia por gramnegativos segn la puerta de entrada


Puerta de entrada Vas urinarias (catteres, citoscopias) Grmenes gramnegativos ms frecuentes Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa Bacteroides, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Salmonella E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia Bacteroides, E. coli

no sufre lesin orgnica. La persistencia de la deplecin hidroelectroltica o la aparicin de shock conducen a la insuficiencia renal por necrosis tubular, con descenso de la osmolaridad urinaria y elevacin de la creatinina. Diagnstico. La bacteriemia por gramnegativos debe sospecharse cuando aparezcan las manifestaciones clnicas descritas en pacientes hospitalizados, instrumentalizados, con enfermedades predisponentes o sometidos a tratamientos depresores de la inmunidad. En tales casos se practicar un mnimo de dos o tres hemocultivos, separados por unas cuantas horas. Puesto que la bacteriemia se origina a partir de una infeccin local, son asimismo importantes el cultivo y la tincin de orina, esputo, exudados purulentos y drenaje de las heridas. Si hay catteres intravenosos, deben retirarse con la mxima asepsia, practicndose el cultivo de la porcin de ellos situada dentro de la vena. La prueba del Limulus se basa en que los amebocitos procedentes de la sangre del cangrejo Limulus polifemus gelifican en presencia de concentraciones pequesimas de endotoxina (ng/mL de sangre). Resultara positivo en el 60% de las bacteriemias por bacilos entricos gramnegativos y en estos pacientes el shock y la muerte seran 2 veces ms frecuentes que en el 40% restante, en el que la prueba es negativa. Permitira, adems, establecer el diagnstico aunque el hemocultivo fuera negativo y sin interrumpir la teraputica antibitica. Sin embargo, ltimamente se lo considera poco fiable. Tratamiento. La eleccin de la teraputica de la bacteriemia por bacilos gramnegativos no plantea dificultades cuando se conoce el agente causal y su sensibilidad a los antibiticos merced al antibiograma. Sin embargo, y por lo menos al inicio, esto no es lo habitual. Como, por otra parte, es necesario instaurar un tratamiento presuntamente eficaz con urgencia, el clnico se ve obligado a aplicar una pauta antibitica antes de disponer del cultivo y del antibiograma. Para que la eleccin de tal pauta sea lo ms lgica posible, hay que basarse en el conocimiento: a) de la puerta de entrada, lo cual es a veces posible y constituye una pista para sospechar el posible agente causal (tabla 17.21); b) de la flora gramnegativa que ms abunda en cada hospital, y c) del estado de la resistencia bacteriana en cada hospital. Las combinaciones de antibiticos preconizadas para la teraputica de urgencia, a ciegas, de las presuntas infecciones por grmenes de la familia Enterobacteriaceae deben cubrir, adems, la posibilidad de otras infecciones por grmenes no pertenecientes a esta familia, como Pseudomonas aeruginosa y Bacteroides, que dan un cuadro clnico indiferenciable. Incluso es posible la confusin al principio, con una sepsis por estafilococos plasmocoagulasa-positivos, aunque la rpida aparicin de metstasis supuradas suele despejar pronto las dudas. Ello, sin embargo, explica la tendencia a utilizar combinaciones de antibiticos que abarquen un espectro lo ms amplio posible. En la actualidad suele asociarse una cefalosporina de tercera generacin, como cefotaxima o ceftriaxona, y un aminoglucsido, como gentamicina, tobramicina o netilmicina, a razn de 5 mg/kg y da, repartidos cada 12 h. Ambos se dan por va intravenosa. La razn de esta asociacin es ampliar el espectro y aprovechar la sinergia que a veces existe. En la actualidad, algunos autores preconizan la teraputica con una sola cefalosporina de espectro muy amplio y activa contra P. aeruginosa, como la ceftazidima. Sin embargo, por el momento, casi todos los investigadores siguen prefiriendo la pauta doble (cefalosporina + aminoglucsidos) antes referida. Cuando se sospecha que el agente responsable de la sepsis puede ser P. aeruginosa o en pacientes granulocitopnicos en los que, adems, dicho germen est implicado con gran frecuencia se prefiere emplear una ureidopenicilina o una cefalosporina especialmente activas contra P. aeruginosa (como la piperacilina o la ceftazidima, respectivamente) y un aminoglucsido (la amikacina) frente al que el mencionado germen slo rara vez es resistente.

Tubo digestivo (perforacin, obstruccin) Vas biliares Aparato genital femenino (aborto, parto)

Aparato circulatorio (catteres) P. aeruginosa, Herellea, Serratia, Erwinia, Enterobacter cloacae Piel (lceras por decbito) Aparato respiratorio (traqueostoma, ventilacin mecnica) P. aeruginosa, Herellea, Serratia P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Herellea, E. coli

do. Durante l, adems de fiebre con escalofros o sin ellos, puede presentarse hipotensin significativa (en el 40% de los pacientes) o shock sptico que no se considera una complicacin sino un componente ms del cuadro clnico, dado que se observa en un elevado porcentaje de las sepsis por gramnegativos. En contraste con el plazo relativamente largo (varios das) que precede al shock de otras infecciones, el de la sepsis por gramnegativos suele presentarse al cabo de slo 4-10 h de las manifestaciones iniciales. Si no se resuelve enseguida, la oligoanuria persiste y al cuadro clnico se aade insuficiencia cardaca y pulmonar con anoxemia, edema pulmonar, arritmias cardacas, hemorragias por coagulacin intravascular diseminada, coma y muerte. La aparicin de ictericia en el transcurso de las sepsis por gramnegativos no es rara, pudiendo deberse a hepatitis bacteriana, infeccin de las vas biliares o hemlisis intravascular. En general es un signo de significado ominoso. Adems de estas manifestaciones comunes a todas las bacteriemias por gramnegativos, pueden encontrarse, en ocasiones, otras correspondientes a la puerta de entrada de los grmenes. As, cuando su origen es urinario, cabe hallar clnica de cistitis con sedimento patolgico; si proceden de las vas biliares, ictericia; si provienen de un catter venoso infectado, signos de flebitis y supuracin. Cuadro biolgico. La VSG est muy acelerada; sin embargo, en caso de coagulacin intravascular diseminada, la velocidad tiende a normalizarse por consumo de fibringeno. Suele haber leucocitosis neutroflica de 15-30 109/L con desviacin a la izquierda. Sin embargo, debido a la marginacin endotelial de los leucocitos, la cifra puede ser normal o incluso baja. En el 50-60% de los pacientes se observa trombocitopenia aislada. En cambio, en contraste con lo que sucede en las sepsis meningoccicas, el sndrome de coagulopata por consumo se observa en menos del 5% de los casos y siempre durante el shock sptico. Al comienzo del shock sptico se detecta alcalosis respiratoria (descenso de la pCO2 y elevacin del pH arterial), por hiperventilacin, que evoluciona hacia la acidosis metablica. A causa de la reduccin de volumen, al principio la orina es escasa y concentrada, con sedimento normal. A pesar de que la urea plasmtica se eleva, la osmolaridad es de ms de 400 mOsm/L y la relacin osmolaridad urinaria/osmolaridad plasmtica es mayor de 1,5, lo cual indica que el rin 2280

PRINCIPALES INFECCIONES CAUSADAS POR ENTEROBACTERIAS

Cuando la clnica oriente hacia una perforacin intestinal hay que tener en cuenta, adems, la posibilidad de una sepsis mixta en la que Bacteroides puede desempear un papel importante. En estas circunstancias conviene administrar ureidopenicilinas (como la mezlocilina y la piperacilina) o cefalosporinas (p. ej., cefoxitina), activas contra ellos. Cuando a los 5 das de administrar alguna de las pautas citadas, elegida de la forma ms lgica posible, no se advierte mejora, hay autores que aaden amfotericina B, a la dosis de 1 mg/kg y da por va intravenosa, ante la posibilidad de que se trate de una sepsis por hongos sensibles. El tratamiento debe continuarse hasta que el paciente permanezca apirtico 5 das, siempre que no exista infeccin local importante. Cuando la bacteriemia es secundaria a abscesos abdominales, neumona o pielonefritis, la duracin del tratamiento suele ser de 10 a 14 das. La ausencia habitual de las infecciones metastsicas y de endocarditis hace innecesario prolongar ms la teraputica. Para el xito del tratamiento resulta imprescindible tomar las medidas necesarias para suprimir el foco de la bacteriemia, como puede ser retirar un catter intravenoso infectado, desobstruir las vas urinarias o drenar una coleccin purulenta. El tratamiento del shock sptico se explica en el captulo siguiente y el de la coagulacin intravascular diseminada en la seccin Hematologa. Prevencin. La reduccin de la frecuencia de las infecciones por Enterobacteriaceae, como todas las infecciones intrahospitalarias en general, depende en gran parte de la existencia de un grupo de mdicos y enfermeras interesados por el problema. En los grandes hospitales actuales conviene que exista un equipo de mdicos especialistas en enfermedades infecciosas que elaboren una poltica de antibiticos, instruyan a las enfermeras para que trabajen con la mxima asepsia y se encarguen de la prevencin y del tratamiento de las infecciones intrahospitalarias. (En el mbito de la poltica de antibiticos, la limitacin o supresin de su administracin profilctica resulta asimismo eficaz, pues evita el cambio de la flora farngea habitual por la predominantemente gramnegativa, que se comprueba en los pacientes pocos das despus de su hospitalizacin, y disminuye la aparicin de cepas resistentes.) Los mdicos del equipo de enfermedades infecciosas deben conocer la flora microbiana que predomina en su hospital, as como el estado de resistencia a los antibiticos. Para ello es fundamental la existencia de una relacin estrecha con los microbilogos clnicos. La utilizacin con la mxima asepsia de catteres urinarios, sondas intravenosas y aparatos de respiracin mecnica, que son los tres vectores principales de las infecciones por Enterobacteriaceae (y otros grmenes), reduce la frecuencia de las infecciones intrahospitalarias. Respecto a los catteres urinarios, adems de tomar todas las precauciones de asepsia durante su insercin, hay que utilizar sistemas cerrados para evitar la contaminacin entre el tubo de drenaje y la botella colectora. Las mismas precauciones deben tomarse al colocar los catteres intravenosos, que, adems, sern reemplazados por otros al cabo de 72 h como mximo. Los equipos de respiracin mecnica se esterilizarn con gas antes de usarlos, lavando sus reservorios de gas cada da con cido actico al 0,25%.

Etiologa. E. coli es un bacilo gramnegativo, mvil, aerobio y anaerobio facultativo, catalasa-positivo y oxidasa-negativo, que fermenta la glucosa y la lactosa. Estudios de homologa del DNA han revelado la existencia de varias especies nuevas del gnero Escherichia: E. fergusonii, E. vulneris y E. harmanii. Se desconoce si desempean algn papel en la patologa humana. Patogenia. Aunque E. coli es un comensal normal del tubo digestivo, puede, sin embargo, causar manifestaciones patolgicas en diversas circunstancias. La emigracin desde el ano a la regin periuretral, con ulterior ascenso de los grmenes por la uretra hasta la vejiga urinaria, es la patogenia ms habitual de las infecciones urinarias colibacilares. Desde las vas urinarias, E. coli puede originar bacteriemias con posible aparicin de metstasis spticas. Aunque la puerta de entrada ms frecuente es la urinaria, ello no significa que sea la nica que permite el acceso de este germen a la circulacin. Segn parece, tambin puede penetrar desde el tubo digestivo aunque, normalmente, las clulas de Kupffer del hgado fagocitan los bacilos de esta procedencia y los eliminan de la circulacin. Sin embargo, en las hepatopatas crnicas, la hipertensin portal con anastomosis portosistmicas permite el acceso de E. coli a la circulacin general sin pasar por el filtro heptico, con posible bacteriemia y aparicin de focos spticos, como la denominada peritonitis espontnea de los cirrticos. El germen puede llegar al pulmn desde la faringe. En efecto, en pacientes hospitalizados con enfermedades graves, E. coli forma parte de la flora farngea y, desde sta, sea por instrumentacin o espontneamente, puede alcanzar los alveolos originando una neumona especfica. Epidemiologa. Las cepas de E. coli se caracterizan por sus antgenos somticos (O), flagelares (H) y capsulares (K), contndose centenas de variedades serolgicas diferentes (171 O, 80 K, 56 H). Las responsables de diarreas infantiles se propagan de unos nios a otros en la sala de neonatos a partir de portadores sintomticos o no, transportados casi siempre por las manos del personal sanitario. Tambin existen, sin embargo, brotes epidmicos de transmisin hdrica o alimentaria. E. coli puede producir enteritis aguda por, al menos, cinco mecanismos diferentes. As, las cepas denominadas enteropatgenas (ECEP), producen diarrea, sobre todo en nios, salas de neonatos y pases subdesarrollados. Al parecer, la mayora de las cepas de ECEP elaboran una toxina termostable que es muy parecida o idntica a la toxina Shiga de la Shigella dysenteriae. La alteracin de los enterocitos constituira el primero de los tres mecanismos citados. El segundo dependera de la elaboracin, asimismo por plsmidos, de dos lipotoxinas, por cepas enterotoxignicas (ECET). Una de ellas es termolbil y la otra termostable. La termolbil, que es la que se halla implicada con mayor frecuencia, actuara de forma similar a la toxina colrica, estimulando la produccin de AMP cclico por las clulas intestinales, con trnsito copioso de agua y electrlitos al interior de la luz intestinal. El mecanismo de accin de la lipotoxina termostable se desconoce. El tercer mecanismo consiste en la penetracin de la lmina propia intestinal por cepas enteroinvasivas (ECEI), que producen un cuadro inflamatorio muy parecido al de la disentera bacilar tpica por S. dysenteriae. La identificacin de las ECEI se lleva a cabo mediante la prueba de Sereny, que consiste en la inoculacin conjuntival de aquellas en el cobayo y la aparicin de queratoconjuntivitis. Tambin la capacidad de enteroinvasin se atribuye a un plsmido. El cuarto mecanismo, representado por cepas enterohemorrgicas (ECEH), es originado principalmente por la cepa E. coli 0157H7, que produce diarrea grave acompaada del sndrome hemoltico-urmico, cistitis y balanitis, posiblemente por liberacin de toxina Shiga. Las cepas de ECEH no 0157H7 producen colitis hemorrgica. Por ltimo, el quinto mecanismo provocado por cepas enteroadherentes (ECEA), que muestra autoagregacin o adherencia difusa y origina una diarrea prolongada en nios de reas tropicales subdesarrolladas. 2281

Infecciones por Escherichia coli


Escherichia coli causa multitud de infecciones en el ser humano. Las ms frecuentes son las urinarias, pero origina tambin infecciones de las vas biliares, peritonitis, neumona, meningitis neonatal y gastroenteritis, entre otras menos importantes.

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

Sndromes clnicos
Entre los sndromes clnicos causados por E. coli destacan los siguientes (para una descripcin detallada vanse los apartados correspondientes).

bronconeumona que afecta los lbulos inferiores, con empiema en el 40% de los casos. En casi la mitad de los pacientes se detecta bacteriemia.

Otras infecciones localizadas


E. coli puede producir peritonitis por perforacin de vsceras huecas apndice, vescula, cncer de colon, en cuyo caso la infeccin es mixta, con Bacteroides, Clostridium y estreptococos anaerobios, adems de E. coli, o la denominada peritonitis espontnea de los cirrticos con ascitis. Puede causar, asimismo, osteomielitis, prostatitis, sinusitis, abscesos hepticos, cerebrales, intrabdominales y perirrectales (frecuentes en leucmicos), artritis sptica, endoftalmitis e infecciones de la piel y de los tejidos blandos. Estas ltimas se observan en diabticos, en los que cursan con abscesos, que deben ser diferenciados de los producidos por Clostridium, dado que, en ocasiones, existe gas detectable por crepitacin y radiolgicamente. La espondilitis en pacientes prostticos con infecciones urinarias de repeticin suele ser de origen colibacilar. Cabe destacar, por ltimo, el carcter excepcional, en comparacin con la frecuencia de la bacteriemia, de la endocarditis por E. coli, lo cual se atribuye a que para la destruccin de estos grmenes no hace falta el concurso de los macrfagos, sino que basta con la integridad de la inmunidad humoral as como del sistema del complemento.

Gastroenteritis
Se observa sobre todo en nios menores de 2 aos, en los que provoca vmitos y diarreas profusas con deshidratacin, que puede conducir a la muerte. Hay que aislar a los nios para evitar la difusin de la enfermedad y rehidratarlos con lquidos y electrlitos. Los antibiticos son intiles, al igual que la medicacin antidiarreica. En los adultos, E. coli es el principal agente responsable de la diarrea de los viajeros, que a veces se presenta en forma de brotes epidmicos. Las ECET originan, tras un perodo de incubacin de 1-2 das, un cuadro diarreico generalmente leve, de 3 a 4 das de duracin, que a veces se acompaa, adems, de vmitos, fiebre, escalofros y artralgias. Las ECEI, en cambio, producen un cuadro disenteriforme, con presencia de sangre y pus en las heces, tenesmo, fiebre, hipotensin y alteracin del estado general. En ambos casos el tratamiento se basa slo en la hidratacin. En cuanto a la profilaxis, la doxiciclina es til a dosis de 100 mg/da por va oral.

Infecciones urinarias
E. coli es la causa ms comn de las infecciones urinarias, entre las que se incluyen cistitis, pielonefritis y la bacteriuria asintomtica. Es responsable de casi todas (ms del 90%) las adquiridas en la comunidad. Cuando existen obstculos o malformaciones de las vas urinarias o las infecciones se contraen en el hospital (infecciones intrahospitalarias), la frecuencia de otros grmenes gramnegativos aumenta y, correlativamente, disminuye la de E. coli que, no obstante, es responsable del 75% del total de las infecciones urinarias. Al parecer, el antgeno K es el responsable de la virulencia de las infecciones de las vas urinarias altas, ya que los anticuerpos dirigidos contra el antgeno K confieren cierta proteccin frente a la infeccin por E. coli en el animal de experimentacin. Sin embargo, la respuesta de anticuerpos frente a dicho antgeno K es muy dbil, lo que podra explicar la facilidad con que se presentan infecciones repetidas por E. coli.

Bacteriemia (sepsis por Escherichia coli)


El cuadro clnico y biolgico es el general de las infecciones por Enterobacteriaceae (vase anteriormente), entre las cuales, E. coli es la que ms a menudo produce sepsis (tabla 17.21), en general a partir de infecciones urinarias, biliares o peritoneales. Menos a menudo, las puertas de entrada son catteres intravenosos, una neumona y las lceras cutneas. En los cirrticos no es raro que ocurra sin puerta de entrada evidente, como tambin sucede en pacientes leucmicos sometidos a tratamientos con citostticos. Tratamiento de las infecciones por E. coli. El tratamiento de las gastroenteritis por E. coli ya se ha expuesto. En las infecciones urinarias bajas sin sepsis, como cistitis o bacteriemia asintomtica, basta la administracin de cotrimoxazol, dos tabletas cada 12 h. Tambin las sulfamidas y los antispticos urinarios, como la nitrofurantona (100 mg cada 6 h p.o.), el cido nalidxico (0,5-1 g cada 6 h p.o.) o el norfloxacino, que es una quinolona con cierta penetracin tisular, son suficientes. La duracin del tratamiento convencional es de 5 das (vase Infecciones urinarias). Por el contrario, en las infecciones que se acompaan de fiebre y alteracin del estado general todas las cuales cursan en un momento u otro de su evolucin con bacteriemia y, por definicin, en la sepsis o bacteriemia por E. coli, hay que administrar antibiticos, con preferencia bactericidas. La amoxiciclina, a dosis de 0,5-0,75 g cada 6 h por va oral, o la ampicilina, a razn de 0,5-1 g por va intramuscular o intravenosa tambin cada 6 h, es eficaz. El problema es la aparicin de resistencias, que en la actualidad alcanzan valores del 30-60%. En caso de alergia retardada a la aminobencilpenicilina o de resistencia cabe recurrir a la cefalotina, a dosis de 8-12 g/da por va intravenosa repartidos cada 4 h. Las cefalosporinas de segunda y tercera generacin son mucho ms activas, pero no suelen ser necesarias, excepto en caso de resistencias. La gentamicina, la tobramicina o la netilmicina (3-5 mg/kg y da i.m.), deben darse en caso de alergia a las dos primeras opciones o cuando el antibiograma demuestre que E. coli es sensible a los aminoglucsidos y no a los antibiticos citados. Las nuevas quinolonas, como el ciprofloxacino o el ofloxacino, alcanzan niveles tisulares suficientes y son muy eficaces. Como es evidente, el pus debe ser siempre evacuado y los posibles cuerpos extraos extrados.

Infecciones de las vas biliares


E. coli es una de las causas ms frecuentes de colecistitis aguda. Desde la vescula inflamada, la infeccin puede ascender por las vas biliares produciendo colangitis y abscesos hepticos mltiples.

Meningitis neonatal
E. coli es responsable del 40% de las meningitis de los nios menores de un mes de edad. El 75% de las cepas de E. coli que causan meningitis poseen el antgeno K1, el cual est relacionado bioqumicamente con el polisacrido capsular del meningococo del grupo B. No se sabe por qu razn las cepas de E. coli dotadas del antgeno K1 son tan virulentas en los recin nacidos. Es interesante sealar que E. coli con el antgeno K1 es ms frecuente en los nios alimentados con bibern que entre los criados a pecho, lo cual al parecer est relacionado con que estos ltimos adquieren anticuerpos contra el antgeno K1 a travs del calostro.

Neumona
E. coli produce, en ocasiones, neumonas intrahospitalarias en pacientes con enfermedades subyacentes graves, con una mortalidad superior al 50%. Se comporta como una 2282

PRINCIPALES INFECCIONES CAUSADAS POR ENTEROBACTERIAS

Infecciones por Klebsiella


Este grupo de Enterobacteriaceae es una causa importante de infecciones intrahospitalarias, siendo responsable del 14% de ellas. Junto con los gneros relacionados Enterobacter y Serratia (KES), constituye la segunda causa de infeccin por enterobacterias, tras E. coli. Origina, sobre todo, bacteriemias, infecciones urinarias y neumonas. En cambio, con excepcin de K. pneumoniae, rara vez produce infecciones extrahospitalarias. Etiologa. El gnero Klebsiella constaba, tradicionalmente, de tres especies, K. pneumoniae, K. ozaenae y K. rhinoscleromatis, pero en los ltimos tiempos se ha aadido una cuarta especie, K. oxytoca, conocida antes como variedad oxytoca de K. pneumoniae. Las tres primeras son inmviles y encapsuladas. Todas fermentan la glucosa, aunque muchas cepas de K. ozaenae y K. rhinoscleromatis lo hacen lentamente. Ninguna de las tres produce SH2 ni indol. En cambio, K. oxytoca, cuyo DNA tiene una composicin bastante diferente del de las otras especies de Klebsiella, es indol-positiva. El gnero Klebsiella se diferencia de Enterobacter y de Serratia por ciertas pruebas bioqumicas, as como porque son inmviles y forman grandes colonias mucosas, en contraste con los dos ltimos gneros citados.

Infecciones por Klebsiella rhinoscleromatis


Esta especie de Klebsiella produce el rinoscleroma, que es una inflamacin granulomatosa crnica de la mucosa nasal, los senos paranasales, la faringe, la laringe y el odo medio. La biopsia evidencia clulas espumosas con bacilos gramnegativos en su interior que se denominan clulas de Mikulicz y son patognomnicas. Esta enfermedad ocurre en ciertas zonas geogrficas de Europa oriental y tambin en Asia y Amrica Central y del Sur. Existen casos espordicos. Es poco contagiosa y requiere un contacto muy prolongado. Suele afectar a varios miembros de una misma familia. Se trata con 1 g intramuscular de estreptomicina en das alternos durante 5 semanas o con 1 g diario oral de tetraciclina durante 6 semanas, seguido de una tableta de cotrimoxazol cada 12 h durante 4 semanas ms. Los tejidos ya lesionados no se recuperan y, a veces (como cuando obstruyen las vas respiratorias), es necesario recurrir a su extirpacin.

Infecciones por Klebsiella ozaenae


La ocena es una rinitis atrfica crnica, de etiologa desconocida y probablemente no bacteriana. K. ozaenae slo desempeara el papel de contaminante u oportunista que invade una mucosa previamente lesionada. Este germen no suele ser patgeno y slo en casos excepcionales producira infecciones en el ser humano. Es sensible a las cefalosporinas, aminoglucsidos, tetraciclinas, cloramfenicol, y, a diferencia de la K. pneumoniae, tambin a la ampicilina y a la carbenicilina. Pronstico de las infecciones por Klebsiella. Antes de la introduccin de los antibiticos el 50-80% de los pacientes falleca, a veces en menos de 48 h. Hoy en da el pronstico ha mejorado extraordinariamente, pero depende en gran parte de la enfermedad de base. Tratamiento de las infecciones por Klebsiella. La mayora de las especies de Klebsiella son sensibles a los aminoglucsidos y a las cefalosporinas. Sin embargo, numerosas cepas se han vuelto resistentes a las cefalosporinas de primera generacin como cefalotina o cefazolina, por lo que en la actualidad se prefieren las de la segunda (p. ej., cefonicid o cefuroxima) o incluso de la tercera (p. ej., cefotaxima). En efecto, adems de que las resistencias frente a ellas son mnimas o nulas, su actividad intrnseca es notablemente ms elevada. Puesto que las cefalosporinas son mucho ms inocuas que los aminoglucsidos, constituyen, en principio, el tratamiento de eleccin de estas infecciones. Hay que administrar dosis elevadas, por ejemplo 4-12 g/da por va intravenosa, repartidos cada 6 h o en goteo continuo, segn la gravedad de la infeccin. En pacientes gravemente enfermos se prefiere asociar una cefalosporina a un aminoglucsido como gentamicina, tobramicina o netilmicina (5 mg/kg y da), o amikacina (15 mg/kg y da) repartidos cada 12-24 h, para beneficiarse de la posible sinergia y esterilizar antes las lesiones. En general, la duracin del tratamiento no debe ser inferior a 14 das, aunque en caso de cavitacin o empiema hay que prolongarlo.

Infecciones por Klebsiella pneumoniae


Neumona
K. pneumoniae puede causar neumona primaria, pero slo es responsable del 1% de los casos. Afecta, sobre todo, a varones alcohlicos mayores de 40 aos. La patogenia podra ser por aspiracin, que es frecuente en los alcohlicos. Otras dolencias predisponentes son la diabetes mellitus y la enfermedad broncopulmonar obstructiva crnica (EPOC). Comienza bruscamente con fiebre, escalofros, tos productiva y dolor en punta de costado. El estado general suele estar muy afectado. El esputo, pegajoso y difcil de expectorar, puede ser marrn oscuro o sanguinolento. Se afectan, sobre todo, los lbulos superiores, aunque si no se trata tiende a extenderse con rapidez a los lbulos contiguos. El parnquima afecto aumenta de volumen, por lo que radiolgicamente puede apreciarse que la cisura se comba. A veces, las secreciones son tan tenaces que obstruyen los bronquios y producen atelectasias. Es caracterstica de la neumona por K. pneumoniae la tendencia a la cavitacin. Tanto el absceso pulmonar como el empiema son mucho ms frecuentes que en la neumona neumoccica.

Infeccin pulmonar crnica


Rara vez la neumona por K. pneumoniae, tras un comienzo brusco o insidioso, progresa de manera indolente. Puede haber hemoptisis y los lbulos superiores tienden a cavitarse, por lo que recuerda a la tuberculosis.

Otras infecciones
Aunque la neumona por Klebsiella es la infeccin ms conocida, hoy en da, este microrganismo es responsable, con mucha ms frecuencia, de infecciones urinarias, en especial si hay obstruccin. K. pneumoniae es tambin una causa importante de infecciones intrahospitalarias. Adems de las ya citadas, origina infecciones urinarias, de las vas biliares y peritonitis. Tampoco son excepcionales las infecciones de odo medio, mastoides, senos seos y meningitis. Infecta tambin las heridas y produce bacteriemias.

Infecciones por Enterobacter


El gnero Enterobacter consta de cinco especies: E. aerogenes, E. cloacae, E. agglomerans, E. sakazakii y E. gergoniae. A diferencia de Klebsiella, Enterobacter no causa infecciones primarias, pero s infecciones intrahospitalarias. Por su capacidad de multiplicarse en las soluciones con glucosa, infectan a veces los sueros glucosados comerciales y originan 2283

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

seudoepidemias de bacteriemias intrahospitalarias. Producen infecciones urinarias en los pacientes con sonda permanente, propagndose de uno a otro por las manos del personal sanitario. Como tratamiento se recomiendan gentamicina o tobramicina a las dosis habituales, as como imipenem o ciprofloxacino.

Cuadro clnico. Producen infecciones urinarias, bacteriemias y otras, que se referirn brevemente.

Infecciones urinarias
Proteus infecta con facilidad las vas urinarias en presencia de obstculos (hipertrofia prosttica, estenosis uretrales o clculos) o instrumentalizaciones (citoscopia, sonda permanente). Sus abundantes flagelos podran explicar el ascenso del Proteus por las vas urinarias, pues los anticuerpos inmovilizantes anti-Proteus mirabilis protegen a las ratas contra la pielitis por este germen. Por otra parte, los pili del Proteus favoreceran la adherencia a la mucosa de la pelvis renal, con colonizacin de sta. Finalmente, la actividad uresica de estos grmenes desdobla la urea y origina la formacin de amonaco. ste produce un pH alcalino que favorece la formacin de clculos de estruvita (fosfato amnico-magnsico), en cuyo interior se alojan Proteus viables. Los antibiticos no pueden, entonces, alcanzar los grmenes, por lo que la infeccin urinaria se perpeta y slo se soluciona con la extraccin de los clculos.

Infecciones por Serratia


El gnero Serratia consta de tres especies, S. marcescens, S. liquefaciens y S. rubidiae. Algunas cepas producen un pigmento rojo. Causa infecciones nosocomiales que pueden ser: a) urinarias, especialmente en pacientes cateterizados y que se transmiten por las manos del personal sanitario; b) artritis por puncin de la articulacin y por va hematgena; c) endocarditis, casi siempre en heroinmanos; d) osteomielitis, asimismo en drogadictos, y e) bacteriemias relacionadas con el uso de catteres intravenosos o intraperitoneales, administracin intravenosa de sueros contaminados o manipulacin de las vas urinarias. Respecto al tratamiento, hay que destacar la facilidad con que la Serratia desarrolla resistencia frente a los nuevos antibiticos, en particular las especies no productoras de pigmento, por lo que constituyen un gran problema teraputico. La combinacin sinrgica de gentamicina (5 mg/kg y da) o tobramicina (5 mg/kg y da) con cefoxitina (6-12 g/da) es, en general, til. Las cefalosporinas de tercera generacin suelen ser muy activas. En caso de resistencia a los aminoglucsidos citados, se acepta recurrir a la amikacina que, a la dosis de 15 mg/kg y da, es eficaz frente al 90% de las cepas de este germen, en particular combinada con ticarcilina o con las ureidopenicilinas (mezlocilina y piperacilina).

Infecciones otomastoideas
Proteus puede causar destrucciones extensas del odo medio y de la mastoides, con sordera, ms rara vez parlisis facial y peligro de propagacin intracraneal de la infeccin, con trombosis del seno lateral, meningitis, absceso cerebral y bacteriemia.

Otras infecciones
Proteus puede aislarse de las heridas quirrgicas, en especial si se han administrado antibiticos. Sin embargo, si los tejidos son viables y no hay cuerpos extraos, no dificulta la cicatrizacin normal de aqullas. A veces, despus de traumatismos oculares, estos grmenes originan lceras corneales que pueden conducir a la panoftalmitis con amaurosis permanente.

Infecciones por Proteus, Morganella y Providencia


El gnero Proteus se distingue de las dems Enterobacteriaceae por poseer la enzima fenilanina-desaminasa. Tiene cientos de flagelos, lo que explica su extrema movilidad y el caracterstico crecimiento de ondas que se observa en los medios slidos. Este crecimiento especial dificulta el aislamiento de otros microrganismos que pueden crecer al mismo tiempo (infecciones mixtas). Consta, clsicamente, de cuatro especies: P. mirabilis, P. vulgaris, P. morganii y P. rettgeri, pero se han producido algunos cambios taxonmicos. P. morganii ha pasado a denominarse Morganella morganii, mientras que algunos biotipos de P. rettgeri se designan ahora Providencia stuarti y Providencia rettgeri. Todos desdoblan la urea con formacin de amonaco, lo cual tiene implicaciones clnicas. En cambio, mientras que el P. mirabilis es indolnegativo, las otras tres especies (P. vulgaris, M. morganii y P. rettgeri) son indol-positivas. Algunas cepas de P. vulgaris comparten un antgeno comn con ciertas rickettsias, lo que explica la aparicin de anticuerpos contra Proteus en el tifus exantemtico endmico y epidmico y en la fiebre maculosa de las Montaas Rocosas. El gnero Providencia est muy relacionado con Proteus, pero no produce ureasa. Consta de las especies P. stuarti, P. rettgeri y P. alcalifaciens. Epidemiolgicamente, los gneros Proteus y Providencia desarrollan con facilidad resistencia a los antibiticos, por lo que plantean un problema teraputico. Causan infecciones intrahospitalarias, pero, a diferencia de Klebsiella y Pseudomonas, slo los pacientes actan como reservorio, transmitindose los grmenes de uno a otro por las manos del personal sanitario. 2284

Bacteriemia
La puerta de entrada ms habitual es la infeccin urinaria (75% de los casos), con frecuencia tras citoscopias, sondajes y reseccin transuretral de la prstata. Menos a menudo, el germen puede penetrar desde infecciones otomastoideas, del tubo digestivo o de heridas infectadas. Tratamiento de las infecciones por Proteus, Morganella y Providencia. Aunque existen resistencias, la mayora de las cepas de P. mirabilis y Providencia spp son sensibles a la ampicilina que, en las infecciones graves, debe administrarse por va intravenosa a dosis de 6-12 g/da. Para aumentar la actividad puede asociarse un aminoglucsido, como la gentamicina a dosis de 3-5 mg/kg y da. Para las infecciones urinarias son suficientes dosis de ampicilina de 0,5 g cada 6 h. Las especies de Proteus indol-positivas (P. vulgaris, M. morganii y P. rettgeri) slo son sensibles a los aminoglucsidos, carbenicilina, ureidopenicilinas y cefalosporinas de tercera generacin. En casos rebeldes cabe recurrir a la asociacin, asimismo sinrgica, de cefotaxima ms amikacina.

Otras infecciones por enterobacterias


Infecciones por Citrobacter
El gnero Citrobacter est muy relacionado con el grupo Salmonella-Arizona de la familia de las Enterobacteriaceae.

BACTERIEMIA Y SHOCK SPTICO

Algunas especies, como C. diversus, son indol-positivas y otras, como C. freundii, indol-negativas. Citrobacter suele ser comensal o patgeno secundario que se asla en pacientes hospitalizados con defensas alteradas. Son responsables del 1% de las infecciones urinarias. Excepcionalmente puede causar abscesos cerebrales, endocarditis y sepsis por administracin intravenosa de fluidos contaminados. En los recin nacidos producen, rara vez, meningitis. El tratamiento debe basarse en el antibiograma.

Enterobacterias de identificacin reciente


Los laboratorios de referencia reciben cepas para identificar que no pueden incluirse en ninguno de los gneros reconocidos. Los estudios de hibridacin con DNA demuestran que se trata, realmente, de gneros nuevos, como Kluyvera, Ewingella, Cedecia, Rahnella, Tatumella y Buttiaxella. Su importancia en las afecciones humanas an debe determinarse.

Infecciones por Hafnia alvei


Este germen est relacionado con el grupo Klebsiella-Enterobacter-Serratia. Slo excepcionalmente produce infecciones nosocomiales urinarias, de las heridas quirrgicas y neumona. Es sensible a los aminoglucsidos.

Bibliografa especial
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Infecciones por Edwarsiella tarda


Como las especies de Salmonella gastroenterticas, produce, sobre todo, diarrea acuosa de 2 a 3 das de duracin, aunque en ocasiones puede persistir hasta 3 semanas. No requiere tratamiento. Rara vez puede causar bacteriemia, abscesos hepticos, meningitis e infecciones de los tejidos blandos. Suele ser sensible a la ampicilina, la cefalotina, la amikacina, el cloramfenicol y las tetraciclinas.

Infecciones por Erwinia


Son grmenes muy relacionados con Enterobacter. Las especies de Erwinia del grupo herbicola-lathryi pueden producir infecciones urinarias, absceso cerebral, meningitis, neumona con empiema y bacteriemia por administracin intravenosa de lquidos contaminados. Suelen ser sensibles a los aminoglucsidos y al cloramfenicol.

Bacteriemia y shock sptico


P. Torrabadella de Reynoso
Concepto. La presencia de bacterias en el torrente sanguneo suele ser poco frecuente y de escasa cantidad, ya que existen eficaces mecanismos de defensa para eliminarlas. En las infecciones graves, el paso de microrganismos o alguno de sus componentes a la circulacin puede ser importante y producirse un cuadro de insuficiencia circulatoria aguda grave y con descenso en el consumo de oxgeno que se denomina shock sptico. Definiciones. Dada la ambigedad de muchos trminos y los problemas derivados de no utilizar la misma terminologa, en 1992 una conferencia de consenso propuso las siguientes definiciones en la sepsis: Bacteriemia. Presencia de bacterias viables en la sangre; en la prctica: hemocultivo positivo. Un solo hemocultivo es suficiente para definirla, exceptuando grmenes potencialmente contaminantes como Staphylococcus epidermidis, para el que se exigen dos hemocultivos positivos. Los trminos viremia, fungemia y parasitemia son equivalentes y reflejan la presencia de estos microrganismos viables en sangre. Endotoxinemia es la presencia de endotoxina o lipopolisacrido, fragmento de la pared de bacilos gramnegativos (BGN) en sangre. Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS). Respuesta clnica a una amplia variedad de agresiones graves (infecciones, quemaduras, pancreatitis, traumatismos y otras). Deben estar presentes dos o ms de los siguientes signos: a) temperatura central superior a 38 C o inferior a 36 C; b) frecuencia cardaca superior a 90 lat/min; c) frecuencia respiratoria superior a 20 respiraciones/min o PaCO2 inferior a 32 mmHg (< 4,3 kPa), y d) recuento leucocitario con ms de 12 109/L o menos de 4 109/L, o frmula con ms del 10% de formas jvenes (bandas). Sepsis. SRIS por infeccin. Requiere la presencia de, como mnimo, dos de los criterios de SRIS y deberse a infeccin. Septicemia. Enfermedad sistmica producida por la multiplicacin de microrganismos en el torrente circulatorio, con presencia de ellos y sus toxinas en sangre. Se ha propuesto no utilizar este trmino y sustituirlo por el de bacteriemia, sepsis o endotoxinemia, ya que se presta a confusin. Sepsis grave. Sepsis que cursa con afectacin o alteraciones de la perfusin de algn rgano. Los signos de hipoperfusin generalizada son acidosis lctica (> 2 mmol/L), oliguria (< 30 mL/h) y alteraciones mentales agudas (agitacin, confusin, obnubilacin). Este cuadro se denominaba sndrome sptico o sepsis con afectacin de algn rgano. Hipotensin debida a sepsis. Sepsis con presin arterial sistlica inferior a 90 mmHg, o que presenta una disminucin mayor o igual a 40 mmHg respecto a la basal, en ausencia de hipovolemia o fallo de la bomba cardaca. Shock sptico. Hipotensin debida a sepsis, a pesar de una correcta expansin de volumen, con alteraciones de la perfusin o afectacin de algn rgano. Los pacientes que reciben frmacos inotrpicos o aminas presoras pueden no estar 2285

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

hipotensos, pero continuan presentando alteraciones en la perfusin o afectacin de algn rgano. La expresin shock sptico refractario se emplea para designar el shock que dura ms de una hora y no responde a la expansin de volumen o a las aminas vasoactivas, aunque no implica irreversibilidad. Sndrome de alteracin multiorgnica secundario a sepsis. Afeccin o insuficiencia orgnica en un paciente agudo grave, en el que la homeostasis puede mantenerse slo mediante intervencin mdica. Se trata de un patrn de signos y sntomas progresivos, que estn relacionados entre s en su patogenia y que conduce al fracaso de estos rganos. Epidemiologa. A lo largo de los ltimos 40 aos, la prevalencia de muerte debida a sepsis en los pases occidentales se ha multiplicado por diez. Este incremento de las sepsis se relaciona con el aumento de procedimientos diagnsticos y teraputicos invasivos y de los ingresos en las unidades de cuidados intensivos (UCI), con el uso de frmacos citotxicos inmunodepresores y con el envejecimiento de la poblacin. En la actualidad, en EE.UU. se producen 400.000 casos de sepsis anuales, que ocasionan alrededor de 200.000 shocks spticos y 100.000 muertes. En Europa se registran 400.000-500.000 casos anuales, con una mortalidad similar. El 3% de los ingresos hospitalarios se deben a sepsis y el 30% es de origen desconocido. En las UCI, el 15% de los pacientes padecen sepsis, y sta constituye la primera causa de mortalidad en ellas. Etiologa. La mayora de las infecciones en las que existe paso a la sangre del microrganismo (bacteriemia) o de alguno de sus componentes (endotoxinemia) pueden conducir a sepsis grave y shock sptico. La facultad de provocar shock sptico no est limitada a la endotoxina de los BGN, y concretamente a una fraccin del lipopolisacrido denominada lpido A, sino que es comn a todos los microrganismos. Las bacterias grampositivas, a travs de componentes de su pared celular, como peptidoglicanos y el cido teitoico, o de exotoxinas, como la enterotoxina F del sndrome del shock txico, tienen la misma capacidad. Mycobacterium tuberculosis produce un cuadro de diseminacin hematgena con shock sptico, coagulacin intravascular diseminada (CID), obnubilacin y fallo renal, denominado clsicamente sepsis tuberculosa gravsima, que se vuelve a ver en individuos inmunodeprimidos o afectos de SIDA. Tambin pueden producirlo grmenes como rickettsias, virus, hongos, protozoos y otros parsitos. Desde los aos sesenta la mayora de los grmenes patgenos, tanto en infecciones nosocomiales como en las adquiridas en la comunidad, han sido los BGN. A partir de la dcada de los noventa, se est asistiendo a un ascenso en las infecciones por grampositivos. En un estudio sobre la prevalencia de infeccin nosocomial realizado en Espaa en 1992, casi la mitad de los casos se debieron a grampositivos. Ya en el ao 1993 la prevalencia de grampositivos en muchos centros superaba a la de los gramnegativos. Staphylococcus aureus, S. epidermidis y Enterococcus faecalis han desplazado a Escherichia coli, enterobactericeas y Pseudomonas aeruginosa en las sepsis intrahospitalaria, y Streptococcus pneumoniae a Neisseria meningitidis en las sepsis extrahospitalarias. Paralelamente se ha observado un aumento de las sepsis graves y del shock sptico originado por grampositivos, de forma que en la actualidad en muchas UCI son los agentes etiolgicos ms frecuentes. Sin embargo, alrededor del 40% de los shocks spticos cursan con hemocultivo negativo. El aumento de las bacteriemias por grampositivos se ha atribuido a la utilizacin masiva e indiscriminada de antibiticos muy potentes contra los gramnegativos, a la colocacin de catteres y dispositivos intravasculares o prtesis en el SNC, a maniobras invasivas en el aparato digestivo y respiratorio y a la mayor supervivencia de pacientes que antes moran por otras causas. En algunos hospitales un factor importante son las miniendemias de grmenes multirresisten2286

tes, como S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) y Enterococcus faecium resistente a la vancomicina y la amoxicilina. Anatoma patolgica. En las localizaciones de mayor actividad infecciosa es posible observar agregados de neutrfilos y macrfagos y un aumento de la permeabilidad capilar generalizado con edema rico en protenas. Puede ser fcil demostrar la existencia de trombosis intravascular por la CID, con un cuadro similar a la reaccin de Shwartzman-Sanarelli (shock, trombosis capilar generalizada y necrosis tisular). Las lesiones por hipoperfusin son ms evidentes en los rganos en los que el flujo no es preferencial en caso de bajo gasto cardaco: hgado con lesiones isqumicas centrolobulillares (hgado de shock), mucosa gstrica e intestinal con isquemia y ulceraciones y rin con necrosis tubular aguda. El shock puede afectar el endotelio de los capilares de los alveolos pulmonares y ocasionar, primero, edema intersticial y, luego, edema intralveolar y exudacin de fibrina; sta se deposita en la superficie de las paredes alveolares formando las denominadas membranas hialinas. Estas lesiones alveolares difusas constituyen el pulmn de shock o sndrome de distrs respiratorio del adulto. Fisiopatologa. El shock sptico producido por esta gran variedad de microorganismos es bastante estereotipado, lo cual sugiere que son ms importantes los mecanismos de respuesta del husped que el tipo de agente infeccioso. Los monocitos, en una primera fase liberan citocinas, factor de necrosis tumoral fundamentalmente (TNF) e interleucina 1 (IL-1), que presentan efectos sinrgicos. Otras, como la IL-6, actan de forma sinrgica con el TNF o potencian las respuestas celulares, como el interfern-gamma (IFN-) o el factor activador de las plaquetas (PAF). En una segunda fase, estos mediadores producen sus efectos a travs de la activacin de sistemas plasmticos (coagulacin, fibrinlisis, complemento y cininas), conjuntos de protenas que se activan de forma secuencial y que circulan por el torrente sanguneo en forma inactiva. La IL-1 genera fosfolipasas, las cuales, a su vez producen liberacin de cido araquidnico y sus metabolitos (tromboxano A2 y leucotrienos) a partir de los fosfolpidos de la membrana. Esto induce la formacin de prostaglandinas, sobre todo PGE, que actan sobre el centro termorregulador hipotalmico. La IL-1 y el TNF tambin actan sobre las clulas musculares, induciendo la produccin de PGE2, que acelera el catabolismo proteico muscular e induce lesin muscular directa (fig. 17.14). El mediador ms importante en esta fase es el xido ntrico, liberado por las clulas endoteliales por efecto de la xido ntrico-sintetasa inducible, que posee efectos citotxicos, vasodilatadores y depresores del miocardio. El xido ntrico es capaz de lesionar las enzimas mitocondriales responsables de la cadena respiratoria, dificultando la utilizacin de oxgeno por la clula. Tambin tiene efectos citolticos y puede causar lesin endotelial, responsable del aumento de la permeabilidad capilar. El xido ntrico es un mediador fundamental de los cambios hemodinmicos del shock sptico: hipotensin arterial por vasodilatacin y fallo cardaco por el efecto miocardiodepresor. La activacin de la coagulacin es muy precoz desde el inicio de la sepsis a travs de la generacin de factor tisular y en menor grado de actuacin del factor XII. Esto conduce a la CID con trombosis intraluminal y consumo de factores de la fase plasmtica y del anticoagulante fisiolgico antitrombina III. Paralelamente se produce una inhibicin de la fibrinlisis por inactivadores del activador del plasmingeno (PAI-1), lo cual favorece la persistencia de los trombos intravasculares. El dficit de las protenas C y S, dependientes de la vitamina K, que tienen poder fibrinoltico y anticoagulante, y el dficit de la antitrombina III, empeoran la CID. Cuadro clnico y evolucin. Existe un continuum de gravedad creciente desde la infeccin, a travs de la bacteriemia y

BACTERIEMIA Y SHOCK SPTICO

Endotoxina Exotoxina Pared celular

Sistemas plasmticos: Complemento Coagulacin Fibrinlisis Cininas

Monocitos Macrfagos

Citocinas: Factor de necrosis tumoral, interleucina 1, interfern

Leucocitos, monocitos

Proteasas radicales oxgeno

Eicosanoides: Tromboxanos, leucotrienos

xido ntrico

Lesin endotelial

Sndrome de alteracin orgnica secundario a sepsis: Coagulacin intravascular diseminada Distrs respiratorio Fallo renal

Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica y sepsis

Disminucin de las resistencias

Shock sptico

Depresin miocrdica

Fig. 17.14. Cadena fisiopatolgica en la sepsis.

la sepsis, hasta el sndrome de alteracin multiorgnica y el shock sptico. La clnica de la sepsis aguda grave es similar a la que se produce al inyectar TNF en voluntarios: fiebre, escalofros, taquicardia, taquipnea, mialgias, cefalea y confusin. Tras la inyeccin de una toxina bacteriana se observa un rpido ascenso en el TNF circulante, que alcanza un pico a los 90 min y se elimina de la circulacin antes de las 3 h. La fiebre es frecuente pero no constante, y el 10% de los pacientes con sepsis presentan hipotermia, en particular los ancianos y los alcohlicos. El 20% de las sepsis por BGN cursan con hipotermia, por lo que una temperatura rectal inferior a 36,5 C puede ser un indicador de sepsis. Las mialgias que acompaan los cuadros febriles infecciosos se deben a un aumento del tono muscular a travs de los nervios somticos y a lesin directa muscular. En la piel pueden observarse lesiones de hipoperfusin, como lividez, y de ditesis hemorrgica, como petequias y equimosis. La prpura fulminante constituye un cuadro grave de shock sptico y CID en la que existe necrosis hemorrgica extensa de partes acras que lleva a la gangrena y la amputacin espontnea. Suele estar causada por N. meningitidis, pero se ha descrito tambin por S. aureus. En la piel pueden, asimismo, aparecer lesiones necrosantes rodeadas de inflamacin debidas a embolizaciones spticas, como el ectima gangrenoso debido a P. aeruginosa. Aunque se ha descrito que tras una fase de shock caliente (piel caliente) se pasaba a la de shock fro (piel fra), ms que fases evolutivas la existencia de shock fro refleja la depresin miocrdica progresi-

va, ya que las resistencias vasculares persisten bajas hasta el final. Todos estos trastornos conducen a una insuficiente utilizacin de oxgeno en los tejidos y a la produccin de lactatos, con deterioro progresivo de todos los rganos. Diagnstico. El diagnstico de SRIS, sepsis, sepsis grave y shock sptico es esencialmente clnico, y el de sospecha de bacteriemia es tambin clnico, ya que el de confirmacin (hemocultivo) suele retrasarse 2-3 das. A los criterios de cada entidad ya definidos, se pueden aadir: mialgias en el tercio proximal de los muslos, escalofros, petequias, lesiones cutneas embolizantes y signos de hipoperfusin de algn rgano. En cuanto a los datos de laboratorio, habitualmente se comprueba leucopenia con desviacin a la izquierda y eosinopenia y, tras pocas horas, leucocitosis con neutrofilia y desviacin a la izquierda. La existencia de vacuolas intracitoplasmticas, granulaciones txicas y cuerpos de Dhle en los neutrfilos suele ser signo de bacteriemia. Las alteraciones en la coagulacin acostumbran a ser precoces y preceden en ocasiones al shock sptico, con trombocitopenia y hiperfibrinogenemia reactiva. Rpidamente el consumo de factores de la fase plasmtica evoluciona a la CID franca. La tincin de Gram de una muestra del foco de sepsis puede ayudar a identificar el germen responsable. Diagnstico diferencial. Un cuadro clnico similar al de bacteriemia (fiebre, temblor, mialgias) puede estar produci2287

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

do por otras situaciones en las que se libera TNF, como lisis tumorales espontneas o por quimioterapia, rabdomilisis aguda, lesiones del SNC (traumticas o accidentes vasculares) o cuadros de hipertona muscular con fiebre y obnubilacin (hipertermia maligna, sndrome neurolptico maligno y catatona letal). El hemocultivo permite salir de dudas en algunos casos, pero el diagnstico es clnico. Se deben descartar los shocks hipovolmico, cardiognico y distributivo (neurognico, traumtico, anafilctico). Mediante un catter venoso central es posible determinar las presiones de llenado del ventrculo derecho (presin venosa central), descartando un shock hipovolmico o una hipovolemia asociada a sepsis. En otros casos ser necesario colocar un catter en la arteria pulmonar para medir la presin capilar pulmonar, el gasto cardaco y las resistencias perifricas. Entre los shocks con resistencias perifricas bajas, adems del sptico, se encuentran el shock neurognico (anestesia epidural o intradural, accidentes vasculares cerebrales o lesiones craneales graves, intoxicaciones graves) y el anafilctico (antecedente de alergeno y fenmenos de hipersensibilidad acompaante, como habones, edema larngeo, broncospasmo). Pronstico. A medida que progresa la sepsis, aumenta la mortalidad, que es inferior al 5% en las bacteriemias, del 15% en las sepsis y del 25% en las sepsis graves. La mortalidad del shock sptico es del 40-50% y asciende al 75% en los shocks refractarios. Una vez instaurado el shock, es difcil reducir la mortalidad, por lo que los esfuerzos deben dirigirse a interrumpir la evolucin de la sepsis cuanto antes. Tratamiento. Tratamiento etiolgico. Deben erradicarse los grmenes responsables. Para ello hay que localizar el foco de sepsis, aunque en el 30% de los shocks spticos ste es desconocido (en pacientes inmunodeprimidos esta cifra puede aumentar hasta el 50% y se sospecha que el foco es intestinal). El tratamiento se basa en la administracin de antibiticos y en la actuacin quirrgica sobre el foco de sepsis, ya que en muchos casos los antibiticos no llegan al tejido infectado o desvitalizado, mientras que en otros slo el desbridamiento o la liberacin de una obstruccin (urinaria o biliar) permite revertir el cuadro. La antibioticoterapia inicial debe ser emprica: la eleccin depender del origen de la sepsis, de los grmenes aislados con mayor frecuencia en el medio especfico y de la difusin que pueda tener el foco de sepsis. Las normas bsicas de la antibioticoterapia son: empleo temprano, dosis altas, va intravenosa, buena difusin en el foco y mximo espectro posible. La efectividad de los antibiticos en la sepsis depende de la precocidad de su uso, y el pronstico mejora si el antibitico escogido empricamente es efectivo sobre el germen. Sin embargo, una vez instaurado el shock sptico, los antibiticos apenas mejoran el cuadro txico durante las primeras 4872 h, debido a la liberacin masiva de mediadores. En pacientes graves la administracin de antibiticos bactericidas puede desencadenar una lisis bacteriana y una reaccin del tipo Jarisch-Herxheimer, caracterizada por escalofros, taquipnea, fiebre, dolor de cabeza, mialgias y vasodilatacin perifrica. La antibioticoterapia emprica inicial en sepsis urinarias, debidas habitualmente a BGN o enterococo, puede ser la combinacin de ampicilina ms un aminoglucsido o betalactmico con inhibidor de betalactamasas (piperacilina con tazobactam o ampicilina con cido clavulnico). En las sepsis abdominales debidas a BGN asociados a anaerobios est indicada la cefoxitina con aminoglucsido o el imipenem con cilastatina. En las neumonas extrahospitalarias se utiliza penicilina si se sospecha S. pneumoniae, cefalosporinas de tercera generacin si se sospecha BGN (Klebsiella pneumoniae o Haemophilus influenzae) o eritromicina si puede tratarse de Legionella. En las neumonas intrahospitalarias la antibioticoterapia ha de ser activa frente a BGN resistentes. Puede emplearse la asociacin de un betalactmico (cefa2288

losporina de tercera generacin o ureidopenicilina) asociado a ciprofloxacino o a un aminoglucsido. Las infecciones de piel, catteres, prtesis del SNC y osteomielitis requieren la eleccin de antibiticos eficaces frente a Staphylococcus como las cefalosporinas de primera generacin o vancomicina. Tratamiento fisiopatolgico. En tres estudios controlados no se ha podido demostrar la efectividad de los glucocorticoides una vez instaurado el shock sptico, excepto en el causado por Salmonella. An debe valorarse el empleo de gammaglobulinas policlonales, procedentes de donantes humanos inmunizados, o de anticuerpos monoclonales (AcMo) contra la endotoxina o contra TNF. Aunque estudios preliminares han sido optimistas sobre su actividad, se necesita una valoracin ms objetiva para determinar su eficacia. El AcMo HA-1A contra la endotoxina, tras despertar grandes esperanzas, est pendiente an de revisin. Tampoco se ha podido demostrar la utilidad de los antagonistas del xido ntrico, cuyos beneficios se hallan contrarrestados por efectos adversos importantes. En la actualidad se estn valorando los antiinflamatorios no esteroides, como el ibuprofeno, as como nuevos tratamientos inmunolgicos como antagonistas de los receptores de la IL-1, y receptores solubles del TNF, para intentar frenar la activacin en cascada de los mediadores. Tratamiento sintomtico y de sostn de funciones vitales. El aspecto ms importante reside en la expansin de volumen y la administracin de frmacos vasoactivos e inotrpicos. La disminucin de la volemia es constante en las sepsis y en el shock sptico, debido al aumento de la permeabilidad capilar (edema), secuestro de lquidos en las zonas inflamadas (tercer espacio) y aumento de la capacitancia arterial y venosa (vasodilatacin). Este aporte de lquidos es importante para conseguir un gasto cardaco elevado, fundamental para mantener el estado hiperdinmico de estos pacientes. Se considera que la presin arterial sistlica debe ser superior a 90 mmHg, y la diuresis mayor de 0,5 mL/kg y h. La presin venosa central se debe mantener en 10-15 cm H2O, y la presin capilar pulmonar, en 12-18 mmHg. Por debajo de estas cifras puede existir hipovolemia, y por encima de ellas la sobrecarga de fluidos podra provocar un edema pulmonar cardiognico. La funcin cardaca es ptima con una presin capilar pulmonar de 18 mmHg. Una reposicin decidida, pero con precaucin, no se asocia a una mayor frecuencia de sndrome de distrs respiratorio del adulto, mientras que una reposicin de lquidos tarda puede abocar al shock refractario. Los lquidos administrados pueden ser coloides o cristaloides. Los concentrados de hemates slo se emplean cuando el transporte de oxgeno pueda estar limitado por un hematcrito bajo o en casos de hipovolemia por anemia aguda; en cualquier caso, el hematcrito debe mantenerse por encima del 25%. El mantenimiento de un aporte muy alto de oxgeno a los tejidos (hematcrito, gasto cardaco y PaO2 altos) mejora el pronstico de estos pacientes. Una vez corregido el dficit de volumen, si las resistencias perifricas siguen bajas, la presin arterial es inferior a 90 mmHg y hay signos de hipoperfusin, se emplean aminas vasoactivas, como dopamina (2-20 g/kg y min) y noradrenalina (0,05-1 g/kg y min), dos agentes presores de eficacia demostrada. La administracin simultnea de ambos para lograr el efecto diurtico de la dopamina (2 g/kg y min) y el efecto vasopresor general de la noradrenalina, es la actitud ms recomendable, mantenindose un efecto inotrpico positivo. En caso de depresin miocrdica puede ser til la dobutamina (2-30 g/kg y min).

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Infecciones por Salmonella


J. Garca San Miguel y A. Moreno Camacho
Salmonella es una bacteria gramnegativa, mvil y no esporulada perteneciente a la familia Enterobacteriaceae. Existen slo tres especies: Salmonella typhi, S. cholerae-suis y S. enteritidis. Casi todas las cepas son patgenas tanto para los hombres como para los animales, pero algunos serotipos muestran determinadas preferencias de husped y, en concreto, S. typhi slo afecta al ser humano. Tanto S. typhi como S. cholerae-suis constan de un solo serotipo, la primera del grupo D y la segunda del C; en cambio, S. enteritidis posee ms de 1.700 que pertenecen a todos los grupos. Aunque la designacin correcta de los serotipos debera hacerse refiriendo primero la especie y luego la caracterizacin de cada uno de acuerdo con su composicin antignica, en la prctica se las denomina como si fueran especies, y as se habla de S. typhimurium, S. newport, etc. La diferenciacin de las tres especies del gnero Salmonella entre s y de las dems enterobacterias se efecta por mtodos bioqumicos (fermentacin de azcares) y de aglutinacin muy simples. As, la mayora de las especies de Salmonella fermentan la glucosa y la manosa con produccin de cido y gas, pero no la lactosa ni la sacarosa. Sin embargo, S. typhi no produce gas y es citratonegativa. La identificacin de los serotipos, en cambio, se basa en un examen antignico detallado que exige especificar los antgenos somticos (O) de los que hay alrededor de 60 que se designan por nmeros, poseyendo cada serotipo varios y los flagelares (H), que tambin son mltiples y se designan con letras y nmeros. Como esta identificacin es complicada, no suele realizarse en los laboratorios clnicos habituales (a pesar de su valor epidemiolgico), sino en centros de referencia. Se cultivan fcilmente en medios de cultivo habituales, como agar sangre, tanto en aerobiosis como en anaerobiosis, a partir de especmenes normalmente estriles, como sangre, LCR o lquido articular. Cuando se emplean especmenes con concentraciones altas de otros microrganismos, como las heces o el esputo, se recurre a medios selectivos, como el agar desoxicolato o el agar bismuto sulfato. Originan los siguientes tipos de sndromes clnicos: a) sndrome tifoparatfico, como la fiebre tifoidea, que es la enfermedad ms importante; b) sndrome gastroentertico o salmonelosis gastroentrica; c) bacteriemias, y d) infecciones localizadas, que pueden mostrar localizaciones muy variadas. nes generales, como fiebre, obnubilacin, molestias abdominales, esplenomegalia y leucopenia, con intensa desviacin a la izquierda. Puede cursar con complicaciones graves, como enterorragia y perforacin. Slo afecta a la especie humana y no a otros animales, por lo que ofrece buenas posibilidades de erradicacin. El agente etiolgico es casi siempre S. typhi. En ocasiones, sin embargo, depende de serotipos distintos, como S. paratyphi A, S. schottmuelleri (antes denominada paratyphi B), S. hirschfeldii (antes paratyphi C) e incluso, rara vez, de otros. En este ltimo caso, es decir, cuando no est producida por S. typhi, se habla de fiebre paratifoidea, cuya clnica slo se diferencia de la de la fiebre tifoidea en que suele ser ms leve. S. typhi posee un antgeno flagelar (H), otro lipopolisacrido (O), que forma parte de la pared bacteriana, y, por ltimo, el antgeno de virulencia (Vi), que es un polisacrido capsular. Epidemiologa. La enfermedad se transmite por un mecanismo de contagio fecal-oral. Suele llegar al tubo digestivo a travs de alimentos contaminados por las manos sucias de portadores sanos, que los manipulan, o por contacto con moscas (que pueden transportar los grmenes de las heces a los alimentos) o a travs de aguas polucionadas por otras residuales. Los mejillones procedentes de criaderos situados en los puertos de las ciudades o en sus proximidades, sobre todo si las cloacas se vierten demasiado cerca de ellos, son especialmente peligrosos a este respecto. Lo mismo sucede con las ostras y otros moluscos. Tambin la leche no pasteurizada vehiculiza la infeccin con frecuencia. El contagio directo a partir de los enfermos es posible si no se toman las debidas medidas higinicas, dado que excretan con las heces millones de salmonelas. Sin embargo, la mxima importancia epidemiolgica corresponde a los portadores sanos, ya sean transitorios (en la convalecencia de la enfermedad) o permanentes, que diseminan los bacilos. Estos ltimos suelen ser pacientes con afectacin de las vas biliares (donde los bacilos se albergan), por lo que a menudo se trata de mujeres mayores de 40 aos, dado que las afecciones de la vescula son ms frecuentes en el sexo femenino y a dicha edad. En ocasiones los portadores pueden alojar los bacilos en el colon. La transmisin de la enfermedad depende del nmero de bacilos ingeridos. Cifras de 103 raras veces producen la enfermedad (o slo muy leve), mientras que 107 la ocasionan en el 50% de los casos, y 109 en el 95%. La fiebre tifoidea predomina en pases con recursos socioeconmicos insuficientes, porque en ellos fallan las condiciones higinicas. As, los casos comunicados en Espaa en los ltimos aos (1980-1989) oscilan entre 2.000 y 3.000 anuales. Tambin en Mxico (donde, adems, hay cepas resistentes al cloramfenicol) y muchos pases de Amrica Central y Sudamrica la fiebre tifoidea es todava un problema de primera magnitud. En cambio, en EE.UU. se registran pocos ca2289

Fiebre tifoidea*
La fiebre tifoidea es una enfermedad infecciosa de origen entrico caracterizada, fundamentalmente, por manifestacio*J. Garca San Miguel

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

sos y el 40% de ellos han contrado la enfermedad fuera del pas. Como ocurre en muchas enfermedades de transmisin digestiva, en Espaa la fiebre tifoidea predomina en los meses de verano. Patogenia. El bacilo tifidico penetra en el organismo por los ltimos 25 cm de leon distal, donde, al parecer, se une a receptores especficos que existiran en el 5% de las microvellosidades del ribete en cepillo. Para llegar hasta ah tiene que salvar, primero, el obstculo gstrico donde el pH cido destruye buen nmero de bacilos y despus resistir el efecto bactericida de la flora normal del intestino delgado. Ello explica la importancia de la magnitud del inculo, ya citada. Se cree tambin que el vehculo alimentario, sobre todo si es lquido, facilita la infeccin porque tampona el pH del jugo gstrico. El mismo efecto tienen los alcalinos y la aclorhidria. Los tratamientos con algunos antibiticos de amplio espectro propiciaran asimismo la infeccin al alterar la flora intestinal normal. Despus de atravesar la mucosa intestinal sin ocasionar apenas lesin epitelial ni manifestaciones clnicas (a lo sumo, algunas deposiciones diarreicas como prdromos de la tifoidea), los microrganismos alcanzan los folculos linfticos, donde se multiplican. Desde all llegan a la corriente sangunea y originan una bacteriemia precoz asintomtica (al cabo de 24-72 h de la ingesta bacilar), que cede rpidamente porque las salmonelas son fagocitadas por las clulas del sistema mononuclear fagoctico. Sin embargo, las salmonelas no son destruidas, sino que se multiplican en el seno de estas clulas y vuelven a pasar a la sangre en ondas sucesivas, ocasionando una segunda fase bacterimica prolongada, esta vez sintomtica, que disemina los grmenes por todo el organismo. Al intestino llegan por va hemtica, pero tambin por eliminacin biliar. La curacin depende de la destruccin de los microrganismos intracelulares y parece guardar ms relacin con el establecimiento de una inmunidad celular suficiente, que permite dicha destruccin, que con el desarrollo de anticuerpos humorales contra los antgenos somticos, flagelares o Vi. La fisiopatologa de las manifestaciones clnicas no se conoce con exactitud. Diversos autores atribuyen la fiebre (y otras manifestaciones) a la liberacin directa de interleucina 1 por los macrfagos infectados por S. typhi. Anatoma patolgica. La base histolgica estriba en la proliferacin difusa del sistema mononuclear fagoctico, que explica la hepatosplenomegalia, las adenomegalias, en especial del mesenterio, y la hiperplasia de las placas de Peyer y los folculos del intestino. Al principio de la enfermedad las placas de Peyer aparecen tumefactas. Hacia el noveno da la mucosa intestinal situada por encima del tejido linfoide hiperplsico se ulcera. La ulceracin puede erosionar vasos prximos y causar hemorragia, que a menudo slo se manifiesta porque hay sangre oculta en las heces, pero que en ocasiones es masiva y se traduce por un cuadro de anemia aguda. Adems, la lcera puede profundizar hasta originar una perforacin intestinal, que suele asentar en los 24 cm finales del leon terminal y provocar una peritonitis. La vescula biliar se afecta siempre en la fiebre tifoidea, aunque en general de forma subclnica. Rara vez se manifiesta por una colecistitis aguda. Por otra parte, la vescula biliar del 3% de los pacientes que han sufrido enfermedad sigue albergando bacilos tifidicos despus de la curacin clnica, lo cual los convierte en portadores. Cuadro clnico. La incubacin es de 1 a 2 semanas, aunque puede variar entre 3 y 60 das, segn la cantidad de bacilos tifidicos ingeridos. Durante el perodo prodrmico, que dura alrededor de una semana, puede haber, excepcionalmente, algn episodio diarreico transitorio, cefalea y epistaxis, pero lo ms comn es que sea subclnico. El inicio de la enfermedad se hace ostensible por elevacin de la temperatura. Muy 2290

rara vez los pacientes presentan escalofros. Sin tratamiento, la enfermedad evoluciona atravesando las siguientes etapas: 1. El perodo de incremento febril, o primera semana de la enfermedad, se caracteriza por fiebre casi continua que aumenta lentamente de da en da, al tiempo que se altera el estado general. La lengua aparece muy sucia (saburral o tostada), excepto en sus bordes y puntas. Pueden apreciarse, adems, aumento de volumen del bazo, bradicardia relativa y pulso dcroto, pero estos signos son ms propios de la segunda semana de la enfermedad. La tos seca, que es frecuente (60%), puede sugerir un proceso respiratorio en lugar de generalizado. El hbito intestinal no suele alterarse o hay estreimiento. El dolorimiento abdominal, ya sea difuso o ms a menudo localizado en la fosa ilaca derecha, es muy comn. 2. En la segunda semana de la enfermedad, la temperatura es continua y oscila entre 39 y 40 C. Como sntoma caracterstico, a principios de la segunda semana brota en la piel del tronco, sobre todo del vientre, la rosola, formada por manchitas circulares de 2-4 mm de dimetro, de color entre rosa y rojo, algo prominentes, que desaparecen al comprimirlas. Cuando son muy abundantes pueden brotar incluso en los miembros, aunque en menor nmero. Las eflorescencias son fugaces, puesto que no suelen durar ms de 2 das y, como no producen molestias, pasan fcilmente inadvertidas. A veces aparecen en varios brotes, lo que facilita su hallazgo. Se advierten en el 70% de los pacientes de piel blanca, mientras que en los de piel oscura son ms difciles de observar. En los cultivos de estos elementos roselicos puede aislarse S. typhi. En este segundo perodo febril los enfermos suelen estar soolientos o estuporosos (de donde proviene el nombre de tifoidea, del griego typhos: estupor), deliran y sufren insomnio pertinaz. La cara presenta una rubicundez difusa. Al auscultar el trax es corriente advertir roncus y sibilancias, a los que antes sucedan, en los casos graves, procesos bronconeumnicos en los lbulos inferiores. El pulso es dcroto y refleja una bradicardia relativa. El vientre suele hallarse abombado por meteorismo. Las deposiciones pueden adquirir un carcter diarreico, siendo con frecuencia su nmero de hasta unas cuatro diarias; por su color amarillo claro o verdoso y su aspecto grumoso se parecen al pur de guisantes. Otros casos presentan estreimiento pertinaz. En general se incrementa el volumen del bazo. Cuando la esplenomegalia es palpable, llama la atencin por ser muy blanda. La hepatomegalia moderada y blanda es muy comn. 3. La tercera semana es el momento crtico del curso de la enfermedad. La fiebre, hasta entonces continua, inicia grandes remisiones matutinas; el aumento de las oscilaciones diarias desarrolla las grficas trmicas escarpadas. Corresponden al denominado perodo anfiblico. La mejora se traduce por desaparicin del estupor, limpieza de la lengua, desaparicin de la rosola y reduccin de la esplenomegalia, del meteorismo, de la diarrea y de la bronquitis. 4. Al comenzar la cuarta semana, y en los casos ms leves ya en la tercera, la enfermedad llega al perodo final, denominado de defervescencia, en el cual, con un descenso esacalonado y gradual de la temperatura, la fiebre cede poco a poco por lisis, lo que requiere, por trmino medio, otra semana. El cuadro clnico descrito slo se observa en la enfermedad espontnea y no tratada con cloramfenicol u otros frmacos. La teraputica actual decapita de tal forma la larga evolucin, comn en el pasado, de la fiebre tifoidea, que hoy en da el perodo febril no suele durar ms de 3-5 das. La convalecencia que sigue a esta fase dura varias semanas. En ciertos casos es posible que ascienda de nuevo la temperatura, brote la rosola y aparezca de nuevo la esplenomegalia. Se habla entonces de recrudecimiento (si la fiebre no

INFECCIONES POR SALMONELLA

haba desaparecido) o de recidiva (si existi un intervalo apirtico). Complicaciones. Deben distinguirse: a) las entricas, caractersticas sobre todo de la tercera semana; b) las asociadas a la duracin de la enfermedad y a la toxemia; c) las debidas a localizaciones especficas, y d) las causadas por la teraputica. Complicaciones entricas. Dependen del desprendimiento de las partes necrticas de los folculos linfoides y las placas linfticas del intestino delgado y de la consiguiente formacin de lceras, causantes de enterorragias y perforaciones. La hemorragia por corrosin de un vaso en una lcera ocurre en el 15-20% de los casos no tratados. En la actualidad, y con la teraputica correspondiente, es menos frecuente. En ocasiones se traducen por una evacuacin copiosa de sangre oscura. Otras veces se trata de sangre oculta en heces que ocasiona una anemia progresiva. Durante la tercera semana, especialmente, existe tambin el peligro de perforacin (en el 5-10% de los casos no tratados y en el 1% de los tratados) de una lcera intestinal, con desarrollo rpido de peritonitis purulenta. Complicaciones por la duracin de la enfermedad y la toxemia. Su nmero se ha reducido muchsimo con el tratamiento antibitico. La pericondritis por ulceraciones en la epiglotis y en la cara posterior de la faringe y la laringe sobre todo en la regin de los cartlagos aritenoides, dependa de la difcil respiracin nasal de los pacientes a causa de la tumefaccin de esta mucosa. La bronquitis, presente en todos los casos graves, origina en el 10% de los pacientes no tratados focos neumnicos, en particular en los lbulos inferiores, debidos rara vez al propio bacilo tifidico, ms comnmente al neumococo y con frecuencia a aspiraciones que se producen a causa del descenso del nivel de conciencia de los pacientes. En raros casos puede haber tambin derrame pleural. En la tercera semana se produce en ocasiones inflamacin de una o de ambas glndulas partidas, con dolor e hinchazn. La otitis media es, en los casos de curso grave, una complicacin frecuente y de importancia. Puede ocurrir tambin una meningitis otgena. Los dolores que se presentan de improviso en la regin esplnica y los roces periesplnicos apreciables con estetoscopio sealan una supuracin del bazo. En el aparato circulatorio es una complicacin frecuente la tromboflebitis, sobre todo de las venas de las pantorrillas y de los muslos. Localizaciones especficas. En ocasiones aparecen sntomas muy manifiestos de meningismo y, a veces, es posible comprobar un aumento de la presin en el LCR, hiperproteinorraquia y hasta bacilos tifidicos. Algunas alteraciones inflamatorias en los huesos tambin se deben a metstasis de los bacilos. As, las espondilitis, periostitis y condritis costales se desarrollan a veces meses despus de la fase febril tifidica y aparecen como meras infecciones localizadas, de cuyo pus se asla el bacilo. Las vas biliares tienen suma importancia porque la infeccin de la vescula es responsable del estado de portador crnico de la infeccin, que elimina el bacilo tifidico por las heces. Sin embargo, las enfermedades de las vas biliares, como la colangitis y la ictericia, constituyen excepciones en la fiebre tifoidea. Ms frecuente es la colecistitis aguda tifdica, que suele presentarse al comienzo de la enfermedad. Tambin se ha descrito hepatitis tfica, con ictericia, por inflamacin difusa de la glndula heptica y pancreatitis. Complicaciones debidas a la teraputica. Cualquier teraputica eficaz puede, en ocasiones, aumentar las manifestaciones generales de la afeccin; esto se atribuye a la liberacin excesiva de endotoxinas, a manera de la reaccin de Jarisch-Herxheimer. Formas evolutivas especiales. Fiebre tifoidea levsima. Sobre todo en las epidemias, se observan a menudo casos aisla-

dos de fiebre tifoidea muy leve, con fiebre ligera y escasa alteracin del estado general. La vacunacin antitfica suele influir en la evolucin de las fiebres tifoideas que se presentan a pesar de aqulla. En algunos de tales casos el curso es mucho ms benigno. Fiebre tifoidea ataxoadinmica. Es la forma ms grave y tiene un curso hipertxico, con gran postracin, fiebre siempre muy elevada, lengua tostada, diarreas copiosas, temblores, deshidratacin y colapso que puede ser mortal. Fiebre tifoidea tratada con antibiticos. Desde que se utilizan cloramfenicol y otros antimicrobianos en la terapia de esta enfermedad, su cuadro clnico ha cambiado. El paciente tifidico genuino, a los 4-7 das de recibir el tratamiento especfico, queda apirtico en ms del 90% de los casos. El estado general aparece muy poco afectado, los delirios son excepcionales y la antigua consuncin adinmica es nula. La convalecencia es rpida y el paciente suele reanudar las tareas habituales antes de 3-4 semanas. Sin embargo, los pacientes han de ser vigilados, pues pueden presentar hemorragias y perforaciones. Las perforaciones, que antes se producan en el 5-10% de los casos, se han reducido hoy al 1-3%, y las enterorragias, del 15-25% al 5-10%. La proporcin residual de portadores de grmenes no se ha modificado y el nmero de recidivas se ha incrementado: a los 15-30 das de abandonada la terapia, muchos (10-15%) recidivan. Particularmente las presentan las adolescentes de 13-22 aos. Es importante, desde el punto de vista diagnstico, destacar que el tratamiento, a no ser que se administre muy precozmente, apenas influye sobre la aparicin de las aglutininas anti-H y anti-O y que su ttulo tampoco se modifica en el curso del tratamiento. Datos hematolgicos y diagnstico de laboratorio. Los principales hallazgos son los siguientes: la VSG no suele estar muy acelerada (alrededor de 40 mm en la primera hora). Hay anemia normoctica normocrmica moderada, que puede exagerarse en caso de hemorragia oculta o evidente. Aunque en los primeros das de la enfermedad hay, a veces, leucocitosis moderada, en la mayora de los casos (80%) la cifra de glbulos blancos desciende en seguida instaurndose la leucopenia tpica de la enfermedad; slo en el 20% restante el nmero de leucocitos es normal. Sin embargo, el dato ms caracterstico del hemograma de la fiebre tifoidea es la intensa desviacin a la izquierda, con aparicin de muchos neutrfilos de ncleo en cayado (hasta el 30-40%). Tampoco es rara la observacin de algunos metamielocitos o, incluso, de algn mielocito maduro. La ausencia de eosinfilos es la regla. Puede existir tambin cierta trombocitopenia, de alrededor de 100-150 109/L. A veces se comprueba una elevacin discreta de las fosfatasas alcalinas y de las restantes enzimas de colestasis. El aumento de las transaminasas, si existe, es moderado. Por fin, en pocas ocasiones, puede haber hiperbilirrubinemia con ictericia. El diagnstico de laboratorio de la enfermedad se establece por el aislamiento del germen, casi siempre mediante hemocultivo, aunque las seroaglutinaciones son tambin tiles, en especial a partir de la segunda o la tercera semana de la enfermedad, en que el hemocultivo a menudo es ya negativo, o cuando se han administrado cloramfenicol u otros frmacos eficaces. Durante la primera semana de la enfermedad el hemocultivo es positivo en ms del 90% de los pacientes; este porcentaje se reduce al 75% en la segunda semana, al 60% en la tercera y al 40% en la cuarta. En cuanto al coprocultivo, es poco importante porque slo se positiviza hacia la segunda o la tercera semana, que es cuando el bacilo tifidico se desprende de los folculos linfoides intestinales. El urinocultivo es positivo durante la tercera semana de la enfermedad en el 3040% de los pacientes. El ttulo de aglutininas contra los antgenos somtico (O) y flagelar (H) se positiviza hacia el principio de la segunda semana y aumenta con el tiempo. Las aglutininas anti-O son 2291

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

predominantemente del tipo IgM, mientras que las dirigidas contra el antgeno H son IgG; este hecho explica que la respuesta frente al antgeno O sea ms precoz y constante, a la vez que ms pasajera, persistiendo slo de 6-12 meses; en cambio, las aglutininas anti-H, de positivizacin ms tarda, persisten elevadas durante aos. S. typhi comparte por lo menos uno y muy a menudo dos antgenos O con las restantes salmonelas del grupo D, as como con algunas de los grupos A y B, de modo que las reacciones cruzadas, a ttulos bajos, son posibles y frecuentes. La positividad de la seroaglutinacin anti-O a ttulo 1:80 en pacientes no vacunados en los meses anteriores inmediatos sugiere la enfermedad. Cifras superiores (1:160 o ms) o el aumento al cudruple de las iniciales son prcticamente patognomnicas. En cambio, el valor diagnstico de la aglutinacin anti-H es escaso, porque estas aglutininas se hallan elevadas varios meses despus de la vacunacin antitfica y pueden aumentar de forma inespecfica durante diversas infecciones por bacilos entricos gramnegativos. El inconveniente de las seroaglutinaciones es que, aparte de ser reacciones algo tardas, no siempre son positivas, de modo que su negatividad o falta de ascenso al cudruple de su ttulo no excluyen el diagnstico de la enfermedad. Diagnstico. Se debe interrogar al paciente sobre la epidemiologa. El diagnstico se establece por el aislamiento y cultivo de los bacilos tifidicos de la sangre al comienzo de la enfermedad y, adems, por las seroaglutinaciones. Dada la existencia de formas atpicas, es necesario pensar en este diagnstico siempre que una fiebre continua persista, no revista caracteres precisos ni se hallen alteraciones orgnicas, pero s se advierta un estado txico con abatimiento. Diagnstico diferencial. Hay que establecerlo con la tuberculosis miliar, con meningitis o sin ella, la triquinosis, las rickettsiosis (especialmente, en Espaa, con la fiebre botonosa mediterrnea), algunas formas de septicemia que cursan con colecistitis o pielonefritis, los linfomas retroperitoneales, las brucelosis, la leptospirosis, la psitacosis y, en los pases en donde exista, el paludismo. En algunos casos, los dolores intensos en la regin ileocecal originan su confusin con apendicitis. Pronstico. Antes de la introduccin del cloramfenicol era grave y la mortalidad se cifraba en el 10-15%. En la actualidad ha descendido al 1% y suele depender de las complicaciones intestinales, es decir, de la hemorragia y la perforacin. Tratamiento especfico. El cloramfenicol constituye el tratamiento clsico de la fiebre tifoidea. Se administra por va oral a la dosis inicial de 50 mg/kg y da repartida en 4 tomas cada 6 h; una vez conseguida la defervescencia se reduce la dosis de 30 mg/kg y da hasta completar 14 das de tratamiento. Algunos, sin embargo, prefieren iniciar la teraputica con dosis de slo 1-1,5 g/da, para evitar que se produzcan reacciones del tipo Jarisch-Herxheimer. En caso de que no pueda utilizarse la va oral, se administrar 1 g/12 h por va intravenosa. En pediatra la dosis es de 50-75 mg/kg y da, tambin en tomas fraccionadas cada 6 h por va oral, siempre que sea posible. La mejora subjetiva es patente a las 48 h de iniciado el tratamiento, consiguindose en general la apirexia a los 2-5 das. El riesgo de anemia aplsica (menos de un caso de cada 25.000) no es suficiente para abandonar este antibitico. Sin embargo, el tratamiento con cloramfenicol no erradica los portadores sanos de S. typhi y permite las recidivas, lo que representa un inconveniente. Ello se debe a que, al no ser bactericida, resulta poco eficaz sobre los grmenes que se acantonan en las vas biliares. Otros inconvenientes son la posible toxicidad de embarazadas y lactantes circunstancias en las que son preferibles otros frmacos y la aparicin de cepas resistentes. stas se describieron por primera vez en Mxico en 1972. Posteriormente, se refiri una epidemia de 2292

ms de 10.000 casos, en el mismo pas, en la que el 92% de las cepas eran resistentes al cloramfenicol. En este caso hay que recurrir a otros antibiticos, como la ampicilina o el cotrimoxazol. Aunque se ha descrito alguna cepa resistente al cloramfenicol y a la ampicilina, ello es excepcional. La amoxicilina, un derivado de la ampicilina de mejor absorcin oral, es tambin muy eficaz en el tratamiento de la fiebre tifoidea. Dado que se excreta por la bilis y es bactericida, presenta la ventaja de que elimina o reduce mucho el nmero de portadores sanos, as como las recidivas de la enfermedad. Est indicada en el tratamiento de la colecistitis tfica y de los portadores, as como en pacientes con hemopatas previas o concomitantes, dada su inocuidad sobre la mdula sea. Tambin es preferible al cloramfenicol, por su menor toxicidad, en el embarazo y en los lactantes. Sin embargo, la respuesta de la enfermedad no es tan rpida y predecible como con el cloramfenicol. As, hay un 5-10% de pacientes en que la defervescencia se retrasa 10 o 12 das, en contraste con slo el 1% de los tratados con cloramfenicol. Se administra por va oral a dosis de 1 g/6 h (4 g/da) durante 14 das. En los nios la dosis es de 100 mg/kg y da. Si no puede utilizarse la va oral, se recurre a la administracin de ampicilina parenteral a la dosis de 1 g/4 h (6 g/da) durante 3 semanas. Por ltimo, el cotrimoxazol tiene enorme utilidad para el tratamiento de la fiebre tifoidea. Es bactericida, por lo que tiene la ventaja de que impide prcticamente la persistencia del estado de portador sano. Se da a dosis de 2 comprimidos (80 mg de trimetoprima y 400 de sulfametoxazol por comprimido) cada 12 h durante 14 das. Aunque se requiere ms experiencia, el ciprofloxacino, a dosis de 500 mg orales cada 12 h durante 14 das, parece ser muy eficaz. Tambin la ceftriaxona por va intravenosa, a dosis de 75 mg/kg y da en nios y 1-2 g/da en adultos, es eficaz y elimina la bacteriemia antes que el cloramfenicol, por lo que, algunos autores, la consideran como el tratamiento de primera eleccin. El tratamiento de las recidivas es idntico al de la primera infeccin. Medidas generales. Es necesario mantener un buen estado de nutricin, aportando una dieta rica en caloras. Debe vigilarse el estado de hidratacin. En todos los casos hay que tratar de prevenir la posible aparicin de complicaciones y detectar inmediatamente la presencia de una hemorragia o una perforacin, iniciando sin demora el tratamiento adecuado. Puede recurrirse al empleo de prednisona por va parenteral (25 mg/12 h i.v.), reduciendo progresivamente la dosis a medida que mejora el enfermo (2-3 das). Algunos autores creen que bastan 60 mg de prednisona un solo da. Este tratamiento es capaz de suprimir el estado txico del paciente en unas pocas horas. Tratamiento de los portadores. Los portadores transitorios (6-8 semanas despus de sufrida la enfermedad) no requieren tratamiento. En cambio, ste es necesario en los portadores permanentes (coprocultivo positivo al cabo de un ao). Debe recurrirse a la amoxicilina, a dosis de 4 g/da, durante perodos prolongados (6 semanas o ms). Tambin el cotrimoxazol parece eficaz. Los nuevos derivados de las quinolonas, como el ciprofloxacino o el ofloxacino, a dosis de 250 mg/8 h y 200 mg/12 h, respectivamente, por va oral, acaban con el estado de portador en 4 semanas. Cuando existe una afeccin vesicular evidente, como colelitiasis o vescula excluida, el tratamiento medicamentoso es inoperante. En tales casos, y si el paciente ejerce una profesin incompatible con el estado de portador de grmenes (como cocinero, trabajador de industrias de la alimentacin y otras) por constituir un riesgo sanitario, se recomendar la colecistectoma, que consigue resultados favorables en el 85% de los casos. Como criterio de curacin de los portadores se exigen seis coprocultivos consecutivos negativos o cultivo de bilis negativo y desaparicin de las aglutininas anti-Vi.

INFECCIONES POR SALMONELLA

Profilaxis. La diseminacin de la infeccin a partir de los enfermos, en especial con las heces, es fcil de evitar una vez establecido el diagnstico. Hay que lavarse bien las manos, as como desinfectar toda la ropa que tenga contacto con el paciente. La vacunacin es bastante eficaz, pues evita la infeccin, siempre que el nmero de grmenes del inculo no sea muy elevado (70% de resultados favorables). Adems, en caso de adquirir la enfermedad, el curso clnico es muy leve. Se recomendar, pues, a los habitantes de zonas endmicas y a los que no lo son cuando viajan a ellas. En Espaa se utiliza, generalmente, una vacuna mixta TAB, con 1.000 millones de S. typhi y 500 millones de S. paratyphi A y de S. paratyphi B por mililitro. Se administran 3 dosis por va subcutnea, la primera de 0,5 mL y las dos siguientes de 1 mL, separadas por 10-20 das de intervalo. En la actualidad se ha introducido una vacuna oral que proporciona resultados excelentes (96% de prevencin). Se trata de una preparacin liofilizada de la cepa viva atenuada Ty 21a. Cada cpsula contiene, al menos, 104 grmenes. Se recomiendan 3 cpsulas en das alternos.

Bibliografa especial
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(Centers for Disease Control, CDC), el nmero de casos se ha duplicado en los ltimos 10 aos. Ms del 98% de los serotipos aislados son Salmonella spp (no typhi). En EE.UU., el fagotipo ms frecuente es el 8 y se asocia a productos alimentarios como aves y huevos. Desde 1985 se han comunicado 12.700 casos con 49 fallecimientos tras ingesta de huevos contaminados por S. enteritidis. En Europa, el fagotipo 4 se asocia a un aumento de virulencia. La mayor tasa de infeccin ocurre en pacientes menores de 20 aos (con predominio en nios) y mayores de 70. La mortalidad es muy baja, si bien en recin nacidos o ancianos puede llegar hasta el 7%. El 85% de las infecciones originadas por Salmonella spp se asocian a bebidas o alimentos contaminados como vehculos de transmisin. Los alimentos que se contaminan ms a menudo son sobre todo huevos y pollos. La coccin de estos alimentos reduce la posibilidad de infeccin. En verano aumenta la ingesta de alimentos crudos o poco cocidos, as como de productos elaborados con huevos (helados, pasteles, salsas, mayonesa) lo cual determina un incremento importante de estas infecciones. La manipulacin de alimentos, sobre todo por portadores asintomticos, a travs de la va fecal-oral origina a menudo brotes epidmicos (restaurantes, banquetes). Slo el 10% aproximadamente se transmite de persona a persona o mediante fomites, constituyendo la va ms frecuente de infeccin adquirida en el hospital. El brote de salmonelosis nosocomial ms intenso se describi en 1991 en una unidad de cuidados intensivos de neonatos en Tnez. La mortalidad fue del 33% en los nios infectados por S. wien multirresistente. En un estudio realizado en Kenya en el mismo ao se identificaron los siguientes factores de riesgo de padecer salmonelosis nosocomial: tratamiento previo con antimicrobianos, malnutricin, hospitalizacin reciente, hacinamiento extrahospitalario e infeccin por HIV. En los ltimos aos han aparecido resistencias a diferentes antibiticos por parte de Salmonella spp en relacin con su utilizacin indiscriminada tanto en humanos como en animales. En EE.UU. la resistencia de Salmonella spp a la ampicilina es del 17-43%, al cotrimoxazol del 10-46% y al cloramfenicol del 0,6-0,8%. Estas cifras se pueden equiparar a las obtenidas en algunos lugares de Europa. En Espaa, segn datos publicados en 1993, la resistencia a la ampicilina, al cloramfenicol y al cotrimoxazol es del 32%, el 11% y el 2%, respectivamente. El coste econmico por salmonelosis se ha estudiado en Inglaterra, calculndose en 1 milln de libras anuales. Patogenia. La infeccin por Salmonella spp depende de diversos factores: a) ingesta de cantidad suficiente de microrganismos; b) capacidad para atravesar las barreras defensivas del husped, y c) capacidad invasiva del germen. La cantidad media de inculo para producir una infeccin sintomtica es de 106-109 microrganismos. En diversas circunstancias, por ejemplo, disminucin de la acidez gstrica secundaria a la ingesta de alcalinos, vagotoma o gastrectoma, el inculo requerido puede ser menor. Las barreras defensivas del husped son: a) la acidez gstrica, que destruye gran cantidad de bacterias, motivo por el que es preciso un inculo grande para que se desarrolle la infeccin; b) el peristaltismo intestinal, que se incrementa con la infeccin, favorece el arrastre de los grmenes e impide que stos se adhieran a la mucosa; c) la presencia de flora saprofita del colon evita que se adhiera una parte de Salmonella spp a la mucosa; por ello, los pacientes que presentan una reduccin de la flora intestinal por haber recibido tratamiento antibitico de amplio espectro, tienen ms posibilidades de presentar infeccin con menor inculo, y d) la presencia de inmunidad especfica (IgA) acta impidiendo que los microrganismos se adhieran. Estos grmenes se multiplican en el intestino delgado y, a continuacin, atraviesan la mucosa en la ltima porcin del leon y la primera del intestino grueso, originando una inflamacin con exudado purulento, que se manifiesta por la presencia de polimorfonucleares en las heces. Asimismo, pueden atravesar la mucosa sin lesionarla a travs de un proceso 2293

Otras infecciones por Salmonella*


Los principales sndromes originados por Salmonella son: a) gastroenteritis; b) fiebre entrica; c) bacteriemia con metstasis spticas o sin ellas, y d) portador asintomtico. Algunos serotipos se relacionan con mayor frecuencia con un determinado sndrome. As, S. enteritidis, S. newport y S. anatum originan predominantemente gastroenteritis; S. typhi y S. paratyphi A, B y C son los responsables de la fiebre entrica; S. cholerae-suis causa a menudo bacteriemia. El serotipo ms frecuente en Espaa es S. enteritidis. Epidemiologa. Salmonella spp se distribuye de forma universal tanto en animales (domsticos y salvajes) como en el hombre. Tienen una gran capacidad de adaptacin a diferentes nichos ecolgicos y una particular disposicin para afectar al ser humano. Las infecciones por este microrganismo han aumentado considerablemente, no slo en los pases en vas de desarrollo. As pues, segn estadsticas americanas
*A. Moreno Camacho

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

de translocacin. El mecanismo por el que se inicia la diarrea no est claro, aunque al parecer podra desencadenarse por enterotoxinas o por la presencia de respuesta inflamatoria local activada por prostaglandinas. Ambos mecanismos induciran la formacin de AMP cclico, el cual, a su vez, provoca secrecin de lquidos e iones a la luz intestinal e impide su absorcin. Localmente, Salmonella spp puede originar citotoxinas que inhiben la sntesis proteica de las clulas intestinales y contribuyen a la necrosis de stas. Una vez que han atravesado la mucosa, alcanzan los ganglios mesentricos. La invasin sangunea es caracterstica de S. typhi, aunque puede ocurrir con cualquier otra especie. S. cholerae-suis y S. dublin invaden rpidamente el torrente circulatorio originando bacteriemia con poca afectacin intestinal. A menudo producen metstasis spticas. S. anatum, S. derby y S. newport rara vez invaden el intestino, y S. typhimurium posee una capacidad invasiva intermedia. S. dublin es ms virulenta porque posee un plsmido de 80 kilobases y genes cromosmicos invasivos. Otro factor que predispone al desarrollo de bacteriemia es la deficiencia inmunitaria del husped, fundamentalmente de inmunidad celular. Por ello, ms de la mitad de los pacientes con bacteriemia por Salmonella spp sufren enfermedades subyacentes importantes, entre las que destacan por su frecuencia linfomas, leucemias, enfermedades sistmicas, trasplantes y SIDA. Segn los CDC, en EE.UU., en los varones de 25 a 49 aos, que tienen una elevada incidencia de infeccin por HIV, la incidencia de bacteriemia por Salmonella spp se ha incrementado del 2,8% (antes de 1982) al 14,2% (de 1982 a 1987). Adems de las enfermedades que disminuyen la inmunidad celular, otras predisponen especficamente a la salmonelosis, como las hemoglobinopatas, las hemlisis, la malaria y la bartonelosis. Un grupo de riesgo de padecer salmonelosis lo constituyen los pacientes diabticos en tratamiento con antidiabticos orales, posiblemente por disminucin de la acidez gstrica y/o reduccin de la motilidad intestinal por neuropata del intestino delgado. Los pacientes que desarrollan artritis reactiva en el curso de una salmonelosis, tienen niveles elevados de anticuerpos, particularmente de IgA, IgA1, IgG2, que originan inmunocomplejos circulantes.

tica, Campylobacter jejuni, etc.), colitis seudomembranosa, enfermedad inflamatoria del colon y, en algunos casos, con abdomen quirrgico secundario a apendicitis aguda o perforacin intestinal. El diagnstico suele establecerse por el aislamiento de Salmonella spp en el coprocultivo.

Fiebre entrica
Los agentes responsables suelen ser S. typhi, S. paratyphi A, S. schottmuelleri (S. paratyphi B) o S. hirschfeldii (S. paratyphi C) y, en ocasiones, por otros tipos de Salmonella spp. La fiebre entrica producida por S. typhi se denomina fiebre tifoidea, y la originada por otros tipos de Salmonella, fiebre paratifoidea. Se caracteriza por: a) fiebre prolongada; b) bacteriemia sostenida sin colonizacin endotelial o endocrdica, c) activacin del sistema reticuloendotelial, y d) disfuncin multiorgnica por depsitos de inmunocomplejos o por metstasis.

Bacteriemia con metstasis o sin ellas


En el curso de una gastroenteritis, puede producirse bacteriemia en el 1-4% de los casos, aunque en la mayora de ellos es improbable que existan complicaciones. Los serotipos que con mayor frecuencia causan bacteriemia y metstasis spticas son, en primer lugar, S. cholerae-suis y S. dublin, y en menor grado, S. typhimurium y S. heidelberg. En caso de bacteriemia, Salmonella spp tiene la capacidad de metastatizar, en particular si existen anomalas previas, como aneurismas o valvulopatas, o si el paciente est afecto de enfermedades, como sndrome linfoproliferativo, tratamiento con glucocorticoides o citostticos, trasplante, enfermedad del tejido conjuntivo y otros. En este grupo de pacientes, la probabilidad de que se produzca una metstasis sptica es del 8-10%. Los pacientes con leucemia y linfoma presentan a menudo bacteriemia por Salmonella spp, con un aumento en la frecuencia de metstasis focales (en particular de localizacin pleuropulmonar), baja incidencia de enteritis y de portador crnico de Salmonella spp y mortalidad elevada. En los pacientes con SIDA, la prevalencia de bacteriemias es elevada y con frecuencia stas son recurrentes; en contrapartida, rara vez metastatizan y la incidencia de coprocultivos positivos suele ser baja. Los pacientes con esquistosomiasis tienen una incidencia superior de salmonelosis y bacteriemia crnica, que semeja clnicamente un kala-azar o un linfoma. Otras enfermedades, como las hemoglobinopatas y la colitis ulcerosa, e infecciones, como el paludismo, la bartonelosis y la histoplasmosis, predisponen a infecciones por Salmonella por disfuncin del sistema reticuloendotelial. Los rganos que con mayor frecuencia se infectan son los vasos sanguneos, los huesos, las articulaciones y las meninges. La infeccin intravascular se localiza ms a menudo en las grandes arterias, como la aorta abdominal e ileofemoral, y en el endocardio. Es ms frecuente en los individuos mayores de 50 aos. En estos pacientes, cuando se produce bacteriemia, alrededor del 25% desarrolla infeccin intravascular. Las metstasis spticas en los huesos predominan en pacientes con drepanocitosis y con prtesis seas. A menudo asientan en difisis y epfisis, al contrario de las originadas por otras bacterias, que afectan las metfisis. La articulacin puede infectarse por extensin de una osteomielitis o de forma primaria. Las articulaciones afectas con mayor frecuencia son rodillas, hombros, caderas y sacroilacas. La meningitis por este microrganismo es ms frecuente en la edad infantil y, en particular, en recin nacidos y se asocia a una elevada incidencia de secuelas neurolgicas y una mortalidad del 40-60%. Se han descrito metstasis en otras localizaciones (hgado, bazo, pulmn, pleura, etc.), aunque con menor frecuencia.

Sndromes clnicos
Gastroenteritis
Salmonella spp es el microrganismo responsable del 1015% de las toxoinfecciones alimentarias en EE.UU. y de ms del 50% en Espaa. Su perodo de incubacin oscila entre 8 y 48 h. Se caracteriza por diarrea y dolor abdominal clico. En ocasiones se aade tenesmo, y las heces poseen productos patolgicos (sangre y pus). La fiebre puede ser moderada o alta en ms del 50% de los casos y rara vez su duracin supera las 48 h. Puede haber nuseas, con vmitos o sin ellos. A veces existe leucocitosis, aunque con frecuencia el nmero de leucocitos es normal. Puede aparecer bacteriemia en el 1-4% de los casos, aunque en los nios menores de 3 aos la probabilidad de bacteriemia es superior (8-16%). En ausencia de factores de riesgo, la morbilidad es la misma en los pacientes con bacteriemia o sin ella. El cuadro cede en pocos das (3-6) y el pronstico en general suele ser favorable. Algunas enfermedades predisponen a aumentar la gravedad. As, en los pacientes afectos de SIDA la incidencia de bacteriemia y la duracin y la gravedad de la enteritis son mayores. La presencia de aclorhidria o la gastrectoma predisponen a un aumento de las deposiciones, con mayor tendencia a la deshidratacin. La enfermedad inflamatoria del intestino se correlaciona con un aumento en la frecuencia y gravedad de la enteritis. Los nios, ancianos y pacientes con enfermedad de base (hemopatas, trasplantados) pueden evolucionar desfavorablemente y presentar complicaciones. El diagnstico diferencial ha de hacerse con enteritis por otros microrganismos (virus, Shigella spp, Yersinia enterocol2294

Portadores crnicos de Salmonella spp


Se define como la persistencia de Salmonella spp en heces durante ms de un ao. La prevalencia de portadores asinto-

INFECCIONES POR SALMONELLA

mticos es desconocida. La incidencia de portador fecal despus de una enteritis por Salmonella spp es del 0,2-0,6%. El foco crnico de infeccin suele ser el rbol biliar. La dificultad para erradicarla reside en la presencia de clculos biliares. Asimismo, es posible la existencia de portadores crnicos urinarios siempre que haya factores predisponentes, como uropatas, tuberculosis renal o esquistosomiasis. Diagnstico. El diagnstico definitivo se basa en el aislamiento del germen por cultivo (heces, sangre, orina, foco metastsico). Si las manifestaciones clnicas corresponden a una enteritis, el coprocultivo ser con frecuencia positivo; en caso de fiebre entrica, ser positivo el hemocultivo. En algunos pacientes inmunodeprimidos (SIDA), los hemocultivos son positivos con mayor frecuencia que los coprocultivos. Es probable que en un futuro se disponga de pruebas serolgicas rpidas para el diagnstico de cualquier tipo de Salmonella spp. Pronstico. En el caso de salmonelosis gastroentrica el pronstico es muy bueno, siendo la mortalidad en los pases desarrollados prcticamente nula. Los casos mortales ocurren en pacientes con enfermedades subyacentes graves, en recin nacidos, personas de edad avanzada y en pacientes con bacteriemia y shock. El pronstico de la fiebre paratifoidea es, asimismo, favorable y la mortalidad no llega al 1%. Tratamiento. Enterocolitis salmonelsica. En muchas ocasiones slo requiere tratamiento con lquidos y electrlitos y control de las nuseas, los vmitos y el dolor abdominal. Los frmacos antidiarreicos y antiespasmdicos que inhiben la motilidad intestinal no son recomendables en los casos de enteritis por Salmonella spp, ya que predisponen a la bacteriemia. La utilizacin de antibiticos en todos los casos de enteritis por Salmonella spp es controvertida, pero se recomienda cuando existe riesgo de bacteriemia y/o infeccin focal metastsica: recin nacidos (riesgo de meningitis), ancianos (riesgo de colonizacin de placas arteriosclerticas o de aneurismas), sospecha o presencia de enfermedad cardiovascular, presencia de prtesis o cuerpos extraos, enfermedades linfoproliferativas, pacientes trasplantados, SIDA, anemia falciforme u otro tipo de anemia crnica. El antibitico elegido debe ser eficaz frente a Salmonella y absorbible con el fin de prevenir la bacteriemia y preservar la flora anaerobia del colon para no prolongar el estado de portador fecal. Los antibiticos utilizados hasta hace unos aos (cloramfenicol, ampicilina y amoxicilina) no cumplen todos los requisitos citados. Por ello, se han estudiado nuevos antimicrobianos, entre los que destacan las quinolonas y las cefalosporinas de tercera generacin. Las cefalosporinas se han utilizado en caso de bacteriemia o de foco metastsico (osteomielitis y meningitis). Las 4-fluoroquinolonas constituyen una terapia adecuada en todas las formas de salmonelosis, incluyendo enterocolitis, por varias razones: pueden administrarse por va oral, son eficaces frente a cepas multirresistentes y poseen un elevado nivel de penetracin tisular. En cuanto a sus inconvenientes destacan el elevado coste econmico y la contraindicacin de su empleo en pacientes menores de 18 aos. Estudios recientes (1991 y 1992) han demostrado que las quinolonas prolongan la excrecin de salmonelas en heces, aumentando por tanto la duracin del estado de portador fecal, y pueden asociarse a recidivas y desarrollo de resistencias, que por el momento son infrecuentes. Fiebre entrica. El tratamiento es el recomendado para la fiebre tifoidea. Bacteriemia con metstasis o sin ellas. Todos los pacientes con bacteriemia por Salmonella spp deben ser tratados con antibiticos. La duracin del tratamiento est determinada por la existencia o no de foco metastsico. En caso de bacteriemia transitoria sin metstasis sptica, su duracin es de 10-14 das. En caso de recidiva, una vez retirado el antibitico, debe descartarse un foco (fundamentalmente intravascular), con excepcin de los pacientes con SIDA que con fre-

cuencia presentan bacteriemias recurrentes sin que se demuestren metstasis spticas. La bacteriemia con infeccin extraintestinal no vascular requiere tratamiento durante 2-4 semanas, asociado o no a drenaje quirrgico del foco infeccioso. La bacteriemia con foco intravascular (aneurisma infectado o endocarditis) debe tratarse un mnimo de 4 semanas, aadindose en muchas ocasiones la prctica de ciruga. Se han utilizado antibiticos a altas dosis, como cloramfenicol (50-75 mg/kg y da) o ampicilina (10-12 g/da). Si stos se hallan contraindicados, se han utilizado cotrimoxazol (20 mg100 mg/kg y da de trimetoprima-sulfametoxazol) y recientemente cefalosporinas de tercera generacin, con buenos resultados. Si la localizacin es intravascular se prefieren los antibiticos betalactmicos, como ampicilina o cefalosporinas de tercera generacin, al cloramfenicol. En caso de meningitis se recomienda cefotaxima. Portadores crnicos. En ausencia de anomalas del tracto biliar puede utilizarse amoxicilina (4-6 g/da) o cotrimoxazol (2 comprimidos/2 veces al da), durante 4-6 semanas, con un ndice de curacin del 80%. En caso de colelitiasis se recomienda la combinacin de colecistectoma y antibioticoterapia durante 10-14 das. Varios estudios (aunque con escaso nmero de pacientes) han demostrado la eficacia de las quinolonas en el tratamiento de los portadores crnicos de Salmonella spp, administradas durante un mes. Prevencin de las infecciones por Salmonella. La transmisin al ser humano a partir de animales obligara a controlar la infeccin en stos, lo cual es extraordinariamente difcil. La prevencin de la transmisin de persona a persona es ms fcil de conseguir y se basa en que los pacientes adopten las medidas higinicas personales necesarias y en identificar a los portadores sanos. En ambos casos, si ejercen un oficio que implique la manipulacin de alimentos, deben ser apartados transitoriamente hasta su erradicacin. Debido al enorme aumento de las epidemias de salmonelosis adquiridas por ingesta de huevos, actualmente se recomienda utilizar huevos pasteurizados en locales comerciales, as como no consumir huevos crudos o poco cocinados. Deben vigilarse los animales domsticos, como las tortugas, ya que son responsables hasta del 3% de las epidemias. Vacunacin. No es posible desarrollar una sola vacuna que proteja frente a todos los serotipos de Salmonella spp, ya que la inmunidad que confiere es especfica del serotipo.

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Infecciones por Shigella


M. Gurgu Ferrer
La shigelosis es una infeccin aguda del tubo digestivo causada por las cuatro especies del gnero Shigella. El cuadro clnico de la infeccin vara desde una gastroenteritis acuosa inespecfica hasta el tpico de disentera bacilar con diarreas, escasas y frecuentes, acompaadas de moco, sangre, pus y tenesmo rectal. La shigelosis es una enfermedad de distribucin universal, que afecta principalmente a nios menores de 10 aos, en general autolimitada y sin complicaciones graves. Sin embargo, en los pases subdesarrollados y cuando afecta a la poblacin malnutrida puede causar epidemias, con una mortalidad de hasta el 5-10%. En los pases del tercer mundo se calcula que actualmente fallecen unos 576.000 nios al ao por shigelosis. Etiologa. El gnero Shigella est formado por cuatro especies: S. dysenteriae, S. flexneri, S. boydii y S. sonnei. Shigella spp son enterobacterias no productoras de gas e inmviles, que dan negativas las reacciones de Voges-Proskauer, fenilalanina-desaminasa, lisina y ureasa. No crecen en el citrato de Simmons ni en cianuro potsico, no producen SH2 y son poco sacarolticas. Cada especie de Shigella posee antgenos comunes de grupo, por lo que en realidad las especies son bioserogrupos. Cada especie puede subdividirse en serotipos por la existencia de antgenos O diferentes dentro de cada grupo. As, S. dysenteriae (serogrupo A) comprende 12 serotipos, S. flexneri (serogrupo B) 8, S. boydii (serogrupo C) 18 y S. sonnei (serogrupo D) posee un nico serotipo. Epidemiologa. El hombre, enfermo o asintomtico, es el nico reservorio de la infeccin. La transmisin se efecta por va fecal-oral, principalmente por contacto directo de persona a persona. Tambin se ha comprobado la transmisin hdrica y por alimentos, a los cuales es vehiculizado a travs de las moscas. La infeccin afecta sobre todo a nios entre 1 y 10 aos, siendo rara en los lactantes. Los adultos mayores de 20 aos representan el 25-30% de los casos descritos. En los ltimos aos y en los pases industrializados se ha observado un incremento de las infecciones por Shigella en pacientes varones de 20-30 aos en relacin con el denominado sndrome del instinto gay (infeccin intestinal en varones homosexuales). Como la dosis infectante es muy baja (entre 10 y 200 clulas), es frecuente la aparicin de epidemias en comunidades cerradas, como guarderas, colegios, campamentos militares, centros geritricos y hospitales. Adems del inculo, otros factores que favorecen la propagacin de la infeccin son la 2296 existencia de portadores asintomticos y la capacidad de Shigella para sobrevivir en el medio ambiente (hasta 30 das en alimentos y hasta 6 meses en muestras acuticas a temperatura ambiente). La shigelosis es una infeccin de distribucin universal, presente tambin en pases sanitaria y econmicamente desarrollados. Sin embargo, su incidencia y su gravedad son muy superiores en los pases subdesarrollados. La infeccin es ms frecuente en el verano y el otoo, en las pocas calurosas y de lluvias. Las especies causales de shigelosis varan de unas reas geogrficas a otras y tambin han variado en el tiempo. En Europa S. sonnei es la principal especie causante de enfermedad. S. dysenteriae y S. flexneri causan los cuadros ms graves y son frecuentes en el sudeste asitico, Bangladesh, Amrica Central y del Sur y frica central. En Espaa la shigelosis ha disminuido en los ltimos aos y, segn datos del Centro Nacional de Epidemiologa (Sistema de Enfermedades de Declaracin Obligatoria) se declararon 1.281 casos de disentera en 1988, 751 en 1990 y 359 en 1992. Las especies que se aslan actualmente son S. sonnei (50-60%), S. flexneri (20-40%) y S. boydii (3-6%). Anatoma patolgica. Shigella afecta el intestino grueso. Los hallazgos histolgicos incluyen ulceracin superficial de la mucosa. Las lceras se hallan revestidas por una capa de fibrina y polimorfonucleares. En las fases iniciales, la lmina propia y la submucosa estn infiltradas por polimorfonucleares, pero de manera progresiva aumenta la proporcin de clulas redondas lo que puede hacer difcil el diagnstico diferencial con la colitis ulcerosa. Patogenia. Shigella spp alcanza el intestino grueso y penetra en el interior de las clulas epiteliales, donde se multiplica causando su destruccin y pasa a las clulas prximas. La afectacin colnica puede ser muy extensa llegando en ocasiones hasta el leon terminal, con formacin de un exudado fibrinoso y lceras superficiales que sangran fcilmente debido a necrosis de la mucosa. La infeccin es superficial y rara vez atraviesa la lmina propia, por lo que es excepcional la bacteriemia. La S. dysenteriae tipo 1 produce una exotoxina con accin neurotxica, citotxica y enterotxica. Se ha demostrado la existencia de una toxina similar en S. flexneri y S. sonnei. Aunque no se conoce con exactitud su papel en la etiopatogenia de la enfermedad, posee capacidad necrosante y secretora y se le atribuye el cuadro de diarrea secretora que aparece en los estadios iniciales de la infeccin. La patogenicidad de Shigella puede demostrarse experimentalmente por

INFECCIONES POR SHIGELLA

su capacidad para producir queratoconjuntivitis en el cobayo (prueba de Sereny) e invadir el citoplasma de las clulas de la lnea HeLa. Cuadro clnico. Las manifestaciones clnicas de la shigelosis varan desde infecciones asintomticas, pasando por gastroenteritis inespecficas, hasta el cuadro disentrico grave caracterstico. S. sonnei (la especie ms frecuente en los pases desarrollados) da lugar a unas formas clnicas ms benignas que S. flexneri o S. dysenteriae. La desnutricin, principalmente en nios pequeos, favorece la aparicin de complicaciones y una evolucin ms trpida y prolongada. El cuadro clnico tpico suele ser bifsico. En la primera fase, y tras un perodo de incubacin que oscila entre 24 y 72 h, aparecen fiebre, cefalea, dolor abdominal de tipo clico y diarrea acuosa y abundante. Al cabo de 24-48 h la fiebre desciende y disminuyen tambin el volumen y la cantidad de agua de las heces, aunque las defecaciones son frecuentes (10-15 veces/da), dolorosas y se acompaan de tenesmo rectal. El 50% de los pacientes presentan deposiciones con moco y el 40% con sangre macroscpica. En esta ltima fase, que corresponde a la multiplicacin de los microrganismos en la mucosa colnica, con la formacin de microabscesos y lceras, si se practica una rectocolonoscopia se visualiza una mucosa hipermica edematosa, con lceras superficiales recubiertas de moco y sangre. Sin embargo, en la mitad aproximadamente de los casos se observaron cuadros inespecficos de diarreas acuosas, en particular cuando el agente etiolgico es S. sonnei. Otros sntomas menos frecuentes son anorexia, nuseas, vmitos, retortijones de tipo clico y, en nios pequeos, convulsiones febriles o alteraciones del nivel de conciencia. La exploracin fsica puede ser normal o demostrar un dolorimiento abdominal difuso con aumento del peristaltismo o una distensin abdominal. En los casos graves puede haber signos de deshidratacin. Si se efecta un hemograma, ste puede ser normal o mostrar una leucocitosis con neutrofilia, principalmente en los adultos. En los casos crnicos puede detectarse anemia ferropnica. Tambin se han descrito alteraciones discretas de las transaminasas. Evolucin y complicaciones. Aunque el curso evolutivo es extremadamente variable, la infeccin suele autolimitarse al cabo de 2-30 das, con una media de 7 das. En los pacientes no tratados, el estado de portador dura 1-4 semanas. Se han descrito casos excepcionales de portadores crnicos. Estos portadores prolongados o crnicos pueden presentar autorreinfecciones, con brotes intermitentes de disentera. La complicacin ms frecuente es la deshidratacin, que puede ser grave, sobre todo en nios pequeos. Como complicaciones digestivas se han descrito rectorragias, enteropata con prdida de protenas e leo asociado a dilatacin de colon, que puede evolucionar a un megacolon txico con perforacin intestinal y peritonitis. La perforacin intestinal se ha descrito en nios desnutridos con infeccin por S. dysenteriae tipo 1 o S. flexneri y se asocia a una mortalidad del 20-30%. La bacteriemia es poco frecuente, aunque se ha descrito en el 4% de los pacientes hospitalizados por infecciones graves por S. dysenteriae tipo 1 o S. flexneri, asociadas a una mortalidad del 20%. Las sepsis se presentan con mayor frecuencia en pacientes con SIDA o desnutridos y en individuos deshidratados con insuficiencia renal o leo. Otra complicacin grave descrita en nios con infecciones por S. dysenteriae y S. flexneri es el sndrome urmico-hemoltico. Aunque algunos pacientes presentan sintomatologa respiratoria, la neumona por Shigella es excepcional. Tambin se han descrito cuadros neurolgicos con meningismo y convulsiones, que no se deben a la invasin directa del SNC por el microrganismo. Otras complicaciones poco

frecuentes (de patogenia inmune) son la queratoconjuntivitis, la iridociclitis, la artritis reactiva y el sndrome de Reiter. Diagnstico. El diagnstico etiolgico se basa en el aislamiento del microrganismo por coprocultivo. Las muestras de heces deben ser recientes y procesarse en medios diferenciales, como el de MacConkey o el medio de eosina azul de metileno (EMB), y en medios selectivos como los de SalmonellaShigella (SS) o xilosa-lisina-desoxicolato (XLD). Todas las cepas de Shigella deben considerarse patgenas y, por tanto, es suficiente su identificacin como especie para incriminarlas en el proceso. El carcter invasivo de la enteritis puede detectarse por la presencia de leucocitos en las extensiones de heces teidas con azul de metileno. Diagnstico diferencial. Debe efectuarse con otras enteritis bacterianas por mecanismo invasivo, con la disentera amebiana y con los estadios iniciales de enfermedades inflamatorias crnicas del intestino, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El sndrome urmico-hemoltico asociado a la colitis hemorrgica por S. dysenteriae tipo 1 tambin se ha descrito en enteritis por Escherichia coli serotipo 0157:H7. Pronstico. Como ya se ha sealado, en general la infeccin es autolimitada y su gravedad depende de la especie responsable y de la situacin del husped, siendo ms grave en pacientes desnutridos o en edades extremas (lactantes, ancianos). Tratamiento. Debe dirigirse en primer lugar a la deshidratacin. Los antibiticos han demostrado su utilidad en esta enfermedad, aunque algunos autores los recomiendan slo en las formas graves o cuando hay riesgo de transmisin secundaria. Los antibiticos que se han utilizado clsicamente en la shigelosis son la ampicilina, el cotrimoxazol y las tetraciclinas. Dado que la resistencia de Shigella a estos antibiticos es alta y variable segn las distintas zonas geogrficas, su utilizacin debe basarse en las pruebas de sensibilidad in vitro. Aunque hay pocos estudios, el cido nalidxico y las fluoroquinolonas se han empleado con buenos resultados en las infecciones por cepas multirresistentes. En Espaa S. sonnei es bastante resistente a la ampicilina (50-70%) y al cotrimoxazol (60%). S. flexneri y S. boydii muestran una resistencia del 70% y del 20%, respectivamente, a la ampicilina y del 47% y del 0-5% al cotrimoxazol. El 100% de las cepas de las tres especies son sensibles a las fluoroquinolonas. Por todo ello, se utilizar cotrimoxazol o ampicilina en las cepas sensibles (previa confirmacin por antibiograma) pero, para iniciar el tratamiento emprico, se recomiendan las fluoroquinolonas. Las dosis recomendadas son las siguientes: ampicilina, 50100 mg/kg y da durante 3-5 das; cotrimoxazol (adultos: 320 mg trimetoprima, 1.600 mg sulfametoxazol; nios: 10 mg/kg trimetoprima, 50 mg/kg sulfametoxazol) al da, durante 3-5 das. En adultos puede administrarse norfloxacino (400 mg/12 h), ciprofloxacino (500 mg/12 h) u ofloxacino (200 mg/12 h) durante 5 das. Las fluoroquinolonas en dosis nica (ciprofloxacino 1 g, norfloxacina 800 mg) se han utilizado con buenos resultados en infecciones por las especies de Shigella distintas de S. dysenteriae tipo 1. En nios con shigelosis grave se han obtenido buenos resultados con ceftriaxona intramuscular (50 mg/kg/da) durante 5 das.

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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

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Infecciones por Haemophilus


F. Martn Luengo
Etiologa. El gnero Haemophilus corresponde a bacterias de morfologa preferentemente cocobacilar, a veces pleomrfica, aerobias, que requieren ciertos factores hemticos, factor X (protoporfirina IX) y factor V (nicotinamida adenina dinucletido, NAD), para su crecimiento en los medios de cultivo. Son bacterias no esporuladas, inmviles y gramnegativas. Algunas especies son encapsuladas y otras no lo son. La especie tipo del gnero es H. influenzae. Fue PFEIFFER, en 1892 y 1893, el que aisl y describi el bacilo hemoflico, relacionndolo con el agente productor de la gripe. Desde entonces, la lista de especies del gnero ha sufrido inclusiones y exclusiones muy diversas, sobre todo con especies patgenas en animales. En cuanto a las que afectan al hombre, por ejemplo, hasta no hace mucho tiempo se inclua a Gardnerella vaginalis dentro del gnero Haemophilus. Las especies con mayor importancia clnica se recogen en la tabla 17.22, donde se consideran tambin algunos datos de inters. Bacteriologa. Ya se han sealado algunas propiedades que caracterizan a las especies del gnero Haemophilus. En la tabla 17.22 se indican algunas caractersticas microbiolgicas de inters. La necesidad de factor X y/o V es importante para establecer que un germen aislado determinado pertenece al gnero Haemophilus, as como para poder diferenciar algunas especies entre s. El aislamiento de Haemophilus de muestras patolgicas requiere el empleo de medios que contengan ambos factores de crecimiento. El ms utilizado por su fcil preparacin es el agar chocolate (medio base con agar fundido, al que se aade sangre al 10%, y llevando la mezcla a ebullicin durante 3 min), el cual es ms satisfactorio que el medio de agar sangre. Otros medios de cultivo que se pueden conseguir o preparar para obtener un buen desarrollo de Haemophilus son el de Levinthal y el de Fildes. Para conocer hasta qu punto una cepa necesita uno o ambos factores de crecimiento, se procede del modo siguiente. Se siembra la muestra en un medio de cultivo que no contenga los factores de crecimiento y, a continuacin, se colocan en la superficie del medio de cultivo discos comercializados impregnados con el factor X, con el factor V y con ambos factores a cierta distancia entre s (4-5 cm). Tras incubacin adecuada de la placa, se puede confirmar las exigencias de la cepa en relacin con los factores X y V. La temperatura de incubacin adecuada para el crecimiento de Haemophilus es de 33-37 C; crece mejor en condiciones aerobias que anaerobias y algunas especies requieren CO2 para desarrollarse, en particular H. aphrophilus y H. paraphrophilus. H. parainfluenzae y H. ducreyi pueden desarrollarse mejor en una atmsfera con CO2, pero no es imprescindible para su crecimiento. Algunas especies del gnero Haemophilus son hemolticas y esta caracterstica puede utilizarse para la diferenciacin. H. haemolyticus y H. parahaemolyticus producen hemlisis regularmente. H. parainfluenzae puede producir hemlisis, pero no es tan estable como con las otras dos especies hemolticas. El resto de las especies de inters mdico no son hemolticas. Algunas propiedades bioqumicas observadas entre las cepas de Haemophilus se utilizan para llevar a cabo la identificacin de especie. Entre las de mayor utilizacin se encuentran la fermentacin de diversos azcares y la produccin de oxidasa y ureasa. En cuanto a la fermentacin de azcares, todas las especies citadas fermentan la glucosa con excepcin de H. ducreyi. La fermentacin de este azcar se hace sin gas en H. influenzae y H. aegyptius, mientras que las especies restantes s lo producen. Respecto a la produccin de oxidasa, todas las especies indicadas la producen, excepto H. aphrophilus y H. ducreyi. La produccin de ureasa por parte de las especies de Haemophilus es variable, pero el estudio de esta propiedad es interesante, puesto que es ms a menudo positiva en H. influenzae y H. parainfluenzae y siempre o casi siempre negativa en las otras especies. Las especies del gnero Haemophilus pueden subdividirse atendiendo a pruebas bioqumicas en biotipos. Este aspecto tiene implicaciones de inters prctico. Por ejemplo, la ma-

TABLA 17.22. Caractersticas de las principales especies de Haemophilus con inters clnico
Requerimientos Especie H. influenzae H. aegyptius H. haemolyticus H. parainfluenzae H. parahaemolyticus H. aphrophilus* H. paraphrophilus H. ducreyi** Descripcin Factor X PFEIFFER, 1892 KOCH y WEEKS, 1887 PRITCHELL y STILLMAN, 1919 RIVERS, 1992 PITTMANT, 1958 KHAIRAT, 1940 ZINNEMANN, 1968 DUCREYI, 1890 S S S No No S No S Factor V S S S S S No S No No No S S S No No No Hemlisis Crecimiento favorecido por la presencia de CO2 No No No V No S S No

V: resultados variables. *Los subcultivos de esta especie no requieren factor X. **Se mantiene dentro del gnero por motivos histricos, aunque taxonmicamente puede ser separada del gnero Haemophilus.

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INFECCIONES POR HAEMOPHILUS

yora de las cepas obtenidas de muestras procedentes de pacientes con cuadros invasivos son del biotipo I. El biotipo IV se relaciona con infecciones genitales. El biotipo III de H. influenzae es idntico a H. aegyptius, y para su diferenciacin hay que recurrir a otras pruebas bioqumicas complementarias. Las pruebas que se utilizan para la diferenciacin de biotipos son la produccin de indol, la actividad uresica y la actividad ornitina-descarboxilasa. Basndose en los resultados de estas pruebas se consideran ocho biotipos de H. influenzae (I-VIII) y ocho de H. parainfluenzae (I-VIII). La subtipificacin de las cepas de H. influenzae encapsulados sobre la base del polisacrido capsular es til, distinguindose en la actualidad seis serotipos distintos (a-f). La gran mayora de los cuadros clnicos graves se producen por cepas del serotipo b, que en su mayor parte pertenecen al biotipo I. Los polisacridos capsulares de Haemophilus son polirribofosfatos y, en el caso concreto del serotipo b, es un polmero de ribosa, ribitol y fosfato (PRP). Este antgeno capsular est relacionado con el antgeno K1 de Escherichia coli. Asimismo, algunos polisacridos capsulares de H. influenzae son similares a los observados en Streptococcus pneumoniae. El polisacrido del serotipo b de H. influenzae tiene la propiedad de producir anticuerpos protectores, por lo que se ha empleado en la preparacin de vacunas (vase Profilaxis). Para H. parainfluenzae, otras especie que puede presentar cepas encapsuladas, se han descrito cinco serotipos mediante el estudio de los polisacridos capsulares. Para fines epidemiolgicos, el estudio de protenas o lipopolisacridos de la pared bacteriana o el de isoenzimas parece ser ms relevante que el uso de biotipos. Patogenia. La responsabilidad etiolgica de las especies de Haemophilus no es fcil de establecer ya que, en principio, la mayora de ellas se pueden encontrar en el tracto respiratorio superior as como en la cavidad oral, la vagina e, incluso, el intestino como flora comensal. Es preciso conocer que, adems de las especies indicadas, existen otras que tienen inters en relacin con animales (aves, vidos y muridos) que no se consideran en este captulo. Experimentalmente, especies patgenas o potencialmente patgenas para el hombre pueden provocar cuadros infecciosos en animales de experimentacin. En modelos animales, la virulencia del cuadro est en relacin con diversas circunstancias, entre las que hay que considerar: cepas encapsuladas o no encapsuladas, va de inoculacin y especie (H. parainfluenzae y H. aphrophilus no son patgenos en animales de experimentacin), entre otras. Entre las especies que colonizan al hombre, la que reviste mayor importancia clnica es H. influenzae. La variedad de cuadros clnicos que produce se puede dividir en dos grupos bien diferenciados: a) procesos agudos, habitualmente graves, invasivos, en el que suelen estar implicadas cepas del serotipo b y que cursan con bacteriemia; los cuadros ms representativos son meningitis, epiglotitis, artritis, pericarditis y celulitis, afectan con mayor frecuencia a nios, y b) cuadros en los que H. influenzae suele extenderse desde una colonizacin del tracto respiratorio superior y ocasionar sinusitis, otitis, neumonas, conjuntivitis; estos cuadros suelen estar causados por cepas no encapsuladas y son muy frecuentes. Esta clasificacin es orientativa y, en la prctica, incorrecta, pues cepas no encapsuladas pueden producir cuadros graves de sepsis neonatal y meningitis, y en adultos, el 50% de las meningitis por H. influenzae estn causadas por cepas no encapsuladas. Las restantes especies de Haemophilus pueden intervenir en multitud de procesos como agentes etiolgicos. Sin duda, su importancia es menor que la de H. influenzae, pero quiz se haya infravalorado en el pasado. En la actualidad existe certeza de su papel en gran variedad de cuadros, amigdalitis, neumonas, endocarditis, meningitis, infecciones de tejidos blandos, abscesos cerebrales y conjuntivitis. En la ltima d-

cada se ha descrito un cuadro grave, denominado fiebre purprica brasilea, en nios que presentan una conjuntivitis y que desarrollan un cuadro de sepsis similar a una meningococemia por la aparicin de petequias y posteriormente lesiones purpricas cutneas y shock, pero en los que se asla H. aegyptius. Un cuadro especfico producido por Haemophilus es el chancro blando o chancroide, cuyo agente etiolgico es H. ducreyi y que se describe ms adelante. Cuadro clnico. Los procesos clnicos ms frecuentes son los causados por H. influenzae, que se describen a continuacin.

Meningitis
Es el cuadro de mayor importancia clnica entre los producidos por H. influenzae. La sintomatologa es superponible a la observada en otras meningitis purulentas: fiebre, somnolencia, vmitos, convulsiones y coma. El desarrollo del cuadro suele ser insidioso, con varios das de evolucin, sobre todo con tratamiento antimicrobiano inadecuado. Sin embargo, el cuadro tambin se puede presentar de forma brusca, a menudo en nios menores de un ao, y conducir a la muerte en pocas horas. La mortalidad de la meningitis por H. influenzae es inferior al 5% de los casos, pero, desgraciadamente, alrededor del 50% de los supervivientes presentan secuelas de mayor o menor importancia, retraso mental, alteraciones motoras y trastornos del lenguaje, visin o auditivos.

Epiglotitis
Se trata de un proceso grave, agudo, caracterizado clnicamente por un cuadro febril con disnea y disfagia. Por lo general afecta a nios de 2 a 7 aos. Es tpica la adopcin de una postura con hiperextensin del cuello para favorecer el flujo areo. La evolucin es letal si no se instaura un tratamiento adecuado y se efectan intubacin nasotraqueal o traqueotoma. En algunas ocasiones, la aparicin del cuadro es ms solapado, con un perodo prodrmico de algunos das con faringitis, antes de iniciarse el proceso agudo. El estado de toxemia y sepsis es habitual. La epiglotis est inflamada y existe edema local importante. Esta zona debe explorarse con suma precaucin pues puede desencadenarse una obstruccin respiratoria fatal.

Artritis
La artritis producida por H. influenzae puede presentarse tanto en nios como en adultos, aunque es ms frecuente en los primeros. Por lo general aparece en el curso de otros procesos ocasionados por dicho microrganismo (p. ej., meningitis). En los adultos, el cuadro suele ser ms frecuente en pacientes con enfermedades de base, como diabetes, lupus, hematopatas o etilismo, y con una infeccin intercurrente producida por H. influenzae. La artritis suele afectar una sola articulacin (huesos largos), sobre todo en los nios, pero en los adultos pueden estar implicadas varias. La sintomatologa de la artritis por H. influenzae es inespecfica y se caracteriza por inflamacin, limitacin de movimiento y dolor articular. El tratamiento antimicrobiano adecuado es muy eficaz.

Neumona
La neumona por H. influenzae se produce tanto en la edad infantil como en la edad adulta. Aproximadamente en la mitad de los casos se asocia a infecciones por el mismo microrganismo en otras localizaciones (meningitis, otitis). A diferencia de las neumonas por neumococo o estafilococo, 2299

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

las causadas por H. influenzae suelen tener un comienzo ms insidioso y cursan con fiebre, tos e infeccin previa del tracto respiratorio superior. El patrn radiolgico es muy variado: afectacin lobular o bronconeumnica o, incluso, intersticial. En la mitad de los casos hay afectacin pleural. En los nios las neumonas por H. influenzae son infrecuentes despus de los 4 aos, y las dos terceras partes de los casos se producen antes de los 2 aos de vida.

Otras infecciones por Haemophilus influenzae


La accin patgena de H. influenzae se ha demostrado en gran variedad de infecciones. Quiz por su mayor frecuencia, debera comentarse en primer lugar su implicacin en la celulitis. Estos cuadros suelen localizarse en la cara, en las zonas periorbitaria o malar. Adems de los signos locales, el paciente est febril; se debe sospechar esta etiologa cuando el cuadro afecta a nios menores de 2 aos. La celulitis suele asociarse a infecciones previas por H. influenzae en otras localizaciones o bien ser el punto de partida para el desarrollo de otros cuadros. Algunos procesos mencionados anteriormente son bastante frecuentes: otitis, sinusitis, conjuntivitis; en la mayora de estos cuadros, los aislamientos de H. influenzae de muestras clnicas son no encapsulados. Por otra parte, aunque es difcil establecer el papel de H. influenzae en bronquitis y en exacerbaciones de bronquitis crnica, no puede descartarse una relacin entre H. influenzae y dichas situaciones clnicas. El papel de H. influenzae tambin se ha demostrado en casos descritos de bacteriemia sin foco inicial, en ocasiones con cuadro de shock y sndrome de coagulacin intravascular diseminada. Al igual que otras infecciones por H. influenzae, afecta preferentemente a nios menores de 2 aos. Asimismo, en la literatura se pueden encontrar descripciones de salpingitis, abscesos ovricos, endocarditis y pericarditis, cuyo agente responsable ha sido H. influenzae. Finalmente, existen cuadros clnicos producidos por otras especies de Haemophilus. Ya se ha mencionado el poder patgeno de especies de Haemophilus distintas de H. influenzae, entre las cuales se deberan considerar, al menos: H. aegyptius, H. parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus y H. ducreyi. Aunque existen cuadros ms o menos especficos relacionados con alguna de estas especies en particular (p. ej., conjuntivitis contagiosa y fiebre purprica brasilea con H. aegyptius o chancro blando con H. ducreyi), las otras especies pueden ser responsables de la mayora de los cuadros descritos antes para H. influenzae, siendo indiferenciable por la clnica el agente responsable. La dificultad del diagnstico microbiolgico con algunas de estas especies estriba en que forman parte de la flora orofarngea de individuos sanos. Un cuadro particular causado por el gnero Haemophilus, como ya se ha indicado, es el chancro blando o chancroide. La especie responsable es H. ducreyi y se trata de una enfermedad de transmisin sexual. El perodo de incubacin es variable, pero habitualmente es de 5-7 das. Las lesiones ms tpicas son de tipo ulceroso no induradas, que previamente presentan un aspecto papulopustular, y son dolorosas. El nmero de lesiones es variable, aunque en la mujer suele ser mayor que en el varn. Las lesiones pueden confluir entre s. En la mitad de los casos, se encuentran adenopatas inguinales, unilaterales e indoloras. Raras veces las lesiones descritas se hallan en zonas extragenitales, en relacin con el modo de contagio. En ausencia de tratamiento puede producirse una periadenitis con fistulizacin posterior. En estas situaciones no son infrecuentes las sobreinfecciones de las lesiones por otros microrganismos, lo que complica an ms el cuadro clnico. Clnicamente, el chancro blando puede confundirse con multitud de cuadros ulcerativos. Es absolutamente necesario el diagnstico diferencial con otras enfermedades de transmisin sexual. 2300

Diagnstico de laboratorio. Segn la localizacin del cuadro, el tipo de muestra variar. El objetivo es observar, cultivar o detectar antgenos del agente causal en la muestra patolgica. Con ciertas muestras, como las obtenidas del tracto respiratorio superior, el aislamiento de Haemophilus no implica su papel etiolgico, pues al formar parte de la flora, es difcil valorar su significado. Otro tipo de muestras son, sin embargo, muy vlidas para efectuar el diagnstico: LCR, sangre (hemocultivo), exudados pleurales, articulares, as como muestras del tracto respiratorio inferior que hayan sido obtenidas con mtodos adecuados para evitar la contaminacin con la flora del tracto respiratorio superior (aspirado bronquial protegido, puncin pulmonar). Las muestras deben procesarse (siembras, extensiones para observacin microscpica) lo ms rpidamente posible. En caso contrario, la muestra puede mantenerse en un medio de transporte convencional (p. ej., medio de Stuart). Ya se han indicado las caractersticas microscpicas, as como los cultivos y la identificacin que se siguen en los laboratorios de microbiologa para identificar las especies de Haemophilus, adems de la posibilidad de subtipificar algunas cepas, aspecto de gran inters prctico con los aislamientos de H. influenzae. Adems de la tincin de Gram, para la observacin microscpica del agente etiolgico en las muestras patolgicas, se puede recurrir a tcnicas de fluorescencia directa o de hinchazn de la cpsula utilizando anticuerpos frente a antgenos capsulares, lo cual es de gran utilidad para detectar H. influenzae del serotipo b, en muestras de LCR. En el caso de infecciones producidas por H. influenzae del serotipo b, dado que el polisacrido capsular se excreta, puede ser til detectarlo en distintos lquidos orgnicos (suero, orina, LCR). Este estudio puede ser necesario en pacientes que estn recibiendo tratamiento antimicrobiano, circunstancia que puede imposibilitar el cultivo. Bsicamente son tres las tcnicas que se emplean para detectar el antgeno capsular; la contrainmunoelectroforesis (CIE), la aglutinacin en ltex y la coaglutinacin. Por sus resultados y sencillez de realizacin, la tcnica del ltex es la que se utiliza con mayor frecuencia. Con cualquiera de estas tcnicas pueden producirse falsos positivos (comunidad antignica con neumococo, meningococo, E. coli y estafilococo) y falsos negativos; estos ltimos suelen deberse a un exceso de antgeno, por lo que es recomendable hacer pruebas con la muestra diluida. Tratamiento. El tratamiento antimicrobiano de los cuadros producidos por Haemophilus es fundamental y debe ser instaurado lo ms precozmente posible, sobre todo en las formas clnicas graves, como meningitis y epiglotitis. La eleccin del antimicrobiano debe hacerse teniendo en cuenta varias circunstancias, como la gravedad y la localizacin del cuadro y los datos epidemiolgicos sobre resistencias en la zona geogrfica. Haemophilus, y en particular H. influenzae, presenta variabilidad en cuanto a su sensibilidad y resistencia a los antimicrobianos. Entre los mecanismos de resistencia a los antimicrobianos recomendados o que se han utilizado en los cuadros clnicos producidos por H. influenzae, el de mayor importancia es el de la resistencia a ampicilina/amoxicilina por produccin de betalactamasas que hidrolizan a estos frmacos. Las cifras de resistencia por este mecanismo son muy altas, especialmente en Espaa, donde el porcentaje medio de cepas resistentes por produccin de betalactamasas plasmdicas TEM-1, aunque presenta diferencias de unas zonas geogrficas a otras, se sita alrededor del 35%. Otro mecanismo de resistencia a la ampicilina es el que presentan cepas no productoras de betalactamasas, el cual se debe a modificaciones de las protenas fijadoras de penicilinas (PBP), concretamente la 3A y la 3B. Afortunadamente, el nmero de cepas con este mecanismo de resistencia es muy bajo, pero en estos casos la resistencia se globaliza para el conjunto de betalactmicos. A pesar de la resistencia por produccin de

INFECCIONES POR HAEMOPHILUS

betalactamasas, hay un gran nmero de betalactmicos que, al resistir dichas betalactamasas, mantienen su actividad. Adems, la asociacin de inhibidores de betalactamasas a la amoxicilina o la ampicilina determina que estos antimicrobianos se mantengan tambin activos. En Espaa, la resistencia al cloramfenicol por parte de Haemophilus se estima alrededor del 10-15%. Pero, si se consideran exclusivamente las cepas de H. influenzae del serotipo b, dicha cifra puede alcanzar el 50%. Bsicamente, el mecanismo de resistencia al cloramfenicol se debe a la produccin de una cloramfenicol-acetiltransferasa, pero tambin se ha descrito un mecanismo consistente en la disminucin de la penetracin de dicho antibitico a travs de la pared bacteriana. La resistencia de Haemophilus a los macrlidos es controvertida. En Espaa, alrededor del 20% de las cepas son resistentes a la eritromicina. Las concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) para los nuevos macrlidos, como claritromicina y azitromicina, son mejores, pero las concentraciones plasmticas mximas son equiparables a las CIM, por lo que la utilizacin de macrlidos en el tratamiento de infecciones por H. influenzae, sobre todo si son procesos graves, es muy cuestionable. Las sulfamidas, incluyendo cotrimoxazol, son poco activas en Espaa, y las cifras de resistencia son superiores al 60%; el mecanismo de esta resistencia se basa en la produccin elevada de dihidrofolato-reductasa. Es importante conocer que con cierta frecuencia existe resistencia mltiple y que pueden verse afectados varios antimicrobianos pertenecientes a distintos grupos o familias. Las sombras consideraciones precedentes deben hacer pensar en la importancia que tiene el estudio de sensibilidades de las cepas de Haemophilus en un rea geogrfica determinada y en cada caso particular, aunque, poco a poco, el panorama de resistencias, al menos con los antimicrobianos ms empleados, se va unificando. Los esquemas teraputicos ms recomendados en la actualidad tienen en cuenta los conceptos referidos sobre las resistencias y la gravedad del proceso. Si el cuadro es grave, se recomienda la utilizacin de una cefalosporina de tercera generacin dada la dilatada experiencia con estos antimicrobianos. Las cefalosporinas ms empleadas son cefotaxima, a dosis de 200 mg/kg y da en 4 dosis en el caso de los nios, y de 2-3 g/6 h en los adultos, o bien ceftriaxona, 75-100 mg/kg y da dividido en 2 dosis en los nios y 1-2 g/12 h en los adultos. En las neumonas se puede utilizar alternativamente alguna cefalosporina de segunda generacin, como cefuroxima por va parenteral, particularmente en adultos, en dosis de 0,75-1,5 g/8 h. La duracin del tratamiento no debe ser inferior a 10 das. En los procesos menos graves, sobre todo los localizados en el tracto respiratorio superior, se puede seleccionar alguno de los antimicrobianos mencionados, o bien alguno de los que se citan a continuacin: amoxicilina con cido clavulnico, ampicilina con sulbactam, cefixima, cefpodoxima, cefonicid, cefamandol o algn macrlido, preferentemente los ms modernos. El tratamiento del chancro blando suele ser satisfactorio. H. ducreyi presenta resistencia por produccin de betalactamasas a las aminopenicilinas, pero, en cualquier caso, se pueden utilizar en asociacin con inhibidores de betalactamasas. El tratamiento ms habitual consiste en eritromicina (otros macrlidos son igualmente activos) a dosis de 500 mg/6 h durante 7-10 das. La ceftriaxona, en dosis nica de 250 mg tambin proporciona resultados muy satisfactorios, al igual que el ciprofloxacino, 1 g/da durante 3 das, administrado en 2 dosis diarias. El cotrimoxazol puede utilizarse cuando la cepa es sensible a esta asociacin (160 y 800 mg de trimetoprima y sulfametoxazol, respectivamente, 2 veces al da durante 7 das). Adems de la administracin de antimicrobianos, en las infecciones graves por Haemophilus siempre hay que tener

en cuenta, si la situacin del paciente lo requiere, otras medidas teraputicas imprescindibles: control del equilibrio hidrosalino, ventilacin, corticoterapia (la utilizacin de dexametasona en casos de meningitis se ha relacionado con disminucin de casos de sordera como secuela), etc. Profilaxis. Inmunizacin activa. La vacunacin para prevenir infecciones por Haemophilus se practica desde hace una dcada, pero de forma exclusiva para proteger frente a H. influenzae del serotipo b. La primera vacuna utilizada tena como componente inmunognico el polisacrido de la cpsula, el polmero de ribosa, ribitol y fosfato (PRP). Con esta vacuna (Hib-PRP) se ha comprobado que se consigue proteccin altamente eficaz en nios mayores de 18 meses de edad. Dado que la mayora de las infecciones graves se producen en nios de 6 a 18 meses, el empleo de dicha vacuna presenta una gran limitacin. Se recomienda su utilizacin en nios mayores de 2 aos. Adicionalmente, en nios e incluso adultos con inmunodeficiencias definidas (deficiencias de IgG) o inmunocompetentes se ha comprobado en ocasiones una respuesta pobre al antgeno PRP. El desarrollo de vacunas con mejores perspectivas de uso para proteger a la poblacin frente a las infecciones por H. influenzae del serotipo b se ha conseguido con las denominadas vacunas conjugadas. stas ya se estudiaron en los aos treinta, pero su empleo y valoracin son muy recientes. La posibilidad de su utilizacin se basa en el desarrollo tecnolgico para la obtencin de conjugados estables mediante unin covalente entre el polisacrido y diferentes protenas, que permiten conseguir una inmunogenicidad adecuada y una aplicacin sin riesgos. Entre las vacunas conjugadas se han aplicado una que asocia PRP y toxoide diftrico (PRP-D), una que consta de un oligosacrido del PRP, unido a un mutante de toxina diftrica (CRM 197) y que se conoce con las siglas HbOC, otra que asocia PRP unida a una protena de membrana de Neisseria meningitidis y que se denomina PRP-OMPC y, por ltimo, otra que est compuesta de PRP y toxoide tetnico (PRP-T). Estas vacunas conjugadas se han utilizado en varios estudios, fundamentalmente en EE.UU. y en pases escandinavos y han permitido establecer la eficacia en la inmunizacin tanto en vacunados menores de 18 meses como en mayores de esta edad. Las vacunas conjugadas deben administrarse en 3 dosis, habitualmente distribuidas entre los 2 y los 7 meses de vida, y luego una dosis de recuerdo a los 24 meses de edad. Por desgracia, para las infecciones por H. influenzae no encapsuladas no se dispone de vacuna alguna. Inmunizacin pasiva. La inmunizacin pasiva se ha utilizado con xito en la prevencin de infecciones por H. influenzae. Sobre todo en individuos con hipogammaglobulinemias se ha empleado gammaglobulina por va intramuscular o intravenosa as como gammaglobulina humana obtenida a partir de personas vacunadas con PRP. Quimioprofilaxis. La quimioprofilaxis con rifampicina, a dosis de 20 mg/kg y da en nios y 600 mg en adultos, tanto para proteccin ante el contagio como para erradicacin del estado de portador, es una prctica recomendable, sobre todo si el caso ndice est en contacto con nios menores de 5 aos. El tiempo de duracin de la quimioprofilaxis es de 4 das. En ocasiones se han observado fracasos, incluso por existencia de resistencia del agente etiolgico a la rifampicina.

Bibliografa especial
ALBRITTON WL. Infections due to Haemophilus species other than H. influenzae. Ann Rev Microbiol 1982; 36: 199-216. JORGENSEN JH. Update on mechanisms and prevalence of antimicro-

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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

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Infecciones por Bordetella


J. Garca San Miguel

Tos ferina
La tos ferina es una enfermedad infecciosa aguda de las vas respiratorias que afecta principalmente a nios de corta edad. Se caracteriza por episodios paroxsticos de tos, seguidos de una inspiracin ruidosa caracterstica. Etiologa. El agente responsable principal es Bordetella pertussis, perteneciente al gnero Bordetella. Este gnero incluye tres especies que son, adems de la citada, B. parapertussis y B. bronchiseptica. El gnero Bordetella, a diferencia del Haemophilus, no presenta una exigencia estricta de los factores hemticos V y X (NAD y protoporfirina IX) y muestra, adems, diferencias antignicas con aqul. La sangre requerida por Bordetella, que forma parte del clsico medio de BordetGengou utilizado para su cultivo, puede ser sustituida por carbn, almidn o resina de intercambio inico porque acta ms por fijacin de lpidos txicos que por el suministro de factores esenciales para el crecimiento. La B. pertussis es una bacteria minscula, la ms pequea conocida pues slo mide de 0,5-1 m de longitud. Es inmvil, gramnegativa y se tie dbilmente. Con medios especiales se puede demostrar que posee cpsula, que, sin embargo, no se hincha cuando se enfrenta al antisuero correspondiente. Los microrganismos procedentes de los primeros aislamientos, denominados fase I, no crecen en los medios de laboratorio convencionales, aunque s lo hacen despus de varios pases hasta llegar a la denominada fase IV. Durante ellos experimentan diversos cambios morfolgicos antignicos, con prdida de patogenicidad de los cultivos in vitro. Esta metamorfosis desde la fase I a la IV recuerda la transformacin S (fase lisa) R (fase rugosa) de otros microrganismos. Slo los grmenes en fase I son virulentos y los nicos que producen una inmunizacin efectiva. La accin patgena de B. pertussis depende de varias toxinas y sustancias. La B. parapertussis causa el 5-10% de los casos de tos ferina que, en general, son leves. En cuanto a B. bronchiseptica, cabe decir que es un patgeno animal y que slo excepcionalmente es responsable de enfermedad en el ser humano. La diferenciacin entre estas dos ltimas especies y B. pertussis se realiza por procedimientos bacteriolgicos y serolgicos adecuados. Se ha sugerido, adems, que algunos adenovirus y Chlamydia trachomatis podran actuar junto a la Bordetella como coadyuvantes etiolgicos de la tos ferina. Epidemiologa. La difusin de B. pertussis es universal y afecta slo al ser humano, aunque los primates y los ratones pueden ser infectados experimentalmente. No se le conoce reservorio. La enfermedad se transmite por los ncleos goticulares expelidos al toser y es muy contagiosa, hasta el extremo de que el porcentaje de afeccin familiar alcanza al 8090% de los miembros susceptibles. La tos ferina es endmica en casi todos los pases y predomina en los meses fros del ao. Prevalece en los nios, pero los adultos tambin pueden contraerla, ya que ni la vacunacin ni la enfermedad natural proporcionan inmunidad permanente. Parece, en efecto, que la eficacia de la vacuna no dura ms de 12 aos, por 2302

lo que, con el calendario de vacunacin actual, no sorprende que se pueda sufrir en la edad adulta. De hecho, a veces se observa en los padres o an ms en los abuelos de los nios afectos. La gravedad de la enfermedad en los adultos es mucho menor que en los nios, y su clnica, menos tpica. Por otra parte, cuando la vacunacin se descuida, como ocurri en 1977 en el Reino Unido y en 1979 en Suecia, surgen de nuevo epidemias. La infeccin es tanto ms grave cuanto menor es la edad del paciente, de manera que el 70% aproximadamente de los casos mortales se producen antes del primer ao de vida. Por el contrario, la mortalidad despus de los 5 aos es del 3%. Al revs de lo que ocurre con muchas otras enfermedades contagiosas, la receptividad y la gravedad de la infeccin son mximas durante los primeros 6 meses, lo cual se explica porque los anticuerpos bactericidas son IgM, que el nio no puede recibir de la madre por va transplacentaria. Patogenia y anatoma patolgica. B. pertussis, que llega a las vas areas con los ncleos goticulares, se adhiere a las clulas del epitelio respiratorio por los pili especializados que posee. Una vez all, el microrganismo se multiplica en la superficie de la mucosa respiratoria y se extiende por ella, pero no invade el pulmn ni pasa a la circulacin sangunea. Como resultado se produce una hipersecrecin mucosa, con parlisis de los cilios de las clulas epiteliales y acumulacin consiguiente de las secreciones, que tienden a obstruir los bronquiolos, en especial en los nios de corta edad por su menor calibre. Dicha obstruccin produce focos de atelectasia y enfisema en el pulmn, cuyos alveolos, sin embargo, quedan respetados. La inflamacin afecta principalmente los bronquios, donde produce ulceraciones diseminadas y, en menor medida en trquea y laringe. La inyeccin de lisados de B. pertussis al animal de experimentacin ha demostrado la presencia de: a) una endotoxina y una toxina termolbil, y b) sobre todo, una exotoxina PT (de pertussis toxin) que sera la principal responsable de las diversas manifestaciones de la enfermedad (p. ej., la linfocitosis). Cuadro clnico. La incubacin dura 8 das por trmino medio (7-14 das). El curso consta de tres perodos: a) el catarral primero o prodrmico; b) el convulsivo o espstico, y c) el estadio de convalecencia, decremento o catarral segundo o de curacin. Perodo catarral primero o prodrmico. La enfermedad empieza de modo agudo como catarro febril, poco caracterstico, de las vas areas altas, con estornudos, tos, a veces ronquera, enrojecimiento de las mucosas farngea y larngea y alteracin del estado general, que se manifiesta por inapetencia. La tos es seca, atpica; la auscultacin descubre estertores bronquiales. El primer perodo dura unas 2 semanas y, en ocasiones, mucho menos. Probablemente la enfermedad se transmite sobre todo en este perodo. Perodo convulsivo espstico. El perodo convulsivo empieza con descensos de la temperatura y aparicin de los accesos de tos caractersticos. Son propias de la enfermedad las inspiraciones ruidosas (estridor), con estenosis gltica produ-

INFECCIONES POR BORDETELLA

cida tras repetidos golpes espiratorios (quintas de tos); con frecuencia, despus del ataque principal, sobrevienen otros ms dbiles. Durante la tos es frecuente que aparezca cianosis intensa. Los accesos pueden ser muy numerosos, hasta 50 o ms en 24 h, y suelen terminar con la expectoracin de moco viscoso y, a menudo, tambin con vmitos (tos emetizante). La exploracin fsica es negativa o revela slo algunos roncus y sibilancias. Entre los ataques de tos la normalidad es completa. Slo se observa un gran deterioro del estado general en los nios muy pequeos. La estasis venosa en los paroxismos de tos origina un caracterstico abotagamiento del rostro alrededor de los ojos, pequeas hemorragias en las conjuntivas (rara vez hematoma retrobulbar) y en la piel, as como epistaxis e incluso hemoptisis; en ocasiones, provoca dilatacin del ventrculo derecho y, a causa de los esfuerzos asociados a la tos, hernias. El cuadro hemtico se caracteriza en general por gran leucocitosis (se han comunicado recuentos de 200 109/L) con linfocitosis de hasta el 90%. Los linfocitos son pequeos y maduros. Sin embargo, los nios menores de 6 meses de vida, los vacunados que, a pesar de ello, contraen la enfermedad y los afectos de infecciones secundarias pueden no presentarla. La VSG suele estar poco acelerada o ser normal. La duracin del perodo convulsivo es de 3 semanas, por trmino medio, pero a menudo dura ms, hasta meses. Despus disminuyen poco a poco el nmero y la violencia de los accesos, y la enfermedad entra en la fase de convalecencia. Perodo catarral segundo o de convalecencia. En este tercer perodo o de curacin, de 2-3 semanas de duracin, la tos pierde sus caractersticas especiales; sin embargo, en esta fase tambin hay propensin a las recidivas. La duracin total de la enfermedad sin complicaciones es de unas 6-8 semanas. Las causas de muerte son la deshidratacin y los desequilibrios electrolticos, la anoxia o la hemorragia cerebral y la neumona bacteriana secundaria. Complicaciones. Son complicaciones graves las manifestaciones cerebrales, como las convulsiones, sobre todo en nios pequeos, y la hemipleja. Es posible la existencia de peribronquitis, bronquiolitis y bronconeumonas, que a menudo se prolongan largo tiempo, las bronquiectasias, infrecuentes desde la introduccin de los antibiticos, as como el desarrollo de enfisema intersticial subcutneo y mediastnico o, raramente, neumotrax, por rotura alveolar durante los paroxismos de tos. La otitis media, por infeccin bacteriana secundaria, es tambin frecuente. Diagnstico. El perodo catarral slo es diagnosticable si hay nocin del contagio y el cuadro hemtico muestra leucocitosis con elevada linfocitosis. Es til tomar una muestra, lo ms profunda posible, de las secreciones nasofarngeas y sembrarla de inmediato, dado que B. pertussis pierde viabilidad rpidamente con la desecacin. De esta manera se consigue el aislamiento del germen en el 90% de los casos durante el perodo catarral, pero slo en el 50% durante el paroxstico. La tcnica de los anticuerpos fluorescentes permite detectar B. pertussis en las muestras con mayor frecuencia que los cultivos, pero tiene el inconveniente de que proporciona un 30% de falsos positivos. El hemocultivo es siempre negativo y no debe realizarse. En cuanto a los estudios serolgicos, slo tienen valor para el diagnstico retrospectivo. Puede utilizarse una tcnica de ELISA para detectar anticuerpos IgM, IgG e IgA en el suero o bien IgA en las secreciones nasofarngeas (a partir de la segunda o la tercera semana de la enfermedad). Diagnstico diferencial. La tetania con espasmo larngeo, en los nios pequeos, puede ser excluida explorando el signo del nervio facial y la excitabilidad elctrica. En el adulto la enfermedad se manifiesta con frecuencia de modo atpico

por tos seca nocturna y slo traquetis. Los accesos pertusiformes, pero sin inspiracin ruidosa, se presentan, en el adulto, en la tuberculosis de los ganglios bronquiales y paratraqueales, en los tumores del mediastino y, en ocasiones, en la histeria. Otras posibilidades de diagnstico diferencial son la traqueobronquitis vrica y las neumonas por Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia psittaci, antes de la aparicin del infiltrado pulmonar. Pronstico. Depende sobre todo de la edad del nio. La letalidad sin antibiticos era del 25% en el primer ao de edad (sobre todo por bronconeumona), del 7% de los 2 a los 5 aos y del 0,2% despus de los 10 aos. En la actualidad, con el empleo de todas las medidas teraputicas indicadas, la letalidad se ha reducido al 0,5-1%. Tratamiento. Si bien B. pertussis es sensible in vitro a la accin de diversos antibiticos, los resultados obtenidos con su empleo clnico no son favorables. La eritromicina, las tetraciclinas y el cloramfenicol acaban pronto con los grmenes del paciente, pero su administracin en el perodo paroxstico, como suele hacerse, no acorta la duracin de la enfermedad. Para conseguir este objetivo habra que darlos antes, es decir, durante el perodo catarral. Sin embargo, son tiles desde un punto de vista epidemiolgico, pues al erradicar B. pertussis evitan el contagio. As pues, la administracin de antibiticos est plenamente justificada. Entre los que son eficaces (eritromicina, tetraciclina y cloramfenicol), se prefiere la eritromicina, a la dosis de 50 mg/kg, repartida en 4 tomas diarias por va oral durante 14 das, por ser la ms eficaz y la menos txica. Las medidas generales ataen fundamentalmente al tratamiento de los casos graves, en especial nios menores de un ao, que es mejor hospitalizar, incluyen: a) cura postural, consistente en colocar al nio boca abajo, con la cabeza colgando; de esta forma, la fuerza de la gravedad facilita la expulsin del moco viscoso y tenaz; b) oxigenoterapia; c) alimentacin, proporcionando varias comidas pequeas al da, despus de los paroxismos de tos, para evitar los vmitos, y d) mantenimiento del equilibrio hidroelectroltico. Profilaxis. Est basada en la vacunacin, la seroterapia y las medidas generales. Vacunacin. La vacuna, elaborada a partir de suspensiones de bacterias inactivadas o de extractos bacterianos parcialmente purificados, no es perfecta, pero es la nica posibilidad efectiva que existe para prevenir la enfermedad, por lo que debe utilizarse. En efecto, la inmunidad que confiere no es total alcanza el 70-80% de los vacunados ni permanente, pues los efectos desaparecen por completo al cabo de 10-12 aos. Por otra parte, algunos nios sometidos a una vacunacin correcta sufren tambin la enfermedad, aunque muy atenuada. Dado que la enfermedad es tanto ms grave cuanto menor es la edad del nio, se recomienda administrarla lo ms precozmente posible. Los intentos de vacunacin en los primeros das de la vida se abandonaron porque no conseguan una respuesta suficiente de anticuerpos y resultaban intiles. Por eso, en la actualidad se preconiza administrar la primera dosis a las 6-12 semanas de vida, seguida de otras dos separadas por intervalos de un mes. A los 12 meses y a los 6 aos se dan dosis de refuerzo, con lo que se llega a 5 dosis. En la actualidad se utilizan vacunas mixtas con extractos de B. pertussis y toxoides diftrico y tetnico (DPT) porque resultan ms prcticas y, adems, se aprovecha el efecto potenciador de la respuesta de anticuerpos de B. pertussis. Los efectos secundarios de la vacunacin consisten, adems de dolor en el lugar de la inyeccin y fiebre, que se presentan en el 50% de los casos, en las complicaciones neurolgicas, que son muy poco frecuentes pero algunas gravsimas. As, cabe observar convulsiones y una neuropa2303

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

ta potencialmente mortal y capaz de dejar secuelas neurolgicas permanentes. Este riesgo, improbable pero real, es mucho menor que el de la tos ferina en los nios de corta edad. Desde 1988 se estn ensayando vacunas acelulares, con diversos productos de B. pertussis. El porcentaje de proteccin es equiparable al de la vacuna clsica de bacilos enteros y, en cambio, los efectos secundarios son raros y slo locales, sin riesgo de manifestaciones neurolgicas. Medidas generales. Debe aislarse a los enfermos, evitando especialmente el contacto con familiares susceptibles, sobre todo durante las primeras 4 semanas, si bien los pacientes constituyen fuentes potenciales de contagio durante 8 semanas.

Bibliografa especial
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Infecciones por Pseudomonas


J. Garca San Miguel y J. Mallolas Masferrer
El gnero Pseudomonas, que pertenece a la familia Pseudomonaceae, est constituido por bacterias gramnegativas, ampliamente difundidas en la naturaleza, cuyas especies con mayor importancia en patologa mdica son P. aeruginosa, P. mallei y P. pseudomallei. Otras especies de Pseudomonas, como P. cepacia, Xanthomonas maltophilia, P. fluorescens, P. putida, P. acidovorans, P. testosteroni, P. stutzeri, P. putrefaciens, P. alcaligenes y P. pseudoalcaligenes, rara vez producen infecciones bastante semejantes, epidemiolgica y clnicamente, a las causadas por P. aeruginosa. menudo Pseudomonas que forman parte, transitoriamente, de la flora microbiana normal saprofita. As coloniza, con frecuencia variable, zonas hmedas del organismo, como la piel de las axilas, el conducto auditivo, la regin perineal y las mucosas. Por ejemplo, se la puede aislar de la mucosa nasal (hasta el 3,3%), la faringe (6,6%) y las heces (2,2-24%) de las personas que no reciben antibiticos. Pseudomonas llega a los hospitales a travs del agua del grifo, por los desages, en suministros lquidos diversos e, incluso, con los ramos de flores, sin contar con las presentes normalmente en la flora del personal hospitalizado y en el lavabo. En el mbito hospitalario existe un conjunto de circunstancias responsables de que la colonizacin de la poblacin hospitalizada alcance el 50% a los 7 das. Por otra parte, la afeccin de los pacientes contribuye en forma notable a esta difusin. As, bajo las escaras de las quemaduras, Pseudomonas presenta una multiplicacin extraordinaria. Tambin prolifera fcilmente en el tubo digestivo de los pacientes neoplsicos sometidos a tratamiento citosttico, as como en la piel y las mucosas de los pacientes ingresados en hospitales, que reciben antibiticos de amplio espectro (alrededor del 25% segn las encuestas de prevalencia). Patogenia. Comprende tres etapas: a) colonizacin o adherencia, b) invasin local, y c) diseminacin. En la epidemiologa ya se ha tratado la colonizacin. Si la patogenia se detiene en esta primera etapa, no hay enfermedad y Pseudomonas se comporta como un saprofito, lo cual es lo ms habitual. Slo se conocen algunos de los factores que intervienen en la adherencia. Para la etapa de invasin local resultan primordiales la produccin por parte de Pseudomonas de varias proteasas, dos hemolisinas y una cpsula. Una de las proteasas es una elastasa que destruye la lmina elstica de los vasos sanguneos, con produccin de hemorragias localizadas y necrosis de la piel, el pulmn y la crnea. Una de las hemolisinas, denominada fosfolipasa C, es termolbil, mientras que la otra es un fosfolpido termostable. Al parecer, ambas actan conjuntamente destruyendo los lpidos y la lecitina. Se ha sugerido que la fosfolipasa C podra intervenir en la patogenia de la neumona por Pseudomonas, alterando el surfactante pulmonar. La P. aeruginosa es capaz de fabricar, en determinadas circunstancias, una cpsula de naturaleza polisacrida, denominada tambin sustancia mucosa o glicoclix. Dicha cpsula fija las Pseudomonas a las clulas, impide que sean arrastradas por el mecanismo mucociliar y, al aislar los gr-

Infecciones por Pseudomonas aeruginosa


Etiologa. P. aeruginosa es un bacilo gramnegativo, aerobio no fermentador de los hidratos de carbono, sin cpsula, provisto de un flagelo polar que le confiere motilidad, y de largos pili que le permiten adherirse a las superficies. Crece fcilmente en los medios de cultivo ordinarios, en los que se la puede observar aislada, en parejas o formando cadenas cortas. En agar sangre forma colonias planas, de olor peculiar y color verdoso debido a la produccin de pigmentos, piocianina y pioverdina. Puede originar tambin otros dos pigmentos: uno rojo oscuro y otro negro, denominados, respectivamente, piorrubina y piomelanina. La estructura de P. aeruginosa es parecida a la de las otras bacterias gramnegativas. Posee igualmente una pared celular de naturaleza lipopolisacrida que acta como endotoxina. Epidemiologa. P. aeruginosa se encuentra ampliamente difundida en la naturaleza, en ntima asociacin con ambientes hmedos. Ello se debe a que los requerimientos nutritivos del germen son mnimos, hasta el extremo de que es capaz de multiplicarse en agua destilada. Soporta adems una gama muy variada de condiciones ambientales adversas, como temperaturas elevadas o cloracin intensa. Constituyen el hbitat natural del germen el agua, las plantas y la tierra hmeda. Tambin las colecciones artificiales de agua, como piscinas, depsitos, calentadores o baos de vapor, la albergan a menudo. Se la llega a encontrar en lquidos desinfectantes y en las soluciones para las lentes de contacto. Con frecuencia contamina multitud de animales y, entre ellos, el ser humano. Por eso, la poblacin sana alberga a 2304

INFECCIONES POR PSEUDOMONAS

menes, los protege de la accin de los macrfagos, inmunoglobulinas y complemento. En la etapa de diseminacin intervienen, probablemente, los mismos factores expuestos en la anterior. El lpido A de la endotoxina (lipopolisacridos) de Pseudomonas, aunque menos activo que el de los dems gramnegativos, sera capaz de activar los sistemas de coagulacin, fibrinlisis, complemento y cininas, ocasionando coagulacin intravascular diseminada y shock. Por otra parte, la mayora de las cepas de Pseudomonas son capaces de producir una enzima extracelular, denominada exotoxina A, dotada de actividad necrosante. La lesin ms caracterstica de la infeccin por P. aeruginosa es la infiltracin bacteriana de las paredes de las arteriolas con trombosis y, como consecuencia, zonas de necrosis o de hemorragia, principalmente en la piel, los pulmones y los riones.

anoperineal o en la axila. Si bien no es patognomnica de la bacteriemia por P. aeruginosa, es muy caracterstica y constituye un dato clnico de gran valor diagnstico. Adems de la ectima gangrenosa, se pueden observar lesiones de celulitis hemorrgica y mculas rosadas en el tronco, similares a la rosola tifdica, de las que se puede cultivar el germen.

Neumona
Se distingue una forma primaria por aspiracin y otra hematgena, por metstasis en el transcurso de una sepsis (forma bacterimica). La primera suele aparecer en pacientes hospitalizados con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), casi siempre traqueotomizados o que reciben inhalaciones con aparatos provistos de reservorio contaminados por Pseudomonas. En este caso, la anatoma patolgica muestra necrosis de las paredes alveolares con infiltrados leucocitarios y formacin de microabscesos. En la forma bacterimica destaca la densa infiltracin por P. aeruginosa de las paredes de las arterias y las venas, con infartos nodulares. La clnica se describe en Infecciones respiratorias, en la seccin de Neumologa. Como es sabido, los pacientes con fibrosis qustica tienen gran tendencia a contraer infecciones respiratorias. El agente patgeno ms a menudo responsable de ellas es, en la actualidad, P. aeruginosa, que ha sustituido a Staphylococcus aureus.

Cuadro clnico
Bacteriemia (sepsis)
P. aeruginosa es una causa cada vez ms frecuente de bacteriemia, siendo en la actualidad responsable del 10-20% del total de sepsis por gramnegativos. Est gravada por una mortalidad del 40-70%, que es la ms elevada de todas las bacteriemias por gramnegativos. La sepsis por P. aeruginosa afecta especialmente a pacientes neutropnicos por enfermedades neoplsicas tratados con citostticos, en los extremos de la vida (recin nacidos y ancianos), diabticos, trasplantados y quemados. Las puertas de entrada son muy diversas: quemaduras (piel), tubo digestivo, pulmn, vas urinarias y catteres intravenosos. Cursa con manifestaciones clnicas indistinguibles de las dems bacteriemias por gramnegativos. La ectima gangrenosa (fig. 17.15), presente en el 5% de las sepsis por este germen, consiste en una placa redonda, dura e indolora, de bordes bien delimitados, al principio de color rojo oscuro y luego negro, de 1 cm o ms de dimetro, que puede verse en cualquier localizacin, aunque suele asentar en la regin

Endocarditis
La endocarditis por P. aeruginosa puede ocurrir en heroinmanos, tras operaciones cardacas y en quemados. En los heroinmanos que suelen inyectarse pentazocina y tripelenamina afecta, sobre todo, la vlvula tricspide y, debido a la frecuente ausencia de soplos, resulta difcil de diagnosticar. Suele originar infartos pulmonares spticos. Puede provocar metstasis en huesos, articulaciones, cerebro y suprarenales. El pronstico es muy grave, con una mortalidad superior al 70%.

Osteomielitis y artritis
La osteomielitis hematgena por P. aeruginosa, en particular la vertebral (espondilodiscitis), se observa con frecuencia creciente en los heroinmanos, durante la hemodilisis y tras el cateterismo de la vena subclavia. Menos importante es la extensin al hueso por contigidad desde un foco infeccioso prximo. En los nios, las heridas punzantes del pie, sobre todo las de la base de la ua, originan a veces ostetis por Pseudomonas de la ltima falange, posibilidad que debe considerarse siempre que una herida con las caractersticas referidas tarde en curar. La artritis de la articulacin condrosternal por este germen puede observarse en drogadictos.

Meningitis y absceso cerebral


Mientras que la meningitis extrahospitalaria por P. aeruginosa es excepcional, la intrahospitalaria no es infrecuente. Los grmenes pueden llegar a las meninges: a) por manipulaciones neuroquirrgicas, ya sean diagnsticas o teraputicas, como la colocacin de derivaciones ventriculoauriculares o ventriculomastoideas; b) por extensin directa desde infecciones otosinomastoideas; c) por traumatismos, y d) por va hematgena, sobre todo en pacientes con hemopatas malignas.

Infecciones urinarias
Fig. 17.15. Ectima gangrenosa. Placas redondeadas de bordes sobrelevados y base necrtica localizada en la nalga.

Son comunes en los pacientes sometidos a manipulaciones (sondaje, citoscopia) u operaciones (reseccin endoure2305

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

tral prosttica) de las vas urinarias y tambin en las infecciones urinarias cnicas tratadas en forma prolongada con antibiticos. Pueden producir bacteriemia con metstasis spticas.

benigno y curso autolimitado, que se manifiesta por diarreas, fiebre y mialgias. Tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa. La teraputica de las infecciones generalizadas por P. aeruginosa constituye un problema arduo, dada la facilidad con que este germen adquiere resistencia frente a diversos antibiticos que al principio resultaban activos. Entre los aminoglucsidos potencialmente eficaces cabe citar la gentamicina, la tobramicina, la netilmicina y la amikacina. La gentamicina, la tobramicina y la netilmicina suelen administrarse por va intramuscular o intravenosa, a dosis de 5 mg/kg y da, repartidos cada 12 o 24 h. En las infecciones muy graves, como la endocarditis, las dosis se elevan hasta 78 mg/kg y da y se utiliza la va intravenosa. En teraputicas prolongadas puede ser preferible la netilmicina por ser menos ototxica. La tobramicina es 2-4 veces ms activa que la gentamicina sobre las cepas sensibles, por lo que se prefiere a sta. La introduccin de la amikacina, que soporta mejor la inactivacin enzimtica, constituy otro paso adelante. Se administra por va intramuscular a dosis de 15 mg/kg y da, cada 12-24 h. Los antibiticos betalactmicos, como ureidopenicilinas, cefalosporinas de tercera generacin antipseudomnicas, imipenem y monobactmicos, como aztreonam, tienen actividad contra P. aeruginosa muy superior a la de carbenicilina, que era el antibitico de referencia. Entre las ureidopenicilinas, las ms activas contra este germen son azlocilina y piperacilina, que se administran a dosis de 6-12 g/da por va intravenosa. Respecto a las cefalosporinas de tercera generacin, especialmente activas contra Pseudomonas, merecen destacarse ceftazidima, cefoperazona y cefsulodina. Cefotaxima, ceftizoxima y moxalactam poseen una actividad inferior. En contraste con el amplio espectro de accin de ceftazidima y de cefoperazona, el de cefsulodina es muy restringido, por lo que slo debe utilizarse en infecciones por P. aeruginosa bien demostrada. Las dosis oscilan entre 3 y 6 g/da de ceftazidima repartidas en 3 tomas por va intravenosa. La actividad de aztreonam es parecida a la de ceftazidima, aunque carece de actividad frente a grampositivos. Imipenem est dotado de gran actividad contra Pseudomonas, por lo que desempea un papel importante en el tratamiento de las infecciones por estos microrganismos. Se utiliza a dosis de 1,5-4 g/da repartido en 3-4 tomas por va intravenosa. En los casos graves es obligada la asociacin de los betalactmicos citados a un aminoglucsido, preferentemente amikacina, en busca de una sinergia sospechada, pero slo demostrada para algunas combinaciones. Los inhibidores de la DNA-girasa, como ciprofloxacino y ofloxacino, son muy eficaces contra P. aeruginosa y ofrecen la ventaja adicional de poder emplearse tanto por va intravenosa como oral. Ello permite su uso va oral para pacientes afectos de fibrosis qustica cuyas vas respiratorias estn crnicamente colonizadas por P. aeruginosa. Sin embargo, las quinolonas no se aconsejan en pediatra por la posibilidad de que inhiban el desarrollo de los cartlagos de crecimiento. Dado que las graves infecciones diseminadas por P. aeruginosa suelen afectar a colectivos de pacientes definidos (p. ej., neutropnicos), en los ltimos aos se han llevado a cabo mltiples esfuerzos dirigidos a desarrollar una inmunoterapia en ellos con fines tanto profilcticos como teraputicos, de forma coadyuvante con los antibiticos. Se han utilizado diferentes vacunas a partir de componentes bacterianos con resultados dispares. No obstante, quedan todava una serie de problemas pendientes para el desarrollo de una vacuna efectiva, como la corta duracin de la respuesta de anticuerpos, la alta incidencia de reacciones adversas (fiebre, dolor e induracin en el lugar de la inyeccin) y la falta de produccin de anticuerpos secretores. De forma paralela a las vacunas, se ha desarrollado la inmunoterapia pasiva, es decir, la administracin de inmunoglobulinas anti-Pseudomonas aeruginosa sobre todo de tipo monoclonal. Finalmente, constituye una accin profilctica o teraputica la disminu-

Heridas infectadas
Como P. aeruginosa vive en la tierra hmeda, infecta con frecuencia las heridas traumticas, sobre todo las que se producen en el campo de batalla (hasta el 67% de las heridas infectadas de los soldados americanos en la guerra de Vietnam), desde las que puede provocar bacteriemia. Tambin puede infectar las heridas quirrgicas. Sin embargo, el aislamiento de P. aeruginosa en las heridas puede producir ms una colonizacin que una infeccin, en cuyo caso no est indicada la administracin de antibiticos por va general.

Infecciones cutneas
La bacteriemia por P. aeruginosa puede producir, adems de la ectima gangrenosa ya descrita, abscesos subcutneos, vesculas y petequias, de los cuales es posible cultivar el germen. Una infeccin cutnea por P. aeruginosa de patogenia completamente diferente es el exantema de las piscinas (recibe esta denominacin porque se contrae en piscinas cuyas aguas estn contaminadas por P. aeruginosa, que resiste incluso la cloracin). Consiste en varios elementos papulomaculosos, vesiculopustulosos o, en ocasiones, foliculitis que no requieren teraputica antibitica por va general, aunque son muy pertinaces. Las uas verdes que se ven en personas cuyas manos estn en contacto permanente con agua, jabn y detergentes, expuestas a traumatismos mecnicos o con onicomicosis, se deben, como puede demostrarse por cultivo, a la infeccin del lecho ungueal por P. aeruginosa. Las quemaduras se infectan con extraordinaria frecuencia por P. aeruginosa, constituyendo focos de bacteriemia responsables de una elevada mortalidad.

Infecciones oftlmicas
P. aeruginosa alcanza el globo ocular con las lentes de contacto, de uso cada vez ms frecuente, o con las soluciones que se utilizan para ellas, colirios anestsicos o desinfectantes (resisten al cido brico al 4%) y erosiones traumticas. Puede causar conjuntivitis y queratitis destructiva de rpida evolucin, capaz de conducir a la panoftalmitis con prdida del globo ocular.

Infecciones otorrinolaringolgicas
P. aeruginosa es responsable del 70% de los casos de otitis externa. Cursa con escasa secrecin sanguinolenta o purulenta. Particularmente frecuente en los trpicos y pases templados, se adquiere a menudo al nadar (otitis del nadador) y es muy pertinaz. La otitis externa maligna es una forma grave que se observa en diabticos, capaz de invadir por contigidad el cartlago y los huesos y de provocar parlisis de los pares craneales y meningitis. La otitis media y la mastoiditis suelen ser sobreinfecciones que aparecen tras la curacin con antibiticos de la infeccin primaria (p. ej., neumoccica).

Infecciones del tubo digestivo


En los recin nacidos P. aeruginosa puede provocar epidemias de diarreas en las salas de neonatos. Cuando el germen produce fluorescencia, las heces tien los paales de azul (sndrome del paal azul). Rara vez se producen septicemias de origen digestivo. La fiebre de Shangai o de los trece das es una forma tifidica de esta infeccin, de pronstico 2306

INFECCIONES POR PSEUDOMONAS

cin de la intensidad y duracin de la granulopenia mediante transfusin de granulocitos (de eficacia limitada) o administracin de factores estimulantes de colonias de granulocitos o de granulocitos y monocitos. Cabe destacar que con estas sustancias se han llegado a curar otras infecciones pseudomnicas crnicas, como osteomielitis, por va oral. Otras especies de Pseudomonas menos habituales que P. aeruginosa, como P. cepacia, P. fluorescens y P. putida, son tambin sensibles a los betalactmicos mencionados (p. ej., ceftazidima y aztreonam). La teraputica quirrgica puede ser imprescindible en las endocarditis que no ceden con el tratamiento mdico, en las osteomielitis y en otras circunstancias.

una neumona metastsica en el curso de una diseminacin hematgena. El estado de los pacientes se deteriora en unas pocas horas y la muerte puede sobrevenir rpidamente por insuficiencia respiratoria. A veces, el curso clnico es subagudo y se prolonga hasta 2 semanas. Si no se instaura una teraputica antibitica eficaz, la mortalidad alcanza el 95%. Septicemia aguda. Descrita en un principio en heroinmanos, puede seguir a la diseminacin de una infeccin localizada. El comienzo es violento y las manifestaciones clnicas dependen de los rganos principalmente afectos. As, pueden destacar las de la forma neumnica, ya descrita, o bien las de una meningoencefalitis, una diarrea coleriforme o una erupcin pustulosa en cabeza, tronco y extremidades. Puede haber, adems, artritis y hepatosplenomegalia, junto con fiebre, escalofros y profunda alteracin del estado general. El curso es rpidamente progresivo y el pronstico muy desfavorable. 2. Infecciones crnicas. Infeccin pulmonar crnica. La melioidosis crnica ms comn es la pulmonar. Origina un infiltrado, casi siempre de localizacin apical, que suele cavitarse, por lo que recuerda mucho a la tuberculosis (TBC). Otras infecciones crnicas. En algunos pacientes aparecen abscesos en piel, cerebro, miocardio, pulmn, hgado, bazo, articulaciones, ganglios linfticos y el ojo. Diagnstico. Hay que pensar en la melioidosis en todo paciente que presenta un cuadro neumnico de curso fulminante o una sepsis aguda, en particular si se acompaa de pstulas cutneas y de infiltrados pulmonares, y que haya residido en un rea donde la enfermedad sea endmica. Tambin, ante una clnica sugestiva de tuberculosis pulmonar crnica con baciloscopia persistentemente negativa. El diagnstico definitivo es bacteriolgico. El diagnstico diferencial incluye: fiebre tifoidea, paludismo, sepsis estafiloccica aguda, micosis, tifus de la maleza, clera, neumonas bacterianas y tuberculosis, entre otras posibilidades. Curso y pronstico. Excepto la infeccin cutnea aguda localizada, las formas diseminadas agudas, pulmonares o no, tienen un pronstico gravsimo. La mortalidad, incluso con un tratamiento antibitico correcto, supera el 50% en estas formas. Tratamiento. En la actualidad el tratamiento de eleccin es el cotrimoxazol (trimetoprima, 9 mg/kg y da, ms sulfametoxazol, 45 mg/kg y da) asociado a ceftazidima o imipenem durante 15-30 das, y seguir con cotrimoxazol a mitad de dosis hasta completar 150 das.

Melioidosis
La melioidosis es una infeccin de los animales y del ser humano similar al muermo producida por P. pseudomallei. Ocurre casi exclusivamente en algunas zonas tropicales entre los 20 de latitud norte y sur y sus manifestaciones clnicas son muy diversas. Etiologa. P. pseudomallei es un pequeo bacilo gramnegativo, aerobio, mvil, que a veces forma cadenas filamentosas. A menudo muestra coloracin bipolar. Crece bien en los medios de cultivo habituales, as como en agar azul de metileno-eosina y en el MacConkey, donde forma colonias a las 2448 h, que a las 72 h se arrugan de manera caracterstica. Se distingue fcilmente de P. mallei y de P. aeruginosa por procedimientos bacteriolgicos rutinarios. Epidemiologa. P. pseudomallei es un saprofito que se asla sobre todo del suelo, en aguas estancadas, lagunas y campos de arroz. Aunque es capaz de provocar enzootias o epizootias en ovejas, cabras, cerdos, caballos, ratas y conejos, entre otros animales, no parece que stos acten como reservorio de la enfermedad ni que a partir de ellos se contagie el ser humano, salvo en casos excepcionales. No se ha demostrado la transmisin natural por artrpodos. La transmisin interhumana puede considerarse inexistente y slo se ha comunicado un caso de contagio genital. La enfermedad es endmica en el sudeste de Asia y en Australia. Tambin se han comunicado casos en zonas de frica. En Europa no existe como enfermedad autctona y en Amrica prcticamente tampoco. As pues, en el hemisferio oeste la enfermedad slo se ve en individuos, a menudo soldados, procedentes de las reas geogrficas antes citadas. Anatoma patolgica. Se caracteriza por la aparicin de abscesos en los ms diversos rganos, aunque muchos de ellos son pulmonares. En las infecciones agudas aparecen abscesos purulentos en el punto de inoculacin, ganglios linfticos regionales, pulmn, hgado, bazo y msculos. En las infecciones crnicas las lesiones supuradas se transforman en granulomatosas. La manifestaciones son muy variadas y deben distinguirse las agudas de las crnicas. Hay que advertir que la infeccin inaparente es comn. El perodo de incubacin puede ser de slo 2 das, pero hay pacientes que padecieron la infeccin ms de 20 aos despus de haber abandonado el rea endmica (lo que puede interpretarse como una infeccin inaparente crnica). Cuadro clnico. 1. Infecciones agudas. Infeccin localizada supurada aguda. Aparece un ndulo rodeado de un rea de linfangitis y adenopata regional. Suele haber fiebre y malestar, con el riesgo de que la infeccin evolucione hacia formas septicmicas o pulmonares. Infeccin pulmonar aguda. Es la forma ms comn de la melioidosis aguda y puede corresponder a una neumona primaria adquirida por inhalacin de polvo contaminado o a

Muermo
El muermo es una enfermedad rara y contagiosa producida por P. mallei, que transmiten quidos infectados (asnos, mulos, caballos), por lo cual se observa sobre todo en profesionales que trabajan con ganado equino. A veces se producen infecciones de laboratorio. En forma excepcional procede de cabras, perros y gatos. Etiologa y epidemiologa. El bacilo muermoso o P. mallei es gramnegativo y a menudo muestra coloracin polar y granulaciones como el diftrico. Se tie bien con azul de metileno de Loeffler y crece lentamente. En el moco y el pus es bastante resistente a la desecacin. Se halla en la secrecin purulenta de la nariz de los quidos y, en gran cantidad, en los ndulos murmicos (inflamaciones proliferativas de tejido de granulacin, parecidas a los tubrculos, que contienen masas de bacilos y, ms tarde, se colicuan en pus). En los quidos el muermo evoluciona, por lo regular, como enfermedad crnica que puede persistir durante varios aos. En el hombre las puertas de entrada son pequeas heridas de la 2307

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

piel o las mucosas, pero no es necesario que se produzcan en ellas lesiones especficas. La lesin primitiva puede parecerse a la erisipela o al carbunco por su hinchazn, rubicundez, ulceracin e intensa linfangitis. Ya no se observa en Europa ni en los EE.UU., pero todava se refieren casos espordicos en Asia, frica, Amrica Central y Sudamrica. Cuadro clnico. Las manifestaciones clnicas son muy polimorfas y dependen parcialmente de la puerta de entrada de la infeccin. Cabe distinguir, de manera esquemtica, la forma aguda cutaneomucosa localizada, la pulmonar aguda, la septicmica o generalizada y la crnica supurada. Forma aguda cutaneomucosa localizada. La infeccin cutnea se adquiere por contacto a travs de una erosin. Tras un perodo de incubacin de 1-5 das, aparecen ndulos en el lugar de la inoculacin que confluyen hasta formar una lcera, de la cual emergen lneas rojas de linfangitis, funiculiformes y a veces palpables, que se dirigen a los ganglios regionales, que se inflaman. A la vez hay fiebre moderada, cefalea y artromialgias. La infeccin mucosa se adquiere por va area y suele afectar, sobre todo, la mucosa nasal. Por ello dificulta la respiracin nasal, la fonacin y la deglucin. La piel del dorso de la nariz adquiere un aspecto erisipeloide caracterstico y pueden aparecer lceras y necrosis extensas que deforman mucho el rostro. Esta forma aguda localizada presenta el riesgo de pasar a forma septicmica o generalizada, de pronstico muy desfavorable. Forma pulmonar aguda. Adquirida seguramente por inhalacin, tras una incubacin de 7-10 das, adopta una morfologa radiolgica neumnica, bronconeumnica o de infiltrados mltiples redondeados. Suelen hallarse adenopatas hiliares. Todo ello se acompaa de la correspondiente semiologa fsica, con fiebre e importante afectacin del estado general. Tambin esta forma se generaliza con facilidad, lo cual agrava extraordinariamente el pronstico. Forma septicmica o generalizada. Desde las adenopatas correspondientes a la primoinfeccin cutaneomucosa o pulmonar, los bacilos pasan al torrente sanguneo y originan multitud de manifestaciones, entre las que destacan las cutaneomucosas. stas se caracterizan por mculas lenticulares localizadas sobre todo en la cara y las articulaciones, que luego se transforman en ppulas rojas y, por ltimo, en pstulas que recuerdan a las de la viruela, pero no son umbilicadas. Posteriormente se ulceran y algunas confluyen. En las mucosas aparecen ulceraciones farngeas, larngeas y traqueobronquiales capaces de destruir las cuerdas vocales, los pilares palatinos o la mucosa bronquial, extendindose hacia el parnquima pulmonar, en donde ocasionan procesos bronconeumnicos. A las manifestaciones cutaneomucosas descritas se aaden fiebre elevada, estupor, diarreas, hepatosplenomegalia, a veces artritis destructivas, osteomielitis y

meningitis, as como procesos musculares y subcutneos. El pronstico es gravsimo y suele sobrevenir la muerte en un plazo de 7-10 das. Forma crnica. En general se manifiesta por mltiples abscesos subcutneos e intramusculares que asientan casi siempre en los brazos y las piernas. Diagnstico y diagnstico diferencial. El diagnstico se basa en la historia de exposicin a los caballos, el cuadro clnico compatible, as como el hallazgo espordico de P. mallei en los exudados, con aislamiento y cultivo del germen. El hemocultivo slo es positivo en la fase final de la enfermedad. La reaccin de aglutinacin tiene valor cuando en la segunda semana muestra ttulos de 1/640 o superiores, porque puede ser positiva en individuos normales incluso con ttulos de 1/320. La prueba de fijacin de complemento es menos sensible pero ms especfica. La malena (producto anlogo a la tuberculina, obtenida de cultivos de bacilos murmicos, que se inyecta bajo la piel) slo se usa como medio diagnstico en los quidos. Tratamiento. Hasta la fecha slo el tratamiento quirrgico (extirpacin del foco) ha dado resultados en el muermo localizado. La sulfadiazina, a dosis de 100 mg/kg y da en 4 tomas durante 3 semanas, se ha mostrado til. La prevencin estriba en el sacrificio de los caballos afectos de la enfermedad, lo que ha conducido a su desaparicin en Europa y los EE.UU.

Bibliografa especial
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Infecciones por Acinetobacter y otros bacilos gramnegativos


J. Vila Estap

Infecciones por Acinetobacter


En general, las especies del gnero Acinetobacter no son particularmente virulentas. Sin embargo, en los ltimos aos se ha incrementado en gran medida su asociacin a infecciones nosocomiales, principalmente en forma de brotes epidmicos en reas de cuidados intensivos o reas quirrgicas. 2308

Etiologa. El gnero Acinetobacter est constituido por cocobacilos gramnegativos, inmviles, oxidasa-negativos y catalasa-positivos, que poseen un metabolismo aerobio estricto. Algunas cepas pueden ser encapsuladas. Se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza y se han aislado del suelo, del agua y de una gran variedad de productos patolgicos humanos. El gnero Acinetobacter tiene una historia taxonmica compleja. Clasificado dentro de la familia Neisseriaceae (re-

INFECCIONES POR ACINETOBACTER Y OTROS BACILOS GRAMNEGATIVOS

cientemente se ha propuesto su exclusin de esta familia) comprenda una sola especie A. calcoaceticus, con dos variedades: var anitratus y var lwoffii. A lo largo de los aos, estas dos variedades han recibido denominaciones muy diversas. Recientemente, este gnero ha sufrido una reorganizacin taxonmica y actualmente se aceptan 17 grupos de hibridacin DNA-DNA (genospecies) entre los que se mantienen A. calcoaceticus y A. lwoffii y se han propuesto cuatro nuevas especies A. baumannii, A. haemolyticus, A. johnsonii y A. junii. Epidemiologa y patogenia. El gnero Acinetobacter se encuentra ampliamente distribuido en el ambiente hospitalario. Se han descrito diversos brotes epidmicos asociados a varios focos inanimados (ventiladores, colchones, respiradores y una amplia variedad de otros instrumentos). Sin embargo, al parecer, la piel del personal sanitario es la principal fuente de contagio y desempea un papel importante en la transmisin de la bacteria durante el brote epidmico. Se ha aislado a partir de la piel del 25% de los individuos, donde vive como saprofito, comportndose aqullos como portadores sanos. A. baumannii (anteriormente A. calcoaceticus var anitratus) es la especie de este gnero que con mayor frecuencia se asocia a infecciones nosocomiales. Las cepas de Acinetobacter representan entre el 1 y el 9% de las bacterias aisladas en especmenes clnicos. Cuadro clnico. A menudo los aislamientos de Acinetobacter de muestras clnicas reflejan colonizacin en lugar de infeccin. Sin embargo, cada vez con mayor frecuencia se describen infecciones oportunistas graves y algunas mortales, como las siguientes: Neumona. Aunque se han referido neumonas por Acinetobacter adquiridas en la comunidad, sobre todo en alcohlicos o pacientes con insuficiencia renal crnica, la neumona por este microrganismo (en particular por A. baumannii) es tpicamente intrahospitalaria y afecta a pacientes traqueotomizados o portadores de intubacin intratraqueal. La presencia de neumona con distribucin lobular o traqueobronquitis, fiebre, secrecin purulenta y el aislamiento de Acinetobacter como germen patgeno nico o predominante a partir de un cepillado bronquial con catter telescopado afianza el papel patgeno del Acinetobacter. El papel de estos microrganismos en infecciones respiratorias es difcil de asignar cuando se asla en cultivos mixtos. Meningitis. Se han descrito varios casos de meningitis tanto por A. baumannii como por A. lwoffii despus de intervenciones neuroquirrgicas, pero rara vez como meningitis primaria, con excepcin de la que afecta a recin nacidos. La meningitis por Acinetobacter puede resultar de la introduccin del microrganismo directamente en el SNC tras ciruga intracraneal o puncin lumbar, por ejemplo. Bacteriemia. Habitualmente, la bacteriemia est en relacin con puertas de entrada evidentes, como catteres, quemaduras o heridas quirrgicas infectadas, instrumentaciones de las vas urinarias u otras. En estos casos, la gravedad del cuadro clnico es muy variable, pudiendo oscilar entre una simple bacteriemia transitoria subclnica, que no requiere tratamiento antibitico especfico, sino la simple supresin de la puerta de entrada (p. ej., retirada de un catter venoso), hasta un cuadro septicmico grave, indistinguible de la sepsis por bacilos gramnegativos entricos y que, al igual que sta, puede provocar shock sptico y/o metstasis graves, como endocarditis, abscesos abdominales y tromboflebitis yugular, que conducen a la muerte hasta en el 22% de los casos cuando coexisten enfermedades subyacentes graves. Otras infecciones. Acinetobacter tambin se ha implicado como agente responsable de infecciones urinarias nosocomiales, en un intervalo que va del 2 al 61%, sobre todo en reas de lesionados medulares. Otras infecciones nosocomiales citadas espordicamente en la literatura incluyen infecciones cutneas y de heridas quirrgicas, peritonitis en enfermos sometidos a dilisis peritoneal y casos aislados de osteomielitis, conjuntivitis y artritis.

Diagnstico. La mayora de las especies crecen bien en agar MacConkey. Mediante tincin de Gram pueden aparecer como diplococos gramnegativos. La identificacin preliminar de estos microrganismos se realiza por las caractersticas anteriormente citadas: oxidasa-negativa, catalasa-positiva, inmvil. La principal diferencia entre las dos especies ms importantes de este gnero es que A. baumannii forma cido a partir de glucosa, mientras que A. lwoffii no lo hace. Se han definido 19 biotipos de A. baumannii basados en la utilizacin de seis sustratos, dicha metodologa puede ser utilizada para estudios epidemiolgicos. Sin embargo, otras tcnicas ms actuales de biologa molecular presentan mayor eficacia para la investigacin de brotes epidmicos por este microrganismo. Tratamiento. Las cepas de A. baumannii aisladas de muestras clnicas son a menudo resistentes a una amplia variedad de antibiticos y pueden constituir un reservorio de genes de resistencia a stos. Los antibiticos que presentan mayor actividad sobre esta especie son: el imipenem y la doxiciclina, mientras que la amikacina, la asociacin de ampicilina con sulbactam y las nuevas fluoroquinolonas presentan actividad moderada. A. lwoffii posee mayor sensibilidad a los antibiticos.

Infecciones por otros bacilos gramnegativos


En este apartado se exponen varios bacilos gramnegativos de escaso poder patgeno, que se aslan con escasa frecuencia de productos patolgicos humanos. En lneas generales es posible diferenciar dos grupos: a) bacilos gramnegativos no fermentadores, no desarrollados en otros captulos, entre los que se incluyen los gneros Alcaligenes, Flavobacterium y Moraxella, y b) bacilos gramnegativos como Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella spp y Capnocytophaga. Los miembros de este segundo grupo presentan como caractersticas comunes la necesidad de una atmsfera rica en CO2 para su crecimiento ptimo, ser componentes de la flora normal de la orofaringe y del tracto respiratorio superior y ser causa de endocarditis. Sus diferencias ms importantes se describen en la tabla 17.23. A continuacin se enumerarn las infecciones que se le han atribuido a dichos bacilos gramnegativos, con una breve mencin de las caractersticas bacteriolgicas y tratamiento. Haemophilus aphrophilus y Haemophilus paraphrophilus formaran tambin parte de este grupo, pero ya se han descrito en el captulo correspondiente al gnero Haemophilus.

Infecciones por Actinobacillus actynomicetemcomitans


Es un cocobacilo gramnegativo, inmvil, catalasa-positivo, oxidasa-negativo, no productor de indol. Crece bien en agar sangre y agar chocolate en atmsfera rica en CO2. No crece en agar MacConkey y fermenta la glucosa, pero no la lactosa ni la sacarosa. Estudios de hibridacin de DNA han demostrado una considerable homologa con especies del gnero Haemophilus. Forma parte de la flora normal de la boca. Al principio se consideraba que era incapaz de causar infecciones en seres humanos, ya que se aislaba asociado a infecciones por Actinomyces. Actualmente se ha obtenido en cultivos puros a partir de productos patolgicos de pacientes con endocarditis, infecciones periodontales y, con menor frecuencia, en abscesos cerebrales, neumonas, osteomielitis, abscesos de partes blandas en asociacin con Actinomyces spp e infecciones de heridas. Entre los factores que predisponen a la endocarditis por este microrganismo se incluyen las infec2309

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

TABLA 17.23. Caractersticas bioqumicas para la diferenciacin entre diversos gneros de bacilos gramnegativos
Caractersticas Catalasa Oxidasa Produccin de indol Reduccin de nitratos cido a partir de glucosa*** Ornitina-descarboxilasa
V: variable. *Gneros ochracea, sputigena y gingivalis. **Slo producido por K. indologenes. ***Incubacin durante 7 das.

Actinobacillus + V + +

Eikenella + + +

Cardiobacterium + + +

Kingella + ** V +

Capnocytophaga* V +

Capnocytophaga canimorsus + + +

ciones periodontales o la manipulacin dentaria reciente en un paciente con una afeccin valvular previa. Son microrganismos habitualmente resistentes a la meticilina, vancomicina, eritromicina y clindamicina y, por lo general, sensibles a aminoglucsidos, cefalosporinas y cloramfenicol. La susceptibilidad a penicilina y ampicilina es variable. Algunos pacientes con endocarditis no responden al tratamiento con penicilina, mientras que las cefalosporinas, o bien la asociacin penicilina ms aminoglucsido se han utilizado satisfactoriamente.

tis y abscesos cerebrales. Es sensible a la penicilina G y a la ampicilina pero no a la clindamicina. Presenta habitualmente resistencia a la cefalexina, cefalotina, aminoglucsidos, eritromicina y metronidazol.

Infecciones por Kingella


El gnero Kingella se encuadra dentro de la familia Neisseriaceae. La especie que se asocia con mayor frecuencia a infecciones en el hombre es K. kingae, bacilo gramnegativo, catalasa-negativo y oxidasa-positivo, no productor de indol, inmvil, que fermenta la glucosa y la maltosa. Presentan hemlisis beta. Esta especie coloniza la mucosa de la nasofaringe desde donde puede diseminarse por va hematgena y ocasionar endocarditis (fundamentalmente en nios y jvenes), artritis, discitis, meningitis y abscesos. La rodilla es la articulacin que se afecta con mayor frecuencia en todos los casos descritos en la literatura. K. kingae es sensible a la mayora de los agentes antibacterianos, incluyendo betalactmicos, aminoglucsidos, cloramfenicol, tetraciclina y cotrimoxazol. El tratamiento de eleccin para la endocarditis consiste en asociar ampicilina a un aminoglucsido. Otras especies dentro de este gnero, como K. denitrificans y K. indologenes, raras veces se aslan como causantes de infecciones en el hombre.

Infecciones por Cardiobacterium hominis


El C. hominis es un bacilo gramnegativo, oxidasa-positivo y catalasa-negativo, que produce indol, aunque la produccin de ste es dbil y debe ser extrado con xileno para su deteccin. Fermenta diversos hidratos de carbono (glucosa, maltosa, manitol y sacarosa) despus de varios das de incubacin en un medio suplementado con suero o hemina y con incubacin en atmsfera de CO2. Crece en forma de colonias pequeas, opacas. Mediante tincin de Gram de un cultivo de 48 h en agar chocolate se aprecian bacilos gramnegativos pleomrficos, algunos con los extremos ms dilatados que le confieren aspecto de lgrima. Forma parte de la flora normal de la boca y se ha aislado de la nariz y garganta en el 68% de individuos sanos. Se asocia exclusivamente a endocarditis localizada sobre vlvulas previamente lesionadas o protsicas y adopta un curso subagudo. En algunos casos se han descrito complicaciones, como embolia sptica, aneurisma e insuficiencia cardaca congestiva. Es susceptible a una amplia variedad de antibiticos y el tratamiento de la endocarditis se realiza mediante la combinacin de penicilina con un aminoglucsido.

Infecciones por Capnocytophaga


Capnocytophaga es un bacilo gramnegativo con morfologa fusiforme o pleomrfica, catalasa-negativo, oxidasa-negativo, que forma parte de la flora normal orofarngea. Tambin se ha hallado en vagina y en el tracto gastrointestinal. Tres especies de este gnero se han aislado de productos patolgicos humanos: C. ochracea, C. gingivalis y C. sputigena. Su crecimiento es habitualmente muy lento, observndose unas pequeas colonias en agar chocolate tras 48 h de incubacin en atmsfera rica en CO2. Las infecciones ocasionadas por Capnocytophaga comprenden periodontitis, bacteriemia, artritis sptica, osteomielitis, abscesos pulmonares y subfrnicos, linfadenitis cervical, sinusitis, conjuntivitis y queratitis. La mayora de las infecciones se producen en pacientes hematolgicos y con neutropenia intensa. Se pueden apreciar ulceraciones de la mucosa oral, que es presumiblemente la puerta de penetracin en el torrente sanguneo. Son microrganismos sensibles a la penicilina, ampicilina, carbenicilina, cloramfenicol, eritromicina, clindamicina y metronidazol, y uniformemente resistentes a meticilina, vancomicina, aminoglucsidos, cotrimoxazol y polimixina. Recientemente se ha incorporado a este gnero una nueva especie, C. canimorsus, antes denominada CDC biogrupo DF-2. C. canimorsus es oxidasa-positivo dbil y catalasa-positivo. El hbitat natural de esta especie es la orofaringe de los perros, por lo que se asocia a infecciones tras mordedura de stos. Las infecciones causadas por este microrganismo incluyen septicemia, infeccin necrosante de herida, endocar-

Infecciones por Eikenella corrodens


Su hbitat natural lo constituyen la cavidad oral y el tracto respiratorio superior. La placa dentaria parece ser el principal nicho ecolgico en individuos sin enfermedad periodontal. Es un bacilo gramnegativo, oxidasa-positivo, catalasa-negativo y que reduce nitratos. No crece en agar MacConkey y lo hace lentamente en agar sangre o agar chocolate en atmsfera de CO2. Las colonias presentan un olor tpico parecido a la leja y algunas de ellas ocasionan pequeas depresiones en la superficie del agar. Suele hallarse en infecciones mixtas, a menudo junto con especies del gnero Streptococcus, por lo que resulta difcil valorar su papel. En la mayora de los casos, la patogenia de las infecciones por E. corrodens proviene de la cavidad oral, ya sea directamente a travs de un traumatismo o bien indirectamente como consecuencia de una diseminacin hematgena a partir de un foco infectado (seno paranasal, odo medio) o tras una manipulacin dentaria. As pues, a partir de este foco se asocia a periodontitis y otras infecciones ms graves, como endocarditis (especialmente en heroinmanos), osteomielitis, artritis, meningi2310

INFECCIONES POR ACINETOBACTER Y OTROS BACILOS GRAMNEGATIVOS

ditis, celulitis, meningitis, abscesos cerebrales y glomerulonefritis. Las personas susceptibles suelen reunir una serie de condiciones que los predisponen a la infeccin grave por dicho microrganismo. Entre stas cabe destacar el alcoholismo y la esplenectoma previa. La sensibilidad a los antibiticos es similar a la presentada por otras especies de Capnocytophaga.

la flora normal y predispone a las infecciones oportunistas. F. indologenes se ha aislado de heridas y cultivos traqueales. La mayora de las cepas de F. meningosepticum estudiadas son resistentes a la penicilina G y a otros betalactmicos, as como a eritromicina, tetraciclinas, aminoglucsidos, mientras que clindamicina, imipenem, cotrimoxazol y rifampicina son activos frente a este microrganismo. Vancomicina se ha utilizado con xito en el tratamiento de meningitis en nios.

Infecciones por Alcaligenes


Taxonmicamente el gnero Alcaligenes se encuentra, junto con el gnero Bordetella, dentro de la familia Alcaligenaceae e incluye tres especies de inters humano: A. xylosoxidans subespecie xylosoxidans (anteriormente Achromobacter xylosoxidans), A. xylosoxidans subespecie denitrificans (antes Alcaligenes denitrificans) y A. faecalis. Est constituido por bacilos gramnegativos mviles con flagelos peritricos, catalasa-positivos, oxidasa-positivos, no productores de indol y que crecen en agar MacConkey. A. xylosoxidans subespecie xylosoxidans se diferencia de las otras especies por producir cido a partir de glucosa y xilosa. La distribucin de A. xylosoxidans subespecie xylosoxidans en la naturaleza no se conoce bien, aunque el medio acuoso parece ser el ideal para esta bacteria, ya que se ha encontrado en agua de piscinas, lquidos de dilisis y agua corriente o destilada. Acta como oportunista y causa infecciones nosocomiales, como bacteriemia, meningitis y neumona en pacientes con enfermedades subyacentes. Las otras dos especies alcalinizan el medio a partir de glucosa y xilosa. La mayora de las infecciones relacionadas con A. faecalis se asocian a ambientes hmedos como nebulizadores, respiradores y soluciones de lavado. El tratamiento ptimo de las infecciones por A. xylosoxidans no est claro, y se ha sugerido la necesidad de administracin de varios antibiticos. A pesar de la resistencia a los aminoglucsidos, se ha comprobado que la combinacin moxalactam ms estreptomicina, o bien, ceftazidima ms amikacina proporciona resultados satisfactorios.

Infecciones por Moraxella


El gnero Moraxella incluye dos subgneros: Moraxella y Branhamella. Las bacterias que se encuentran dentro de este gnero son diplococos o cocobacilos gramnegativos, catalasa-positivos y oxidasa-positivos. No producen cido a partir de los hidratos de carbono. Las especies del gnero Moraxella forman parte de la flora normal de las mucosas con mayor frecuencia en el tracto respiratorio que en el tracto genital. Las especies de este gnero con importancia mdica son: Moraxella lacunata, M. phenylpyruvica, M. nonliquefaciens, M. osloensis y Branhamella catarrhalis. M. lacunata es causa de conjuntivitis, mientras que M. nonliquefaciens se asocia a endoftalmitis. M. phenylpyruvica y M. osloensis se relacionan con casos espordicos de sinusitis, conjuntivitis, bronquitis, endocarditis, meningitis y septicemia. B. catarrhalis se ha asociado tambin a una amplia variedad de infecciones, como meningitis, endocarditis, artritis sptica, conjuntivitis, pero con mayor frecuencia es causa de otitis media, sinusitis maxilar y bronconeumona. La penicilina G y la ampicilina son los antibiticos de eleccin en el tratamiento de las infecciones por Moraxella y Branhamella. Sin embargo, cada vez con mayor frecuencia se aslan cepas de ambos gneros productoras de betalactamasas y, por consiguiente, resistente a estos antibiticos. Los antibiticos de utilidad clnica para el tratamiento de las infecciones ocasionadas por estas bacterias son eritromicina, amoxicilina ms cido clavulnico y cotrimoxazol, aunque las infecciones graves pueden ser tratadas con cefalosporinas de tercera generacin o aminoglucsidos.

Infecciones por Flavobacterium


El gnero Flavobacterium est incluido en la familia Cytophagaceae. F. meningosepticum y F. indologenes son las dos especies que con mayor frecuencia causan enfermedad en el hombre. Son bacilos gramnegativos, catalasa-positivos, oxidasa-positivos, inmviles, que crecen bien en agar sangre y agar chocolate y ms lentamente en agar MacConkey. Se encuentran ampliamente distribuidos en el suelo y el agua y, en el ambiente hospitalario, se aslan de sistemas acuosos y superficies hmedas. Los cuadros clnicos habitualmente causados por F. meningosepticum aparecen en forma de brotes nosocomiales de meningitis y bacteriemias en recin nacidos y prematuros. Tambin es causa de neumona en adultos, por lo general, inmunodeprimidos. Las infecciones descritas fuera del perodo neonatal se asocian comnmente al uso prolongado de antibiticos. Es bien conocido que el empleo prolongado de antibiticos de amplio espectro altera

Bibliografa especial
KRIEG NR, HOLT JG. Bergeys Manual of systematic bacteriology, vol. 1. Baltimore, Williams and Wilkins, 1984. MACGOWAN JE, DEL RO C. Other Gram-negative bacilli. En: MANDELL GL, DOUGLAS RG, BENNETT JE (eds). Principles and practice of infectious diseases. Nueva York, Churchill Livingstone, 1990; 1.7821.793. TOWNER KJ, BERGOGNE-BRZIN E, FEWSON CA (eds). The Biology of Acinetobacter. Nueva York, Plenum Press, 1991. VILA J, MARCOS A, MARCO F, ABDALLA S, VERGARA Y, REIG R et al. In vitro antimicrobial production of beta-lactamases, aminoglycosidesmodifying enzymes, and chloramphenicol acetyltransferase by and susceptibility of clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 138-141.

2311

Brucelosis
J. Ariza Cardenal
Brucelosis es el trmino utilizado para designar la enfermedad producida por las bacterias del gnero Brucella, que suelen transmitirse al hombre habitualmente a partir de los animales domsticos. Este trmino se adopt en honor de BRUCE, quien aisl por primera vez el microrganismo en 1887. Etiologa. En el gnero Brucella se reconocen seis especies diferentes: B. melitensis, B. abortus, B. suis, B. canis, B. ovis y B. neotomae, aunque slo las cuatro primeras son causa de enfermedad humana. Son pequeos cocobacilos gramnegativos, aerobios, cuyo crecimiento es lento y se ve favorecido por la adicin de sangre o suero a los medios de cultivo. La especie B. ovis y algunas biovariedades de B. abortus requieren una atmsfera de CO2 para su crecimiento. En los medios de cultivo Brucella muestra una tendencia notable a sufrir mutaciones, producindose, a partir de las colonias en fase lisa, otras rugosas y mucoides, con numerosas fases intermedias de transicin. En la especie B. melitensis se han descrito 3 biovariedades (1, 2, 3), en la B. abortus, 7 (1, 2, 3, 4, 5, 6 y 9), y en la B. suis, 4 (1, 2, 3 y 4), cuya diferenciacin reviste en la actualidad inters de carcter epidemiolgico. La ultrastructura del gnero Brucella es similar a la de las enterobacterias, si bien pueden observarse ciertas diferencias en las caractersticas de la membrana externa, que determinan probablemente su peculiar comportamiento clnico. En las especies lisas, el lipopolisacrido (LPS) se compone de una parte lipdica (lpido A) y de una parte polisacrida, en la que se puede distinguir un ncleo, unido a la parte lipdica, y una cadena O, expuesta al exterior, que es la parte inmunodominante y la que interviene en las pruebas serolgicas clsicas. Las especies rugosas naturales (B. ovis y B. canis) y las mutantes rugosas de las cepas lisas no reaccionan frente a los anticuerpos anticadena O. Epidemiologa. La brucelosis es una zoonosis, es decir, una enfermedad cuyo reservorio lo constituyen los animales, en particular domsticos (cabras, ovejas, vacas, cerdos), aunque tambin pueden estar afectados muchos otros. Entre los animales, la infeccin es muy contagiosa, mediante transmisin venrea o por ingestin de tejidos infectados o leche. Cada una de las especies diferentes de Brucella muestra una gran predileccin por un husped determinado (B. melitensis, cabras y ovejas; B. abortus, vacas; B. suis, cerdos), aunque no son raras las infecciones cruzadas. El hombre puede adquirir la enfermedad accidentalmente como husped secundario, pero la extensin de persona a persona es excepcional, tanto por va placentaria como por la lactancia. Los principales mecanismos de adquisicin de la infeccin son la inoculacin conjuntival, la respiratoria por inhalacin, la cutnea y la digestiva. Los tres primeros intervienen cuando existe un contacto ms o menos directo con el ganado enfermo, mientras que la va digestiva est implicada cuando la enfermedad se adquiere tras la ingesta de productos lcteos no controlados. El predominio de un mecanismo u otro depende de las condiciones socioeconmicas de un medio determinado. En los pases que tienen mejor nivel sanitario, la enfermedad es de carcter casi exclusivamente profesional, mientras que en los menos desarrollados una parte importante de los casos corresponde a la poblacin general, que adquiere la infeccin a travs de la ingesta de quesos frescos u otros productos lcteos no controlados. Puede afectar a cualquier grupo de poblacin, pero los varones entre 30 y 40 aos suelen estar implicados con mayor frecuencia; por el contrario, los nios muestran cierto grado de resistencia a la adquisicin de la enfermedad. 2312 La brucelosis tiene una distribucin mundial. La incidencia de las diferentes especies es variable de unas reas a otras. Algunos pases del centro y del norte de Europa han conseguido su erradicacin. En EE.UU. se comunican unos 200 casos anuales, que incluyen B. abortus y B. suis; en los ltimos aos se han descrito unos pocos casos de infeccin por B. canis. En Sudamrica y en los pases mediterrneos, tanto europeos como africanos, la enfermedad contina siendo frecuente, con un predominio muy notable de B. melitensis. Espaa ocupa el primer lugar entre los pases europeos, aunque la incidencia anual ha descendido de forma significativa en los ltimos aos. Todas las comunidades autnomas de Espaa estn afectadas, pero el predominio en algunas de ellas, como Castilla-Len, Castilla-La Mancha, zonas de Aragn, Extremadura y Andaluca, es importante. La enfermedad humana en Espaa es casi exclusivamente debida a infeccin por B. melitensis, que tiene mayor contagiosidad y patogenicidad. Patogenia y anatoma patolgica. En la puerta de entrada, Brucella es inicialmente fagocitada por los leucocitos polimorfonucleares y los monocitos; si sobrepasa esta barrera, alcanza por va linftica los ganglios regionales correspondientes. Desde all puede invadir el torrente sanguneo, donde es vehiculizada y fagocitada por los polimorfonucleares y macrfagos y transportada a los diversos rganos, en particular del sistema mononuclear fagoctico. Brucella tiene capacidad de sobrevivir y multiplicarse en el interior de las vacuolas de los fagocitos sricos y viscerales, donde queda protegida de la accin bactericida de los anticuerpos y muchos antibiticos. Se han descrito diversos mecanismos de patogenicidad intracelular, como la presencia de componentes txicos con accin bloqueadora especfica sobre el sistema bactericida dependiente de oxgeno, inhibicin de la desgranulacin de los fagocitos y resistencia a los sistemas dependientes de oxgeno e independientes de ste. No se conocen con precisin las particularidades estructurales o moleculares que determinan esta resistencia, aunque se ha observado que las mutantes rugosas, defectuosas en la cadena O del LPS, son comparativamente poco o nada virulentas. En esta localizacin intracelular se establece cierto equilibrio entre el microrganismo y el macrfago, que ocupa un lugar central en la respuesta celular inmunitaria de defensa; las bacterias pueden salir a la luz srica de forma intermitente. El papel defensivo del sistema humoral, cuyos anticuerpos tienen gran valor diagnstico, no se conoce bien, aunque se ha podido demostrar un efecto protector en la infeccin experimental por B. abortus en el ratn. Esta capacidad de supervivencia intracelular condiciona el curso ondulante de la enfermedad y su tendencia a presentar recadas y evolucionar a la cronicidad. Las diferentes especies determinan en parte la evolucin de la infeccin; as, B. melitensis tiene mayor virulencia y muestra predisposicin al desarrollo de recadas y evolucin a la cronicidad; B. suis produce con frecuencia formas localizadas crnicas con necrosis y supuracin, y B. abortus se caracteriza por su menor invasividad, responsable de frecuentes formas asintomticas y de fcil control teraputico. El LPS de la membrana externa de Brucella, aunque posee actividad endotxica como el de las enterobacterias, tiene propiedades biolgicas diferentes, no produciendo fiebre ni el fenmeno de Shwazman. La respuesta tisular a la infeccin brucelar, expresin del mecanismo patognico expuesto, consiste en una infiltracin de clulas mononucleares, con aparicin de clulas

BRUCELOSIS

epitelioides, clulas tipo Langhans y formacin de granulomas, que en general no son necrosantes excepto en las infecciones por B. suis. Los granulomas brucelares pueden fibrosarse y finalmente calcificarse. Cuadro clnico. Se caracteriza por su extraordinario polimorfismo. Siguiendo su evolucin natural, puede autolimitarse en el intervalo de unos meses tras varias ondas febriles. Otras veces se establece una localizacin de la infeccin o el proceso no se resuelve espontneamente y tiende a la recurrencia y a la cronificacin. Cierto nmero de pacientes sufren una infeccin por completo asintomtica. El perodo de incubacin oscila en la mayora de los casos entre 10 y 20 das, si bien algunas veces los sntomas aparecen ms tardamente, inclusive tras un perodo de varios meses. El comienzo de la enfermedad es muy variable (tabla 17.24), habitualmente de forma aguda o subaguda, con fiebre elevada, escalofros, sudacin profusa de olor caracterstico, cefalea, quebrantamiento general y artromialgias, sntomas que se establecen en el intervalo de unos das. El patrn clsico de fiebre ondulante se observa con menor frecuencia que hace unos aos, debido al corto perodo de evolucin de la enfermedad en numerosos casos o a la interferencia de la antibioticoterapia. La presentacin en forma de sepsis grave es rara y el desarrollo de shock sptico y coagulacin intravascular diseminada (CID) es excepcional. Las formas clnicas solapadas, con perodos de evolucin prolongados, cursan con febrcula, astenia y artralgias y son ms caractersticas de las reas con menor nivel sanitario. Alrededor de la tercera parte de los pacientes presenta tos seca o productiva, ms del 20% estreimiento y entre el 5 y el 10% diarrea. Puede palparse hepatomegalia ligera o moderada en ms del 50% de los casos, esplenomegalia en casi el 50% y adenopatas en el 25%. Ms del 5% de los pacientes presentan lesiones cutneas, en forma de una erupcin papulonodular no pruriginosa, predominante en el tronco y las extremidades y, con menor frecuencia, como un eritema nudoso; su estudio histolgico revela una infiltracin linfohistioctica de la dermis de carcter granulomatoso, de la que puede aislarse en ocasiones el microrganismo.

TABLA 17.24. Sntomas y signos generales de la brucelosis


Sntomas y signos Fiebre (>38 C) Febrcula Apirexia durante toda la evolucin Escalofros Sudacin Artromialgias Tos Expectoracin Estreimiento Diarrea Dolor abdominal Temblor de extremidades superiores Parestesias Edemas maleolares Hepatomegalia Esplenomegalia Adenopatas Lesiones cutneas Pacientes (%) 70-90 10-30 <1 75-80 90-95 65-70 30-35 10-15 20 5-10 2 2 <2 2 40-60 30-45 15-25 5

TABLA 17.25. Frecuencia de las diversas localizaciones


Localizaciones Osteoarticular Orquiepididimitis Respiratoria Neurobrucelosis Endocarditis Pericarditis Alteraciones visuales Pacientes (%) 30-35 5-10 <5 2-10 1-2 1 2

Localizaciones especficas
El desarrollo de localizaciones especficas es caracterstico de la enfermedad. La frecuencia aumenta en relacin con el tiempo de evolucin de la infeccin antes del inicio del tratamiento. Estas localizaciones (tabla 17.25) pueden presentarse en cualquier fase de la enfermedad, acompaadas o no de sntomas sistmicos y, a menudo, asociadas entre s.

ser menos manifiesta que en las espondilitis pigenas. Aproximadamente el 15% de los casos de espondilitis se acompaan de un absceso paravertebral. La incidencia actual de la coxitis es baja, inferior al 5%, pero a veces tiene una evolucin grave. Aunque ms del 65% de los pacientes refieren artralgias, slo un grupo reducido, inferior al 5%, desarrollan una autntica artritis perifrica de grandes o pequeas articulaciones. El aislamiento del microrganismo en el lquido articular demuestra la naturaleza sptica de esta manifestacin, al menos en cierto nmero de ocasiones. Por el contrario, con frecuencia los pacientes desarrollan inflamacin de los tejidos blandos periarticulares (tendosinovitis, bursitis), que se caracteriza por su curso errtico. La osteomielitis no vertebral es anecdtica, predominando en la localizacin condrocostal o esternoclavicular.

Neurobrucelosis
La afectacin del SNC es, hoy en da, mucho menos frecuente (2-5%). Los tratados clsicos describan su gran polimorfismo clnico, acusado meningotropismo con predominio en las meninges basales y en la localizacin espinal y afeccin ms frecuente del VIII par. Estas caractersticas se han visto en cierta forma modificadas. La mayora de los casos actuales corresponden a meningitis, con un componente ms o menos manifiesto de encefalitis, de curso relativamente agudo o solapado y crnico. Puede observarse todo tipo de focalidad neurolgica y, en los casos de larga evolucin, a veces hidrocefalia. La afectacin vascular del SNC no es rara y puede manifestarse como accidentes isqumicos transitorios. Las formas de meningopolirradiculitis son poco frecuentes. En ocasiones se establece una epiduritis o un absceso epidural secundario a espondilitis. Rara vez los pacientes desarrollan mononeuritis o sntomas inespecficos, como parestesias o temblor. El LCR es generalmente claro, con celularidad de predominio linfoctico, glucosa normal o baja y protenas elevadas. La determinacin de la adenosinadesaminasa puede estar aumentada, dificultando el diagnstico diferencial con la meningitis tuberculosa. Es posible aislar el microrganismo del LCR al menos en la mitad de los casos. El empleo de las pruebas serolgicas modernas en el LCR tiene 2313

Localizacin osteoarticular
Es la ms frecuente. La sacroilitis es hoy en da la ms prevalente (10-15%), predominando en la poblacin joven de ambos sexos. Puede ser poco llamativa desde el punto de vista clnico y de evolucin benigna, en ocasiones bilateral o asociada a una espondilitis lumbar, factores todos ellos que dificultan el diagnstico. La espondilitis, presente en el 5-10% de los pacientes, se caracteriza por su gravedad y afecta sobre todo a varones de edad avanzada. Se acompaa en muchas ocasiones de fiebre, sntomas generales y hemocultivos positivos en una fase precoz de la enfermedad. Se localiza con mayor frecuencia en el segmento lumbar y afecta ms de un nivel en el 10% de los casos. De manera caracterstica el dolor es muy intenso y produce gran impotencia funcional. Su diagnstico inicial puede ser difcil ante la escasa expresividad de las exploraciones complementarias, por lo que cualquier dolor vertebral persistente debe hacer sospechar espondilitis. Las alteraciones radiolgicas tardan varias semanas en aparecer, siendo las ms tempranas la disminucin del espacio discal o las erosiones del cuerpo vertebral, en especial en forma de epifisitis del ngulo anterosuperior. La hipercaptacin en las gammagrafas con radioistopos suele

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

gran valor diagnstico, aunque con frecuencia los ttulos observados son bajos.

Localizacin respiratoria
La afeccin establecida del tracto respiratorio es rara (2%), pero puede ocurrir en cualquier localizacin. Los infiltrados pulmonares son las formas ms habituales y en ocasiones aparece derrame pleural. La mayora de las veces no es posible certificar la especificidad de las lesiones, ya que el aislamiento de Brucella en el esputo resulta muy difcil.

como un sndrome mononuclesico; estas anomalas de la serie blanca pueden persistir durante un tiempo prolongado, incluso despus de haber seguido una buena evolucin clnica. Ms del 30% de los casos tienen una discreta plaquetopenia, pero la observacin de trombocitopenia grave es rara, y el desarrollo de CID, excepcional. Con frecuencia se demuestra hemofagocitosis en la mdula sea como expresin de la hiperactividad macrofgica.

Brucelosis crnica
Este trmino, utilizado para referirse a situaciones muy diversas, ha sido origen de cierta confusin. Debera reservarse para los pacientes cuya enfermedad lleva un perodo de evolucin superior a los 6 meses. Por el contrario, no debera aplicarse a situaciones clnicas solapadas, formas localizadas o para referirse a pacientes que presentan sntomas inespecficos mucho tiempo despus de finalizado el tratamiento, mientras sus ttulos serolgicos se han negativizado. En cualquier caso, en un paciente concreto, ms que intentar discernir sobre lo apropiado o no de establecer el diagnstico de brucelosis aguda o crnica, lo verdaderamente importante es intentar determinar si existe o no actividad de la infeccin y, por lo tanto, si puede ser beneficioso un tratamiento antibitico adecuado. Diagnstico. Debido a su extraordinario polimorfismo, la brucelosis plantea, desde el punto de vista clnico, el diagnstico diferencial con numerosas enfermedades. En los casos agudos debe diferenciarse de fiebre tifoidea, algunas viriasis, tularemia, leptospirosis y otros cuadros infecciosos similares al tifus. Tambin puede asemejarse a la toxoplasmosis, la infeccin por citomegalovirus o la hepatitis B, al producir un cuadro poliadenoptico con sndrome mononuclesico. En ocasiones se considera el diagnstico de tuberculosis, leishmaniasis, algunas enfermedades reumticas, linfoma u otros procesos neoplsicos. La comprobacin de un antecedente epidemiolgico significativo tiene gran importancia para establecer la sospecha diagnstica de la enfermedad. ste debe confirmarse mediante mtodos directos de aislamiento del microrganismo en sangre u otros lquidos orgnicos o por mtodos indirectos de carcter inmunolgico. Cultivos. El aislamiento del microrganismo de la sangre u otros productos biolgicos establece el diagnstico inequvoco de brucelosis. La sangre constituye la muestra habitualmente remitida al laboratorio para cultivo. El empleo de los frascos de Ruiz-Castaeda, que incluyen una fase lquida y una slida, ha sido el sistema preconizado clsicamente por su eficacia y seguridad para el personal de laboratorio. Los medios comerciales modernos de tripticasa, que normalmente se utilizan para hemocultivo, con un contenido del 10% de CO2 resultan muy adecuados para su crecimiento. En la mayora de los casos el crecimiento se detecta entre la segunda y la tercera semanas de incubacin, pero un pequeo porcentaje puede positivizarse ms tarde, por lo que es recomendable mantener los hemocultivos en incubacin 45 das, antes de considerarlos negativos. El porcentaje de pacientes con hemocultivo positivo es superior al 75% en la infeccin debida a B. melitensis, aunque ello depende en parte de la situacin clnica en el momento de realizarlos. Esta cifra se acerca al 90% en los casos de fiebre elevada y de corta evolucin, cuya bacteriemia es de carcter continuo; no aumenta sensiblemente el rendimiento por el hecho de practicar ms de dos hemocultivos, y dicha positividad no suele modificarse por la toma de una antibioticoterapia previa poco significativa. La frecuencia de hemocultivos positivos disminuye en los casos de curso solapado y de larga evolucin; an as, la positividad puede ser de hasta el 30% en los pacientes en situacin de apirexia. Es posible comprobar bacteriemia en ms del 60% de los pacientes con recada de la enfermedad. En la infeccin causada por B. abortus la bacteriemia se detecta en menos del 50% de los casos.

Localizacin genitourinaria
La orquiepididimitis es un sntoma caracterstico de la enfermedad, que se presenta en ms del 5% de los varones. La brucelosis debe tenerse siempre en cuenta en el diagnstico diferencial de un varn joven con orquitis. En general es unilateral, con una participacin menor del epiddimo y de evolucin benigna; cuando es bilateral no suele asociarse a atrofia y esterilidad. La afectacin de los otros tramos del sistema excretor es mucho ms rara, destacando la prostatitis (1%). Alrededor del 5% de los pacientes desarrollan un ligera disfuncin renal, manifestada por una discreta elevacin del BUN y de la creatinina srica y mnimas anomalas del sedimento urinario. La presencia de una glomerulonefritis o una pielonefritis, con mayor expresin clnica, es muy rara y traduce una infiltracin linfocitaria intersticial, con lesin glomerular focal o sin ella. La brucelosis en el embarazo no produce aborto con una frecuencia sensiblemente mayor a la de cualquier infeccin sistmica que curse con bacteriemia.

Localizacin cardiovascular
Menos del 2% de los pacientes hospitalizados por brucelosis presentan endocarditis, que reviste gran importancia por su gravedad y por ser responsable de la mayora de las muertes de la enfermedad en la actualidad. Puede afectar vlvulas previamente sanas, con predominio de la vlvula artica sobre la mitral en una proporcin 2:1. Su curso clnico suele ser agudo, con sepsis grave, de difcil control por la antibioticoterapia, y desarrollo frecuente de inestabilidad hemodinmica, en particular en su localizacin artica. Macroscpicamente se encuentran a menudo grandes vegetaciones, abscesos anulares miocrdicos, ulceracin y destruccin valvular. Algunos pacientes presentan alteraciones de la repolarizacin en el ECG sugestivas de afectacin pericrdica, pero la observacin de una pericarditis grave, con manifestacin clnica, es excepcional.

Localizacin heptica
El 50% de los enfermos tienen una discreta citlisis, y alrededor del 30%, elevacin de la fosfatasa alcalina, en general de escasa importancia y fcilmente reversible con el tratamiento. El sustrato histolgico es el de una hepatitis intersticial, a menudo de carcter granulomatoso. La ictericia es excepcional.

Localizacin ocular
La afectacin ocular es poco frecuente (2%) y se halla limitada en general a defectos transitorios de la agudeza visual, sin anomalas detectables en la exploracin ocular o, a lo sumo, pequeos exudados en el fondo del ojo. Se ha descrito todo tipo de formas clnicas, entre las cuales la uvetis es la ms comn. Rara vez se desarrolla una endoftalmitis grave. En algunos casos, el asilamiento del microrganismo del humor vtreo obliga a cuestionar el mecanismo de hipersensibilidad, clsicamente invocado como el responsable patognico de tales lesiones.

Sangre y mdula sea


Una tercera parte de los pacientes tienen la VSG normal y en slo el 10% sta es superior a 70 mm en la primera hora. Entre el 5 y el 10% presenta una anemia importante, por bloqueo medular. Alrededor del 50% tiene leucopenia, el 5% leucocitosis y el 65% linfocitosis relativa, que puede cursar 2314

BRUCELOSIS

Algunos autores han insistido en la eficacia del cultivo de mdula sea para el diagnstico etiolgico de la enfermedad, con un rendimiento incluso superior al del hemocultivo en formas evolucionadas. Su prctica debe reservarse para casos especiales, debido a su carcter engorroso. La Brucella puede cultivarse, aunque con cierta dificultad, a partir de otros lquidos orgnicos, como LCR, lquido articular, lquidos de serosas, lesiones cutneas, vlvulas cardacas, humor vtreo y pus de abscesos. Para el cultivo de muestras contaminadas con otras bacterias, como el esputo, deben utilizarse medios selectivos: Farrell en medio slido y Brodie en medio lquido. La identificacin del gnero especfico de Brucella se puede realizar en cualquier laboratorio de microbiologa, pero la determinacin de la especie y de la biovariedad se debe llevar a cabo en un centro especializado. Serologa. La mayora de las pruebas serolgicas utilizadas en el diagnstico detectan anticuerpos frente a la cadena O del LPS de la membrana externa. Tienen una gran especificidad en la demostracin de estos anticuerpos, pero no permiten afirmar con seguridad la actualidad de la infeccin. Rara vez pueden verse falsos positivos en infecciones por Vibrio cholerae, Francisella tularensis y Yersinia enterocolitica serotipo 9, que tienen determinantes antignicos comunes en los azcares de la cadena O. Su valor en el diagnstico inicial de la enfermedad ante un cuadro clnico compatible es muy elevado; por el contrario, la significacin de la persistencia de su positividad resulta mucho ms cuestionable. Pueden utilizarse como antgeno clulas enteras o LPS de B. abortus, segn las pruebas. Las pruebas empleadas para medir la fraccin aglutinante de estos anticuerpos son el rosa de Bengala y la seroaglutinacin en tubo. El rosa de Bengala es una prueba de aglutinacin rpida, que muestra una buena correlacin con la seroaglutinacin; puede ser negativa, en raros casos, en pacientes con una infeccin de muy pocos das de evolucin o de curso muy prolongado. Aunque suele emplearse como prueba de deteccin, su positividad tiene un gran valor para establecer un diagnstico rpido fuera de un medio endmico. La seroaglutinacin ha sido la prueba ms utilizada para el diagnstico. El Comit de Expertos en Brucelosis de la FAO/OMS normaliz la prueba con un patrn internacional de suero anti-Brucella abortus y expresada en unidades internacionales (U); una cifra de 100 U/mL (correspondiente a un ttulo 1/80) o mayor se considera altamente indicativa de actividad de la infeccin. Sin embargo, no existe un lmite preciso diagnstico; un nmero considerable de pacientes con infeccin activa tienen ttulos inferiores y, a la inversa, es posible que un ttulo de 1/80, que tenga un gran valor en un rea urbana o no endmica, no sea suficiente en un medio rural. La seroconversin es un criterio poco empleado en la prctica habitual para el diagnstico, porque los pacientes acuden cuando ya ha transcurrido cierto tiempo; incluso considerando el conjunto de las pruebas serolgicas, se aprecia un viraje en menos del 15% de los casos. El uso del 2-mercaptoetanol para determinar fracciones aglutinantes de IgM e IgG, tan preconizado por los autores americanos, ha perdido vigencia en la actualidad ante la posibilidad de cuantificar con ms precisin las inmunoglobulinas especficas mediante el empleo del mtodo ELISA. La prueba de Coombs anti-Brucella ha sido la ms importante en la deteccin de anticuerpos no aglutinantes. Estos anticuerpos sobrepasan en varias veces a los anticuerpos aglutinantes, por lo que los ttulos de la prueba de Coombs son siempre iguales o superiores a los de la seroaglutinacin. Este cociente Coombs/seroaglutinacin se incrementa progresivamente a lo largo de la evolucin de la enfermedad. La aplicacin de la prueba de Coombs representa una aportacin complementaria importante a la seroaglutinacin, y se recomienda la prctica sistemtica de las dos pruebas. La negatividad de ambas, cuando se realizan de forma correcta, descarta casi totalmente la enfermedad. La posibilidad de cuantificar las inmunoglobulinas antiBrucella permite un conocimiento mucho ms preciso del

curso evolutivo de los anticuerpos a lo largo de la enfermedad, as como la implicacin de cada una de ellas en las pruebas serolgicas clsicas. Aunque pueden determinarse mediante la prueba de inmunofluorescencia indirecta y el radioinmunoanlisis, en los ltimos aos el mtodo ELISA ha mostrado mayor sensibilidad y especificidad. Es posible que el uso generalizado de este mtodo llegue a sustituir a la prueba de Coombs en el diagnstico sistemtico de la enfermedad. Las IgM son las inmunoglobulinas que aparecen inicialmente en la primera semana, pero la aparicin de las IgG y las IgA tambin es precoz, de forma que ya pueden detectarse cuando se establece el diagnstico inicial. Las tres inmunoglobulinas muestran una alta correlacin con la seroaglutinacin, si bien son las IgM las que tienen mayor implicacin en los primeros meses. Transcurridos stos, los ttulos de IgM descienden, incluso en la enfermedad no tratada. Las IgG y, en un grado algo inferior, las IgA tienen adems una especial correlacin con la prueba de Coombs. Al contrario de las IgM, los ttulos de estas inmunoglobulinas persisten elevados durante largo tiempo, en particular los de IgG, que se mantienen positivos durante 2-3 aos. Cuando se produce una recada de la enfermedad, suele apreciarse un incremento de las IgG y, en menor grado, de las IgA, detectado mediante ELISA-IgG, ELISA-IgA y prueba de Coombs y, en una cuarta parte de los casos, mediante la seroaglutinacin; no se observa, sin embargo, cambio serolgico alguno de las IgM. La valoracin de ttulos persistentemente elevados de seroaglutinacin, prueba de Coombs, ELISA-IgG y ELISA-IgA a largo plazo resulta difcil, ya que no existen criterios clnicos ni serolgicos establecidos de curacin de la enfermedad. La idea clsica de los autores norteamericanos de que la persistencia de IgG detectada en la prueba del 2-mercaptoetanol indica infeccin crnica no se ajusta a la realidad; ya se ha mencionado que esta inmunoglobulina es la que tiende a persistir en todos los pacientes al margen de la evolucin clnica. El mantenimiento de un ttulo serolgico elevado durante largo tiempo requiere una evaluacin cuidadosa. En un gran nmero de casos ello se relaciona con un ttulo serolgico inicial tambin elevado que ha descendido lentamente, o corresponde a una localizacin especfica de la enfermedad. Mayor valor adquiere este hecho si el ttulo no ha mostrado tendencia al descenso en su evolucin. La valoracin depende de la situacin clnica del paciente. Inmunidad celular. Los estudios referidos a la inmunidad celular son de gran inters, pero tienen escaso valor diagnstico. La prueba intradrmica con antgeno brucelar ha quedado relegada a un mtodo de deteccin en veterinaria. La determinacin de las subpoblaciones linfocitarias demuestra una frecuente disminucin de los linfocitos T, con predominio de los T supresores, aunque no se ha podido establecer una clara correlacin entre estas alteraciones y la evolucin clnica de la enfermedad. Evolucin. Tras finalizar el tratamiento, un porcentaje bajo de pacientes persiste con febrcula durante un perodo variable, en ocasiones de varios meses. Algunos de ellos desarrollan finalmente una clara recada de la enfermedad, pero en otros la febrcula remite y la evolucin posterior es buena. Las recadas predominan en los primeros meses que siguen al tratamiento. Su diagnstico puede ser difcil en aquellos casos cuya clnica es solapada. La prctica sistemtica de hemocultivos puede omitirse en los pacientes totalmente asintomticos, pero es recomendable si existe el menor sntoma, ya que con frecuencia aqullos son positivos en pacientes con sintomatologa escasa. La prctica seriada de serologa es recomendable por su posible contribucin al diagnstico de una recada. La persistencia de un ttulo serolgico elevado en un paciente asintomtico no justifica per se una nueva tanda de tratamiento. La valoracin del paciente con sntomas inespecficos persistentes y hemocultivos repetidamente negativos puede llegar a ser muy difcil. Si estos casos se acompaan de ttulos serolgicos persistentes, puede ser 2315

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

TABLA 17.26. Porcentaje de recadas tras diferentes pautas de tratamiento


Pautas de tratamiento Tetraciclinas 21 das Tetraciclinas 42 das Tetraciclinas 21 das + estreptomicina 14 das Tetraciclinas 30 das + estreptomicina 14 das Tetraciclinas 45 das + estreptomicina 14 das Doxiciclina 30 das + rifampicina 30 das Doxiciclina 45 das + rifampicina 45 das Cotrimoxazol 45 das Recadas (%) 30 15 15 7-8 3-5 38 5-10 40

aconsejable una nueva tanda de tratamiento, aunque con frecuencia no se modifica la situacin clnica. Pronstico. El pronstico global de la enfermedad bien tratada es bueno, aunque en un pequeo nmero de pacientes pueden persistir sntomas inespecficos de difcil explicacin durante largo tiempo. Algunos casos de espondilitis, endocarditis y neurobrucelosis pueden dejar secuelas importantes. La mortalidad actual es inferior al 1% y se relaciona especialmente con la existencia de endocarditis. Tratamiento. El antibitico adecuado debe tener una buena actividad in vitro y penetracin intracelular. La valoracin de la eficacia del tratamiento se halla dificultada por el curso ondulante de la enfermedad, su tendencia a desarrollar recadas y la mltiple expresividad de sus manifestaciones clnicas. La determinacin del nmero real de recadas y de evolucin a la cronicidad puede estar influido por criterios de subjetividad y variar de unos autores a otros (tabla 17.26). Algunos aspectos referentes al tratamiento y su eficacia estn bien establecidos: la antibioticoterapia acorta el perodo natural de la enfermedad; la infeccin por B. melitensis es la que tiene mayor tendencia a cursar con recadas y evolucionar a la cronicidad. La prolongacin de la antibioticoterapia constituye un punto decisivo para el xito teraputico. Ningn antibitico por s solo consigue una erradicacin bacteriana suficientemente satisfactoria, por lo que es recomendable recurrir a asociaciones de antibiticos con efecto sinrgico o aditivo para conseguir mejores resultados en un menor perodo de tratamiento. El desarrollo de recadas cuando se utiliza una pauta antibitica determinada no est en relacin con diferentes grados de sensibilidad antibitica de las diversas cepas a la teraputica empleada; los microrganismos de los pacientes con recada mantienen una susceptibilidad antibitica idntica a la de las cepas de infeccin inicial, por lo que los episodios de recada pueden tratarse con las mismas pautas de tratamiento. Alrededor de la tercera parte de los pacientes experimentan un incremento de la fiebre y de sus sntomas generales en las primeras 24-48 h de iniciado el tratamiento. Este hecho, denominado efecto Spink, traduce una rpida destruccin bacteriana; en general es poco significativa y slo en casos excepcionales requiere la administracin de glucocorticoides para su control. El perodo de defervescencia con la mayora de los tratamientos es de unos pocos das. Las tetraciclinas son los antibiticos ms eficaces y constituyen la base de cualquier combinacin antibitica utilizada, en razn de su gran actividad in vitro [concentracin inhibitoria mnima (CIM) 0,12-0,25 g/mL] y su penetracin intracelular. La doxiciclina, por la comodidad de su administracin y buena tolerancia, permite una administracin prolongada y suele ser la ms empleada. El porcentaje de recadas en la infeccin por B. melitensis tras una pauta de 3 semanas es del 30%, y tras una de 6 semanas, del 15%. La estreptomicina y los dems aminoglucsidos tienen una actividad in vitro buena (CIM de estreptomicina de 0,5-1 g/mL), pero una penetracin intracelular deficiente, por lo que se han mostrado ineficaces utilizados como monoterapia. Sin embargo, asociados a las tetraciclinas consiguen un efecto si2316

nrgico muy notable, demostrado tanto en los estudios in vitro como en la infeccin animal y en la humana. La eleccin del aminoglucsido especfico no tiene gran trascendencia y el ms empleado ha sido la estreptomicina. As, la asociacin de una tetraciclina con estreptomicina ha sido consagrada por el tiempo como el tratamiento clsico de la enfermedad. Con el empleo de doxiciclina (100 mg/12 h p.o. durante 45 das) y estreptomicina (1 g/da por va i.m. en los primeros 15 das) los fracasos teraputicos son muy poco frecuentes y el porcentaje de recadas prximo al 5%. Las posibles ventajas de aadir una sulfamida o cotrimoxazol a esta combinacin clsica, carecen de una buena demostracin microbiolgica y clnica, por lo que no debera utilizarse. La rifampicina tiene una buena actividad in vitro (CIM 1 g/mL) y una penetracin intracelular adecuada, pero no proporciona resultados satisfactorios por s sola. Suele administrarse a la dosis de 15 mg/kg y da, en una sola dosis matutina en ayunas. Asociada a la doxiciclina ha mostrado una actividad antibitica inferior a la de la combinacin clsica en pautas de 30 das de duracin, pero relativamente similar en las pautas de 45 das para las formas no complicadas de la enfermedad. La OMS ha recomendado la asociacin de doxiciclina y rifampicina, administradas ambas durante 45 das, como una posible alternativa al tratamiento clsico. El cotrimoxazol tiene una buena actividad in vitro (CIM, 6,25 g/mL), pero los resultados en los animales de experimentacin han sido poco alentadores y su empleo en la infeccin humana, en pautas de 45 das de duracin, se acompaa de un alto ndice de fracasos. Algunos autores han preconizado su uso en pautas de varios meses de duracin, con buenos resultados, pero ello parece poco justificable ante la alternativa de otras pautas teraputicas, mucho ms cortas. As pues, no debe emplearse, excepto en casos especiales. El ciprofloxacino y otras quinolonas tienen buena actividad in vitro (CIM 0,5 g/mL) y alcanzan altas concentraciones tisulares intracelulares y extracelulares. Sin embargo, los datos obtenidos en la infeccin del ratn han sido poco satisfactorios. La experiencia en la infeccin humana es escasa y no ha sido bien contrastada. La contraindicacin para su empleo en nios y embarazadas no hace prever que su aportacin al espectro teraputico de la enfermedad sea muy significativa en un futuro. Otros antibiticos, como las cefalosporinas de tercera generacin o el imipenem, tienen una actividad in vitro relativamente buena, pero no son alternativas teraputicas de inters. El tratamiento de algunas situaciones clnicas requiere ciertas consideraciones. En la embarazada una opcin razonable es la rifampicina administrada durante un mnimo de 2 meses. La brucelosis infantil tiene posiblemente una evolucin ms benigna que la del adulto; tambin la rifampicina puede ser la mejor alternativa, administrada durante 4 semanas y asociada los primeros das a un aminoglucsido. En algunas localizaciones especiales es conveniente prolongar la administracin de la antibioticoterapia oral. As, en ciertos pacientes con espondilitis de evolucin complicada, sobre todo si se acompaan de un absceso osifluente, es aconsejable un perodo mnimo de 8 semanas; el absceso, si no es muy grande, puede curarse slo con antibiticos. La inmovilizacin, mediante el reposo absoluto en cama o la implantacin de un cors ortopdico, es un elemento importante del tratamiento de los pacientes con espondilitis, para aliviar el dolor y evitar en lo posible las secuelas de carcter mecnico. La triple asociacin de doxiciclina, rifampicina y estreptomicina suele utilizarse en los pacientes con endocarditis y neurobrucelosis, si bien su conveniencia no est suficientemente establecida. En los pacientes afectos de endocarditis se pretende aumentar la actividad bactericida srica, ya que esta infeccin es muy difcil de erradicar; la endocarditis artica requiere, la mayora de las veces, un recambio valvular, para cuya indicacin rigen los mismos criterios actualmente utilizados en las restantes endocarditis infecciosas; es prudente la prolongacin de la antibioticoterapia oral por un perodo no inferior a los 2 meses. El pronstico de la endocarditis bruce-

INFECCIONES POR PASTEURELLA Y YERSINIA

lar ha cambiado notablemente en los ltimos aos con el desarrollo de la ciruga cardaca y de la antibioticoterapia. En los casos de neurobrucelosis, la triple asociacin pretende contrarrestar los problemas de penetracin antibitica a travs de la barrera hematoenceflica. En los casos graves de brucelosis puede ser beneficiosa la adicin de prednisona o metilprednisolona (1 mg/kg y da) durante los primeros das. Profilaxis. Se basa en el control de la enfermedad animal. Su erradicacin resulta difcil y requiere un coste econmico notable y la puesta en marcha de una lucha organizada de los diversos profesionales implicados, coordinada por las autoridades sanitarias. En los pases con un ndice muy elevado de infeccin animal, como Espaa, deben plantearse campaas masivas de vacunacin de los animales jvenes, utilizando la vacuna B19 (variante de B. abortus biovariedad 1) para el ganado vacuno y la Rev 1 para el ovino y el caprino. Cuando se ha conseguido una reduccin importante de la brucelosis animal, es aconsejable seguir una poltica de separacin y sacrificio de los animales enfermos, combinada con la vacunacin. Es recomendable una buena educacin sanitaria de los profesionales que pueden resultar afectados y el control sanitario satisfactorio de los preparados lcteos. No existe una vacuna humana que haya proporcionado buenos resultados.

Bibliografa especial
ARIZA J, GUDIOL F, PALLARS R, VILADRICH PF, RUFI G, CORREIDOIRA J, et al. Treatment of human brucellosis with doxycycline plus rifampin or doxycycline plus streptomycin. A randomized, doubleblind study. Ann Intern Med 1992; 117: 25-30. ARIZA J. Brucelosis. Perspectiva actual de la enfermedad. Perfil de las inmunoglobulinas especficas en el curso de su evolucin. Tesis Doctoral. Universidad Autnoma de Barcelona, 1988. DAZ R, MORIYON I, GAMAZO C, ALONSO-URMENETA B, DE LA VIUDA M. Laboratory diagnosis of human brucellosis. En: YOUNG EJ, CORBEL MJ (eds). Brucellosis: clinical and laboratory aspects. Boca Raton, CRC Press, 1989. FOZ A. Diagnstico serolgico de la brucelosis humana. En: RODRGUEZ TORRES A, LANDNEZ R, HERNNDEZ R, FOZ A (eds). Gua prctica de diagnstico de la brucelosis humana. Valladolid, Sever-Cuesta, 1977; 55-112. HALL WH. Modern chemotherapy for brucellosis in humans. Rev Infect Dis 1990; 12: 1.060-1.099. ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD. Serie de Informes Tcnicos 740. Comit Mixto FAO/OMS de Expertos en Brucelosis. Sexto Informe. Ginebra, 1986. PEDRO PONS A, FARRERAS VALENT P. La brucelosis humana. Barcelona, Salvat, 1944. RODRGUEZ TORRES A, FERMOSO GARCA J. Brucelosis. Medicine (Barc) 1987; 76: 3.165-3.177. YOUNG EJ. Human brucellosis. Rev Infect Dis 1983; 5: 821-842.

Infecciones por Pasteurella y Yersinia


F. Soriano Garca
Los gneros Pasteurella y Yersinia pertenecen a familias bacterianas muy diferentes, aunque por su pequeo tamao, sus caractersticas tintoriales y por ser parsitos o comensales de numerosos animales se los suele estudiar juntos y, en un tiempo, estuvieron incluidos dentro de la familia Pasteurellaceae. En la actualidad, sin embargo, slo el primer gnero se encuentra incluido dentro de dicha familia, mientras que el segundo pertenece a la familia Enterobacteriaceae, ya que existen suficientes diferencias bioqumicas y genticas que justifican esta separacin. genas para el hombre (tabla 17.27), aunque la ms a menudo implicada es P. multocida, de la que se reconocen cuatro serotipos (A, B, D, E) sobre la base de sus antgenos capsulares. Epidemiologa. P. multocida produce casos espordicos y epidmicos de neumona y septicemia hemorrgica en muchos animales. Adems, dicho microrganismo se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza y se lo puede aislar de la cavidad oral y la faringe de multitud de animales, silvestres y domsticos. En algunas regiones se ha estimado que la tasa de colonizacin farngea es del 50-70% en gatos, del 12-66% en perros y del 40-50% en cerdos. Las infecciones no relacionadas con heridas suelen ocurrir en personas que mantienen algn tipo de contacto con animales. No obstante, alrededor del 15% de las infecciones humanas por P. multocida afectan a individuos sin antecedentes de contacto con animales, y en las infecciones por P. ureae (hoy transferida al gnero Actinobacillus) no se ha comprobado la transmisin desde los animales al hombre. Cuadro clnico. Las infecciones humanas ms frecuentes son las que afectan los tejidos blandos, que suelen ser secun-

Infecciones producidas por Pasteurella


Etiologa. Pasteurella es un microrganismo patgeno para los animales que, de forma circunstancial, puede producir infecciones en el hombre. Es un bacilo gramnegativo pequeo, con frecuente tincin bipolar, no esporulado, inmvil y anaerobio facultativo. Existen, al menos, seis especies pat-

TABLA 17.27. Infecciones humanas por Pasteurella


Infecciones Especie P. multocida P. dagmatis P. ureae P. canis P. stomatis P. aerogenes P. haemolytica Frecuencia Predominante Espordica Espordica Rara Rara Muy rara Rara Por mordedura de animales + + + + + + Respiratorias + + + + Otras Meningitis, sepsis, artritis, osteomielitis Meningitis, sepsis Meningitis No No No No

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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

darias a mordeduras de animales. El perodo de incubacin oscila desde varias horas a partir de la mordedura hasta 3 das, con una media de 24-48 h. En general la herida adquiere un aspecto edematoso, con hinchazn, dolor y exudado serosanguinolento. Algunos pacientes presentan fiebre, linfangitis y adenopatas regionales. En las heridas muy profundas puede producirse infeccin del msculo, de los tendones y sus vainas y, muy excepcionalmente, del hueso y de las articulaciones. Las heridas suelen estar localizadas en las manos, las piernas y la cara y se han descrito casos de afectacin ocular directa con endoftalmitis grave. Las bacteriemias por Pasteurella no son muy frecuentes, pero se han comunicado en general como complicaciones de infecciones focales por heridas producidas por animales. Esta situacin es favorecida por la presencia de enfermedades de base, especialmente cirrosis heptica. En ocasiones, las bacteriemias han dado lugar a embolizaciones spticas manifestadas como meningitis, peritonitis, osteoartritis e infecciones pulmonares. La infeccin del aparato respiratorio por estos agentes no es excepcional. Pasteurella puede producir infecciones de bronquios, pulmn, pleura, odo medio y senos paranasales. La mayora de las infecciones del tracto respiratorio inferior ocurren en pacientes con enfermedad pulmonar previa, aislndose estas bacterias asociadas a otros microrganismos, patgenos o comensales, por lo que es difcil valorar el significado real del dato microbiolgico. Se han descrito, sin embargo, algunos casos de neumona y empiema en los cuales la patogenicidad parece ms clara, en pacientes con graves enfermedades de base, estando la evolucin clnica ms en relacin con sta que con la propia infeccin por Pasteurella. Algunas de las infecciones intracraneales que se han publicado correspondan a pacientes con antecedentes de otitis o sinusitis, procesos que muy probablemente, constituan los focos primarios. Otras infecciones excepcionales son peritonitis espontnea, apendicitis e infecciones urogenitales, cuya aparicin ocurre casi siempre en pacientes con importantes enfermedades subyacentes o sometidos a exploraciones endoscpicas. Diagnstico. La presencia de un microrganismo del gnero Pasteurella en cualquiera de las infecciones antes sealadas es casi siempre un hallazgo bacteriolgico, rara vez sospechado a partir de los datos clnicos. Slo en las infecciones consecutivas a mordeduras de animales cabra esperar la implicacin de Pasteurella. Tratamiento. La bencilpenicilina es el tratamiento de eleccin para la mayora de las infecciones producidas por Pasteurella. P. aerogenes es resistente a este antibitico, por lo que se recomienda el uso de cefalosporinas de tercera generacin (cefotaxima, ceftriaxona). Otros antibiticos activos frente a la mayora de las cepas aisladas habitualmente implicadas en infecciones humanas son penicilina V, ampicilina, cefalosporinas, tetraciclinas y cloramfenicol. En infecciones moderadas en el adulto suele utilizarse penicilina V o tetraciclina, a dosis de 0,5 g cada 6 h durante 7-10 das. En infecciones graves se recomienda la bencilpenicilina a dosis de 400.000 a 2.000.000 U cada 4 h, por va intravenosa y durante 10-14 das. En un considerable nmero de infecciones el drenaje quirrgico es esencial, y en los pacientes con osteomielitis o endocarditis el tratamiento con antibiticos debe prolongarse durante ms tiempo. Profilaxis. Slo las infecciones consecutivas a mordedura de animal pueden, en ocasiones, prevenirse mediante desbridamiento y limpieza quirrgica, evitando, siempre que sea posible, el cierre quirrgico inmediato. El riesgo de infeccin de herida por mordedura es mayor cuando sta es producida por gatos que por perros. No se ha demostrado la utilidad de los antibiticos como medida profilctica. 2318

Infecciones producidas por Yersinia pestis


Etiologa. Y. pestis es un pequeo bacilo gramnegativo, con frecuente tincin bipolar, inmvil, no esporulado y anaerobio facultativo incluido, junto con otras nueve especies, dentro de la familia Enterobacteriaceae. Y. pestis es la especie ms patgena del gnero y, por la elevada mortalidad que ocasiona y por su elevada capacidad de transmisin, ha influido de manera muy considerable en el curso de la historia debido a las importantes epidemias y pandemias que ha ocasionado. En Y. pestis se han descrito numerosos factores de patogenicidad, unos cromosmicos y otros plasmdicos, que se exponen en la tabla 17.28. Epidemiologa. Y. pestis afecta una gran variedad de mamferos, fundamentalmente roedores y sus pulgas. Los depredadores naturales de estos roedores, como perros, gatos, lobos y coyotes, se infectan por ingestin de sus vctimas o por picadura de sus pulgas. El hombre suele infectarse por picadura de las pulgas de los roedores (fundamentalmente Xenopsylla cheopis) o por la manipulacin de tejidos de animales silvestres contaminados. Y. pestis se multiplica activamente en el intestino de la pulga, donde forma una gran masa microbiana adherente que produce un bloqueo del proventrculo, lo que da lugar a la regurgitacin hacia el husped cuando la pulga trata de succionar su sangre. En la actualidad la enfermedad es endmica en, al menos, 17 pases, entre los cuales el mayor nmero de casos se ha registrado en Tanzania, India, Vietnam, Brasil, Per, Uganda, Birmania, Madagascar, Bolivia y EE.UU. Junto con el clera, la viruela (actualmente erradicada) y la fiebre amarilla son las enfermedades que requieren cuarentena internacional. Cuadro clnico. La forma clnica ms comn (90% de los casos) es la peste bubnica, que se manifiesta por fiebre y una adenopata dolorosa, en ocasiones edematosa y con la piel suprayacente enrojecida. La adenopata, cuyo tamao suele ser de 1-10 cm de longitud, se localiza por lo comn en las regiones inguinal o axilar o en el cuello y, antes de que se manifieste, uno de cada 4 enfermos suele presentar sntomas dolorosos. Los pacientes pueden encontrarse postrados y letrgicos, con fiebre de 38,5-40 C, taquicrdicos e hipotensos. Con frecuencia se palpan el hgado y el bazo, que suelen ser dolorosos. Esta forma clnica, cuyo perodo de incubacin es en general de 2 a 3 das, cursa con una mortalidad del 5060% si no se trata adecuadamente. Existe otra forma clnica ms grave, septicmica, que suele aparecer tras un perodo de incubacin de 2-7 das. Los sntomas son similares a los descritos, aunque existe mayor afectacin general y puede cursar sin adenopata palpable. Si no se instaura un tratamiento adecuado el paciente evoluciona como afecto de una sepsis por gramnegativos, con shock endotxico y muerte en un breve perodo de tiempo. La forma ms grave, aunque menos frecuente de la enfermedad, es la peste neumnica. sta puede ser una complicacin de la forma septicmica, pero tambin puede adquirirse

TABLA 17.28. Factores de patogenicidad en Yersinia pestis


Cromosmicos Fibrinolisina Coagulasa Endotoxina Cpsula Capacidad de absorcin de hierro Sntesis de purinas Plasmdicos Pesticina Antgenos V W

INFECCIONES POR PASTEURELLA Y YERSINIA

por inhalacin si existe un contacto estrecho con enfermos que eliminan el microrganismo en sus secreciones respiratorias. La enfermedad tiene un curso muy rpido, con fiebre, malestar y, en ocasiones, sensacin de opresin en el pecho, sin tos ni disnea. Al principio el esputo suele ser mucoide, pero en el transcurso de los das se vuelve purulento y hemoptoico; la mayora de los pacientes mueren en un plazo de 48-72 h. Otras complicaciones de la peste bubnica y septicmica son coagulacin intravascular diseminada y meningitis. Diagnstico. La peste bubnica requiere un diagnstico rpido, para la cual es necesario disponer de una cuidadosa historia clnica. La exploracin clnica debe valorar fundamentalmente el tipo y la localizacin de las adenopatas y preceder al diagnstico microbiolgico. ste se realiza mediante la obtencin, utilizando guantes y mascarilla para proteccin, de aspirados del bubn, que se tien con colorante de Gram u otro apropiado. Ello permite, en dos de cada tres casos, detectar la presencia de microrganismos morfolgicamente compatibles con Yersinia. En determinados centros de referencia es posible demostrar su presencia mediante el uso de anticuerpos especficos marcados con fluorescena, que es un procedimiento ms rpido y especfico para el diagnstico. El cultivo del material ganglionar permite, en ms del 80% de los casos, poner de manifiesto el microrganismo, que es identificado mediante tcnicas convencionales. En la forma septicmica el hemocultivo es positivo prcticamente siempre; en otras formas clnicas debe intentarse la visualizacin y el cultivo del agente a partir de muestras adecuadas (LCR, esputo, aspirado traqueal, etc.). En la forma neumnica la radiologa suele ser positiva aun antes de aparecer los sntomas y signos fsicos de consolidacin pulmonar. Es frecuente la aparicin de abombamiento de las cisuras, como ocurre en las neumonas por Klebsiella pneumoniae. Los pacientes con peste bubnica suelen presentar leucocitosis (10-20 109/L), con fuerte desviacin a la izquierda. Pueden observarse, sobre todo en nios, reacciones leucocemoides. Las plaquetas pueden estar disminuidas o ser normales y las enzimas hepticas se hallan casi siempre elevadas. Tratamiento. Los pacientes con peste bubnica no complicada suelen responder al tratamiento con estreptomicina, a dosis de 30 mg/kg y da en el adulto, por va intramuscular. El cloramfenicol, las tetraciclinas y la gentamicina son tambin eficaces y pueden administrarse por va intravenosa, sobre todo en pacientes hipotensos en quienes est comprometida la absorcin de la estreptomicina por va intramuscular. El cloramfenicol se administra por va intravenosa a una dosis de 50-75 mg/kg y da repartida cada 6 h. Dado que este antibitico difunde bien, se halla especialmente indicado en casos de meningitis y oftalmitis. La tetraciclina puede administrarse por va oral, con una dosis de ataque de 15 mg/kg hasta un mximo de 1 g, seguida de 30 mg/kg y da fraccionados en 4 tomas. Por va intravenosa se utiliza a dosis de 12-20 mg/kg y da hasta que el paciente pueda tolerarla por va oral. El tratamiento debe mantenerse durante un mnimo de 10 das o hasta 3 o 4 das despus que haya desaparecido la fiebre y el paciente se haya recuperado clnicamente. En las formas septicmicas o neumnicas se prefiere la estreptomicina o la tetraciclina. La forma neumnica es, sin embargo, siempre mortal si no se instaura el tratamiento en las primeras 24 h del comienzo de la enfermedad. Profilaxis. La prevencin de la enfermedad reside fundamentalmente en medidas de profilaxis de exposicin, tratando de alejar a los roedores y controlando las pulgas de los animales domsticos. Los individuos con alto riesgo de sufrir la enfermedad pueden ser inmunizados con una vacuna inactivada por el formol. Las personas que hayan tenido contacto estrecho con pacientes con neumona, primaria o se-

cundaria, y los que convivan con enfermos que padezcan formas adquiridas por picaduras de pulga deben recibir quimioprofilaxis. Para este propsito puede utilizase tetraciclina, a la dosis de 15 mg/kg y da, o sulfamidas, 40 mg/kg y da, durante una semana. Todos los enfermos deben ser sometidos a un aislamiento estricto, al menos durante 48 h. Si no se desarrolla neumona, el paciente puede ser mantenido con medidas de aislamiento cutneo exclusivamente.

Infecciones producidas por otras especies de Yersinia


Etiologa. Adems de Y. pestis, existen otras nueve especies de este gnero, dos de las cuales, Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis, producen infecciones humanas con cierta frecuencia. Y. frederiksenii e Y. intermedia son poco patgenas para el hombre, aunque se las ha implicado en algunas infecciones de piel y heridas, mientras que Y. kristensenii, Y. rohdei, Y. aldovae, Y. bercovieri y Y. mollaretii no producen enfermedad o lo hacen muy excepcionalmente. Mediante estudios bioqumicos, serolgicos y de susceptibilidad a bacterifagos se han establecido 5 quimiotipos, ms de 50 serotipos y 11 fagogrupos de Y. enterocolitica, lo cual reviste inters tanto epidemiolgico como clnico. En efecto, la patogenicidad est especialmente asociada a los quimiotipos 1, 2 y 4 as como a los serotipos 03, 08 y 09. En Espaa existe un claro predominio del serotipo 03 que, en la actualidad, constituye ms del 90% de los aislamientos implicados en procesos patolgicos. La determinacin del fagogrupo permite perfilar an ms las diferentes caractersticas epidemiolgicas de este microrganismo que, en Espaa, suele pertenecer al fagogrupo VIII. En cuanto a Y. pseudotuberculosis, se reconocen seis serotipos (I a VI), que tambin poseen diferentes caractersticas epidemiolgicas; la mayora de las infecciones humanas estn producidas por el serotipo I. En la tabla 17.29 se exponen los factores de patogenicidad mejor conocidos de Y. enterocolitica. Hay que sealar, adems, que este microrganismo puede producir una enterotoxina similar a la de Escherichia coli, cuando se incuba a temperaturas inferiores a 37 C, por lo que es muy posible que no desempee papel alguno como causa directa de la diarrea por sntesis intraintestinal. Respecto a Y. pseudotuberculosis, se conoce su capacidad de invasin y supervivencia intracelular as como la existencia de un lipopolisacrido de significado clnico incierto. Epidemiologa. Tanto Y. enterocolitica como Y. pseudotuberculosis se han aislado de una gran variedad de animales domsticos (perros, gatos, cerdos, terneros, caballos, carneros) y silvestres (ratas, ratones, liebres, chinchillas). Asimismo, existe cierta difusin de Y. pseudotuberculosis entre determinadas aves (pavos, patos, gansos, palomas, canarios). Algunos brotes epidmicos de infeccin por Y. enterocolitica se han asociado al consumo de ciertas carnes, mejillones, ostras, helados, leche y chocolate. En cualquier caso, no se ha demostrado con claridad la transmisin entre animales o de stos al hombre, aunque en algunos casos parece probable el paso al ser humano a partir de perros o cerdos. La enfermedad se encuentra ampliamente distribuida, si bien es ms frecuente en ciertos pases europeos y, sobre todo, en los escandinavos. La mayora de las infecciones producidas por Y. enterocolitica detectadas en Europa estn relacionadas con el serotipo 03, aunque en los pases escandinavos y Holanda

TABLA 17.29. Factores de patogenicidad en Yersinia enterocolitica


Cromosmicos Invasividad Resistencia al suero Endotoxina Plasmdicos Antgenos V W Dependencia de calcio Letalidad para el ratn Autoaglutinabilidad

2319

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

las infecciones por el serotipo 09 no son excepcionales. El serotipo 03 es, asimismo, el predominante en Canad, mientras que en EE.UU. suele detectarse el 08. En cuanto a las infecciones humanas por Y. pseudotuberculosis, el serotipo I es el predominante en Europa y, en particular, en Espaa. Y. intermedia, Y. frederiksenii y Y. kristensenii, como Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis, se han aislado a partir de muestras ambientales y particularmente de aguas superficiales. Cuadro clnico. La mayora de las infecciones producidas por Y. enterocolitica (60-70%) se manifiestan por cuadros diarreicos, sobre todo en nios menores de 5 aos. Esta diarrea, a menudo asociada a febrcula y dolor abdominal moderado, puede mantenerse durante 1-3 semanas, eliminando an el microrganismo con las heces varias semanas despus de la curacin clnica. Durante la fase aguda es posible encontrar leucocitos polimorfonucleares y, en ocasiones, moco en las heces. La diarrea por Y. pseudotuberculosis parece ser mucho menos frecuente y, en cualquier caso, ms difcil de demostrar debido a la dificultad de su aislamiento y al corto perodo de tiempo que dura su eliminacin por heces. En nios algo mayores, por lo general de 4 a 16 aos, pueden observarse cuadros de adenitis mesentrica e iletis terminal producidos predominantemente por Y. enterocolitica y, con menos frecuencia, por Y. pseudotuberculosis. Los pacientes suelen presentar fiebre, dolor en la fosa ilaca derecha y leucocitosis moderada en sangre perifrica, lo que conduce, en muchos de estos casos, al diagnstico de apendicitis y a una intervencin quirrgica. Al practicarse la laparotoma, por otra parte casi siempre justificada, suele encontrarse un apndice normal, numerosas adenopatas mesentricas y, en ocasiones, inflamacin del leon terminal. En casos excepcionales se han descrito cuadros seudotumorales con afectacin de los ganglios linfticos, sobre todo de la regin ileocecal. Un diagnstico etiolgico correcto evita la realizacin de ciruga, que puede ser muy mutilante, y permite, en gran parte, la regresin del cuadro mediante un tratamiento antimicrobiano adecuado. Al parecer, estos cuadros seudotumorales guardan ms relacin con infecciones por Y. pseudotuberculosis. La relacin que pueda existir entre yersiniosis y enfermedad de Crohn es motivo de investigacin, pero no est establecida de forma concluyente. En el 10-30% de las infecciones por Y. enterocolitica diagnosticada en los pases escandinavos se desarrolla, desde algunos das hasta un mes despus del comienzo de la diarrea aguda, un cuadro de poliartritis reactiva. Esta complicacin parece estar mediada inmunolgicamente y es ms frecuente en los pacientes con antgeno de histocompatibilidad HLA-B27. El cultivo del lquido sinovial suele ser negativo, aunque ste tiene un claro aspecto inflamatorio, con abundantes leucocitos polimorfonucleares. El proceso afecta sobre todo las rodillas, los tobillos y las articulaciones de los dedos y la mueca. Por lo general se afecta ms de una articulacin, y a medida que se reducen las manifestaciones clnicas en una de ellas, otras comienzan a inflamarse, proceso que puede mantenerse durante varios meses. Esta complicacin, tambin descrita despus de infecciones por Y. pseudotuberculosis, se ha comunicado en otros pases, aunque su incidencia parece menor. Otra complicacin frecuente en pacientes escandinavos es la aparicin de eritema nudoso. Es ms frecuente en la mujer, aparece tras la infeccin tanto por Y. enterocolitica como por Y. pseudotuberculosis y, en la mayora de los casos, se resuelve en forma espontnea. La septicemia es una manifestacin poco frecuente de la infeccin por Y. enterocolitica y excepcional por Y. pseudotuberculosis. Predomina en los pacientes con enfermedades subyacentes, como diabetes, anemia grave, talasemia, hemocromatosis, cirrosis heptica, ciertas enfermedades malignas o en ancianos, y es excepcional en individuos sin un trastorno de base aparente. Muchas de las enfermedades mencionadas cursan con hipersideremia y aumento de la saturacin de la transferrina, lo que sugiere que la susceptibilidad a la 2320

infeccin por este agente se debe tanto a un descenso de los mecanismos defensivos (saturacin de la transferrina) como a un posible estmulo de la patogenicidad bacteriana (por la hipersideremia). Numerosos pacientes cursan con un cuadro febril, cefaleas y dolor abdominal con diarrea o sin ella, lo que a veces simula una fiebre tifoidea. Los pacientes septicmicos pueden sufrir complicaciones a distancia, como osteomielitis, infecciones de heridas, abscesos hepticos o esplnicos y meningitis. Se han comunicado casos de faringitis exudativa, con fiebre y sin diarrea, asociados a infeccin por Y. enterocolitica. Tambin se ha descrito, sobre todo en pases orientales, una fiebre seudoescarlatiniforme, con enteritis u otras manifestaciones intestinales o sin ellas, relacionadas con infeccin por Yersinia. Este proceso se asemeja clnicamente al sndrome de Kawasaki y podra ser una de sus mltiples causas, aunque es probable que no represente ms del 10% de los casos. Se han descrito algunos casos muy poco frecuentes de afectacin del sistema nervioso (amiotrofia, mielitis), panoftalmitis y glomerulonefritis aguda. Las infecciones de tejidos blandos por especies de Yersinia son poco frecuentes, pero se han descrito en relacin con Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis, Y. intermedia e Y. frederiksenii. Diagnstico. No es posible, mediante datos puramente clnicos, establecer el diagnstico de infeccin por Yersinia, excepto Y. pestis. Las enteritis se diferencian muy poco de las producidas por otros agentes patgenos bacterianos, como Salmonella o Shigella. La edad del paciente, en general inferior a 15 aos, as como algn raro antecedente epidemiolgico pueden sugerir esta posibilidad. El diagnstico definitivo se realiza siempre por aislamiento del agente en el coprocultivo. La implicacin de Y. enterocolitica o Y. pseudotuberculosis en cuadros seudoapendiculares y adenitis mesentrica se conocen en general a posteriori de la intervencin quirrgica, que suele ser la regla, cuando se obtiene informacin del cultivo de los ganglios y del estudio histopatolgico. ste puede demostrar desde una simple hiperplasia hasta un cuadro de linfadenitis granulomatosa abscesificante. El diagnstico serolgico est indicado en las formas extraintestinales en las que no es posible obtener material para aislamiento bacteriano o bien como complemento de ste. Los ttulos de anticuerpos, determinados mediante aglutinacin o ELISA, suelen alcanzar un mximo entre la tercera y la cuarta semana desde el inicio de la infeccin, por lo que este diagnstico es especialmente vlido para los procesos crnicos o las complicaciones postinfecciosas. Los ttulos de anticuerpos pueden llegar a ser muy altos, en particular en las infecciones por Y. pseudotuberculosis, y persistir durante un tiempo variable (2-6 meses). En general los ttulos de aglutinacin iguales o superiores a 160 son muy sospechosos de infeccin. En las complicaciones articulares, el seguimiento serolgico puede tener inters pronstico. Se requiere una especial precaucin con la interpretacin de la serologa frente al serotipo 09 de Y. enterocolitica, ya que, al compartir comunidades antignicas con Brucella, Vibrio cholerae y Francisella tularensis, puede inducir a confusin, sobre todo en las infecciones por Brucella. Tratamiento. Por lo general, los antimicrobianos no estn indicados en casos de gastroenteritis por Yersinia. Algunos autores niegan incluso su utilidad en casos de adenitis mesentrica, aunque lo prudente es tratarlas con cotrimoxazol o tetraciclinas. Para el tratamiento de la sepsis por Y. pseudotuberculosis se han utilizado ampicilina, a la dosis de 100200 mg/kg y da por va intravenosa, estreptomicina, 20-30 mg/kg y da por va intramuscular, o tetraciclina, a la misma dosis. En las sepsis por Y. enterocolitica se recomienda gentamicina, a dosis de 5 mg/kg y da, o cloramfenicol, a dosis de 50 mg/kg y da, ambos por va intravenosa. A pesar del tratamiento, la mortalidad de la sepsis por estas bacterias es del 50-75% de los casos, dependiendo mucho de las enfermedades subyacentes. El empleo de otros antibiticos, como pipe-

FIEBRE POR MORDEDURA DE RATA

racilina y cefalosporinas de tercera generacin, en el tratamiento de infecciones graves por Y. enterocolitica an debe evaluarse. Profilaxis. Si bien no se conocen medidas especficas de profilaxis de la infeccin por estas especies de Yersinia, las medidas generales de higiene hidroalimentaria deben contribuir a su control. La refrigeracin de los alimentos, eficaz para impedir el crecimiento de otros agentes patgenos intestinales, no es suficiente en el caso de las yersinias, que crecen a temperaturas bajas. La disminucin o la eliminacin del contacto con animales potencialmente infectados constituye una medida razonable.

Bibliografa especial
BENENSON AS. Plague. En: TOP FH, WEHRLE PF (eds). Communicable and infectious diseases. Saint Louis, 1976; 502-507.

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Fiebre por mordedura de rata


J. Garca San Miguel
La fiebre por mordedura de rata corresponde a dos entidades clnicamente muy parecidas entre s, pero de diferente etiologa, ya que est producida por dos microrganismos distintos, el Streptobacillus moniliformis y el Spirillum minor. La difusin de esta enfermedad es universal, siendo ms frecuente en ciudades y en ambientes socioeconmicos deprimidos, donde la poblacin de ratas es mayor. Predomina en nios menores de 12 aos (50% de los casos), debido a que son mordidos ms fcilmente. Tambin constituye un riesgo para el personal de los laboratorios biomdicos con estabulario. de tambin generalizarse y adquirir aspecto pustular. Transcurridos unos 3 das del comienzo de la enfermedad, la fiebre suele remitir brevemente (1-2 das) para reaparecer, a continuacin, acompaada en el 50% de los pacientes de artralgias y artritis. stas suelen afectar las grandes articulaciones y ser asimtricas y se localizan sobre todo en las muecas y los tobillos. Sin tratamiento, tanto la fiebre como la artritis se prolongan de forma continua o intermitente durante semanas o meses, sin que casi nunca resulten lesionadas las articulaciones. En el curso de la enfermedad pueden presentarse, excepcionalmente, complicaciones como abscesos cerebrales y de partes blandas, pericarditis, neumona, anemia, amnionitis y endocarditis. En este caso no suele evidenciarse la mordedura de rata y el cuadro clnico carece de rasgos especficos. Datos de laboratorio. La cifra de leucocitos puede ser normal o muy elevada (hasta 30 109/L) y la serologa lutica es positiva en el 25% de los casos. Evolucin. Antes de la introduccin de los antibiticos, causaba un 10% de mortalidad. En la actualidad sta es prcticamente inexistente, salvo en la forma endocardtica. Diagnstico y diagnstico diferencial. El diagnstico se establece por aislamiento del microrganismo de la sangre, el lquido articular o el pus en medios de cultivo especiales. La seroaglutinacin se positiviza generalmente a partir de la segunda semana, y el ttulo aumenta por lo menos 4 veces. El diagnstico diferencial debe tener en consideracin, en Espaa, las siguientes afecciones: a) vricas, la rubola y la hepatitis B, cuando ambas infecciones se acompaan de artralgias y artritis, y b) bacterianas, la sepsis gonoccica, la meningococemia crnica, la leptospirosis y la fiebre botonosa mediterrnea. Tratamiento. El tratamiento consiste en la administracin de 600.000 U de penicilina procana cada 12 h durante 10 das. Tambin puede administrarse 1,5 g de amoxicilina por va oral con buenos resultados. En caso de alergia a la penicilina se utilizan tetraciclinas, a dosis de 0,5 g por va oral cada 6 h, o bien cloramfenicol o estreptomicina tambin durante 10 das, que, adems, son eficaces contra las formas L. Las cefalosporinas parenterales tambin parecen tiles pero an se requiere ms experiencia. En la endocarditis se administran 12-20 millones de unidades de penicilina G durante 4 semanas. 2321

Infeccin por Streptobacillus moniliformis. Fiebre de Haverhill


Etiologa. S. moniliformis es un bacilo gramnegativo, fusiforme, aerobio e inmvil, que suele crecer formando cadenas. Mide de 2 a 5 m de longitud y pertenece a la familia de las micobacterias. En muchos lquidos forma colonias en bolas que tardan de 2 a 7 das en aparecer. Con frecuencia desarrolla espontneamente formas L estables. Epidemiologa. S. moniliformis es un saprofito de la cavidad bucal de las ratas, presente en el 50% de ellas. Suele alcanzar al ser humano por mordedura. Por eso, afecta sobre todo al personal de laboratorio. Otros animales que, excepcionalmente, podran transmitir la enfermedad seran ratones, comadrejas, gatos y perros. Sin embargo, tambin se han registrado epidemias en las que la puerta de entrada del germen fue digestiva, por ingestin de leche cruda o de helados. A esta forma de la enfermedad se la denomina fiebre de Haverhill por haber sido en esta ciudad del estado de Massachusetts (EE.UU.) donde se produjo el primer brote en 1926. Luego se han comunicado otros en Francia e Inglaterra. Cuadro clnico. La mordedura no suele llamar la atencin y cura en seguida. Sin embargo, a veces aparece tumefaccin y ulceracin, con adenopata regional. Sigue luego el perodo de incubacin, que suele ser corto, de 1-3 das, pero que, en casos excepcionales, se alarga hasta 22. Las manifestaciones clnicas se presentan luego bruscamente, con fiebre elevada (40 C) y escalofros, cefalea, a veces vmitos, as como dolores lumbares y articulares. Hacia el tercer da aparece en el 75% de los casos un exantema morbiliforme o petequial, que asienta especialmente en las palmas y las plantas, al que se denomina eritema poliartrtico epidmico. Sin embargo, pue-

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

Infeccin por Spirillum minus (sodoku)


Etiologa. S. minus es una bacteria espirilcea, gruesa y corta de 2-5 m de longitud, con 2-5 curvas y prolongada por un flagelo que la alarga hasta 6-10 m. Al microscopio de campo oscuro de microrganismo muestra movimientos bruscos caractersticos del cuerpo y otros en saeta del flagelo. Rara vez puede verse en la sangre de los pacientes teida con la tincin de Wright, pero como no crece en los medios artificiales, su aislamiento requiere la inoculacin al animal de laboratorio. En ciertos ambientes se encuentra hasta en el 25% de las ratas. Epidemiologa. S. minus causa infecciones oculares en las ratas y alcanza la cavidad oral de estos animales por el conducto lagrimonasal. La enfermedad se transmite al ser humano por mordedura de rata y, excepcionalmente, de gato. Se observa sobre todo en Japn, por ello la denominacin original sodoku, pero su difusin es universal. Cuadro clnico. Tras la mordedura sigue un perodo de incubacin, en general ms largo que el de la infeccin por S. moniliformis, que dura 1-4 semanas. La mordedura se cura enseguida pero, al final del perodo de incubacin, la zona mordida se enrojece, se hincha y se vuelve dolorosa, acompandose de linfangitis y adenopata regional. Al mismo tiempo se instaura fiebre que, de forma caracterstica, es recurrente, dado que alternan 2 o 3 das de pirexia con otros tantos de apirexia. Sin tratamiento, la fiebre puede durar meses. Los das de pirexia puede acompaarse de nuseas, v-

mitos, fotofobia y cefalea. En ms de la mitad de los pacientes aparece un exantema de mculas de color rojo pardo menos vivo que el producido por el S. moniliformis. A diferencia de lo que ocurre en esta ltima enfermedad, no suele haber artritis. La complicacin ms importante es la endocarditis, pero se han referido tambin encefalitis, nefritis y hepatitis. La cifra de leucocitos oscila entre 5 y 30 109/L y pueden aparecer tambin en el 25% de los pacientes falsas reacciones positivas para la les. Diagnstico. El microrganismo puede observarse con el microscopio de campo oscuro en el exudado de la herida, ganglios linfticos regionales y, en ocasiones, en la sangre. Como no crece en los medios artificiales, para demostrarlo puede ser necesaria su inoculacin intraperitoneal al ratn, examinando su sangre al cabo de 5-15 das con el microscopio de campo oscuro o la tincin de Giemsa. Tratamiento. Es el mismo que el de S. moniliformis. En caso de endocarditis se aconsejan 15 a 20 millones de unidades de penicilina G durante un mes.

Bibliografa especial
HOLROY KJ. Streptobacillus moniliformis poliartritis: An urban case of rat bite fever. Am J Med 1988; 85: 711-712. MCCORMACH AC, KAYE D, HOOK EW. Endocarditis due to Streptobacillus moniliformis. JAMA 1967; 200: 77-79. MCEVOY MB, NOAK NB, PILSWOETH R. Outbreak of fever cuased by Streptobacillus moniliformis; Lancet 1987; 2: 1.361-1.363.

Infecciones por Corynebacterium y bacterias difteromorfas


F. Soriano Garca
El gnero Corynebacterium incluye importantes microrganismos saprofitos y patgenos para el hombre y animales. Son bacilos rectos o ligeramente curvados, con extremos afilados o en maza, a veces de forma cocobacilar y grampositivos. Al dividirse por escisin simple quedan agrupados en forma angular y en empalizadas formando, a veces, imgenes parecidas a letras chinas. Son inmviles, no forman esporas y, en su mayor parte, son anaerobios facultativos. Hasta hace unos aos slo un representante de este gnero, C. diphtheriae, se estudiaba en patologa mdica. En la actualidad, sin embargo, se reconoce la capacidad patgena para el hombre de, al menos, otras diez especies del gnero. Bacterias de morfologa similar, conocidas como difteromorfas, pertenecientes a gneros bacterianos distintos a Corynebacterium deben ser motivo de consideracin por su importancia creciente en las infecciones humanas. En la tabla 17.30 se expone una clasificacin mdica y epidemiolgica de la mayora de los microrganismos que se considerarn en este captulo. cen, en determinadas condiciones ambientales, una toxina de naturaleza proteica, termolbil, de un peso molecular entre 62.000 y 63.000 daltons. Dicha toxina se absorbe a travs de las mucosas, causando una respuesta inflamatoria superficial y destruccin del epitelio. El epitelio necrosado se empapa luego de un exudado fibrinoso, hemates y leucocitos, dando lugar a la formacin de una seudomembrana. Adems de este efecto local, la toxina produce lesiones a distancia, en particular degeneracin parenquimatosa, infiltracin grasa y necrosis miocrdica, heptica, renal y suprarrenal, as como alteraciones neurolgicas. Epidemiologa. El hombre es el nico reservorio conocido del microrganismo, que se transmite sobre todo por contacto de persona a persona, a travs de secreciones respiratorias y gotitas que contienen el germen. Tambin se ha comprobado su transmisin interhumana por lesiones de la piel, as como a travs de leche contaminada y fomites. El perodo de incubacin de la enfermedad es de 1-10 das, con una media de 2-5 das. La enfermedad predomina en personas de bajo nivel econmico, con escasa higiene y que viven hacinadas. Aunque se ha descrito en todo el mundo, su prevalencia es mayor en zonas templadas. La difteria es ms frecuente durante los meses fros del ao y afecta predominantemente a nios de 2 a 6 aos; ms del 80% de los casos ocurren en menores de 10 aos. Cuadro clnico. La difteria afecta predominantemente el aparato respiratorio, desde las fosas nasales hasta los bron-

Infecciones producidas por Corynebacterium diphtheriae


Etiologa. C. diphtheriae posee las caractersticas morfolgicas tpicas del gnero y presenta a menudo grnulos metacromticos. Las cepas lisognicas de C. diphtheriae produ2322

INFECCIONES POR CORYNEBACTERIUM Y BACTERIAS DIFTEROMORFAS

TABLA 17.30. Clasificacin mdica y epidemiolgica del gnero Corynebacterium y bacterias difteromorfas
Microrganismos que son principalmente patgenos humanos Localizado geogrficamente C. diphtheriae Posible distribucin mundial C. jeikeium C. urealyticum* C. pseudodiphtheriticum C. xerosis C. minutissimum C. striatum C. matruchotii Arcanobacterium haemolyticum Gardnerella vaginalis Microrganismos que son principalmente patgenos animales C. ulcerans C. pseudotuberculosis C. renale** C. pilosum** C. cystitis** C. kutscheri C. bovis Actinomyces pyogenes Rhodococcus equi Microrganismos de los cuales existe poca informacin clnica, epidemiolgica y microbiolgica C. mycetoides C. afermentans C. genitalium C. pseudogenitalium C. aquaticum Grupos de los CDC: A3, A4, A5, ANF, B, E, F, G, I, 1, 2.
* **

queo AV o de rama izquierda. La afectacin txica del sistema nervioso puede manifestarse por dificultades de la visin, el habla, la deglucin o movimientos de brazos o piernas, que tienden a recuperarse de forma espontnea. La afectacin de la piel, ms frecuente en climas tropicales, se manifiesta por lesiones cutneas de evolucin trpida y prcticamente sin sntomas txicos. El C. diphtheriae es capaz de producir sepsis, endocarditis y artritis, aunque los casos autnticos de sepsis son muy raros y de extrema gravedad. Se han descrito alrededor de 40 casos de endocarditis, la cuarta parte de ellos despus de 1980. Los microrganismos aislados despus de 1976 correspondan a cepas no productoras de toxina y se han hallado en pacientes drogadictos y con diversos tipos de valvulopatas. Diagnstico. El diagnstico de la difteria debe realizarse con rapidez y es bsicamente clnico. La presencia de una faringitis seudomembranosa, en particular si afecta la vula, debe hacer sospechar la enfermedad. El estudio microscpico de las seudomembranas diftricas, teidas con Gram, permite reforzar la sospecha clnica si se observan microrganismos difteromorfos con algunos leucocitos, hemates, restos celulares y material fibrinoide. La coloracin con la tcnica de Albert permite observar granulaciones metacromticas en el microrganismo, que ayudan a establecer el diagnstico microbiolgico directo presuntivo de difteria. La confirmacin del agente etiolgico se realiza mediante cultivo de las lesiones en medios de Loeffler y telurito, con posterior identificacin bioqumica y estudio de su capacidad toxignica, que puede ser puesta de manifiesto en animales de experimentacin o in vitro, mediante precipitacin o reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). El cuadro hematolgico que presentan los pacientes es totalmente inespecfico, pues existen leucocitosis moderada y neutrofilia discreta. Con frecuencia se pueden demostrar esplenomegalia ligera y albuminuria transitoria. Tratamiento. La difteria del aparato respiratorio requiere vigilancia y cuidados especiales, por lo que el paciente debe ser ingresado en un medio hospitalario. La medida teraputica ms eficaz es la administracin de antitoxina diftrica, que debe ser lo ms temprana posible y siempre antes de los 10 das de enfermedad. La antitoxina debe administrarse a dosis de 20.000-100.000 U por va intravenosa. Adems de la antitoxina, los pacientes deben recibir antibiticos durante un perodo medio de 10 das para tratar de eliminar el microrganismo. Los antibiticos ms empleados son: penicilina G procana, 600.000 U 2 veces al da por va intramuscular; fenoximetilpenicilina, 500 mg/6 h, o posiblemente mejor, eritromicina, 30-40 mg/kg durante 7 das. Para eliminar el estado de portador pueden emplearse penicilina benzatina o eritromicina. La obstruccin de las vas areas puede requerir traqueotoma as como extraccin, mediante broncoscopia, de las membranas formadas en los grandes bronquios. La miocardiopata requiere restriccin salina, control del balance hdrico y, en caso de insuficiencia cardaca congestiva, administracin de digitlicos. Para el control de las arritmias puede ser necesaria la administracin de procainamida, lidocana o isoprotenerol. Los bloqueos AV o de rama pueden requerir la colocacin de un marcapaso. La mortalidad es del 3-12% y se produce, en la mayora de los casos, en los primeros 3-4 das. Profilaxis. La enfermedad puede prevenirse mediante una correcta inmunizacin, que debe iniciarse a los 2 meses de vida con la vacuna triple bacteriana (difteria, ttanos, tos ferina) y dosis de refuerzo a los 4, 6 y 18 meses. Al comienzo de la edad escolar se administra una nueva dosis, y a los 14-16 aos, una inyeccin combinada de toxoides diftrico y tetnico, con dosis de recuerdo cada 10 aos. En nios mayores de 6 aos y adultos no inmunizados previamente, se debe administrar una dosis de toxoides diftrico y tetnico e inyecciones de refuerzo a los 2, 6 y 12 meses. Se aconseja la admi2323

Se han descrito algunas infecciones en animales. Tambin conocidos como grupo C. renale.

quios, si bien la infeccin farngea es la ms frecuente. La afectacin nasal se manifiesta por un exudado mucopurulento y por la irritacin de los orificios nasales y, a veces, del labio superior. En la exploracin puede observarse una membrana amarillo-cremosa, en ocasiones extendida hasta la faringe. Los fenmenos txicos son muy poco frecuentes y el curso de la enfermedad es leve. La afectacin farngea comienza con un exudado mucoide que adquiere luego un aspecto membranoso de color gris verdoso, muy adherente, hasta el punto que suele dejar una superficie hemorrgica cuando se levanta la membrana con un instrumento adecuado. El enfermo presenta dolor farngeo, disfagia, nuseas, vmitos, cefalea y, muy a menudo, fiebre, casi nunca superior a 39 C. Es muy caracterstica la presencia de adenopatas moderadamente dolorosas en la parte anterior del cuello y, a veces, un importante edema doloroso (cuello de bfalo). El enfermo suele estar debilitado, plido y con aspecto de padecer una enfermedad grave. La afectacin larngea altera la voz del paciente y ocasiona estridor, disnea y cianosis. Este compromiso respiratorio puede ser particularmente grave y, si no se instauran las medidas oportunas, conducir a la muerte. La afectacin bronquial puede provocar, asimismo, graves problemas respiratorios por formacin de autnticos cilindros seudomembranosos en los grandes bronquios, los cuales pueden causar la muerte por hipoxia. Los fenmenos txicos suelen ocurrir durante la primera semana de la enfermedad y afectan, predominantemente, el miocardio. Esta complicacin ocurre en el 10-25% de los pacientes y su gravedad est relacionada con la aparicin de fracaso cardaco agudo y presencia de anomalas en el ECG. La afectacin cardaca se manifiesta, por lo general de forma rpida, 1-2 semanas despus del comienzo de la enfermedad, por hipotensin, palidez y sudacin. La aparicin de alteraciones en el segmento ST y la onda T se asocia a una mayor mortalidad (30%) que si stas no existen (10%). La mortalidad es an mayor (superior al 60%) si aparece blo-

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

nistracin de ambos toxoides cada 10 aos. El personal sanitario particularmente expuesto debera ser reinmunizado cada 5 aos. Toda persona que haya tenido un estrecho contacto con un paciente diftrico debe recibir una dosis de vacuna, si no la ha recibido durante los ltimos 10 aos. Los portadores sanos de C. diphtheriae deben ser asimismo inmunizados y recibir un tratamiento antibitico. El nivel global de inmunizacin frente a la difteria es de alrededor del 70%, pero vara desde menos del 50% en regiones africanas y americanas hasta el 65% en el sudeste asitico y el 70-85% en Europa. Niveles muy bajos de proteccin (inferiores al 20%) se encuentran, entre otros pases, en Guinea, Niger, Mali, Angola y Bangladesh.

Infecciones producidas por otras especies de Corynebacterium y bacterias difteromorfas


Epidemiologa. Se conoce el hbitat de algunos de estos microrganismos que suelen colonizar la piel o las mucosas del ser humano (C. ulcerans, C. xerosis, C. pseudodiphtheriticum, C. striatum, C. jeikeium, C. urealyticum y Arcanobacterium haemolyticum) o los animales (C. ulcerans, C. pseudotuberculosis, C. kutscheri, C. striatum, C. renale, C. bovis, Actinomyces pyogenes y Rhodococcus equi). Algunos otros se encuentran libremente en el medio ambiente (C. aquaticum y R. equi). Algunos de los microrganismos incluidos en este apartado son relativamente patgenos para el individuo previamente sano (C. ulcerans, C. pseudotuberculosis, C. bovis, A. haemolyticum y A. pyogenes) si bien C. ulcerans y A. haemolyticum pueden aislarse en individuos asintomticos. Las infecciones causadas por los restantes microrganismos (C. xerosis, C. pseudodiphtheriticum, C. jeikeium, C. urealyticum y R. equi) predominan en pacientes con importantes enfermedades de base o sometidos a exploraciones que favorecen la infeccin por bacterias oportunistas. Existen pocos casos descritos de infeccin humana por C. striatum y C. kutscheri, por lo que se desconoce la epidemiologa de las infecciones humanas causadas por estos microrganismos. Cuadro clnico. En los pases donde la difteria no es un problema importante, las infecciones por C. jeikeium y C. urealyticum son las que afectan con mayor frecuencia al hombre. C. jeikeium produce fundamentalmente bacteriemia e infecciones relacionadas con catteres intravasculares en pacientes inmunodeprimidos. C. jeikeium se ha implicado sobre todo en bacteriemia, endocarditis e infecciones de tejidos blandos. La bacteriemia ocurre predominantemente en pacientes con granulocitopenia intensa y prolongada. La mayora de los pacientes con bacteriemia tienen afectacin de las superficies mucocutneas, que puede ser el punto de partida de dicha bacteriemia. Se han descrito alrededor de 40 casos de endocarditis por C. jeikeium, la mayora sobre vlvulas protsicas, pero al menos dos ocurrieron sobre vlvula nativa. Las vlvulas artica y mitral han sido las ms afectadas y la mortalidad ha alcanzado hasta el 40%, a pesar de haberse realizado sustitucin valvular. Las manifestaciones en la piel y los tejidos blandos se detectan en uno de cada 4 pacientes con sepsis; la mayora de dichas lesiones son infecciones locales en el punto de una biopsia de mdula sea, insercin de un catter intravenoso o tejido perianal, que constituyen, por lo general, las lesiones primarias a partir de las cuales se establece la bacteriemia. C. jeikeium tambin ha sido implicado en meningitis, osteomielitis, peritonitis, absceso epicrdico e infecciones respiratorias y urinarias. La mayora de las cepas aisladas, pero no todas, eran resistentes a mltiples antibiticos por lo que el tratamiento de eleccin es la vancomicina. 2324

C. urealyticum (antes designado corineforme del grupo D2 de los Centers for Disease Control) fue implicado como causa de infeccin del aparato urinario en 1985. Desde entonces se ha sealado su participacin en casos de cistitis y pielitis incrustante, pielonefritis y cistitis agudas y crnicas. La cistitis incrustante es una lesin localizada y ulcerada de la vejiga, en la que se depositan cristales de estruvita (fosfato amnico magnsico). Estas lesiones suelen ocurrir en vejigas previamente afectas por traumatismos (incluyendo sondas ms o menos permanentes) o tumores. La intensa actividad uresica de esta bacteria induce la cristalizacin de la estruvita en un ambiente fuertemente alcalino. Los pacientes suelen padecer un grave sndrome miccional, con orinas turbias, a veces hemorrgicas y disminucin progresiva de la capacidad vesical. La pielitis incrustante es una grave complicacin en pacientes que han recibido un trasplante renal y en los que la formacin de clculos, en una pelvis renal que todava contiene una sonda, conduce a fenmenos obstructivos y pielonefrticos que pueden ocasionar la prdida del rgano trasplantado. La pielonefritis, a veces bacterimica, es tambin una grave complicacin en pacientes con un trastorno urolgico subyacente, mientras que la cistitis aguda, en pacientes sondados, puede remitir espontneamente con la simple retirada de la sonda. Las cistitis crnicas pueden complicarse con litiasis. Se han descrito dos casos de endocarditis por C. urealyticum, ambas sobre vlvulas nativas, as como casos de peritonitis, neumona, osteomielitis e infecciones de tejidos blandos. C. urealyticum es generalmente resistente a mltiples antibiticos, por lo que la mayora de las infecciones se han tratado, con bastante xito, con vancomicina o teicoplanina. C. pseudodiphtheriticum ha sido implicado en unos 20 casos de endocarditis, la mitad de ellos sobre vlvulas protsicas, que afectaban predominantemente la artica y la mitral. Al menos 7 pacientes curaron sin necesidad de ciruga, y dos de ellos portaban vlvulas protsicas. Tambin se han descrito neumonas, abscesos de pulmn en pacientes con SIDA, traquetis necrosante e infecciones de tejidos blandos y urinarias. Se han publicado 4 casos de endocarditis por C. xerosis, dos de ellas sobre vlvulas nativas, y tambin artritis sptica y osteomielitis vertebral, as como otras infecciones en pacientes inmunodeprimidos. C. xerosis puede confundirse, microbiolgicamente, con C. striatum. C. minutissimum es un colonizador habitual de la piel humana, que se ha implicado en el eritrasma, una afectacin de la piel relativamente frecuente y asintomtica que afecta sobre todo reas intertriginosas. Asimismo, C. minutissimum se ha considerado responsable de un caso de endocarditis sobre vlvula reumtica as como de 3 casos de bacteriemia. Otras infecciones descritas son abscesos de partes blandas, infeccin de seudoaneurisma y peritonitis en pacientes en dilisis. La resistencia de este microrganismo a betalactmicos, aminoglucsidos y macrlidos no es excepcional. A. haemolyticum puede aislarse de la faringe humana y, raras veces, de animales. En ocasiones es capaz de producir faringitis clnicamente indistinguible de la causada por Streptococcus pyogenes. La enfermedad afecta, por lo general, a adultos jvenes, y la faringitis suele asociarse a adenopatas cervicales. En la mitad de los pacientes aparece, como sntoma inicial o predominante, un cuadro de exantema en el tronco y las extremidades proximales, en ocasiones con descamacin. El exantema se ha descrito como escarlatiniforme o rubeoliforme, semejando a veces un eritema solar. No es frecuente la afectacin sistmica, si bien de forma excepcional se han descrito bacteriemias. La evolucin habitual de la enfermedad es hacia la curacin, sin necesidad de tratamiento. En algunos casos se ha involucrado A. haemolyticum como responsable de infecciones de lceras crnicas aunque, en general, se ha aislado asociado a S. pyogenes o Staphylococcus aureus. Tambin se ha implicado en osteomielitis, sepsis, absceso cerebral, meningitis y endocarditis. La penicilina, la eritromicina y las tetraciclinas son los anti-

INFECCIONES POR CORYNEBACTERIUM Y BACTERIAS DIFTEROMORFAS

biticos habitualmente utilizados para el tratamiento de las infecciones producidas por A. haemolyticum. Gardnerella vaginalis se asocia a vaginosis bacteriana, sndrome caracterizado por un exudado vaginal maloliente, con presencia de este microrganismo, por lo general asociado a bacterias anaerobias, principalmente Bacteroides spp, Mobiluncus spp y Peptococcus spp. Para establecer el diagnstico de vaginosis bacteriana se requiere, como mnimo, tres de los signos siguientes: aumento del flujo vaginal, pH vaginal superior a 4,5, clulas clave (clulas del epitelio vaginal cubiertas de pequeos bacilos que se tien dbilmente con Gram), y desprendimiento de un olor a pescado al aadir OHK al exudado. G. vaginalis puede ser adems responsable de bacteriemias, sobre todo posparto, endometritis e infecciones neonatales. El tratamiento de eleccin de la vaginosis bacteriana es el metronidazol. C. ulcerans, que no se ha reconocido como una verdadera especie del gnero Corynebacterium, produce una toxina idntica a la de C. diphtheriae, as como una enfermedad seudodiftrica. Este microrganismo puede producir mastitis en animales domsticos, sobre todo en bvidos. Las infecciones humanas han ocurrido predominantemente durante los meses de verano en individuos de reas rurales y expuestos a animales. La mayora de los pacientes sufren una faringitis moderada sin otros hallazgos asociados. Unos pocos pacientes pueden presentar una enfermedad clnicamente indistinguible de la difteria, incluyendo formacin de seudomembranas as como complicaciones cardacas y neurolgicas. En estos casos se recomienda la administracin de antitoxina diftrica. Se han descrito infecciones drmicas y, excepcionalmente, casos mortales, por lo general en pacientes inmunodeprimidos. C. pseudotuberculosis suele causar cuadros de linfadenitis supurativa en animales domsticos y, raras veces, en el hombre, principalmente en pacientes que tienen contacto directo o indirecto con animales. Alrededor del 10% de los aislamientos de C. pseudotuberculosis producen toxina diftrica, pero no se han descrito casos clnicos de difteria causados por este organismo. La mayora de los pacientes descritos eran australianos en contacto con animales o sus productos, y presentaban adenitis subaguda o crnica. Debido a la tendencia a la recidiva, se requiere un tratamiento prolongado con eritromicina o penicilina junto con el drenaje quirrgico. R. equi puede aislarse de una gran variedad de grandes mamferos y hallarse en el suelo donde hayan estado dichos animales. Es causa de neumona en animales, en particular, potros. Antes del SIDA se haban descrito menos de 20 casos de infeccin humana, pero a partir de 1986 el nmero de descripciones, en particular en pacientes infectados con el HIV, ha ido en aumento. En el hombre suele penetrar por va respiratoria y puede provocar cuadros de neumonitis con fiebre, tos no productiva y disnea, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, incluidos los que padecen SIDA. En la radiografa de trax puede observarse un infiltrado pulmonar unilobular que progresa en pocas semanas y se extiende, en ocasiones, a otros lbulos pulmonares o se cavita. A veces hay bacteriemia, pero el diagnstico debe establecerse por estudio microbiolgico del material obtenido mediante broncoscopia. La mortalidad asociada a infeccin pulmonar por R. equi se ha estimado en el 55% para pacientes infectados con el HIV y en el 20% para los no infectados por este virus. En la mayora de los pacientes con buena evolucin es necesario practicar una lobectoma, adems de administrar los antibiticos pertinentes (eritromicina, gentamicina, imipenem, vancomicina), probablemente durante un mnimo

de 3 semanas. Tambin se han descrito lesiones drmicas y faringitis por este microrganismo. Diagnstico. La infeccin por C. minutissimum puede ser clnicamente sospechada en casos de eritrasma. Una infeccin urinaria crnica, con orina alcalina, clculos de estruvita y cultivo de orina sistemtico negativo debe hacer sospechar C. urealyticum como responsable de la infeccin, el cual puede detectarse simplemente prolongando la incubacin de los cultivos 48-72 h. G. vaginalis puede sospecharse en casos de vaginosis bacteriana. El resto de los microrganismos suelen ser hallazgos microbiolgicos en el estudio de determinadas muestras clnicas (exudado farngeo, sangre, lesiones de piel, orina y abscesos). Tratamiento. La mayora de los microrganismos aqu considerados son sensibles a la eritromicina, que es el tratamiento de eleccin para muchas de las infecciones en las que estn implicados. C. jeikeium y C. urealyticum son ms resistentes a los antibiticos, por lo que, segn el tipo de infeccin de que se trate, habr que utilizar vancomicina, teicoplanina o ciprofloxacino. En muchas infecciones se requiere el drenaje quirrgico, en particular en algunas infecciones por C. pseudotuberculosis y R. equi. Con frecuencia es necesario recurrir a la retirada de catteres venosos, sondas urinarias u otros cuerpos extraos que mantienen la infeccin. Algunas endocarditis por difteromorfos se han podido tratar con antimicrobianos sin necesidad de recambio valvular, aunque ste debe efectuarse si existe fracaso del ventrculo izquierdo o escape paravalvular. Profilaxis. La profilaxis de las infecciones por difteromorfos requiere medidas higinicas generales, prevencin de la infeccin a travs de los animales o sus productos contaminados y manejo cuidadoso de los pacientes inmunodeprimidos y de los sometidos a exploraciones o procedimientos con riesgo de provocar infecciones yatrgenas.

Bibliografa especial
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Infecciones por Vibrio spp


J.A. Martnez Martnez
La familia Vibrionaceae comprende los gneros Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas y Photobacterium, de los cuales slo los tres primeros causan enfermedades en el ser humano. Se trata de bacilos gramnegativos no esporulados, anaerobios facultativos y poseedores de flagelos predominantemente polares. Los miembros de la familia Vibrionaceae se caracterizan por habitar en medios acuticos y causar infecciones del aparato digestivo, aunque de manera espordica pueden infectar heridas contaminadas con agua y producir sepsis en individuos con defectos de la funcin fagoctica. Etiologa. El gnero Vibrio est constituido por bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos que fermentan la glucosa sin produccin de gas y son, con la excepcin de V. metschnikovii, oxidasa-positivos. Se caracterizan, adems, por disponer de uno o ms flagelos polares, crecer a pH superior a 8, aparecer en la tincin de Gram como bacilos curvos y ser incapaces de proliferar en presencia del factor vibriosttico O/129. Por su capacidad para crecer en medios con diferentes concentraciones de ClNa, pueden dividirse en dos grandes grupos. El primero de ellos est integrado por V. cholerae y V. mimicus, especies que crecen bien en medios sin ClNa, aunque toleran concentraciones de hasta el 3%. A su vez V. cholerae se subdivide segn la especificidad del antgeno somtico (O), en los grupos O1 y no O1. Todas las cepas toxignicas causantes del clera pertenecen al serogrupo O1. V. cholerae O1 presenta dos biotipos denominados clsico y El Tor, y ambos biotipos pueden pertenecer a dos serotipos principales, Ogawa e Inaba. El segundo gran grupo est constituido por vibriones que requieren para su crecimiento una concentracin de ClNa en el medio de al menos 0,5% (halfilos). Las especies ms importantes son V. vulnificus y V. parahaemolyticus, aunque se han descrito otras 18 especies con capacidad patgena para el hombre. La mayora de los medios de cultivo ms comunes, como el contenido de los frascos de hemocultivo y el agar sangre, soportan bien el crecimiento de todos los vibriones. Para el aislamiento de las heces deben emplearse medios selectivos apropiados como el tiosulfato-citrato-bilis-sacarosa (TCBS) o el agar de MacConkey. Patogenia. V. cholerae O1 alcanza el intestino delgado despus de atravesar la barrera gstrica, se establece en l y fabrica una enterotoxina (toxina colrica o colergeno) que es la determinante principal de la diarrea secretora tpica del clera. La susceptibilidad a la infeccin es mayor en los individuos que han sufrido ciruga gstrica o toman anticidos. El inculo infeccioso en ayunas es del orden de 108 microrganismos, pero bastan 1.000 bacterias si se administran con comida o bicarbonato. Por razones desconocidas, los individuos del grupo sanguneo O son tambin ms susceptibles. El proceso de colonizacin incluye la quimiotaxis dirigida hacia los enterocitos, la capacidad del microrganismo para atravesar el gel mucoso que los recubre y la adherencia firme del microbio a la superficie celular. La naturaleza exacta de las adhesinas de V. cholerae se desconoce, pero al menos una fimbria denominada TcpA parece necesaria. La toxina colrica est constituida por cinco subunidades B y una subunidad A formada, a su vez, por dos pptidos (A1 y A2) unidos por un puente disulfuro. La unidad B fija la toxina a un receptor celular (ganglisido GM-1), lo cual permite la liberacin y posterior penetracin en el enterocito de la subunidad A1, que activa la enzima adenilciclasa. El AMP cclico inhibe la absorcin de sodio y estimula la secrecin de cloro y bicarbonato. La respuesta celular a la infeccin es mnima y el epitelio intestinal permanece intacto. 2326 La enfermedad es atribuible por entero a la prdida masiva de agua y electrlitos. La patogenia de la diarrea causada por V. cholerae no O1 y otras especies de Vibrio es poco conocida. Slo el 10% de los aislamientos clnicos es V. cholerae no O1 y V. mimicus fabrican una toxina similar al colergeno. La mayora de las gastroenteritis causadas por estos microrganismos no se deben a la produccin de toxina colrica, son generalmente banales y se acompaan a menudo de signos clnicos sugestivos de enteroinvasividad. Los individuos que sufren enfermedades crnicas, en particular cirrosis heptica, estn predispuestos a desarrollar bacteriemia primaria y otras infecciones graves por las especies de Vibrio distintas a V. cholerae O1. La sepsis primaria en los pacientes cirrticos se produce presumiblemente tras la colonizacin intestinal. Ciertas manifestaciones patolgicas de las infecciones causadas por V. vulnificus, como la vasculitis cutnea y la formacin de ampollas subepidrmicas, pueden tener una base txica (hemolisina). Epidemiologa. V. cholerae O1 ha sido endmico desde tiempo inmemorial en los deltas de los ros Ganges y Brahmaputra. Desde 1817 se han producido siete pandemias de clera, las seis primeras debidas al biotipo clsico, y la ltima, iniciada en 1961 en las islas Clebes, causada por el biotipo El Tor. Como consecuencia de la sptima pandemia, el biotipo El Tor sustituy al biotipo clsico en las zonas hiperendmicas de la India y Bangladesh (en este pas el biotipo clsico volvi a resurgir en 1982), y se estableci de forma endmica en frica y, posiblemente, tambin en la costas del golfo de Mxico, Australia y el Mediterrneo. Desde entonces se van produciendo en estos lugares casos espordicos y brotes epidmicos, aunque el nmero de pacientes en Europa, Australia y EE.UU. es muy escaso. Durante el mes de agosto de 1990 se produjo un brote epidmico en Marruecos y Argelia que caus varios de los episodios importados que se registraron ese ao en Espaa. Pero la epidemia ms espectacular en la historia reciente del clera, se inici a finales de enero de 1991 en varias ciudades del Norte del Per. El brote, causado por V. cholerae O1 biotipo El Tor serotipo Inaba, se propag en los meses siguientes a los pases limtrofes y en agosto haba alcanzado Centroamrica hasta Mxico. A finales de 1991 se haban declarado en el Per ms de 300.000 casos, de los cuales 3.000 fallecieron. En las reas endmicas, V. cholerae O1 se encuentra en las aguas de superficie, en las aguas saladas de estuarios y bahas y en varios alimentos marinos, como mejillones, berberechos, cangrejos y pescado. Estudios epidemiolgicos llevados a cabo en Australia, Cerdea y la regin del golfo de Mxico en los EE.UU. han demostrado que V. cholerae O1 puede persistir durante perodos prolongados en el agua en ausencia de contaminacin fecal o nuevos casos de clera. En las reas hiperendmicas, la existencia constante de clera en la comunidad es un factor importante en el mantenimiento de la endemicidad. No existen reservorios animales de V. cholerae O1 y los portadores humanos crnicos son muy raros. Los restantes vibriones habitan en los mismos ecosistemas que V. cholerae O1 y se ha reconocido el estado de portador humano. Pueden aislarse de las aguas costeras de cualquier pas del mundo, de pescados y mariscos frescos e, incluso, de algunas especies de animales domsticos. En las reas endmicas, la incidencia de clera sigue un patrn estacional propio de cada zona. El clera endmico afecta principalmente a los nios de 2 a 9 aos y a las mujeres en

INFECCIONES POR VIBRIO SPP

edad frtil, pero cuando se introduce en una comunidad virgen afecta por igual a todos los individuos. En la India y Bangladesh, las aguas de superficie usadas para beber y baarse son el vehculo primario de transmisin. Igualmente, en la epidemia peruana, los estudios epidemiolgicos demostraron que el microrganismo se distribuy a travs del sistema municipal de agua corriente, poco clorada y con intensa contaminacin fecal. La venta ambulante de refrescos y fruta pudo fomentar la propagacin, en el caso de las bebidas seguramente a partir del hielo fabricado con el agua municipal no higienizada. En las zonas recientemente infectadas, los alimentos contaminados, sobre todo marinos, parecen tener mayor relevancia. El clera no se transmite con facilidad de persona a persona. El vehculo de transmisin implicado con mayor frecuencia en las infecciones causadas por especies de Vibrio distintas a V. cholerae O1 ha sido el marisco crudo o poco cocido, en especial las ostras. Cuadro clnico. V. cholerae O1 puede producir un sndrome diarreico grave capaz de llevar rpidamente al shock hipovolmico y la muerte. La proporcin de casos graves vara segn el biotipo y el rea geogrfica. Entre los pacientes infectados actualmente en Bangladesh por el biotipo El Tor, el 57% presenta diarrea leve o moderada, el 21% diarrea grave y el 21% permanece asintomtico. En las zonas hiperendmicas, V. cholerae O1 es el responsable del 5-10% de todas las gastroenteritis. El perodo de incubacin oscila entre varias horas y 7 das. El cuadro suele empezar de forma brusca con una diarrea lquida, que al principio contiene materia fecal pero pronto se torna acuosa. La presencia de moco le da la apariencia caracterstica en agua de arroz. Pocas horas despus del inicio de la diarrea pueden aparecer vmitos, pero el paciente no experimenta tenesmo y permanece afebril. La enfermedad alcanza su mxima gravedad en 24 h, momento en el que puede llegar a perderse 1 L de lquido por hora. En estos casos graves aparecen signos intensos de deshidratacin, calambres musculares, hipotensin y oliguria. Los anlisis revelan hemoconcentracin, acidosis metablica, hipopotasemia (a veces no manifiesta por la acidosis intensa) y, en ocasiones, insuficiencia renal. En los pacientes que reciben rehidratacin sin antibiticos la diarrea dura 1-6 das. Las especies de Vibrio distintas de V. cholerae O1 causan tres sndromes clnicos principales: gastroenteritis aguda, bacteriemia primaria, relacionada a menudo con la ingesta de marisco crudo, e infecciones cutneas tras heridas expuestas al agua de mar o producidas durante la manipulacin de alimentos marinos como el marisco. V. cholerae no O1, V. parahaemolyticus, V. fluvialis, V. hollisae, V. mimicus y V. furnissii causan sobre todo gastroenteritis, aunque en ocasiones son responsables de sepsis, infecciones cutneas, otitis (media o externa) y colecistitis (con litiasis o sin ella). Por el contrario, V. vulnificus, V. alginolyticus, V. damsela y V. metschnikovii provocan sobre todo sepsis e infecciones cutneas. La gastroenteritis aguda suele ser leve o moderada, dura 27 das, se acompaa de fiebre en el 75% de los casos y de sangre y leucocitos en heces en el 25%. Una cepa espordica de V. cholerae o V. mimicus puede producir colergeno y provocar un cuadro de clera grave. Aunque V. parahaemolyticus es una etiologa frecuente de toxiinfeccin alimentaria en el Japn, el gnero Vibrio en conjunto constituye una causa excepcional de gastroenteritis en Europa y EE.UU. La bacteriemia primaria y las infecciones cutneas por Vibrio spp se producen casi exclusivamente en pacientes con enfermedades crnicas, como cirrosis heptica, alcoholismo, hemocromatosis, insuficiencia renal crnica, hemopatas malignas y diabetes mellitus. El agente implicado con mayor frecuencia es V. vulnificus. El 50-75% de los pacientes que sufren bacteriemia primaria son cirrticos. El cuadro se inicia con fiebre, mialgias y cefalea. El 25% de los enfermos presentan vmitos o diarrea, y en la tercera parte de los casos se instaura rpidamente un cuadro de shock sptico. En el 75%

de las sepsis causadas por V. vulnificus aparecen lesiones cutneas metastsicas, en general de tipo ampollar. Los anlisis revelan leucopenia con mayor frecuencia que leucocitosis, y no son raras la anemia y la trombocitopenia, con grados variables de coagulacin intravascular diseminada. La mortalidad es superior al 50% y a menudo se produce en las primeras 48 h del ingreso hospitalario. Las infecciones cutneas se inician con una herida de aspecto trivial, sobre la que se desarrolla una celulitis intensa, a menudo con formacin de ampollas hemorrgicas superficiales y afectacin de las fascias y los msculos. La lesin puede evolucionar en horas hacia la necrosis extensa. Un tercio de los pacientes tienen hemocultivos positivos y la mortalidad oscila entre el 7 y el 22%. Diagnstico. En los nios mayores y los adultos es sospechoso de clera todo sndrome diarreico agudo que cursa sin fiebre y produce deshidratacin grave. En el nio pequeo, el clera es a menudo indistinguible de las gastroenteritis debidas a rotavirus o a cepas enterotoxignicas de Escherichia coli. V. cholerae tiene una movilidad caracterstica cuando se observa una muestra de heces o un caldo de enriquecimiento con el microscopio de campo oscuro. El diagnstico definitivo se basa en el aislamiento del germen en TCBS y su posterior aglutinacin por el antisuero anti-O1. Cuando se realizan estudios epidemiolgicos debe confirmarse la produccin de enterotoxina, ya que existen algunas cepas ambientales de V. cholerae O1 no toxignicas. El diagnstico de sepsis o infeccin cutnea por Vibrio spp se sospecha en el contexto clinicoepidemiolgico adecuado y se confirma por el aislamiento del germen en los hemocultivos o en el cultivo de las lesiones cutneas. Tratamiento. El principio fundamental del tratamiento del clera es corregir la deshidratacin existente y reemplazar las prdidas hdricas que se vayan produciendo. En los casos graves los lquidos se administran por va parenteral, en una cuanta inicial aproximada de 110 mL/kg en 4 h (los primeros 2 L en 30 min) en el adulto y de 70 mL/kg en 2,5 h (los primeros 30 mL/kg en 60 min) en el nio. La calidad de los lquidos perfundidos debe aproximarse a la composicin de la diarrea, es decir, sodio 105-135 mmol/L, potasio 15-25 mmol/L, cloruro 90-100 mmol/L y bicarbonato 30-40 mmol/L. En los nios ha de vigilarse la posibilidad de hipoglucemia y tratarla adecuadamente. En los casos leves o moderados puede administrarse desde el principio la solucin oral recomendada por la OMS (Na+ 90 mmol/L, K+ 20 mmol/L, Cl- 80 mmol/L, HCO3- 30 mmol/L y glucosa 111 mmol/L), a razn de 50-100 mL/kg en las primeras 4 h. La mortalidad de los enfermos adecuadamente rehidratados es inferior al 1%. La administracin de antibiticos, aunque de importancia secundaria, est indicada debido a que reduce la duracin de la diarrea, los requerimientos de lquido y el perodo de excrecin de V. cholerae. Las tetraciclinas, a dosis de 500 mg cada 6 h durante 3 das por va oral, constituyen el tratamiento de eleccin. Otros antibiticos potencialmente activos son la ampicilina, el cloramfenicol, el cotrimoxazol, la furazolidona y las fluoroquinolonas. En Tanzania, Kenia y Bangladesh es comn la existencia de cepas portadoras de plsmidos que confieren resistencia a la tetraciclina y a otros antimicrobianos. La mayora de los vibriones distintos de V. cholerae O1 son sensibles in vitro a las cefalosporinas, los aminoglucsidos, la tetraciclina, el cloramfenicol y las fluoroquinolonas. En Espaa, muchas cepas ambientales de V. cholerae no O1 son resistentes a la ampicilina. Aunque no se ha determinado cul es el mejor tratamiento de las infecciones extraintestinales causadas por estos agentes, se recomienda el uso de tetraciclina y gentamicina. Las lesiones cutneas primarias o metastsicas requieren desbridamiento quirrgico. Profilaxis. La prevencin del clera requiere necesariamente dotar a la comunidad de un suministro adecuado de agua potable y de un sistema ptimo de eliminacin de excretas. 2327

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

La quimioprofilaxis con tetraciclina es efectiva en los contactos familiares o cuando ocurre un caso en un ambiente cerrado (p. ej., un barco), pero no es razonable como medio de prevencin comunitaria. La vacuna parenteral en uso no previene de forma efectiva las infecciones inaparentes y proporciona slo una proteccin moderada (50% de los adultos) de corta duracin (menos de 6 meses). En los ltimos aos se han desarrollado varias vacunas que se administran por va oral para conseguir la mxima inmunidad secretora intestinal. Una de ellas, constituida por la subunidad B de la toxina colrica con vibrios enteros muertos, administrada en 3 dosis, ha demostrado en Bangladesh una eficacia protectora del 85% a los 6 meses y del 62% al ao. Otras estrategias que se estn evaluando incluyen la utilizacin de mutantes atenuados de V. cholerae y cepas atenuadas de Salmonella typhi modificadas para expresar los antgenos lipopolisacridos de V. cholerae. Los individuos que presentan enfermedades crnicas, en especial cirrosis heptica, deben abstenerse de ingerir alimentos potencialmente contaminados por Vibrio spp como los mariscos crudos.

Bibliografa especial
Actuaciones sanitarias en Espaa en relacin con el brote de clera en Marruecos y Argelia durante el verano de 1990. Boletn Epidemiolgico Semanal. Instituto de Salud Carlos III. Centro Nacional de Epidemiologa. Ministerio de Sanidad y Consumo. Espaa, n 1858. ANNIMO. Cholera in Per. Update. Wkly Epidemiol Rec (Switzerland) 1991; 66: 141-146. HILL MK, SANDERS CV. Localized and systemic infections due to Vibrio species. Infect Dis Clin North Amer, 1987; 1: 687-707. HOLMGREN J, SVENNERHOLM A. Practical aspects of protection at mucosal surfaces: Oral vaccines against cholera and enterotoxigenic Escherichia coli diarrhoea. En: DONACHIE W, GRIFFITHS E, STEPHEN J (eds). Bacterial infections of respiratory and gastrointestinal mucosae. Oxford, Society for General Microbiology, 1988; 171-188. KHAN MV, GREENOUGH III WB. Epidemiology of diarrhoeal diseases in Bangladesh. En: TAKEDA Y, MIWATANI T (eds). Bacterial diarrhoeal diseases. Tokyo, KTK Scientific Publishers, 1985; 37-52. RIES AA, VUGIA DJ, BEINGOLEA L, PALACIOS AM, VSQUEZ E, WELLS JG et al. Cholera in Piura, Per: A modern urban epidemic. J Infect Dis 1992; 166: 1.429-1.433. WHO. Recent advances in cholera research: memorandum from a WHO meeting. Bull WHO 1985; 63: 841-849.

Infecciones por Campylobacter spp


A. Moreno Camacho
El gnero Campylobacter comprende bacterias gramnegativas cuyas infecciones constituyen una zoonosis de distribucin universal, que afectan predominantemente a pases en desarrollo. Causan enteritis y enfermedades sistmicas en el hombre y en animales domsticos. En la ltima dcada se han relacionado con gastritis y lceras ppticas. Etiologa. Campylobacter es un bacilo gramnegativo, corto, curvado en espiral o en forma de coma, mvil y no esporulado. Tiene una movilidad caracterstica en sacacorchos, parecida a la de los vibriones. Se diferencia del gnero Vibrio porque no fermenta los hidratos de carbono y porque su contenido en guanina-citosina del DNA es diferente. Se han reconocido 14 especies del gnero Campylobacter. Las especies que se asocian con infecciones en el hombre son las siguientes: C. jejuni, C. fetus ss fetus, C. coli, C. laridis, C. butzleri, C. hyointestinalis, C. cinaedi, C. upsaliensis, C. fennelliae y C. pylori (recientemente denominado Helicobacter pylori). Campylobacter spp crece en atmsfera con 5-10% de oxgeno, motivo por el que se lo considera microaerfilo. Todas las especies crecen a 37 C, aunque C. jejuni lo hace mejor a 42 C. Se multiplica ms lentamente que los restantes patgenos entricos. Se utilizan tres medios selectivos: Skirrow, Butzler y Campy-BAP. Los dos ltimos medios contienen cefalotina, que inhibe el crecimiento de C. fetus y de otras especies de Campylobacter, con excepcin de C. jejuni. A las 24-48 h pueden verse colonias de Campylobacter spp, aunque en ocasiones algunas especies menos comunes pueden crecer ms lentamente. Se han identificado ms de 90 serotipos diferentes de C. jejuni, basados en antgenos somticos (O) y 50 serotipos basados en antgenos capsular (K) o flagelar (F). C. jejuni sobrevive en agua, leche y alimentos a 4 C durante muchas semanas. La cloracin del agua y la pasteurizacin de la leche destruyen estos microrganismos. Campylobacter spp se ha asociado a tres tipos de enfermedades: entrica, extraintestinal y gstrica. La especie prototipo de infeccin entrica es C. jejuni, la que produce patologa extraintestinal es C. fetus, y gstrica, H. pylori. Epidemiologa. Campylobacter provoca infeccin tanto en el hombre como en los animales. Con frecuencia estos mi2328 crorganismos se comportan como comensales en el intestino de estos ltimos, cuyos excrementos pueden contaminar el agua o los alimentos. Varios estudios han demostrado que el 50-95% de los pollos estn contaminados por especies de Campylobacter. En el hombre, gran parte de estas infecciones se adquieren a travs del agua y alimentos contaminados. Asimismo, se han descrito casos cuyas vas de transmisin han sido la leche no pasteurizada o carnes poco cocinadas. Tambin puede transmitirse de persona a persona mediante la va fecal-oral o bien por va sexual en varones homosexuales. Otras formas de transmisin menos frecuentes son la perinatal (de madre a hijo) y a travs de transfusiones sanguneas. Las infecciones por Campylobacter spp son ms frecuentes en verano (sobre todo las causadas por C. jejuni). Su incidencia es variable. En los pases desarrollados puede ser superior a la de Salmonella spp y Shigella spp. Probablemente es el agente etiolgico que con mayor frecuencia produce infeccin bacteriana gastrointestinal en EE.UU. Los Centers for Disease Control (CDC) estiman una tasa de infeccin de 1.000 por 100.000 habitantes (alrededor de 2 millones de infecciones por ao). En pases en vas de desarrollo, como Tailandia y Mxico, la incidencia de Campylobacter es 40 veces superior a la de EE.UU. En algunas series de enteritis, su incidencia puede alcanzar hasta el 13%. Los pacientes ms afectados son los nios menores de un ao y los jvenes de 15 a 30 aos. El coste econmico en Inglaterra durante 1989 fue de 9 millones de libras, calculado sobre una poblacin afecta de 32.000 pacientes diagnosticados. No existen estudios de incidencia de H. pylori, aunque se estima que su prevalencia en adultos en los pases industrializados es, aproximadamente, del 20%. Esta prevalencia se correlaciona con la de los pacientes con gastritis. Como factores de riesgo de colonizacin por H. pylori destacan la edad avanzada y determinadas profesiones, como veterinaria y gastroenterologa. La va de transmisin se desconoce, aunque es probable que se transmita de persona a persona. Patogenia. Para que ocurra una infeccin por Campylobacter spp se requiere un inculo importante (ms de 104). La dosis infectante de C. jejuni es similar a la de Salmonella. El perodo de incubacin es de 1-7 das. Campylobacter spp

INFECCIONES POR CAMPYLOBACTER

afecta tanto el intestino delgado como el grueso. C. jejuni se multiplica en la bilis, lo que le permite colonizar las zonas altas del intestino delgado. El examen microscpico de la mucosa entrica muestra una colitis inespecfica con un infiltrado inflamatorio compuesto por neutrfilos, clulas mononucleadas y eosinfilos en la lmina propia, as como abscesos de las criptas y ulceracin del epitelio mucoso. Estos cambios son similares a los originados por otros microrganismos, como Shigella spp o Salmonella spp, o por enfermedades inflamatorias como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. Puede producirse bacteriemia por invasin de la mucosa. La especie que con mayor frecuencia la produce es C. fetus (fundamentalmente en ancianos y en pacientes con enfermedades de base graves en los que existen alteraciones de la inmunidad). Se han demostrado toxinas con actividad citoptica y, en menor cantidad, enterotoxinas. C. jejuni puede adherirse a clulas epiteliales y favorecer su colonizacin. En los ltimos aos, se han descrito casos de sndrome de Guillain-Barr, asociados al serotipo Penner 19. La patogenia no es bien conocida, aunque probablemente se trate de una reaccin cruzada entre los anticuerpos frente a Campylobacter y las protenas de la mielina de los nervios perifricos. Los pacientes con enteritis pueden seguir excretando grmenes durante varias semanas, aunque el estado de portador fecal a partir de los 3 meses es raro. H. pylori se ha identificado en los tejidos del estmago, aunque no se ha demostrado si es el causante de la gastritis o bien slo coloniza el tejido inflamado. Habitualmente se asocia a afectacin gstrica inespecfica con componente inflamatorio neutrfilo, que se manifiesta como gastritis idioptica o tipo B. Es posible que H. pylori desempee un papel secundario en la persistencia y recurrencia de lcera gstrica y la esofagitis de Barrett. Cuadro clnico. Infecciones por C. jejuni. La enteritis aguda es la forma de presentacin ms frecuente de las infecciones causadas por C. jejuni. Los sntomas ms frecuentes son diarrea, malestar, fiebre y dolor abdominal, que persisten durante 1-7 das. La intensidad de la diarrea es variable y, con cierta frecuencia, sanguinolenta. En formas graves se han descrito megacolon txico. A menudo se autolimita, aunque puede recidivar hasta en el 10% de los pacientes no tratados. En ocasiones se manifiesta slo con dolor abdominal, cuya localizacin en la fosa ilaca derecha puede producir un cuadro seudoapendicular. En recin nacidos la nica manifestacin puede ser la existencia de diarrea con sangre. Por ltimo, a veces hay fiebre sin otra sintomatologa y se asla C. jejuni en heces. La bacteriemia es rara y slo ocurre en menos del 1% (sobre todo en pacientes de edades extremas o con algn tipo de inmunodepresin). Se han descrito complicaciones secundarias infecciosas, como colecistitis, pancreatitis, cistitis y aborto sptico, y no infecciosas, como artritis reactiva (en enfermos con antgeno de histocompatibilidad HLA-B27), nefritis intersticial, sndrome urmico-hemoltico y sndrome de Guillain-Barr, entre otros. Infecciones por C. fetus. Causa diarrea con menor frecuencia que C. jejuni. A menudo produce manifestaciones sistmicas o bien fiebre y mialgias sin foco infeccioso evidente. Tiene un particular tropismo por el endotelio vascular con afectacin de aneurismas, necrosis vascular y tromboflebitis. Se han descrito infecciones del SNC, sobre todo en recin nacidos, como meningoencefalitis y abscesos cerebrales, y otras complicaciones, como accidentes vasculares cerebrales y hemorragias subaracnoideas. Asimismo puede ser responsable de infecciones localizadas, como artritis, peritonitis, salpingitis. Infecciones por H. pylori. Habitualmente se manifiesta como una gastritis con dolor epigstrico, nuseas y vmitos, que suelen durar unos das, con persistencia de hipoclorhidria durante meses. En ocasiones, y con preferencia en ancianos, puede producir gastritis crnica, a menudo asintomtica. Las personas con infeccin por H. pylori e hiperclorhidria tienen un riesgo elevado de desarrollar lcera duode-

nal y gstrica. El riesgo de padecer cncer gstrico es 6 veces superior en los pacientes con infeccin por H. pylori. El nicho ecolgico donde podra persistir H. pylori y ser responsable de la reinoculacin gstrica sera la placa dentaria en la cavidad oral. Diagnstico. El diagnstico microbiolgico se basa en el aislamiento del microrganismo. Se recomienda sembrar las muestras antes de 2 h puesto que estas bacterias soportan mal la desecacin y la congelacin. El cultivo debe hacerse en medio selectivo (Skirrow, Butzler o Campi-BAP) e incubar a 42-43 C en atmsfera adecuada. La serotipificacin es til para el seguimiento epidemiolgico. La especie C. fetus crece a 25-37 C (no a 42 C) y es resistente al cido nalidxico y a la cefalotina. H. pylori crece a 37 C y tambin a 42 C. Presenta una intensa actividad ureasa y es resistente a la cefsulodina. El diagnstico de H. pylori se realiza mediante biopsia del antro prepilrico, a travs de tcnicas endoscpicas, y su identificacin, mediante tinciones de Gram, Giemsa, plata o naranja de acridina, tcnicas inmunohistoqumicas y cultivo o bien indirectamente por la prueba de la ureasa. Recientemente se ha introducido el mtodo de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) del jugo gstrico, que presenta una especificidad y una sensibilidad para H. pylori del 100 y del 96%, respectivamente. Tratamiento. Se recomienda tratar con antibiticos a los pacientes con fiebre elevada, diarrea sanguinolenta, enteritis con ms de 8 deposiciones al da o bien persistencia de la sintomatologa durante ms de una semana, as como a los pacientes de edades extremas o con enfermedades inmunodepresoras. El tratamiento de eleccin de C. jejuni es la eritromicina o los nuevos macrlidos (claritromicina o azitromicina). En los ltimos aos se ha utilizado ciprofloxacino, fundamentalmente en viajeros, con eficacia demostrada. En caso de bacteriemia se aconseja un aminoglucsido (p. ej., gentamicina). La bacteriemia por C. fetus responde bien a la gentamicina, aunque pueden utilizarse como alternativa ampicilina, imipenem/cilastatina o cloramfenicol. La duracin del tratamiento est determinada por la localizacin de la infeccin. Las enteritis suelen tratarse durante 5-7 das, y las bacteriemias y las infecciones de otra localizacin, 2-4 semanas. Contra el H. pylori las sales de bismuto y determinados antibiticos, como amoxicilina y metronidazol han proporcionado buenos resultados a corto plazo, aunque las recidivas han sido frecuentes. Se han descrito resistencias al metronidazol. En estos casos, la asociacin de omeprazol, sales de bismuto y antibiticos, como amoxicilina y ciprofloxacino, durante 2 semanas, se ha mostrado eficaz en el 70%. Pronstico. En general, el pronstico de las infecciones secundarias a este microrganismo es bueno.

Bibliografa especial
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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

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Infecciones por Bartonella


J. Garca San Miguel
Estas infecciones son causadas por un pequeo bacilo pleomrfico, transmitido por los mosquitos flebtomos, denominado Bartonella bacilliformis. ste se halla presente en la sangre de los pacientes afectos de la fiebre de Oroya, infeccin a menudo letal. Tambin se halla en una forma cutnea eruptiva ms benigna y localizada denominada verruga peruana. A menudo esta es la forma tolerada y crnica de la aguda ya superada. Etiologa. B. bacilliformis es un pequeo bacilo pleomrfico gramnegativo, que se tie de color violeta-rosceo con Giemsa, mvil y aerobio. Crece bien en medios enriquecidos. Epidemiologa. Las bartonelosis se registran en los Andes, sobre todo en Per, Ecuador y Colombia, en regiones de alturas comprendidas entre 800 y 3.000 m, que es donde vive el insecto vector Phlebotomus verrucarum, que slo pica de noche. Es endmica pero se han referido algunos brotes epidmicos. El nico reservorio de la enfermedad es el ser humano enfermo o convaleciente, pues la bacteriemia por B. bacilliformis puede persistir aos despus de la desaparicin de las manifestaciones y, adems, se asla del 5-10% de la poblacin que habita en las reas endmicas (formas subclnicas). Patogenia y anatoma patolgica. Son comunes a las dos formas clnicas que traducen el estado inmunolgico del paciente. En los individuos no inmunes, como los viajeros a las zonas endmicas, penetran numerossimos grmenes del gnero Bartonella en el torrente circulatorio. Algunos bacilos permanecen libres, pero muchos otros se adhieren a los hemates, cuya fragilidad mecnica aumenta, invadiendo, adems, las clulas endoteliales de los capilares y los linfticos. Los fagocitos del sistema mononuclear fagoctico, en especial heptico, esplnico y ganglionar, destruyen los hemates que presentan los bacilos adheridos, lo cual motivara, por lo menos en parte, la anemia hemoltica propia de la forma aguda. La invasin de los endotelios por Bartonella provoca su tumefaccin, con oclusiones vasculares e infartos tisulares consecutivos. Los habitantes de las zonas endmicas cuentan con cierto grado de inmunidad, por lo cual apenas se advierten microrganismos en la sangre perifrica. En cambio, stos se acantonaran en la piel y el tejido subcutneo, donde originaran las lesiones angiomatoides tpicas de la forma crnica de la infeccin o verruga peruana. Cuadro clnico. 1. La fiebre de Oroya (tambin denominada enfermedad de Carrin) se manifiesta, tras una incubacin de 15-30 das, por anemia hemoltica con fiebre remitente que dura 2-4 semanas. Se acompaa de artromialgias, cefalea y adenopatas dolorosas. sta representa la forma aguda de la infeccin. Durante la fiebre, la mortalidad de los pacientes 2330 no tratados es del 10-40%. El progreso de la enfermedad origina delirio, obnubilacin y coma, como manifestacin terminal. La anemia hemoltica causada por este parsito intraeritrocitario determina que las cifras de hemates desciendan y, coincidiendo con dicho descenso, se acusan fuertes artromialgias, cefalalgias, insomnio y delirio. Como se ha indicado, la patogenia de la hemlisis parece debida, al menos en parte, a que B. bacilliformis se adhiere a la superficie de los hemates, lo cual motiva la fagocitosis y su ulterior destruccin por el sistema mononucear fagoctico heptico y esplnico. En cambio, no se han identificado hemolisinas ni hemaglutininas. Los resultados sobre la fragilidad de los hemates son discrepantes. Se puede observar policromasia, hemates nucleados, cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot y punteado basfilo. Los ganglios linfticos se agrandan moderadamente, lo mismo que el hgado y el bazo. La muerte suele sobrevenir al 4.o-30.o da de la enfermedad en el 1040% de los pacientes no tratados. Es importante tener en cuenta la frecuente asociacin de la fiebre de Oroya con otras infecciones; con la salmonelosis en el 40% de los casos, con la malaria menos a menudo y con bacterias coliformes, lo cual se debera al bloqueo defensivo del sistema mononuclear fagoctico como consecuencia de la fagocitosis eritrocitaria masiva. Tambin cabe hallar otras infecciones intercurrentes, que agravan mucho la enfermedad, como amebiasis y tuberculosis, entre otras. 2. La verruga peruana es la forma crnica de la infeccin y aparecera en individuos que ya han adquirido inmunidad. Algunos la desarrollan a los 3-4 meses de superada la fiebre de Oroya. Aparecen numerosas verrugas en la cara y las extremidades de 3-10 mm de dimetro, que, al brotar, se acompaan de dolor y fiebre moderados. Pueden ser miliares, nodulares o ulcerantes, coexistiendo, en ocasiones, los tres tipos. Como aparecen por brotes sucesivos, en un mismo paciente se encuentran verrugas en todos sus estadios evolutivos. Predominan en las extremidades y la cara y, con menor frecuencia, el cuero cabelludo, los genitales y la mucosa orofarngea. La erupcin, que puede persistir de un mes a 2 aos, suele acompaarse de dolor, febrcula y anemia moderada. Diagnstico. En las zonas endmicas, el cuadro clnico es muy evocador. En la fiebre de Oroya, el diagnstico se confirma por observacin del germen en los hemates teidos con Giemsa o Wright, pues a veces se advierte hasta en el 90% de ellos. En la verruga peruana, puede aislarse Bartonella de las lesiones cutneas y cultivarse en sangre. Tratamiento y profilaxis. El mejor tratamiento es el cloramfenicol, a dosis de 2 g/da por va oral durante una semana. Este antibitico tiene la ventaja de ser eficaz tambin sobre Salmonella, que a menudo complica la enfermedad. La

GRANULOMA INGUINAL (DONOVANOSIS)

penicilina y la tetraciclina son asimismo eficaces, pero estn desprovistas de la ltima ventaja citada. La respuesta de la fiebre de Oroya al tratamiento es muy rpida, mientras que las verrugas involucionan ms lentamente. En la forma aguda pueden ser necesarias transfusiones masivas para paliar la anemia. La profilaxis estriba en el empleo de DDT para combatir al insecto vector.

Bibliografa especial
ARIAS-STELLA J, LIEBERMAN PH, ERLANDSON RA, ARIAS-STELLA J JR. Histology, immunohistochemistry and ultrastructure of the verruca in Carrions disease. Am J Surg Pathol 1986; 10: 595-598. KREIER JP, RISTIC M. Biology of haemotropic bacteria. Ann Rev Microbiol 1981; 35: 325-328. WALKERS TS, WINKLER HH. Bartonella bacilliformis: colonial types and erythrocyte adherence. Infect Immun 1981; 31: 480-483.

Granuloma inguinal (donovanosis)


M. Armijo Moreno
Concepto. El granuloma inguinal, tambin denominado granuloma venreo tropical, granuloma esclerosante, granuloma ulceroso genital, granuloma donovani y donovanosis, es una enfermedad ulcerovegetante, fagednica y mutilante, indolora, de evolucin crnica, con topografa genitoinguinocrural preferente y serias complicaciones. Causado por Calymmatobacterium granulomatis se conoce desde 1882 por la descripcin de MCLEOD en Madrs. Hoy es excepcional en Espaa. Etiologa. Individualizado por DONOVAN (Donovania granulomatis) en 1905, el germen responsable es C. granulomatis, bacteria gramnegativa de 0,7 m por 1,5 m, encapsulada, polimorfa e inmvil, cuya reproduccin experimental en voluntarios se logr en 1939. Aunque pudo cultivarse en el saco vitelino de embrin de pollo en 1943, todava existen algunas dificultades para cultivarla en medios artificiales, hasta el punto que no ha sido posible clasificarla con precisin. A pesar de ello, merced a sus propiedades antignicas es posible relacionarla con Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli. Epidemiologa. Endmico en la India, Vietnam, Indonesia, Nueva Guinea y desiertos centrales de Australia, es frecuente en China, frica, pases del Caribe, Amrica del Sur y en otros tropicales y subtropicales, pero resulta excepcional en el resto del mundo. Poco contagioso y muy raro en la infancia, se acepta que casi siempre la forma de transmisin es venrea, por coito anal entre varones homosexuales o despus de contactos repetidos con mujeres con cierto dficit inmunitario celular. Tambin hay acuerdo sobre el contagio a partir de materias fecales en casos de higiene deficiente. Predispone a la infeccin por HIV. Anatoma patolgica. Las lceras cutneas se caracterizan por un tejido de granulacin con abundantsimos polimorfonucleares neutrfilos, que forman pequeos abscesos, algunas clulas plasmticas, linfocitos e histiocitos en cuyo citoplasma se pueden observar inclusiones (cuerpos de Donovan). La epidermis de los mrgenes muestra con frecuencia hiperplasia seudoepiteliomatosa. Cuadro clnico. Transcurrido el perodo de incubacin, que vara de una semana a 3 meses, segn los hbitos sexuales, aparecen en el glande, el surco balanoprepucial, los labios mayores o la horquilla vulvar, una o varias ppulas o ndulos rojizos, duros y excoriados que pronto se ulceran y se tornan vegetantes y verrugosos, sobre todo en el ano. Las lceras son indoloras, ovaladas o arciformes, con bordes regulares, sobresalientes, adheridos y fondo granulante, carnoso, que sangra con facilidad, y presentan una evolucin fagednica lenta y progresiva que causa fibrosis y linfedema. La infeccin secundaria es habitual, con desarrollo de adenopatas (seudobubones) que pueden ulcerarse. Segn las caractersticas de las lesiones predominantes se han descrito cuatro variantes morfolgicas: nodular, ulcerovegetante, hipertrfica y cicatrizal. En los pases donde la enfermedad es endmica, con condiciones sanitarias poco adecuadas, es fcil comprobar casos con topografa bucal, farngea e, incluso, afectacin torcica, heptica u sea (rbita). En la fase tarda y sin tratamiento, despus de muchos aos de lenta evolucin, se desarrollan extensas cicatrices retrctiles deformantes, estenosis y elefantiasis secundaria, sobre las que puede desarrollarse un carcinoma espinocelular. Adems, cuando los pacientes no reciben el tratamiento adecuado, pueden plantearse situaciones de extrema gravedad. As, en los varones es frecuente la mutilacin parcial o total de los genitales, y en las mujeres el perineo, la vagina, y el cuello uterino llegan a transformarse en una enorme cavidad ftida, maloliente, con grave repercusin general, hasta que sobreviene la muerte. Diagnstico. Los datos que proporcionan la anamnesis y la exploracin fsica se complementan con el estudio microbiolgico del tejido de granulacin. En las extensiones sobre portaobjetos secadas al aire y coloreadas por el mtodo de May-Grnwald-Giemsa pueden observarse en el citoplasma de los histiocitos los cuerpos de Donovan, pequeos bastoncitos provistos de dos polos de color violeta y cpsula rosada plida. Tambin son muy demostrativas la tincin argntica de Warthin-Starry y la coloracin de Wright, mediante la cual los polos de C. granulomatis se tornan azules o negros. La biopsia cutnea muestra un tejido de granulacin con histiocitos, en cuyo citoplasma tambin se puede demostrar la presencia de los cuerpos de Donovan. En algunos pases en los que la enfermedad es endmica tambin se recurre a la intradermorreaccin con antgeno especfico y a las pruebas de fijacin de complemento que, no obstante, tienen poco inters prctico. Diagnstico diferencial. Aunque en Espaa la donovanosis es excepcional, la frecuencia de viajes intercontinentales y la promiscuidad sexual obligan a valorar la enfermedad en todas las lceras y ndulos genitales y perigenitales con rasgos clnicos sugestivos. En la tabla 17.31 se indican los datos que permiten distinguir el granuloma inguinal del chancro blando y de la linfogranulomatosis inguinal aguda. Las caractersticas del chancro sifiltico son muy diferentes, pero los condilomas planos poco numerosos pueden confundirse con elementos papuloerosivos de donovanosis, y en estas circunstancias el estudio microbiolgico y la serologa de les resultan determinantes. La biopsia permite excluir un carcinoma espinocelular o, en su caso, confirmarlo. Tambin es muy til para distinguir la tuberculosis y, desde luego, la amebiasis cutnea, en la que se comprueban trofozoitos de Entamoeba hystolitica en los cortes histolgicos. Esta posibilidad siempre debe valorar2331

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

TABLA 17.31. Diagnstico diferencial del granuloma inguinal


Granuloma inguinal Incubacin Lesin elemental Adenopata regional Muy variable Ppulas o ndulos confluentes y despus lceras fagednicas indoloras A veces por infeccin secundaria Chancro blando 1-4 das lcera blanda, dolorosa, a veces mltiple Abscesiforme y dolorosa Linfogranulomatosis inguinal aguda 7-30 das Microppula blanda o erosin nica a menudo inadvertida

Manifestaciones generales Insignificantes Evolucin Regresin en 4-6 semanas

Tratamiento

Antibiticos de amplio espectro. Estreptomicina. Norfloxacino

Plastrn inflamatorio, empastado, que fistuliza Ausentes o discretas Moderadas Extensin progresiva muy lenta Regresin de adenopatas con lceras y cicatrices. en semanas o meses Elefantiasis crnica Estenosis rectal inflamatoria Elefantiasis genital Hipersensibilidad a la luz solar Hipergammaglobulinemia Aumento de plasmocitos en mdula sea Sulfamidas. Antibiticos de Sulfamidas. Antibiticos de amplio amplio espectro. Estreptomicina espectro

se en los pases en los que existe endemia, teniendo en cuenta, adems, que no es excluyente puesto que pueden coexistir ambos procesos. Tratamiento. Resulta de eleccin la tetraciclina, que debe administrarse por va oral a dosis de 0,5 g/6 h hasta que las lesiones desaparezcan por completo y, como mnimo, durante 10 das. Tambin son muy eficaces la gentamicina intramuscular (1 mg/kg cada 12 h) durante 3 semanas, la estreptomicina (1 g/12 h durante 15 das), tambin por va intramuscular, el cotrimoxazol (2 tabletas cada 12 h a lo largo de 10 das) y el cloramfenicol (0,5 g/8 h por va oral). Hay datos recientes sobre la utilidad del norfloxacino. En las embarazadas debe recurrirse a la eritromicina o la clindamicina por va oral. En casos con gran destruccin tisular y/o cicatrices retrctiles invalidantes, la ciruga reconstructiva puede resultar imprescindible una vez lograda la curacin bacteriolgica.

Profilaxis. Rigen las mismas normas que para las restantes enfermedades venreas. En los pases y regiones con endemia parece absolutamente necesario el desarrollo de campaas sanitarias informativas que faciliten la consulta y el tratamiento temprano, nica forma de evitar las graves consecuencias del granuloma inguinal.

Bibliografa especial
ARMIJO M. Chancro blando. Granuloma inguinal. Linfogranuloma venreo. En: ARMIJO M, CAMACHO F (eds). Dermatologa. Madrid, CEA, 1987; 805-818. DUPERRAT B. Donovanose. Rev Praticien 1976; 26: 3.307-3.310. ROTHENBERG RB. Granuloma Inguinale. En: FITZPATRICK TB, EISEN AZ, WOLFF K, FREEDBERG IM, AUSTEN KF (eds). Dermatology in general medicine, 4.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1993; 2.757-2.759.

Infecciones por Listeria y Erysipelotrix


J. Garca San Miguel

Listeriosis
La listeriosis es una enfermedad infecciosa del hombre y los animales capaz de originar cuadros clnicos muy diversos entre s, como el sndrome febril leve durante el embarazo, que sin embargo puede provocar aborto, infecciones perinatales, meningitis, sepsis en adultos, en especial inmunodeprimidos y multitud de infecciones focales. El agente etiolgico es la Listeria monocytogenes, cuya denominacin deriva de su capacidad para provocar una intensa monocitosis en el conejo. Etiologa. L. monocytogenes es un bacilo grampositivo, aerobio, no esporulado, desprovisto de cpsula, mvil a la temperatura ambiente y hemoltico. En las tinciones de Gram de las muestras clnicas puede adoptar un aspecto cocoide y disponerse en pares, por lo que es posible confundirlo con neumococos. Por otra parte, a veces se decolora demasiado y entonces se parece al Haemophilus influenzae u otros bacilos gramnegativos. Crece en agar ordinario o en caldo preferentemente si se aade 1% de glucosa. En agar sangre produce hemlisis, por lo que debe diferenciarse de los estreptococos hemolticos. Se asemeja tambin al Erysipelothrix rhusiopathiae, pero se diferencia de l, lo mismo que de los bacilos grampositivos tipo difteroides, por la citada motili2332

dad y la antigenicidad especfica. En atencin a sus antgenos O y H se distinguen 17 serotipos, aunque slo tres 1/2a, 1/2b y 4 b son responsables del 90% de las infecciones clnicas. Epidemiologa. L. monocytogenes se ha aislado como saprofito en toda clase de materia orgnica en descomposicin, as como del suelo, el polvo, aguas corrientes o residuales, el ser humano, mamferos salvajes o domsticos, aves, peces, crustceos y garrapatas. Se ha demostrado que el 5% de la poblacin humana normal es portadora sana de Listeria, que excreta con las heces durante temporadas de, por lo menos, un mes. La distribucin de L. monocytogenes es universal. Aunque la listeriosis es, en conjunto, poco frecuente, su incidencia se halla en aumento. Adems, predomina en ambos extremos de la vida y, sobre todo, en personas con inmunidad celular comprometida, aunque puede verse en individuos sanos. En los animales origina una zoonosis polimorfa, con diversos cuadros clnicos, como abscesos viscerales y cutneos, aborto, septicemia y encefalitis. El contagio del ser humano a partir de los animales est bien demostrado, pero es raro. Algunos casos se producen por consumo de leche no pasteurizada procedente de vacas con mastitis, y otros por comer carnes contaminadas. En efecto, los alimentos son la causa ms frecuente y el germen se ha detectado en la

INFECCIONES POR LISTERIA Y ERYSIPELOTRIX

leche, incluso pasteurizada, helados, carne de buey poco cocida, cordero, cerdo, salami, salchicha, pollos, langosta cocida, cangrejos, vegetales, ensaladas y otros. Se han descrito epidemias por leche pasteurizada, queso blanco (Suiza) y ensalada de col. La infeccin por transmisin directa se produce: a) en carniceros, matarifes y veterinarios, y b) en el recin nacido a partir de la madre infectada, ya sea por va transplacentaria o durante el parto. Patogenia y anatoma patolgica. En la mayora de los casos la puerta de entrada del germen en el organismo es la digestiva. Las bacterias son captadas, en virtud de un proceso de endocitosis, por las clulas epiteliales que recubren las vellosidades intestinales. El inculo necesario para causar la enfermedad depende de: 1) la inmunidad del husped; b) la acidez gstrica, y c) la virulencia de Listeria. La listeriolisina O es una hemolisina que se comporta como un importante factor de virulencia. La fagocitosis de Listeria estimula la liberacin de listeriolisina O. sta se une a las membranas de los macrfagos, lo cual permite a los grmenes escapar de los fagolisosomas, as como persistir en aqullos y multiplicarse. La diseminacin por el organismo depende de la invasin directa por Listeria del torrente circulatorio o de su circulacin en los monocitos infectados. Se sabe tambin, por accidentes de laboratorio y por la experiencia de los veterinarios, que L. monocytogenes puede invadir la piel y la conjuntiva por exposicin directa. Por otra parte, el 26% de los contactos de pacientes con listeriosis excreta el microrganismo por las heces, en contraste con el 1% de la poblacin no expuesta. Algunos enfermos con listeriosis generalizada sufren una enterocolitis leve en los das precedentes, lo que lleva a suponer que la alteracin de la flora intestinal, por cualquier causa, podra favorecer la invasin por L. monocytogenes. Asimismo, se ha demostrado la aparicin de focos de listeriosis en pacientes hospitalizados, casi siempre inmunodeprimidos, as como en las salas de neonatos. La mayora de las series amplias de listeriosis revelan que ms de la mitad de los pacientes son portadores de alguna enfermedad subyacente, como linfomas, o reciben algn tratamiento citosttico o glucocorticoide responsable de inmunodepresin. Diversos estudios clnicos y de experimentacin animal ponen de manifiesto que el mecanismo de defensa ms importante frente a L. monocytogenes son los linfocitos T, responsables de la inmunidad celular. Al igual que las micobacterias, los hongos, Salmonella y Brucella, Listeria es capaz de sobrevivir en los macrfagos, como ya se ha expuesto. Al parecer, tambin las inmunoglobulinas desempean un papel de cierta importancia. La anatoma patolgica de la listeriosis humana se caracteriza por la formacin de abscesos, cuando las lesiones son recientes, y de agregados histiocitarios (los autnticos granulomas epitelioides son raros) cuando llevan ms tiempo de evolucin, en multitud de rganos, sobre todo hgado, bazo, ganglios linfticos, tubo digestivo, vescula biliar, vas respiratorias y pulmn, corazn, cerebro, suprarrenales y piel. Cuadro clnico. La existencia de portadores transitorios asintomticos de L. monocytogenes es lo ms comn.

de orina es normal. Slo el hemocultivo puede establecer el diagnstico. La afeccin evoluciona en pocos das de modo favorable para la madre, que se recupera espontneamente sin tratamiento. Sin embargo, parece existir un riesgo fetal evidente, pues si bien hay ejemplos de bacteriemia demostrada en la embarazada que no afectaron al feto, en otras ocasiones la infeccin alcanza a ste por va transplacentaria, produciendo el aborto o el parto prematuro de un nio muerto o enfermo.

Listeriosis seudomononuclesica
La caracterstica principal del sndrome es la existencia de faringitis febril, con adenopatas cervicales, que a veces son generalizadas, y posibilidad de hepatosplenomegalia. Suele haber leucocitosis con monocitosis moderada (del orden del 8%). Sin embargo, los pacientes pueden presentar, adems, fiebre alta de comienzo brusco, con escalofros o sin ellos, cefalalgia y mialgias generalizadas, conjuntivitis y exantema macular. La reaccin de Paul-Bunnell es negativa y, en cambio, puede aislarse L. monocytogenes de la sangre y de la extensin farngea.

Infecciones focales
Se han descrito ulceraciones cutneas, sin ninguna caracterstica especial, en las que la tincin de Gram y el cultivo descubren Listeria. Aparecen en los veterinarios, por contacto directo con los animales enfermos, as como en el personal de laboratorio por inoculacin directa inadvertida. Existen asimismo infecciones oculares, sobre todo conjuntivitis purulenta y, con menor frecuencia, uvetis anterior aguda, adquiridas por inoculacin directa y como manifestacin aislada de la listeriosis, aunque pueden formar parte tambin de una sepsis o ser un signo ms de la granulomatosis infantisptica. La conjuntivitis purulenta provoca, en ocasiones, una ulceracin corneal y, como se acompaa de adenopata regional, se configura un sndrome oculoglandular de naturaleza listerisica. La tincin de Gram y el cultivo establecen el diagnstico.

Listeriosis graves
Las principales son la granulomatosis infantisptica, la sepsis o bacteriemia de origen desconocido, la meningoencefalitis y algunas infecciones focales.

Granulomatosis infantisptica
Se transmite por va transplacentaria, por lo que el futuro recin nacido la contrae en el tero. Suele haber signos de amnionitis o el lquido amnitico est manchado de meconio. El nio puede nacer muerto o fallecer en los primeros minutos de la vida extrauterina. Si sobrevive su estado suele ser muy grave, con fiebre, lesiones cutneas en forma de ppulas que luego se ulceran, conjuntivitis, granulomas en la pared posterior farngea, vmitos y diarreas, hepatosplenomegalia, neumona, as como posible derrame pleural y pericrdico, con tos, disnea, cianosis e insuficiencia cardaca, de evolucin casi siempre letal a corto plazo. La presencia de meningitis, demostrada por la puncin lumbar, es frecuente pero subclnica.

Sepsis de origen desconocido o listeriosis diseminada

Listeriosis leves
Entre ellas destacan la listeriosis del embarazo, la forma seudomononuclesica y algunas infecciones focales.

Listeriosis del embarazo


Aunque puede presentarse en cualquier momento de la gestacin, predomina durante el tercer trimestre. A veces la infeccin es subclnica y pasa inadvertida o slo se manifiesta por unos pocos das de febrcula. Otras veces se manifiesta por fiebre elevada, con escalofros o sin ellos, y dolor lumbar, que sugiere una pielonefritis, aunque el sedimento

Suele aparecer: a) en recin nacidos de ms de 3 das de vida que no contrajeron la infeccin en el tero, sino durante el parto o inmediatamente despus, y b) en adultos, casi siempre mayores de 40 aos, afectos, en el 50% de los casos, de una enfermedad subyacente grave, con mayor frecuencia un linfoma, y/o sometidos a tratamiento inmunodepresor. En ambos casos se presenta un cuadro clnico inespecfico, con fiebre elevada y escalofros, que recuerda al de la sepsis por gramnegativos. Puede haber hipotensin, shock sptico y coagulopata por consumo. En ocasiones aparecen metstasis spticas, como meningitis o endocarditis. En la sangre suele haber leucocitosis, a veces con monocitosis moderada. 2333

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

El diagnstico se establece por hemocultivo. Se debe iniciar el tratamiento inmediatamente, pues el pronstico es muy malo.

tivos, prestndose tambin el diagnstico diferencial con fiebre tifoidea, tuberculosis diseminada y diversas micosis. Por ltimo, la meningitis por Listeria plantea en general el diagnstico diferencial de las meningitis con lquido turbio. Evolucin y pronstico. El curso de la granulomatosis infantisptica suele ser letal, a pesar del tratamiento antibitico, y el de la meningitis por Listeria entraa una mortalidad del 70% en ausencia de tratamiento. Sin embargo, salvo en el primer caso, la aplicacin de una teraputica antibitica adecuada permite una mejora extraordinaria del pronstico. Slo la gravedad de la frecuente enfermedad de base lo ensombrece. Tratamiento. L. monocytogenes es sensible a varios antibiticos, como penicilina G y ampicilina, que en principio son los de eleccin, pero tambin a eritromicina, tetraciclina, clindamicina, vancomicina y cloramfenicol. La dosis y la duracin de la teraputica dependen de la gravedad de la listeriosis en tratamiento. As, las infecciones del embarazo, la seudomononuclesica o la oculoglandular, que son leves, pueden tratarse con 0,5 g de amoxicilina cada 6 h por va oral o con eritromicina, administrada segn la misma pauta y dosis, si hay alergia a la penicilina. La duracin del tratamiento puede ser de 2 semanas. En la listeriosis fetal o granulomatosis infantisptica hay que administrar dosis de 240.000 U/kg y da de penicilina G, repartida cada 4 h, por va intravenosa, hasta 7 das despus de conseguida la defervescencia. Cabe aadir gentamicina, a dosis de 4,5 mg/kg/da, administrada cada 8 h por va intravenosa. La eritromicina intravenosa, a dosis de 30 mg/kg y da, fraccionada cada 6 h, puede servir como segunda opcin. La meningitis listerisica responde a la ampicilina o la penicilina G administrada segn la misma pauta e igual duracin recomendadas para la granulomatosis infantisptica. En caso de alergia a la penicilina, cabe recurrir a la eritromicina intravenosa, a dosis de 60-75 mg/kg y da, fraccionada cada 6 h. Tambin puede aadirse gentamicina. ltimamente, se han referido excelentes resultados con trimetoprima-sulfametoxazol, que se administran en dosis de 160 y 800 mg, respectivamente, por va intravenosa cada 12 h. La sepsis listerisica se trata tambin con ampicilina o penicilina G segn la misma pauta que en la meningitis. Sin embargo, dada la posibilidad de endocarditis, conviene asociar gentamicina para beneficiarse del sinergismo existente entre ambos antibiticos. La duracin de la teraputica no est bien establecida, pero parece lgico administrarla durante un mnimo de 4 semanas. La prevencin de la listeriosis requiere, por una parte, erradicar la enfermedad en los animales, ya que existen algunos casos de contagio humano a partir de ellos. La pasteurizacin de la leche y la prohibicin del consumo de carne procedente de animales enfermos pueden ser, en este sentido, de alguna utilidad. En tanto no se conozca mejor la epidemiologa de la enfermedad es imposible tomar otras medidas de control en el ser humano. No existe vacuna eficaz.

Meningitis (meningoencefalitis)
Al igual que la sepsis, la meningitis listerisica, que puede formar parte de ella como ya se ha indicado, muestra una apetencia especial por los extremos de la vida, por lo que suele afectar a recin nacidos de 3 das a un mes de vida y a adultos inmunodeprimidos, a menudo mayores de 40 aos. Como cualquier meningitis neonatal, suele cursar con manifestaciones poco evidentes, como anorexia, falta de desarrollo y a veces febrcula. No hay rigidez de nuca y la tumefaccin de las fontanelas tampoco es constante. El examen del LCR es, en general, indistinguible de cualquier meningitis purulenta y muestra pleocitosis de 150 a 3.000 clulas/L (extremos de 6 a 12.000) que suelen ser polimorfonucleares, pero a veces predominan los linfocitos, hiperproteinorraquia (hasta 700 mg/dL) e hipoglucorraquia que, sin embargo, no es constante. L. monocytogenes no siempre se observa en la tincin de Gram, pero el cultivo suele ser positivo. Los adultos con meningoencefalitis listerisica suelen ser pacientes neoplsicos y muchas veces linfomatosos. Tambin en los trasplantados se refieren cada vez con mayor frecuencia este tipo de meningitis. Por ltimo, en los cirrticos es asimismo frecuente. Por motivos ignorados, en los ltimos aos se ha comprobado su aparicin tambin en adultos mayores de 40 aos, en apariencia inmunocompetentes. En la actualidad, L. monocytogenes es la causa ms comn de meningitis en los pacientes inmunodeprimidos. El cuadro clnico puede ser muy variable. A veces es muy poco expresivo y slo se manifiesta por febrcula y alteraciones de la personalidad. Otras veces muestra un curso subagudo y, rara vez, cabe advertir una evolucin fulminante con coma precoz. Aparte del sndrome menngeo, y sin que coexista un absceso cerebral, los signos neurolgicos focales son bastante habituales, lo que seala que se trata ms de una meningoencefalitis que de una simple meningitis. As, se han descrito parlisis de los nervios craneales, hemipleja y sordera. Este cuadro clnico es muy grave, cifrndose la mortalidad entre el 12,5 y el 43%.

Infecciones focales
Se han comunicado casos de endocarditis subaguda por L. monocytogenes, todos ellos en vlvulas del corazn izquierdo lesionadas, protsicas o no. Otras infecciones focales referidas son artritis, osteomielitis, abscesos cerebrales y espinales, colecistitis y peritonitis. Se trata casi siempre de pacientes inmunodeprimidos. Datos de laboratorio y diagnstico. En las formas graves existe leucocitosis neutroflica. En el ser humano, la monocitosis no es comn, pero pueden verse elevaciones discretas de la cifra de monocitos, en particular en la forma seudomononuclesica. La VSG est ms o menos acelerada segn la gravedad de la infeccin. En caso de meningitis se presentan alteraciones licuorales ya referidas. El diagnstico definitivo es bacteriolgico y se establece gracias a la tincin de Gram y al cultivo. Recurdese la posibilidad de confusin, sobre todo con los difteroides, pero asimismo con E. rhusiopathiae y, aunque menos probable, con neumococos, H. influenzae, otros grmenes gramnegativos, estreptococos betahemolticos y Corynebacterium spp. En ltimo caso, la antigenicidad especfica y la monocitosis que produce al inocularlo al conejo, entre otras posibilidades, permiten resolver las dudas. Diagnstico diferencial. Deben destacarse otras causas de aborto, mucho ms frecuentes, como incompatibilidad Rh, toxoplasmosis y sfilis. La listeriosis leve del embarazo se confunde fcilmente con la pielonefritis o la gripe, y la forma seudomononuclesica con la mononucleosis. La sepsis listerisica es muy semejante a la causada por bacilos gramnega2334

Erisipeloide de Rosenbach
Es la enfermedad infecciosa que ms a menudo causa en el ser humano E. rhusiopathiae, agente responsable de zoonosis con importantes repercusiones econmicas y de salud pblica. Etiologa. E. rhusiopathiae es un pequeo bacilo grampositivo pleomrfico (0,2-0,4 m por 0,5-2,5 m), microaerfilo, inmvil, no esporulado ni capsulado, que puede disponerse en pequeos grupos o cadenas o aparecer como elementos aislados. Se presta a confusin con L. monocytogenes y Corynebacterium spp. La alfa-hemlisis tambin puede dar lugar a confusin con los estreptococos.

INFECCIONES POR LISTERIA Y ERYSIPELOTRIX

Epidemiologa. E. rhusiopathiae est muy difundido en la naturaleza, pues vive como comensal en la materia orgnica en descomposicin, en muchos animales salvajes y domsticos y en el tubo digestivo de cerdos aparentemente sanos. Sin embargo, puede producir infecciones en ovejas, ganado vacuno, pjaros, pavos, ratas, peces y cerdos, en los cuales causa sndromes distintos. La infeccin primaria se presenta en profesionales que tienen contacto con animales, como veterinarios, matarifes, carniceros, granjeros y otros. Patogenia. El agente penetra a travs de erosiones, casi siempre en dedos y manos de las personas que manejan la carne y productos de los animales citados. Los grmenes suelen quedar confinados en la dermis, en donde producen una reaccin inflamatoria con edema e infiltrados linfocitarios y de clulas plasmticas, pero en el 10% de los casos determinan linfangitis y alcanzan los ganglios linfticos regionales. Rara vez causan bacteriemia. Cuadro clnico. La enfermedad predomina en verano y otoo. Despus de un perodo de incubacin de 2-7 das, aparece en un dedo o en la mano una zona tumefacta, de color rojo prpura, dolorosa y de lenta progresin centrfuga denominada erisipeloide (fig. 17.16). Puede alcanzar la mueca y, raras veces, extenderse por el antebrazo, as como pasar de un dedo al contiguo. Las articulaciones de los dedos implicados quedan rgidas y dolorosas. A veces aparecen vesculas, pero la supuracin es rara, lo cual resulta til para el diagnstico diferencial. Al mismo tiempo, la lesin palidece por el centro. Como ya se ha sealado, slo en el 10% de los casos hay linfadenitis y adenopata regional. En general no hay fiebre y el estado del enfermo es bueno. Por lo comn, la enfermedad cura espontneamente en 3 semanas, aunque pueden ocurrir recadas. De forma excepcional se produce una bacteriemia que es capaz de causar endocarditis aguda o crnica, que afecta vlvulas previamente sanas. Tambin puede provocar artritis. En general, cuando aparecen estos focos metastsicos, la enfermedad cutnea ya est curada, pero la anamnesis puede ponerla de manifiesto. Diagnstico y diagnstico diferencial. A partir de la sangre, E. rhusiopathiae crece bien en los medios de cultivo ordinarios. Para aislarlo del erisipeloide hay que obtener una biopsia cutnea que comprenda todo el grosor de la piel del borde en progresin y cultivarlo en caldo. El diagnstico diferencial debe establecerse sobre todo con la erisipela, que suele asentar en la cara y el cuero cabelludo, se acompaa de linfangitis y adenopata y, adems, hay fiebre, afectacin del estado general y leucocitosis. Tratamiento y prevencin. La penicilina G es el antibitico de eleccin. Una sola inyeccin intramuscular de 1.200.000 U de penicilina benzatina cura la forma localizada de la enfermedad. En caso de alergia, se administran 500 mg de eritromicina por va oral cada 8 h durante 7 das. En la endocarditis se dan hasta 24.000.000 U diarios de penicilina G, en dosis repartidas cada 4-6 h por va intravenosa. Con cierta frecuencia hay que recurrir a la ciruga. Pese a estas elevadas dosis, la mortalidad es del 25%. En la artritis se administran 4-8 millones. Como alternativa cabra ensayar la cefalotina, que es ac-

Fig. 17.16. Erisipeloide del dorso de la mano.

tiva in vitro, aunque falta experiencia prctica. Otros antibiticos activos in vitro, como la clindamicina, las tetraciclinas y el cloramfenicol, son bacteriostticos. La vancomicina no es eficaz. La prevencin estriba en el empleo de guantes por parte de toda persona profesionalmente expuesta a la infeccin.

Bibliografa especial
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Infecciones por Bacillus. Carbunco


G. Pidrola Angulo

Carbunco
El carbunco, pstula maligna o ntrax, es una enzootia de vidos, bvidos y cpridos, producida por Bacillus anthracis, que afecta a la especie humana a partir de dichos herbvoros o de sus productos. Etiologa. B. anthracis es un bacilo de 3-8 m por 1-2 m, recto y de extremos cortados en ngulo recto. Cuando proviene de productos patolgicos, se presenta aislado o en cadenas cortas, con una cpsula que suele rodear varios elementos. Cuando se observa a partir de un cultivo, las cadenas son ms largas y se asemejan a una caa de bamb. Es grampositivo, inmvil y esporulado en cultivos viejos, en el suelo y en restos cadavricos de animales infectados; la espora es central y no deformante. Es una bacteria aerobia estricta y de fcil crecimiento en medios comunes. Adems del antgeno polipeptdico capsular antifagocitario, posee una exotoxina con tres factores: edematgeno, protector y letal. Su produccin est codificada por un plsmido. Mientras que las formas vegetativas de B. anthracis se destruyen fcilmente por el calor y los desinfectantes, las esporas son muy resistentes, requirindose para su destruccin la ebullicin durante 10 min, el autoclave a 120 C o el horno a 160 C durante 6 min. Epidemiologa. Los animales, principalmente los ganados bovino y ovino, se infectaran por ingestin de pastos contaminados con esporas del suelo, donde pueden persistir durante aos, sobre todo si fallecen nuevos animales, en cuyos restos cadavricos (huesos), dejados sin enterrar o a escasa profundidad, se produce la esporulacin. La enzootia est extendida por todo el mundo. El carbunco agrcola afecta a personas que se hallan directamente en contacto con animales, como pastores, vaqueros, obreros del campo, esquiladores, veterinarios, matarifes, carniceros, etc. Accidentalmente es posible la ingesta de carne o vsceras de animales enfermos (carbunco digestivo) o el contagio por vectores hematfagos, como la mosca del caballo (Stomoxys). El carbunco industrial afecta a individuos que manejan cuero, pelos, lanas o crines de animales enfermos, siendo una enfermedad profesional de peleteros, traperos, colchoneros, cardadores de lana, guanteros, boteros, etc. El cuadro es entonces de carbunco respiratorio, aunque el uso de brochas contaminadas ha sido causa de epidemia de pstula maligna. En Espaa se declaran 200-300 casos anuales de la enfermedad humana. Fisiopatologa. Las vas de entrada son la piel, el pulmn o el intestino. Tras un perodo de incubacin y germinacin, que dura 2-5 das, se produce localmente la toxina, que causa necrosis de los tejidos. Aparece as una zona edematosa, inflamatoria y hemorrgica, con necrosis, que se extiende a las reas prximas. El exudado contiene leucocitos, hemates y B. anthracis. Por va linftica, los microrganismos pueden pasar a la circulacin general y localizarse en pulmn, mediastino, meninges o provocar una sepsis generalizada. Cuadro clnico. La forma clnica ms frecuente en el hombre es el carbunco cutneo (95% de los casos), y la localizacin habitual es en las zonas descubiertas (manos, cabeza, piernas). Tras 2-5 das aparece prurito en el lugar de la inoculacin y, sucesivamente, una ppula y una vescula, que se 2336

Fig. 17.17. Carbunco cutneo en el antebrazo.

transforman en un anillo de vesculas, con produccin de un exudado claro, muy rico en bacilos. Poco a poco, en el centro de la lesin se observa una escara, que produce una lcera negra, irregular, indolora, de 1-3 cm, muy tpica (carbunco). El cuadro puede acompaarse de edema y, al principio, no existe alteracin del estado general, lo que contrasta con la gran lesin local (fig. 17.17). En algunos casos pueden aparecer linfangitis y linfadenopatas, con afectacin febril e, incluso, infecciones secundarias con exudado purulento, que por s mismas no son tpicas del cuadro de pstula maligna. La escara negra puede curar en varios das, en cuyo caso se desprende y el crter ulceroso cicatriza por tejido granulomatoso. En otros casos, el proceso local de edema y hemorragia se hace ms ostensible y aparece un shock sptico. Las complicaciones como meningitis agravan el pronstico, que, sin tratamiento, entraa una letalidad del 20%. El edema maligno es un cuadro cutneo, en el que predomina el edema masivo sobre la escara. sta aparece indurada y con mltiples ampollas, y existe toxemia general, que recuerda el cuadro de la erisipela, pero ms grave. El carbunco pulmonar, con puerta de entrada area, comienza con signos inespecficos de enfermedad respiratoria (febrcula, tos, mialgia, fatiga, etc.) que, tras 2-4 das, dan lugar a un cuadro grave de distrs respiratorio, con disnea, cianosis, estridor, fiebre alta, intensa sudacin y tos con expectoracin hemoptoica. La rapidez del ensanchamiento mediastnico es caracterstica. La enfermedad puede progresar a septicemia o meningitis y la letalidad es muy elevada. El carbunco gastrointestinal, sumamente raro, aparece a los 2-5 das de la ingestin de carne contaminada. Los sntomas son inespecficos (fiebre, nuseas, vmitos, dolor abdominal) o ms graves, como vmitos y diarrea sanguinolentos, etc. La enfermedad puede progresar a toxemia, shock y, en el 50% de los casos, a la muerte. Diagnstico. La historia clnica, que incluya la profesin del paciente y el contacto con posibles animales enfermos, es fundamental. En el carbunco cutneo la lesin descrita es altamente sospechosa del cuadro. Se debe obtener una muestra a partir de la serosidad o del lquido de las vesculas y someterla a una tincin para observar los tpicos bacilos antes descritos. Puede emplearse una tincin de Gram con anticuerpos fluorescentes. En todos los casos hay que realizar un cultivo en medios habituales para comprobar que estos bacilos esporulados son aerobios, inmviles, capsulados, se lisan por fagos especficos (, W y L) y producen un poder patgeno experimental en el cobayo. Todo ello diferencia a B. anthracis de las numerosas especies saprofitas del gnero Bacillus, denominadas antracoides.

INFECCIONES POR BACILLUS. CARBUNCO

De la misma forma se deben procesar las muestras de esputo, lquido pleural, vmitos, heces, LCR y sangre (el hemocultivo se har sistemticamente), segn las sospechas del cuadro clnico. El diagnstico indirecto mediante microhemaglutinacin en muestras dobles de suero permite comprobar el aumento del ttulo de anticuerpos, que por otra parte puede estar elevado en individuos recin vacunados. Diagnstico diferencial. El carbunco cutneo debe diferenciarse de cuadros locales semejantes, de un gran ntrax estafiloccico, tularemia, ndulo de los ordeadores, peste y dermatitis pustular contagiosa. La desproporcin entre la gran lesin cutnea y los sntomas generales mnimos, en principio, la escasa alteracin del hemograma y el estudio bacteriolgico apoyan el diagnstico. El carbunco respiratorio debe diferenciarse de todas las neumonas, y el digestivo de las gastroenteritis. En el caso de las meningitis, el diagnstico diferencial debe realizarse con otros cuadros purulentos y hemorrgicos de esta localizacin. Tratamiento. El antibitico de eleccin es la penicilina G, que debe administrarse lo ms precozmente posible, en dosis de 2-3 millones de unidades, cada 4-6 horas, al menos durante 7 das. Si el cuadro es grave o se trata de localizaciones no cutneas, las dosis deben llegar a 20-24 millones de unidades, por va intravenosa, durante 10-15 das, segn la evolucin del proceso. En caso de hipersensibilidad a los betalactmicos, pueden usarse los macrlidos. Profilaxis. Las mejores medidas para la prevencin de la enfermedad en los individuos expuestos son la proteccin de piel y mucosas y la vacunacin. Es importante el uso de guantes y mascarillas, para lo cual se requiere una educacin sanitaria. La vacuna, realizada con el antgeno protector purificado, requiere tres inyecciones subcutneas de 0,5 mL con 2 semanas de intervalo, y una dosis de recuerdo anual.

Infecciones por Bacillus cereus


Dentro del gnero Bacillus, la especie B. cereus, en la que se distinguen tres subespecies, es junto a B. anthracis la nica capaz de producir cuadros patgenos, del tipo de toxiinfecciones alimentarias, infecciones oculares, abscesos pulmonares y cuadros menngeos, seos y endocarditis. B. cereus constituye parte de la flora normal del intestino humano y sus esporas aparecen en el suelo, como las de los antracoides. Origina varias toxinas: una enterotoxina que se destruye a 56 C en 5 min y produce diarrea, a travs del sistema AMP cclico; otra, incriminada en los cuadros emticos, no estimula este sistema, es termostable y produce vmitos en los monos (M. rhesus). Una tercera toxina causa necrosis intensa en intestino y cerebro. El cuadro alimentario se produce a partir de alimentos contaminados (con ms de 105 bacterias/g), entre los que se han descrito el arroz cocido, la crema de vainilla, la jalea de carne y la carne de vaca hervida. Cabe destacar el arroz cocido o frito preparado en restaurantes chinos, que es hervido primero (lo que no destruye las esporas), luego almacenado a temperatura ambiente para que no se apelmace (lo que hace germinar la bacteria y producir las toxinas) y posteriormente se calienta o fre unos segundos antes de su ingestin (sin que se destruya la toxina termostable).

Los cuadros clnicos aparecen en forma epidmica con una tasa de ataque de 50-100% y pueden ser de dos tipos: Cuadro diarreico, con 6-14 h de incubacin, en el que destaca la diarrea acuosa (100% de los casos), con dolor clico abdominal y vmitos (25%), sin fiebre. Es similar al cuadro de toxiinfeccin por Clostridium perfringens y desaparece en 24 h, sin tratamiento alguno. Sndrome del restaurante chino, con vmitos en todos los casos, y retortijones, de 2-3 h de incubacin y raras veces diarrea (33%). Es un cuadro autolimitado, que en 8-9 h desaparece, y debe diferenciarse de la intoxicacin por enterotoxina estafiloccica. Adems de los cuadros alimentarios, B. cereus se describe cada vez con mayor frecuencia como productor de diferentes cuadros clnicos de tipo neumonas, endocarditis, pericarditis, osteomielitis, bacteriemias, sepsis, peritonitis y panoftalmitis muy graves. Estos cuadros aparecen en situaciones de inmunodepresin o asociados a traumatismos, heridas, quemaduras, drogadiccin o tcnicas quirrgicas no aspticas. Dado que, en razn de su ubicuidad, es frecuente aislar especies de Bacillus en las muestras clnicas remitidas a los laboratorios que se consideran contaminantes, son necesarios unos criterios de infeccin significativa. stos fueron descritos por SLIMAN en 1987: a) aislamiento de Bacillus spp en una muestra clnica habitualmente estril y en, al menos, un hemocultivo; b) aislamiento en dos hemocultivos en diferentes ocasiones, y c) aislamiento en una muestra clnica obtenida por un procedimiento quirrgico, en una localizacin que presenta signos de infeccin. El tratamiento comprende el uso de antimicrobianos y, si es necesario, el drenaje quirrgico de los tejidos necrticos. Dado que ms del 60% de las cepas aisladas en Espaa producen betalactamasas, los antibiticos ms indicados son los aminoglucsidos, el ciprofloxacino y, en las infecciones graves, la vancomicina o la teicoplanina. Otras especies del gnero Bacillus aisladas en los ltimos aos originan cuadros clnicos semejantes a los generales producidos por B. cereus. As, se identifican B. licheniformis, B. subtilis, B. pumilus y B. pantothenticus.

Bibliografa especial
BARNHAM M, WRITE D, MELLING J, GILBERT RJ. Bacillus cereus infect. J Clin Pathol 1980; 33: 314-315. DOMNGUEZ-CARMONA M. Zoonosis: carbunco. En: PIDROLA G, REY J, DOMNGUEZ M, CORTINA P, GLVEZ R, SIERRA A et al (eds). Medicina preventiva y salud pblica, 9.a ed. Barcelona, Masson-Salvat, 1991; 720-745. EDITORIAL. Bacillus cereus as a systematic pathogen. Lancet 1983; 2: 1.469. PIDROLA G. Bacillus. En: PUMAROLA A, RODRGUEZ A, GARCA JA, PIDROLA G (eds). Microbiologa y parasitologa mdica, 2.a ed. Barcelona, Salvat, 1987; 381-386. RICHARD V, VAN DER ARMERA P, SNOCCK R, DANEAU D, MEUNIER F. Nosocomial bacteremia caused by Bacillus species. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988; 7: 783-785. SLIMAN R, REHM S, SHLAES DM. Serious infections caused by Bacillus species. Medicine 1987; 66: 218-223. TURNBULL PBC, KRAMER JM. Bacillus. En: BARLOWS A, HAUSLER WJ HERRMANN KL, ISENBERG HD, SHADOMY HJ (eds). Manual of clinical microbiology. Washington, American Society for Microbiology, 1991; 296-303.

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Infecciones por Legionella


E. Bouza Santiago y M. Rodrguez Crixems
Se denomina legionelosis al conjunto de sndromes y entidades clnicas causadas por cualquiera de los miembros de una nueva familia y gnero de bacterias (Legionellaceae, Legionella) desconocidas hasta 1977. Legionella pneumophila, la especie ms importante del gnero, fue descubierta como resultado de una intensa investigacin que sigui a un brote epidmico de neumona surgido entre los asistentes a la convencin anual de la Legin Americana (enfermedad de los legionarios) celebrada en un hotel de la ciudad de Filadelfia en julio de 1976. En ella se produjeron 180 casos de neumona con una elevada mortalidad. Tras el brote de Filadelfia, estudios retrospectivos sobre material de archivo permitieron saber que esa misma bacteria ya haba sido aislada en 1947 y que era el agente causal no slo de brotes previos de neumona, sino tambin de la epidemia de un cuadro gripal benigno, no neumnico, ocurrido en la ciudad de Pontiac en 1968 (fiebre de Pontiac). En el tiempo transcurrido desde entonces, la legionelosis se ha convertido en una enfermedad relativamente comn, que causa sobre todo neumonas espordicas o epidmicas. Con menor frecuencia es responsable de un cuadro febril no neumnico y seudogripal y de infecciones extrarrespiratorias espordicas. En la actualidad, aunque L. pneumophila contina siendo la especie ms a menudo responsable de infeccin en el hombre, se han descrito ms de 30 especies dentro del gnero. Dada la semejanza clnica entre los cuadros producidos por las distintas especies, a lo largo de esta exposicin se har referencia a L. pneumophila, excepto que se especifique lo contrario. Etiologa. L. pneumophila es un bacilo estructuralmente gramnegativo, aunque en muestras clnicas se tie muy mal con la tincin de Gram. Es aerobio estricto, no forma endosporas ni tiene cpsula; es mvil mediante un flagelo polar o lateral. En condiciones normales mide 0,5-1 m de anchura y 2-4 m de largo, aunque es relativamente frecuente encontrar formas largas de ms de 20 m. La bacteria no es cidoalcohol-resistente y no se tie, o lo hace mal, con variantes del Gram, metenamina argntica Gridley, PAS o hematoxilina-eosina. Su demostracin requiere la impregnacin de plata de Dieterle o sus modificaciones o las tcnicas de Gimnez, toluidina o Giemsa. La tincin con anticuerpos fluorescentes especficos, que se detalla ms adelante, es la ms utilizada. Una caracterstica muy peculiar de esta familia es la existencia en su pared de cidos grasos de cadena ramificada. El estudio de la composicin de dichos cidos grasos se est utilizando, junto con otras tcnicas serolgicas o de hibridacin de DNA, para la identificacin de especie. Su aislamiento en cultivo es difcil, pues se trata de un microrganismo exigente en sus requerimientos nutricionales, puesto que para crecer necesita L-cistena y sales de hierro (pirofosfato frrico). El medio de cultivo ms utilizado en la actualidad es el agar alfa-BCYE. Dicho medio puede incorporar algunos antibiticos que lo convierten en selectivo. Actualmente se han desarrollado otros medios de cultivo, algunos de ellos selectivos y otros, como el BALM, basado en la capacidad de Legionella de utilizar como fuentes de carbono y energa los productos extracelulares de las algas azules. Legionella es un gnero muy estricto con el pH de los medios de cultivo, que debe ser de 6,9, y requiere una atmsfera hmeda con 2,5% de CO2 y una temperatura de 35-37 C. Crece lentamente en los medios artificiales; al cabo de 2-3 das aparecen unas colonias puntiformes que, a la semana, 2338

Fig. 17.18. Colonias de Legionella pneumophila sobre BCYE agar. Colonias circulares, convexas, con aspecto similar al cristal cortado.

alcanzan un tamao de 3-4 mm. Las colonias son circulares, de bordes regulares, convexas, grisceas, brillantes y con aspecto de incrustaciones que recuerdan el cristal cortado (fig. 17.18). Un aislamiento puede ser, hasta el momento, identificado definitivamente como Legionella si, adems de cumplir las caractersticas de crecimiento y cultivo antes sealadas, se tie con anticuerpos fluorescentes, se aglutina en porta con antisueros especficos o presenta por cromatografa o hibridacin del DNA caractersticas propias. Adems de L. pneumophila, hoy en da se conocen ms de 30 especies de la familia Legionellaceae, de las que al menos 23 poseen ya un nombre definitivo. En ellas se han descrito ms de 50 serotipos distintos, de los que slo L. pneumophila tiene 14 conocidos en la actualidad. Se sabe ya la implicacin clnica de muchas de estas especies, mientras que otras han sido aisladas exclusivamente de fuentes ambientales (tabla 17.32). Hay que destacar, no obstante, que la inmensa mayora de las infecciones humanas estn causadas por L. pneumophila y, en concreto, por el serotipo 1, responsable del brote de Filadelfia. Anatoma patolgica. Las alteraciones macroscpicas que caracterizan a esta enfermedad se limitan por lo general a los pulmones, que aparecen aumentados de peso y con consolidacin lobulillar (bronconeumona) o lobular. En ms de la mitad de los casos se comprueba en la autopsia un derrame pleural, por lo general poco abundante y no hemorrgico. Los hallazgos microscpicos pulmonares son muy semejantes a los de la neumona lobular (neumoccica) clsica. Mediante tinciones especiales pueden verse numerosos bacilos en el interior de macrfagos y polimorfonucleares y algunos fuera de las clulas. Para dicha demostracin suelen utilizarse la impregnacin de plata de Dieterle o las tinciones de Wolbach o Gimnez que, aunque no son especficas para esta bacteria, resultan altamente sugestivas en el contexto anatomopatolgico adecuado y deben ser incluidas en la actualidad de forma sistemtica en el anlisis de las muestras de tejido pulmonar. Las tcnicas de identificacin ms especficas son la tincin con anticuerpos fluorescentes especficos y la hibridacin in situ con sondas de DNA. Slo se ven microrganismos fuera del pulmn y los rganos torcicos en contadas ocasiones, siendo los lugares de

INFECCIONES POR LEGIONELLA

TABLA 17.32. Especies y serogrupos del gnero Legionella


Especies L. pneumophila L. bozemanii L. micdadei L. dumoffii L. gormanii L. longbeachae L. jordanis L. oakridgensis L. wadsworthii L. feeleii L. sainthelensi L. anisa L. maceachernii L. jamestowniensis L. rubrilucens L. erythra L. hackeliae L. spiritensis L. parisiensis L. cherri L. steigerwaltii L. santicrucis L. israelensis L. londiniensis* L. nautarum* L. lansingensis* L. shakespearei*
* Nombre de especies propuesto.

Serogrupos 1-14 1-2 1 1 1 1-2 1 1 1-2 1-2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Aislados Humano y ambiental Humano y ambiental Humano y ambiental Humano y ambiental Ambiental Humano Humano y ambiental Ambiental Humano Humano y ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Humano Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Ambiental Humano Ambiental

afectacin ms frecuentes en dichos casos el hgado, el bazo, los ganglios linfticos, la mdula sea, el endocardio y los riones, lo que confirma la legionelosis como una enfermedad con potencial afectacin multisistmica de diseminacin hematgena. Epidemiologa y fisiopatologa. L. pneumophila est ampliamente distribuida por la naturaleza y requiere un alto grado de humedad relativa. Vive habitualmente en aguas de ros y lagos y en el agua clorada de consumo, incluida la de los grifos y las duchas de la red general. En la red de agua pueden aislarse en concentraciones menores o iguales a 104/L, en particular en el sistema de agua caliente. Dichos aislamientos ambientales no presentan diferencias bioqumicas, serolgicas, tintoriales o morfolgicas con los microrganismos obtenidos en clnica. Por el contrario, no existen datos que permitan afirmar que Legionella puede actuar como un saprofito humano. Existen varios estudios que demuestran la presencia de anticuerpos frente a L. pneumophila y no pneumophila, con ttulos iguales o superiores a 1/128 en diversos animales domsticos, como caballos, cerdos y corderos, lo que sugiere su alta exposicin al microrganismo, pero su papel en la ecologa de Legionella es an desconocido. Las especies de Legionella se diseminan suspendidas en aerosoles, y el hombre adquiere la enfermedad por va respiratoria; no se acepta que exista la transmisin de persona a persona. Ante exposiciones continuas se debe admitir que la enfermedad se produce cuando la agresin bacteriana es cualitativa o cuantitativamente importante o cuando existen factores predisponentes en el husped. La legionelosis es ms frecuente en verano y otoo, tanto en los casos espordicos como en los epidmicos, y geogrficamente su distribucin es universal. La edad media de los pacientes con legionelosis pulmonar oscila entre 55 y 60 aos y no difiere de la de otros tipos de neumona en el adulto. En un principio, la legionelosis se consider poco frecuente en el nio. No obstante, su incidencia en un grupo de 206 nios hospitalizados por neumona en estudios prospectivos fue del 6,8%, slo ligeramente inferior a la incidencia en adultos. Los factores de riesgo para esta enfermedad no se conocen con exactitud, pero no cabe duda de que incide con ma-

yor frecuencia en los pacientes fumadores, en alcohlicos y en los que padecen enfermedades que entraan defectos en los mecanismos de defensa respiratorios. Las enfermedades de base ms frecuentes en los pacientes con infeccin por Legionella son la enfermedad obstructiva pulmonar crnica, los trastornos cardiovasculares, el alcoholismo, la diabetes mellitus, las enfermedades renales, las neoplasias de todo tipo, los trasplantes renales y cardacos, la leucemia de clulas peludas, las enfermedades autoinmunes y los procesos tratados con glucocorticoides. La incidencia de neumona por L. pneumophila puede estimarse slo de forma aproximada sobre la base de los estudios existentes. Algunos autores estiman que el 0,3-15% del total de neumonas se debe a este microrganismo. En el caso de pacientes inmunodeprimidos, el riesgo de padecer neumona por L. pneumophila es 9 veces superior al de la poblacin normal. A pesar de la amplia difusin reciente de los conocimientos sobre esta enfermedad, el 3,6-6,8% de las neumonas comprobadas por autopsia estn causadas por Legionella y a menudo dicho diagnstico pas clnicamente inadvertido. Las epidemias de legionelosis descritas han sido muy numerosas. Por lo general ocurren en instituciones que comparten una red de agua o un sistema de distribucin comn de aire acondicionado, como hoteles, hospitales o fbricas. En dichos sistemas con frecuencia ha podido detectarse la existencia de uno o ms puntos donde la humedad y la temperatura permiten el sobrecrecimiento de Legionella, que posteriormente es diseminada por mecanismos que forman aerosoles (duchas, sistemas de aire acondicionado). Algunos de estos brotes pudieron controlarse tras la reparacin de defectos en dichos sistemas y mediante la hipercloracin de las aguas o calentndolas a temperaturas superiores a 60 C. Cuadro clnico. La legionelosis es una enfermedad multisistmica de la que hoy se conocen dos formas mayores: una forma sin afectacin pulmonar, de resolucin rpida y espontnea, que cursa de manera inespecfica (fiebre de Pontiac), y una forma neumnica, asociada a una importante morbilidad y mortalidad, que comprende la mayora de los casos diagnosticados en la actualidad. No obstante, progresivamente se han descrito excepciones a estas dos formas clnicas, que se tratan ms adelante. La denominada fiebre de Pontiac tiene un perodo de incubacin medio de 36 h y una alta incidencia entre los individuos expuestos. Se caracteriza por fiebre, cefalea e intensas mialgias, sin afectacin del tracto respiratorio inferior, que se resuelven espontneamente al cabo de unos das. La mayora de los casos de legionelosis cursan con neumona y se producen tanto en brotes epidmicos como en forma espordica. El perodo de incubacin se estima entre 2 y 10 das y se afectan sobre todo los varones y las personas mayores de 50 aos. El episodio comienza con prdromos inespecficos caracterizados por malestar general, mialgias, cefalea, tos seca y escalofros; con algunas excepciones, la fiebre alta es un dato constante, tanto en pacientes normales como en inmunodeprimidos. El cuadro progresa en 48-72 h y las manifestaciones respiratorias son las ms importantes en el perodo de estado. En el 20-40% de los casos aparece disnea, dolor torcico y expectoracin hemoptoica. La tos, seca en las fases iniciales, puede hacerse luego productiva e incluso ser llamativa la purulencia del esputo. Algunos casos llegan a desarrollar sndrome de distrs respiratorio del adulto y requieren ventilacin mecnica. Junto con las manifestaciones respiratorias pueden aparecer alteraciones digestivas, neurolgicas, renales y otras. En el 20-50% de los casos hay diarrea acuosa, cuya presencia en un paciente con neumona se considera un dato estadsticamente significativo en favor de legionelosis. El 20% de los enfermos tienen nuseas y vmitos. El dolor abdominal o la ictericia son poco frecuentes. Desde el comienzo llam la atencin la presencia de manifestaciones neurolgicas importantes, no claramente justifi2339

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR BACTERIAS

Fig. 17.19. Radiografa de trax. Condensacin homognea, de tipo alveolar, en el lbulo medio derecho. Neumona por Legionella pneumophila.

cadas por los niveles de hipoxemia ni por la fiebre de los pacientes. En una revisin de las manifestaciones neurolgicas de la legionelosis, el 43% de los pacientes tuvieron sntomas y signos relacionados con el SNC. Por lo general, se trata de alteraciones del nivel de conciencia, cefalea, alucinaciones visuales y otros datos de encefalopata difusa, que suelen resolverse con rapidez. En ocasiones, la enfermedad se presenta con manifestaciones cerebelosas, polineuropata, corea, convulsiones, signos focales que semejan accidentes vasculares cerebrales e, incluso, en muy pocos casos, con alteraciones menngeas. La presencia de disartria y/o ataxia en un paciente con neumona constituye un dato estadsticamente significativo en favor de legionelosis. Es frecuente la presencia de grados variables de insuficiencia renal, que pueden explicarse por hipovolemia o shock. En algunos casos ha podido demo