WHO VSQ 97.01 Fre

WHO/VSQ/97.01 ORIGINAL : ANGLAIS DISTR.
: GNRALE
Guide OMS des normes relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF)
Partie 1 : Modes opratoires normaliss et formules originales de fabrication
Vaccins et Produits Biologiques
Organisation mondiale de la Sant

OMS
WHO/VSQ/97.01 ORIGINAL : ANGLAIS DISTR. : GNRALE
Guide OMS des normes relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF)
Partie 1 : Modes opratoires normaliss et formules originales de fabrication
Vaccins et Produits Biologiques
Organisation mondiale de la Sant

OMS
Le Dpartement Vaccins et produits biologiques remercie les donateurs dont lappui financier but non spcifi a rendu possible llaboration de la prsente publication.
Guide OMS des normes relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) Partie 1 : Modes opratoires normaliss et formules originales de fabrication Partie 2 : Validation
Numros de rfrence pour les commandes : Partie 1 : WHO/VSQ/97.01 Partie 2 : WHO/VSQ/97.02

La prsente publication a t labore par lancien service Fourniture et Assurance de la Qualit des Vaccins du Programme mondial des Vaccins et Vaccinations Il fait dsormais partie de la documentation de lquipe Accs aux technologies du Dpartement Vaccins et produits biologiques
(Version anglaise imprime en mai 2001) Cette publication est disponible sur Internet : www.who.int/vaccines-documents/ Pour commander des exemplaires, sadresser : Organisation mondiale de la Sant Dpartement Vaccins et produits biologiques CH-1211 Genve 27 (Suisse) Tlcopie : +41 22 791 4227 Adresse lectronique : vaccines@who.int
Organisation mondiale de la Sant, 1997

Tous droits rservs. Il est possible de se procurer les publications de lOrganisation mondiale de la Sant auprs de lquipe Marketing et diffusion, Organisation mondiale de la Sant, 20 avenue Appia, 1211 Genve 27 (Suisse) (tlphone : +41 22 791 2476 ; tlcopie : +41 22 791 4857 ; adresse lectronique : bookorders@who.int). Les demandes relatives la permission de reproduire ou de traduire des publications de lOMS que ce soit pour la vente ou une diffusion non commerciale doivent tre envoyes lunit Publications, ladresse ci-dessus (tlcopie : +41 22 791 4806 ; adresse lectronique : permissions@who.int). Les appellations employes dans la prsente publication et la prsentation des donnes qui y figurent nimpliquent de la part de lOrganisation mondiale de la Sant aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorits, ni quant au trac de leurs frontires ou limites. Les lignes en pointill sur les cartes reprsentent des frontires approximatives dont le trac peut ne pas avoir fait lobjet dun accord dfinitif. La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agrs ou recommands par lOrganisation mondiale de la Sant, de prfrence dautres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique quil sagit dun nom dpos. LOrganisation mondiale de la Sant ne garantit pas lexhaustivit et lexactitude des informations contenues dans la prsente publication et ne saurait tre tenue responsable de tout prjudice subi la suite de leur utilisation.
ii
Table des matires

Abrviations ........................................................................................................................... v 1. Introduction et vocation de ce guide................................................................................ 1 2. Bonnes pratiques de fabrication (BPF)............................................................................. 2 3. Gestion de la qualit ......................................................................................................... 3 4. Documentation................................................................................................................. 5 4.1 4.2 4.3 4.4 Modes opratoires normaliss, spcifications et formules originales ........................ 5 Formulaires denregistrement des donnes ............................................................... 5 Numros didentification.......................................................................................... 5 Etiquettes ................................................................................................................. 6
5. Ensemble des rgles observer lors de la rdaction des protocoles ................................. 7 6. Modes opratoires normaliss (MON) ............................................................................. 8 7. Modle de modes opratoires normaliss (MON) .......................................................... 10 8. Formulaires denregistrement des donnes .................................................................... 13 9. Exemples de MON.......................................................................................................... 15 9.1 9.2 Exemples de MON tablis selon le modle propos ............................................... 15 Normes relatives au contenu des MON de plusieurs types de mthodes ................ 48
10. Formules originales de fabrication ................................................................................ 70 11. Priorits de la prparation des MON et des formules originales .................................. 80 Annexe 1 : Liste des documents ncessaires........................................................................ 82 Annexe 2 : Liste des titres de MON de trois fabricants de vaccins..................................... 84 Annexe 3 : Bibliographie ..................................................................................................... 98 Annexe 4 : Glossaire .......................................................................................................... 101 Annexe 5 : MON fournis par les fabricants de vaccins .................................................... 109 Annexe 6 : Exemple de formule originale de fabrication dun produit biologique hypothtique ................................................................................. 179
iii
Abrviations
AQ BPF CQ FO GQ MON OMS PE USP
Assurance de la qualit Bonnes pratiques de fabrication Contrle de la qualit Formules originales Gestion de la qualit Mode opratoire normalis Organisation mondiale de la Sant Pharmacope europenne United States Pharmacopoeia
WHO/VSQ/97.01
1. Introduction et vocation de ce guide

Ce document dorientation a t labor afin de fournir un cadre de travail permettant aux fabricants de vaccins dvaluer leurs documents existants ou en prparation dcrivant les mthodes employes pour produire, tester et contrler administrativement la fabrication dun vaccin. Ce cadre de travail est fond sur les normes de lOrganisation mondiale de la Sant (OMS) relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF), mais aussi sur dautres rglementations/lignes directrices et publications relatives aux BPF consultes au cours de llaboration de ce guide. On trouvera la liste de ces rfrences dans lannexe 3. Les termes employs, notamment le glossaire (annexe 4), et lorientation gnrale de ce guide suivent es l normes de lOMS en matire de BPF. On y trouvera un rsum de la gamme des modes opratoires crits recenss dans les documents de lOMS relatifs aux BPF (21, 27), une prsentation dun modle de mode opratoire normalis (MON) et le formulaire denregistrement des donnes qui laccompagne, plusieurs exemples de MON et des rcapitulatifs du contenu de plusieurs types de MON auquel on peut sattendre. Ce guide fournit galement des informations sur llaboration des formules originales de fabrication et des dossiers de traitement des lots, qui constituent les instructions crites et le formulaire denregistrement du processus de production et de contrle. En plus des exemples donns, les trois fabricants de vaccins qui ont collabor ce guide ont fourni une liste complte des titres de leur MON et des exemplaires de plusieurs MON de leurs tablissements. Ces listes et exemples sont prsents ici pour aider les fabricants laborer lventail complet des MON ncessaires, accompagns dinstructions suffisamment dtailles pour pouvoir les appliquer et enregistrer les donnes. Au total, on a prsent dans ce guide 24 MON offrant des exemples de lventail des documents ncessaires. Ils peuvent tre employs par les fabricants comme exemples ou comme matriel de rfrence pour laborer ou rviser leurs propres MON. Ce guide des MON et formules de fabrication originales constitue la premire partie dun volume qui en compte deux, la deuxime tant un guide de validation.
WHO/VSQ/97.01
2. Bonnes pratiques de fabrication (BPF)

LOMS dfinit les bonnes pratiques de fabrication (BPF) comme suit : un des lments de lassurance de la qualit ; elles garantissent que les produits sont fabriqus et contrls de faon uniforme et selon des normes de qualit adaptes leur utilisation et spcifies dans lautorisation de mise sur le march (27). Les BPF portent sur tous les aspects du processus de fabrication : un processus de fabrication dtermin ; des tapes de fabrication critiques valides ; des locaux, un stockage et un transport convenables ; un personnel de production et de contrle de la qualit qualifi et entran ; des installations de laboratoire suffisantes ; des instructions et des modes opratoires crits approuvs ; des dossiers montrant toutes les tapes des mthodes prcises qui ont t appliques ; la traabilit complte dun produit grce aux dossiers de traitement et de distribution des lots ; des systmes denregistrement et dexamen des plaintes. Le principe directeur des BPF est que la qualit est intgre au produit et non pas simplement teste dans un produit fini. Par consquent, lassurance de la qualit signifie non seulement que le produit rpond aux spcifications dfinitives, mais aussi quil a t obtenu par les mmes mthodes et dans les mmes conditions chaque fois quil est fabriqu. Il y a bien des faons de contrler tout cela, tels le contrle de la qualit des installations et de leurs systmes, le contrle de la qualit des produits de dpart, le contrle de la qualit de la production toutes les tapes, le contrle de la qualit des tests auxquels le produit est soumis, le contrle de lidentit des produits au moyen dun tiquetage et dun isolement appropris ou le contrle de la qualit des substances utilises et du produit obtenu par un stockage adapt. Lensemble de ces contrles doit suivre des procdures prescrites, officielles, approuves, rdiges sous forme de protocoles, de MON ou de formules originales, indiquant lensemble des tches effectues lors dun processus complet de fabrication et de contrle.
Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication
3. Gestion de la qualit
La gestion de la qualit dans lindustrie du mdicament est voque dans les BPF de lOMS relatives aux produits pharmaceutiques (27). Sont prsents dans ce document : les lments fondamentaux de la gestion de la qualit : une infrastructure approprie ou systme de qualit , englobant la structure organisationnelle, les mthodes, les processus et les ressources ; des mesures systmatiques, ncessaires pour faire en sorte quon soit suffisamment sr quun produit (ou un service) satisfera des normes de qualit donnes. Lensemble de ces mesures forme ce quon appelle lassurance de la qualit ;
les concepts assurance de la qualit, BPF et contrle de la qualit, qui sont des aspects interdpendants de la gestion de la qualit. Ils sont extrmement importants pour la fabrication et le contrle des produits pharmaceutiques.
Lassurance de la qualit englobe toutes les dispositions prises pour faire en sorte que les produits pharmaceutiques aient la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins. Si tous les documents relatifs aux BPF ne font pas mention de lassurance de la qualit, les directives OMS relatives aux BPF (27) prsentent les principes de lassurance de la qualit, qui sont de faire en sorte que : les BPF et autres codes de rglementation (BPL bonnes pratiques de laboratoire et BPC bonnes pratiques cliniques) soient respects ; les responsabilits soient clairement prcises ; tous les tests, contrles, talonnages ou validations soient effectus comme indiqu ; les produits ne soient pas vendus avant lobtention des autorisations voulues ; les produits soient correctement manipuls tout au long de leur dure dutilisation ; il existe une procdure dauto-inspection (audit de la qualit). Toutes les rglementations ou lignes directrices relatives aux BPF saccordent dire quil est essentiel que le contrle de la qualit soit indpendant de la production. Le contrle de la qualit suppose prcisment de procder des chantillonnages, de dterminer des spcifications et de tester et dapprouver des produits de dpart, des produits intermdiaires et des produits finals, de tenir des dossiers sur tous les chantillonnages, tests et inspections mens, de faire en sorte que les carts soient nots et tudis, de conserver suffisamment dchantillons pour pouvoir procder des examens futurs et de faire en sorte quaucun produit ne soit mis en circulation sans la certification exige pour obtenir lautorisation de mise sur le march (certificat dhomologation).
WHO/VSQ/97.01
Le systme de gestion de la qualit diffrera en fonction de la taille du fabricant pharmaceutique, du nombre de produits fabriqus, de la complexit des oprations et des exigences des autorits locales de rglementation. Une firme pharmaceutique peut aller dun petit tablissement ne produisant quun produit, ayant un dpartement de production et de contrle de la qualit et un programme dassurance de la qualit qui procde des audits de qualit effectus par une quipe constitue de membres du personnel de ces deux dpartements une importante firme produisant de nombreux produits et dote de divers dpartements : production, contrle de la qualit, assurance de la qualit, ingnierie et rglementation. Pour autant que le systme assurance de la qualit incorporant BPF et contrle de la qualit soit bien planifi, toutes les fonctions tant prcises et correctement mises en uvre, et quon ait tenu compte des exigences rglementaires, les tches prcises alloues aux dpartements dassurance de la qualit et de contrle de la qualit peuvent varier. Lors de la rdaction des MON, la section prcisant les responsabilits en matire dhomologation ou dautorisation devra faire apparatre la structure de gestion de la qualit de la firme. Chaque exemple de MON donn dans ce guide prsente lune des nombreuses possibilits permettant dattribuer la responsabilit de lautorisation aux services dassurance de la qualit et de contrle de la qualit et, dans plusieurs cas, lun ou lautre a t indiqu.
4. Documentation
La documentation est essentielle si lon veut faire fonctionner une firme pharmaceutique conformment aux normes relatives aux bonnes pratiques de fabrication. Le systme de documentation mis au point ou adopt doit avoir pour objectif principal dtablir, de surveiller et denregistrer la composante qualit de tous les aspects de la production et du contrle de la qualit. Plusieurs types de documents sont ncessaires pour y parvenir.
4.1 Modes opratoires normaliss, spcifications et formules originales

Les documents descriptifs donnent des instructions sur la faon dappliquer un mode opratoire ou deffectuer une tude ou dcrivent des spcifications. Les documents de type instructions sont les suivants : modes opratoires normaliss (MON), protocoles (pour les tudes de validation, de stabilit et dinnocuit) et formules originales (instructions de fabrication). Chacun dentre eux donne des instructions sur la faon deffectuer des oprations prcises. Les spcifications indiquent les caractristiques ou la composition requise dun produit, dun matriel ou dun test. Ce type de document fournit des dtails prcis permettant de dfinir la qualit des matriels entrants, la qualit de lenvironnement de production, la qualit de la production et du processus de contrle, ainsi que la qualit du produit fini.
4.2 Formulaires denregistrement des donnes

Le formulaire employ pour enregistrer les donnes lorsquon effectue une tche ou des tests ou lors de certains vnements constitue un autre type de documentation. Il peut sagir de formulaires (fiches signaltiques ou formulaires denregistrement des donnes), de rapports, de dossiers de traitement des lots ou de carnets dutilisation du matriel. Ces documents attestent que les matires premires, lenvironnement de production, le processus de production et le produit fini sont rgulirement conformes aux normes de qualit fixes.
4.3 Numros didentification

Il existe galement les systmes ou codes didentification permettant de numroter et de suivre la trace des informations et des documents. Ce sont les numros de MON, les numros dappareils, les numros de formulaire, les codes de rception et les numros de lots. Ces systmes de numrotation doivent tre conus de faon que les mthodes, les processus et les produits puissent tre retrouvs dans les registres de donnes.
WHO/VSQ/97.01
4.4 Etiquettes
Les systmes dtiquetage sont employs pour indiquer ltat du matriel ou des installations, les zones daccs limit et les mises en garde. Ils comprennent les tiquettes de matires premires, de quarantaine, de mise en circulation ou de rejet, les tiquettes permettant didentifier des zones de stockage prcises, les tiquettes de danger biologique ou de radioactivit, les tiquettes daccs limit, les tiquettes apposes sur le matriel nettoy ou en attente de nettoyage , les tiquettes intermdiaires de traitement et les tiquettes des produits finis. Toutes ces tiquettes permettent didentifier et de suivre les produits, ltat davancement dun processus de production et lassurance du bon fonctionnement du matriel. Les directives OMS relatives aux bonnes pratiques de fabrication (21, 27) et lensemble des autres lignes directrices et rglementations nationales et internationales relatives aux BPF (3, 5, 7, 11, 18, 19) soulignent la ncessit dune documentation complte. Un systme de documentation bien structur, comprenant les MON pour lanalyse et la rvision rgulires des documents, offre la structure permettant denregistrer les preuves de la qualit dun produit. Toute la documentation doit tre organise en fichiers quil faut conserver pendant une dure dtermine au-del de la date de premption du produit. Un systme de documentation bien conu nest utile que sil est bien utilis. Il doit comprendre des mthodes dassurance de la qualit pour faire en sorte que les instructions soient suivies, que les tiquettes et les systmes de numrotation soient correctement utiliss et enregistrs et que les formulaires denregistrement des donnes et les dossiers de traitement des lots soient assembls et analyss. Le contrle et lvaluation du systme de documentation en lui-mme est un instrument de gestion important qui permet une valuation constante des modifications et des rvisions ncessaires pour rester en conformit, supprimer ce qui est inutile ou superflu et amliorer les mthodes ou les processus.
5. Ensemble des rgles observer lors de la rdaction des protocoles

Tout au long des directives OMS relatives aux BPF, en plus des sections relatives aux
documents, il est souvent fait rfrence la ncessit de disposer de protocoles crits pour certains aspects prcis du processus de fabrication. Une entreprise de fabrication de produits pharmaceutiques a besoin dun large ventail de MON. Les lignes directrices et rglementations relatives aux BPF applicables aux substances pharmaceutiques, aux produits striles et aux substances biologiques de lOMS, de lUnion europenne et de plusieurs autres pays se rfrent des protocoles crits dans tous les documents. On trouvera prsente dans lannexe 2 du prsent guide une liste des titres des MON de trois fabricants de vaccins pour donner une ide des MON dont un fabricant a besoin. Lexamen des normes OMS relatives aux BPF en ce qui concerne les protocoles crits a gnr une longue liste doprations et dactivits qui doivent tre effectues en suivant des protocoles crits approuvs. Cette liste couvre les exigences relatives tous les aspects du contrle de la qualit : matires premires et matriaux de conditionnement, locaux, matriel, mthodes dpreuves, production, qualit du travail du personnel et assurance de la qualit. Lannexe 1 de ce guide donne un ventail des types de mthodes qui ncessitent un protocole crit. Selon les produits manufacturs, limportance des oprations et la structure gestionnaire de la firme, on peut en avoir besoin dautres.
WHO/VSQ/97.01
6. Modes opratoires normaliss (MON)

Les MON sont des instructions crites dtailles prcisant comment un test ou une opration administrative doivent tre effectus ou comment utiliser, entretenir et calibrer un appareil. Ils dcrivent les modes normaliss approuvs qui sont habituellement utiliss dans un tablissement appliquant les BPF. Ils indiquent exactement la faon dont les choses doivent tre faites et sont actualiss selon un calendrier dexamen et de rvision approuv, dtermin lavance (en gnral chaque anne), ou lorsque lon procde des modifications prvues de la mthode ou du matriel et des ractifs employs. Loriginal dune version valide dun MON est conserv dans un fichier central et lon en distribue des exemplaires dans les endroits o la mthode est applique. La mthode dcrivant la rdaction, la rvision et lapprobation des MON ainsi que le contrle de leur distribution constitue lun des aspects importants de lassurance de la qualit. Lexpression contrle des modifications a rcemment t introduite dans le vocabulaire de la fabrication et du contrle des produits pharmaceutiques. Cette expression est avant tout propre aux procdures de validation, mais elle peut galement sappliquer au contrle de lexamen et de la rvision des MON relatifs aux mthodes courantes. Tout MON dcrivant la distribution et le contrle des documents doit clairement indiquer les mcanismes par lesquels les MON peuvent tre modifis ou changs, depuis lvaluation et la raison dtre dun changement jusqu lapprobation finale des changements et la mise en uvre de la mthode modifie en passant par lvaluation des autres MON qui pourraient de ce fait tre modifis. Les MON sont utiliss comme rfrence par les personnes responsables de lexcution dune tche et sont galement employs pour former les nouveaux oprateurs lexcution de la mthode. Des mthodes dassurance de la qualit doivent exister si lon veut que les MON soient appliqus et correctement utiliss. Les MON se prsentent sous la forme dun document scientifique et sont rdigs en partant du principe quils seront utiliss par des personnes entranes la mthode. Ils doivent comprendre des instructions prcises pour chaque tape, dans lordre dans lequel elles se suivent, notamment concernant le travail prparatoire qui doit tre effectu avant daborder la mthode proprement dite, ainsi que des instructions relatives lenregistrement et la notification des rsultats. Il est inutile dy inclure trop de notions thoriques et gnrales ; ce dont on a besoin, ce sont des instructions claires et concises permettant dappliquer une mthode qui a t approuve. En gnral, le projet initial dun MON est rdig par la personne qui applique la mthode ou par quelquun qui la connat bien et doit comprendre la description dtaille ainsi que la dure de chaque tche. Le chef lexamine ensuite pour voir sil est complet et le personnel de contrle de la qualit ou dassurance de la qualit vrifie quil est conforme la rglementation. Le cas chant, on prpare dans les rgles une fiche signaltique ou un formulaire denregistrement des donnes pour un MON. Ce formulaire est un document rcapitulatif parallle qui comprend des listes de contrle, des cases cocher et des blancs pour toutes les donnes enregistrer au cours de lexcution de la mthode. Il contient galement des espaces pour les signatures de loprateur et des autres techniciens qui vrifient et contresignent certaines oprations critiques au cours de la mise en uvre de la mthode. Enfin, il y a un espace pour la signature du chef du dpartement qui a examin le formulaire denregistrement des donnes rempli. Ces blancs et listes de contrle permettent de sassurer que les donnes ncessaires sont recueillies et quon na rien oubli et fournissent galement la preuve que la
mthode a t applique conformment au MON. Les fiches signaltiques fournissent galement des instructions concernant lenregistrement des carts par rapport la mthode, les calculs ou les donnes communiquer, la comparaison des rsultats avec des spcifications dtermines lavance et les critres rgissant la rptition des oprations dans les cas o des rsultats inacceptables ont t obtenus.
WHO/VSQ/97.01
7. Modle de modes opratoires normaliss (MON)

Cette section du guide prsente un modle de base de MON accompagn dinstructions sur les renseignements fournir. On y donne galement des informations sur la faon de concevoir les formulaires denregistrement des donnes. Plusieurs MON prcis ont t prsents de cette manire et lon y donne des instructions et des exemples indiquant le type dinformations devant figurer dans dautres types de MON. Chaque fabricant est libre dutiliser, de modifier ou de ramnager ces modles et exemples de MON en fonction de sa structure organisationnelle et de la complexit de ses oprations de fabrication. Linformation figurant dans le modle consiste essentiellement en un MON dcrivant Comment rdiger un MON .
10
Modle de mode opratoire normalis (MON) Nom de ltablissement __________________________________________ page .
Numro de MON _________
Titre _____________________________________________________
Numro de rvision ___________ Rdig par ___________________________________ Revu par ______________________________ Signataire agr _______________________________ Dpartement ____________ Date __________ Date dentre en vigueur ______________________________ Remplace _______________________
But POURQUOI ? Pourquoi rdige-t-on ce mode opratoire ? Pourquoi lapplique-t-on ?
Champ dapplication QUAND ? Indiquer quel moment il faut appliquer ce mode opratoire. O ? Indiquer dans quelles circonstances il sapplique.
Responsabilit QUI ? Qui applique ce mode opratoire, qui est responsable de sa bonne application ?
Produits et matriel QUOI ? De quoi a-t-on besoin pour appliquer le test ? Cette liste doit tre complte et prcise.
WHO/VSQ/97.01
11
Numro de MON : . Rv. Nom de ltablissement page Titre abrg : ... Mthode COMMENT ? Instructions claires et concises sur la faon dappliquer cette mthode, tape par tape. Elles doivent tre rdiges lintention de loprateur qui va les appliquer, sans trop de donnes thoriques. Une section sur les principes fondamentaux peut y tre incluse si ncessaire. Elle doit comprendre : a) b) les tapes prliminaires effectuer avant dentamer la mthode proprement dite ; des considrations relatives la scurit : prcautions prendre face aux risques physiques, chimiques ou biologiques (vtements pour installation de confinement, masques, crans de protection, lunettes, gants, nettoyage des produits renverss, etc.) ; des instructions chronologiques. Il est utile de numroter les tapes de faon y faire rfrence en cas de rptition, plutt que dallonger le MON ; des calculs : explications et exemple de la faon de raliser tout calcul demand.
c) d)
Notification QUE FAIRE ENSUITE? a) b) c) d) Indiquer o les rsultats doivent tre consigns. Expliquer ce quil y a lieu de faire en cas de problme au cours du test. Indiquer que les carts par rapport la mthode doivent tre approuvs et enregistrs. Indiquer la personne qui les rsultats finals doivent tre communiqus.
Documents de rfrence : Indiquer dautres MON directement lis cette mthode ou sy rapportant (par exemple le MON de prparation dun tampon utilis dans la mthode ou le MON correspondant lutilisation dun appareil employ dans la mthode).
12
8. Formulaires denregistrement des donnes

Les formulaires denregistrement des donnes obtenues au cours de lapplication dune mthode sont particulirement importants pour les dosages analytiques (tests en cours de production ou tests de contrle de la qualit pour mise en circulation) et sont galement utiles pour beaucoup dautres oprations (talonnage du matriel, surveillance de lenvironnement, mthodes de nettoyage, etc.). Ces formulaires denregistrement des donnes (galement appels fiches signaltiques, feuilles de travail, formulaires de recueil des donnes) peuvent tre annexs au MON ou constituer des documents numrots sparment, mais sont recommands comme tant la manire la plus approprie de sassurer que les donnes voulues soient recueillies (les cahiers de laboratoire dans lesquels les donnes sont inscrites librement sur des pages blanches, sans rubriques spcifiques, ne sont pas considrs comme tant appropris pour les BPF). Ces formulaires denregistrement des donnes sont remplis par le technicien pendant quil applique une mthode dcrite dans un MON. Ils comprennent des instructions brves qui correspondent au MON. Ils sont destins recueillir toutes les donnes ncessaires pour un MON donn dans lordre dans lequel elles doivent tre collectes. Ces formulaires comportent des blancs pour les donnes de base ncessaires : dates, heures, identification du matriel, identification des techniciens et espaces rservs aux signatures ou aux initiales, le cas chant. Les techniciens inscrivent les donnes de base au fur et mesure quils appliquent la mthode et remplissent les blancs, cochent les listes de contrle ou entourent les bonnes rponses. Les fiches signaltiques doivent tre conues de faon exiger le minimum dcriture. Les listes de contrle conviennent pour la prparation du matriel et des produits ; les blancs sont rservs aux numros de lots, aux dates, aux heures, aux tempratures, aux numros didentification, aux numros des pices, des rfrigrateurs ou des conglateurs, aux chiffres dtalonnage, la lecture des donnes de base et aux calculs ; la mention entourer la bonne rponse peut tre employe dans les cas oui/non ou satisfaisant/non satisfaisant ou par exemple pour choisir parmi plusieurs options. Chaque formulaire doit porter le nom de la firme, le titre, le numro et le numro de rvision du formulaire (ou du MON sil sagit dune annexe), le numro du MON, les numros de pages et des blancs rservs aux signatures et dates remplir par loprateur (technicien) et par celui qui vrifie ensuite si les rponses sont exactes, compltes et conformes. Les donnes recueillir sont dcrites en dtail et approuves dans le MON. Des instructions concernant la correction des donnes doivent y figurer : les erreurs commises au moment de lentre des donnes d oivent tre barres et le chiffre correct not et paraph. Il ne doit pas y avoir de gommage ni dutilisation de liquide correcteur. Une fois rempli et vrifi par un suprieur hirarchique, le formulaire est approuv, rang dans un fichier et/ou distribu, selon les instructions figurant dans le MON (par exemple donnes destines la personne ou au dpartement habilit pour approbation). L'original doit tre conserv en lieu sr et une copie doit tre jointe au fichier de traitement des lots.
WHO/VSQ/97.01
13
Modle de formulaire denregistrement des donnes Numro de formulaire denregistrement des donnes ........ Rv. N. .. Nom de ltablissement .. page . Numro de rfrence du MON. Titre Prparation Liste de contrle du matriel et des produits (tampons, verrerie de laboratoire, fournitures, dates dapprobation du contrle de la qualit sil y a lieu) Liste de contrle des appareils (y compris leur numros sil y en a plusieurs) Prparation du tampon, milieu de culture, de la solution de nettoyage, etc., sil y a lieu. Renvoi au MON. Instructions progressives Prsentes dans lordre dans lequel le travail se fait habituellement. Instructions brves avec des blancs pour toutes les donnes entrer. Dates et heures de toutes les oprations, surtout si le mode opratoire prend plusieurs jours ou sil doit satisfaire certaines limites imposes par les spcifications. Un blanc pour la signature du vrificateur lors des tapes critiques, le cas chant. Des blancs pour les calculs ncessaires et dans lordre dans lequel ils sont effectus. Des instructions pour lenvoi dchantillons intermdiaires, afin quils soient tests, sil y a lieu. Des instructions pour la conservation pendant les priodes dattente. Des critres justifiant la rptition du test ou de la mthode. Des instructions relatives la notification des carts ou problmes rencontrs. Des instructions relatives la correction des erreurs (ne pas gommer ni barrer et ajouter la mention correcte et parapher). Signatures Oprateur (technicien)_______________________________________ Date _______________ Vrification (suprieur hirarchique) ____________________________ Date _______________ Instructions relatives larchivage et lapprobation des donnes Indiquer o la fiche signaltique doit tre transmise, copie et archive. Soumettre au contrle de la qualit ou lassurance de la qualit pour examen et approbation.
14
9. Exemples de MON
Plusieurs MON ont t tablis selon le modle propos (dont certains comprennent des formulaires denregistrement des donnes) et dautres exemples fournissent les rgles observer lors de la prparation des MON de plusieurs autres mthodes.
9.1 Exemples de MON tablis selon le modle propos.

Numro de MON : ABC-1 Numro de MON : ABC-2 Numro de MON : ABC-3 Numro de MON : ABC-4 Numro de MON : ABC-5 Numro de MON : ABC-6 Numro de MON : ABC-7 Utilisation, entretien et talonnage du modle dincubateur numro zzz, du fournisseur XXX. Examen des dossiers de traitement des lots. Dtermination du nombre de Lf/ml pour le ttanos par la mthode de titrage de Ramon. Notification des incidents/carts en cours de production et des mesures qui ont t prises. Responsabilits des Dpartements Gestion de la qualit. Audits de qualit, aspects gnraux. Mthode dchantillonnage des matires premires et des lments de production.
WHO/VSQ/97.01
15
Nom de ltablissement Numro de MON ABC-1
Firme de fabrication de vaccins ABC
page 1 de 3
Titre Utilisation, entretien et talonnage du modle dincubateur numro zzz, du fournisseur XXX Numro de rvision 2
Rdig par _____________________________ Revu par ____________________________________ Signataire agr _________________________ Dpartement (AQ/CQ)___________ Date __________ Date dentre en vigueur __21 aot 1994 ___ Remplace : la rvision 1 en date du 2 janvier 1992 1. But Ce mode opratoire explique le fonctionnement, lentretien et la talonnage du modle dincubateur N zzz, du fournisseur XXX. 2. Champ dapplication Ce MON concerne lincubateur situ dans le laboratoire de microbiologie du contrle de la qualit. Il sera utilis pour incuber des chantillons et faire pousser des micro-organismes sur diffrents milieux : chantillons pour le contrle de lenvironnement ; chantillons servant tester leau ; chantillons servant identifier lAPI ; autres tests microbiologiques. Cet incubateur ne doit pas tre employ dautres fins que celles indiques. 3. Responsabilit 3.1 Le microbiologiste du contrle de la qualit est responsable du fonctionnement correct de lentretien habituel et du nettoyage et de la dsinfection de lincubateur et note toutes les oprations dans le cahier de lincubateur. Le responsable du laboratoire de contrle de la qualit doit sassurer que ces procdures sont bien suivies. Le Dpartement Entretien est responsable des ajustements et rparations effectuer sur lincubateur et doit les noter dans le cahier dentretien. Le Dpartement Assurance de la qualit doit tre avis de toute rparation effectue la suite dun incident/cart. Le Dpartement Assurance de la qualit est responsable de ltalonnage annuel et doit dterminer sil est ncessaire deffectuer une nouvelle validation aprs rparation.
3.2
3.3
3.4
4. Produits et matriel 4.1 Incubateur, fournisseur XXX, modle zzz, numro de srie 000-000. Description : Eventail des tempratures : + 5 + 70 C Uniformit de temprature : 0,25 37 C Volume de la chambre : 300 cm 3 Prise lectrique intrieure Protection de scurit contre la surchauffe Systme numrique de contrle du microprocesseur 4.2 4.3 4.4 4.5 Thermomtre (certifi), modle T, fabricant Z, chelle 0 80 C. Solutions de nettoyage : AA, BB. Thermomtre de rfrence zz du NIST (ou autre norme). Cahier dentretien.
16
Numro de MON : ABC-1 Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 2 de 3 5. Mthode 5.1 Fonctionnement 5.1.1 Allumer lappareil. 5.1.2 Rgler la temprature : pour cela, appuyer sur les boutons portant des flches vers le haut ou vers le bas. 5.1.3 Laisser la temprature se stabiliser pendant 60 minutes. 5.1.4 Rgler le thermostat sur maximum (rcapituler brivement comme dans le manuel ou renvoyer la section correspondante dans le manuel). 5.2 Vrification de la temprature : tous les jours (premire chose faire en arrivant au laboratoire) 5.2.1 Vrifier la date dtalonnage du thermomtre certifi (doit tre recertifi toutes les trois six semaines). 5.2.2 Vrifier la temprature sur lcran daffichage numrique et avec le thermomtre certifi et la noter dans le cahier de lincubateur. 5.2.3 Aviser le suprieur hirarchique et le Dpartement Ingnierie en cas de : 1) 2) 5.3 Diffrence > 0,5 C entre lcran numrique et le thermomtre ; Temprature du thermomtre en dehors de lchelle spcifie pour lincubateur. Titre abrg : Incubateur, modle zzz
Entretien : mensuel 5.3.1 Prparer une solution de ractif de nettoyage (alterner lagent de nettoyage dun mois sur lautre) ; 5.3.2 Nettoyer les surfaces et clayettes intrieures.
5.4
Etalonnage : une fois par an, le Dpartement Assurance de la qualit talonnera lincubateur trois tempratures diffrentes (par exemple 25 C, 35 C, 45 C) 5.4.1 Rgler la premire temprature dtalonnage comme en 5.1.2 ; 5.4.2 Poser le thermomtre de rfrence au centre de lincubateur en sassurant que le rservoir ne touche pas les clayettes ; 5.4.3 Attendre 60 minutes pour que la temprature de lincubateur se stabilise. 5.4.4 Comparer la temprature obtenue sur le thermomtre de rfrence celle de lcran numrique. 5.4.5 Sil y a une diffrence : 5.4.5.1 Mettre lappareil en mode talonnage en appuyant simultanment sur les boutons portant les flches vers le haut et vers le bas pendant cinq secondes jusqu ce que les deux points des dcimales clignotent. 5.4.5.2 Appuyer sur les boutons des flches pour modifier le rglage de la temprature afin quil corresponde la temprature de rfrence et au thermomtre certifi. 5.4.5.3 Laisser la temprature de lincubateur se stabiliser et refaire comme en 5.4.4 et, sil y a lieu, comme en 5.4.5. 5.4.6 Rpter les oprations de 5.4.1 5.4.5 pour deux autres tempratures.
WHO/VSQ/97.01
17
Numro de MON : ABC-1 Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 3 de 3 Titre abrg : ___Incubateur , modle zzz___ 6. Notification 6.1 Noter chaque utilisation dans le cahier de lincubateur (date, heure, temprature, limite maximale, oprateur, chantillons, date de sortie) 6.1.1 Tous les chantillons prsents dans lincubateur doivent tre clairement marqus. 6.2 Noter les renseignements concernant lentretien et les donnes de ltalonnage dans le cahier (date, heure, solution de nettoyage, oprateur). Noter toutes les donnes relatives ltalonnage dans le cahier de lincubateur (date, heure, tempratures fixes, temprature affiche sur lcran numrique, temprature du thermomtre, oprateur). Notifier immdiatement au suprieur hirarchique tous les problmes rencontrs lorsquon se sert de lincubateur. Mettre jour lautocollant dtalonnage.
6.3
6.4
6.5
7. Documents de rfrence MON : _____ Prparation et test des solutions de nettoyage Manuel dutilisation de lincubateur XXX modle zzz. MON : _____ Mthode de certification du thermomtre pour le modle T, fabricant Z, chelle de 0 80 C
18
Formulaire denregistrement des donnes : rrr Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC. page 1 de 2 Numro de MON : ABC-1 CAHIER DE LINCUBATEUR
Numro dincubateur ___________________________ Emplacement : ________________________
Echantillons dposs Date/heure (anne/mois/ jour/heure) Date de sortie (anne/mois/ jour/heure)
Echantillons dposs
Temprature (maximale) ( )
Initiales de loprateur
Initiales de loprateur
(01)
WHO/VSQ/97.01
19
Formulaire denregistrement des donnes : rrr Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC. page 2 de 2 Numro de MON : ABC-1 CAHIER DENTRETIEN DE LINCUBATEUR (il faut un cahier ou une partie du cahier pour chacun de ces dossiers dentretien)
Numro dincubateur ______________________
Emplacement : _____________________________
Temprature journalire Date/heure (jour/mois/anne/heure) Temprature journalire Initiales de loprateur
(02) Entretien habituel mensuel Date/heure (jour/mois/anne/heure) Solution de nettoyage utilise pour lentretien Initiales de loprateur
(03) Etalonnage annuel Date/heure (jour/mois/ anne/heure) 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Thermomtre dtalonnage 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Affichage numrique 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Temprature ajuste Initiales de loprateur
20
page 1 de 2
Titre Examen du dossier de traitement des lots Numro de rvision 3
Rdig par ___________________________ Revu par ____________________________________ Signataire agr _______________________Dpartement (AQ/CQ) ___________ Date __________ Date dentre en vigueur __21 aot 1994_ Remplace : la rvision 1 en date du 2 janvier 1993 1. But Le but de ce MON est de dcrire la procdure dexamen et dapprobation du dossier traitement des lots. Les dossiers de traitement des lots sont examins afin de dterminer sils sont conformes toutes les procdures crites agres, avant que le lot ne soit mis en circulation pour ltape suivante de traitement ou pour tre distribu. 2. Champ dapplication Ce MON sapplique au Dpartement Production et au Dpartement Contrle de la qualit. Il peut galement tre appliqu certaines oprations du Dpartement Recherche. 3. Responsabilit 3.1 Il incombe au responsable du dpartement dexaminer chaque dossier de traitement dun lot une fois ce dernier produit. 3.2 Il incombe au Dpartement Assurance de la qualit dexaminer chaque dossier de lot pour voir sil est complet et exact. 3.3 Il incombe au Dpartement AQ de revoir et de mettre jour ce MON le cas chant. 4. Produits et matriel : 5. Mthode 5.1 Aprs avoir t rassembl et examin par le dpartement, le dossier de traitement du lot est soumis au Dpartement AQ pour examen et approbation. 5.2 Examen 5.2.1 Numros exacts. 5.2.2 Formulaires remplis. Tous les blancs sont remplis. Tous les choix sont indiqus. Toutes les initiales, signatures et deuximes signatures y figurent. Toutes les donnes sont inscrites lencre. 5.2.3 Toutes les dates concordent. 5.2.4 Corrections. Barrer loriginal par une ligne simple, parapher et dater. Dossiers de traitement des lots.
WHO/VSQ/97.01
21
Nom de ltablissement
page 2 de 2
5.2 Examen (suite) 5.1.1 Calculs corrects. 5.1.2 Les pages rcapitulatives correspondent aux dossiers tablis en cours de fabrication. 5.1.3 Les donnes de lautoclave correspondent aux diagrammes. 5.1.4 Les dates limites dutilisation des solutions fabriques dans la firme sont exactes : leurs constituants ntaient pas prims au moment de la prparation. 5.1.5 Les solutions sont utilises avant leur date limite dutilisation. 5.1.6 Toutes les donnes satisfont aux critres dacceptation. 5.1.7 Les carts ont t nots, dats et paraphs par loprateur et contresigns par le responsable du dpartement. 5.1.8 Toutes les pages figurent dans le dossier de traitement du lot. 5.3 Autorisation : Tous les lots doivent tre approuvs avant dtre mis en circulation pour la distribution. Toute anomalie inexplique ou impossibilit pour un lot ou lun quelconque de ses constituants de satisfaire lune quelconque des spcifications doit faire lobjet dune tude par le biais dun rapport dincident/cart. Si ncessaire, les tudes stendront aux autres lots du mme produit qui pourraient tre touchs par cette dfaillance ou anomalie spcifique.
6. Documents de rfrence Numro de MON : Notification des incidents/carts en cours de production et des mesures qui ont t prises. Formulaire denregistrement de la production originale du produit. Fiche rcapitulative du dossier du lot du produit.
22
Formulaire denregistrement des donnes : xxx Rv. 3 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 1 de 1 Numro de rfrence du MON : ABC-2
Assurance de la qualit : Cahier dexamen et dapprobation des dossiers de traitement des lots Dpartement Numro de lot Date de rception Reu par Date dexamen Examin par Observations
(05)
WHO/VSQ/97.01
23
page 1 de 3
Titre Dtermination des Lf/ml pour le ttanos par la mthode de titrage de Ramon Numro de rvision 0 Rdig par ____________________________ Revu par _____________________________________ Signataire agr ________________________ Dpartement (AQ/CQ)___________ Date __________ Date dentre en vigueur __12 mai 1993 ___ Remplace : nouveau 1. But Ce MON dcrit la mthode de titrage de Ramon permettant de dterminer le nombre de Lf/ml pour le ttanos. 2. Champ dapplication Cette mthode est utilise pour dterminer le nombre de Lf/ml de la toxine ttanique, de lanatoxine ttanique ou du vaccin antittanique adsorb.
3. Responsabilit 3.1 Les techniciens du Dpartement Production sont responsables de lexcution des tests Lf en cours de fabrication et le chef de la production doit sassurer que ce MON est bien suivi.
4. Produits et matriel Note : Lorsquils servent des tests en cours de fabrication dans la salle blanche, le matriel, les ractifs et la verrerie doivent tre prpars et approuvs pour cette utilisation 4.1 Substances chimiques et ractifs 4.1.1 4.1.2 Solut physiologique (NaCl 0,85 %). Antitoxine de rfrence, quine. Prparation du commerce satisfaisant aux normes de lOMS dilue 100 Lf/ml dans du NaCl 0,85 % (rpartie en portions aliquotes et conserve 4 C, nayant pas dpass la date limite dutilisation). Vaccin antittanique standard. Prparation du commerce satisfaisant aux spcifications de lOMS et talon interne. Citrate de sodium (en poudre).
4.1.3 4.1.4 4.2 Matriel 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5
Bain-marie rgl 45 C. Modle WB. Lampe dobservation de la floculation. Balance, modle B. Horloge ou chronomtre. Lentilles convexes.
24
Numro de MON : ABC-3 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 2 de 3 Titre abrg : Test Lf pour le ttanos 4. Produits et matriel (suite) 4.3 Verrerie de laboratoire et fournitures 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 5. Mthode 5.1 Introduction Si lon mlange un antigne et un anticorps dans des proportions quivalentes, il se forme un complexe qui va prcipiter ou floculer. La toxine et les anatoxines ttaniques, ainsi que le vaccin antittanique adsorb AlPO4 , dans lequel le gel peut tre dissous et lanatoxine libre, vont floculer lorsquon les met en prsence de proportions prcises dune antitoxine de rfrence. Il sagit l dun titrage immunologique par liaison et non dune preuve dactivit biologique. Ce test peut galement tre utilis pour dterminer lefficacit de labsorption de lanatoxine dans le vaccin antittanique AlPO4 par centrifugation du vaccin li lAlP04 et mesure de lanatoxine prsente dans le surnageant. Pour cela, on compare le Lf du surnageant au Lf total du vaccin dissous. Un vaccin doit avoir au moins 80 % de lanatoxine absorbe. 5.2 Principe du test Le principe du test est le suivant : on incube des quantits fixes de toxine ou danatoxine avec des quantits variables dantitoxine de rfrence, en prsence dun lectrolyte, et on enregistre quelle dilution la premire floculation intervient. Kf est la dure ncessaire pour obtenir la premire floculation. Pour le ttanos, il faut gnralement 20 40 minutes. 5.3 Mesures de scurit 5.3.1 Porter des gants protecteurs et un masque lorsquon travaille avec de la toxine ttanique. 5.3.2 Dans la zone de production, porter la blouse blanche exige. 5.4 Prparation de lchantillon 5.4.1 La toxine ou lanatoxine liquide nexigent aucune prparation. Lanatoxine absorbe doit tre libre par dissolution de lAlPO4 laide de citrate de sodium, afin de la solubiliser. On ne peut dterminer quantitativement le Lf de lanatoxine lie lAlOH, parce quil est impossible de la dissoudre compltement. 5.4.2 Pour le vaccin absorb, peser 0,5 g de citrate de sodium et les verser dans un flacon de vaccin dune contenance de 5,5 ml. Incuber 37 C pendant 24 48 heures jusqu ce que le gel de phosphate daluminium ait t dissous (la solution est alors compltement limpide). 5.4.3 Le vaccin antittanique standard qui est utilis comme tmoin positif dans le test doit tre dissous avant utilisation comme indiqu en 5.4.2. Pipettes, 1, 2, 3, 4, 10 ml. Tubes pour floculation (10 par chantillon et tmoin). Portoirs pour tubes pour floculation. Flacons striles de 50 et 100 ml bouchons visss. Cuve remplie de dsinfectant pour les pipettes usages. Spatule.
WHO/VSQ/97.01
25
Numro de MON : ABC-3 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 3 de 3 Titre abrg : Test Lf pour le ttanos 5. 5.5 Mthode (suite) Test 5.5.1 5.5.2 5.5.3 Ajuster le bain-marie 45 C. Etiqueter les tubes pour floculation de 1 10 pour chaque talon de rfrence et chantillon tester : 1-1 1-10, 2-1 2-10, etc. A laide dune pipette, ajouter des volumes croissants dantitoxine de rfrence 100 Lf/ml dans chaque srie de dix tubes comme suit : 0,05 ; 0,10 ; 0,15 ; 0,16 ; 0,17 ; 0,18 ; 0,19 ; 0,20 ; 0,21 ; 0,22 ml. Prparer une dilution de la toxine ou de lanatoxine tester denviron 15 20 Lf/ml dans du solut physiologique, en se fondant sur lestimation du nombre de Lf/ml. Prparer une dilution du vaccin antittanique standard (dissous comme indiqu au paragraphe 5.4.3) dans du solut physiologique, de manire obtenir 20 Lf/ml. Ajouter du solut physiologique normal dans chacun des tubes pour floculation afin dobtenir un volume de 1 ml (soit 0,95 ml pour le tube 1 de chaque srie, 0,90 ml pour le tube 2 de chaque srie, etc.) Ajouter 1 ml dchantillon dilu ou de vaccin standard dans les sries respectives de dix tubes pour floculation. Les ajouter rapidement afin davoir la mme heure de dpart pour lensemble des tubes. Mlanger soigneusement en secouant doucement chaque tube. Incuber tous les tubes dans des portoirs au bain-marie en plongeant un tiers du mlange ractif dans leau du bain-marie. Noter lheure et observer attentivement chaque tube toutes les trois minutes la recherche dune floculation. Noter dans chaque srie quel est le tube qui montre le premier une floculation et noter heure et Kf de chaque chantillon. Pour chaque srie dchantillon, noter quel moment les second et troisime tubes montrent une floculation.
5.5.4 5.5.5 5.5.6
5.5.7
5.5.8 5.5.9 5.5.10 5.5.11 5.5.12
6. 6.1 6.2 6.3 6.4
Notification Inscrire toutes les donnes dans le formulaire denregistrement des donnes N 321. Noter tous les carts par rapport la mthode sur le formulaire denregistrement des donnes. Si lon rencontre un problme au cours de lpreuve, le signaler au suprieur hirarchique. Une fois le formulaire denregistrement des donnes rempli, le signer et le donner au suprieur hirarchique afin quil le vrifie. Documents de rfrence : : Utilisation, entretien et talonnage du bain-marie WB. : Utilisation, entretien et talonnage de la balance, modle B. : Prparation dune solution strile de chlorure de sodium 0,85 %. : Prparation et valuation de lantitoxine de rfrence.
7. MON MON MON MON
26
Formulaire denregistrement des donnes : 321 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Numro de rfrence du MON : ABC-3
page 1 de 6
TEST DE FLOCULATION Lf : TETANOS Date : ______________________________ Oprateur :_________________________________ Echantillon test : Toxine brute [ ] Volume final ajust [ ] Numro de lot : Test rpt [ ] : Raison : Anatoxine dtoxifie [ ] Rcipient dfinitif [ ] Test initial [ ] Premier test non valable [ ] ; Premier test ngatif [ ] Concentr en vrac [ ]
Prparation : Note : pour les tests en cours de fabrication dans la salle blanche, le matriel, les ractifs et la verrerie doivent tre prpars et approuvs pour cet usage. A. Liste de contrle de la verrerie et des fournitures Article Pipettes, 1 ml Pipettes, 2 ml Pipettes, 4 ml Pipettes, 10 ml Tubes pour floculation Portoirs de tubes pour floculation Flacons striles de 50 ml, bouchon viss Flacons striles de 100 ml, bouchon viss Dsinfectant Spatules Gants Masques (06) B. Liste de contrle du matriel Article Bain-marie Lampe Balance, modle B Horloge/minuteur Lentilles convexes (07) Numro rf. MON MON N Sans objet MON N Sans objet Sans objet Date dtalonnage Initiales Quantit requise rf. MON MON nettoyage et strilisation de la verrerie " " " " " " " MON prparation Sans objet MON mesures de scurit MON mesures de scurit Initiales
WHO/VSQ/97.01
27
Formulaire denregistrement des donnes : 321 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Numro de rfrence du MON : ABC-3 Suite du test Lf pour le ttanos : Numro de lot _______
page 2 de 6
Date ______________
Ractif NaCl 0,85 % Antitoxine de rfrence Vaccin antittanique standard Citrate de sodium (08)
C. Liste de contrle des ractifs Numro de Date dapprobation lot/date de rf. MON par le CQ premption MON N MON N MON N MON N
Initiales
Prparations vrifies par :_________________________________________________________ Mthode A: Prparation de lchantillon : Ncessaire uniquement pour le vaccin antittanique de rfrence et les chantillons tester adsorbs sur lAlPO4. Vrifier que la temprature du bain-marie est 37 C ______ Initiales _______ Vrifi _______ Peser 0,5 g de citrate de sodium pour le vaccin antittanique de rfrence et pour 5,5 ml de chaque chantillon tester absorb sur lAlPO4. Pes par _______________________ poids vrifis par _______________________ Tare w1 (g) Tare plus citrate w2 (g) Poids du citrate w2-w1 (g) Ajouter 0,5 g au flacon de vaccin
1. 2.
Produit Vaccin antittanique de rfrence Lot test ______ (09) 3.
Incuber 37 C pendant 24 48 heures. h/min ______________ ______________ ______________ Initiales ________ ________ ________ Vrifi par _____________ _____________ _____________
Heure de mise en route Heure darrt Temps coul
Le temps coul doit se situer entre 24 et 48 heures ___________________________
28
Formulaire de nregistrement des donnes : 321 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Numro de rfrence du MON : ABC-3 Test Lf pour le ttanos (suite) : 4. Numro de lot __________
page 3 de 6
Date ______________
Rgler la temprature du bain-marie 45 C Initiales ______ Vrifi ________ ________ ________
5.
Etiqueter les tubes :
Vaccin de rfrence : 1-1 1-10 ______ Echantillon tester : 2-1 2-10 ______
6.
Prparer une dilution du vaccin de rfrence et de lchantillon tester. a) dilution du vaccin de rfrence 20 Lf/ml Lf/ml de vaccin _________ (A) Volume de vaccin 1 ml Volume de solut physiologique en ml (B) Volume de solut physiologique ajouter/1 ml de vaccin : B = (A 1) = ___________ ml 20 Facteur de dilution du vaccin = _____________ b) chantillon tester dilu 15-20 Lf/ml (moy. 17,5) Lf/ml estim _____________ (C) Volume de lchantillon 1 ml Volume de solut physiologique en ml (D) Volume de solut physiologique ajouter/1 ml de vaccin : D = (C 1) = __________ ml 17,5 Facteur de dilution de lchantillon tester = ______________
Calculs
Initiales _________
Vrifi ________
7.
Ajouter dabord lantitoxine de rfrence puis le solut physiologique dans les tubes comme indiqu dans le tableau. Initiales ________
Ajouter 1 ml de vaccin standard dans la premire srie de dix tubes puis lchantillon tester dans la seconde srie de dix tubes. Mlanger chaque tube en le secouant doucement. Initiales ________
WHO/VSQ/97.01
29
Formulaire denregistrement des donnes : 321 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Numro de rfrence du MON : ABC-3 Test Lf pour le ttanos (suite) Numro de lot
page 4 de 6 ____________ Date ____________
Volume en ml Constituant tube N 1-1 Antitoxine de rfrence @ 100 Lf/ml Solut physiologique, 0,85 % Vaccin standard @ 20 Lf/ml (10) Volume en ml Constituant tube N 2-1 Antitoxine de rfrence @ 100 Lf/ml Solut physiologique, 0,85 % Vaccin standard @ 20 Lf/ml (11) 8. Mettre les portoirs de tubes au bain-marie en immergeant un tiers du volume ractif 0,05 0,95 1,0 2-2 0,10 0,90 1,0 2-3 0,15 0,85 1,0 2-4 0,16 0,84 1,0 2-5 0,17 0,83 1,0 2-6 0,18 0,82 1,0 2-7 0,19 0,81 1,0 2-8 0,20 0,80 1,0 2-9 0,21 0,79 1,0 2-10 0,22 0,78 1,0 0,05 0,95 1,0 1-2 0,10 0,90 1,0 1-3 0,15 0,85 1,0 1-4 0,16 0,84 1,0 1-5 0,17 0,83 1,0 1-6 0,18 0,82 1,0 1-7 0,19 0,81 1,0 1-8 0,20 0,80 1,0 1-9 0,21 0,79 1,0 1-10 0,22 0,78 1,0
Heure de dbut de lincubation _______________ Initiales __________ Vrifi par ____________ 9. Observer les tubes toutes les trois minutes la recherche dune floculation. Noter dans les tableaux lheure laquelle les trois premiers tubes ont montr une floculation. Calculer Kf pour les trois premiers tubes Kf = (heure de la floculation) (heure laquelle lincubation a commenc) Volume en ml 1-1 0,05 1-2 0,10 1-3 0,15 1-4 0,16 1-5 0,17 1-6 0,18 1-7 0,19 1-8 0,20 1-9 0,21 1-10 0,22
VACCIN STANDARD DE REFERENCE TUBE N Antitoxine/tube (Lf/ml) Floculation N 1, N 2, N 3 Heure de floculation Kf en minutes (12)
30
Formulaire denregistrement des donnes : 321 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Numro de rfrence du MON : ABC-3
page 5 de 6 Date ___________
Test Lf pour le ttanos (suite): Numro de lot ______________
VACCIN STANDARD DE REFERENCE TUBE N Antitoxine/tube (Lf/ml) Floculation N 1, N 2, N 3 Heure de floculation Kf en minutes (13)
Volume en ml 1-1 0,05 1-2 0,10 1-3 0,15 1-4 0,16 1-5 0,17 1-6 0,18 1-7 0,19 1-8 0,20 1-9 0,21 1-10 0,22
Initiales ___________ Vrifi par _____________ 10. Calculs a) Vaccin antittanique standard : Lf/ml du premier tube montrant une floculation _________ Lf/ml x facteur de dilution = Lf/ml de vaccin standard = __________ Critre dacceptation : 20 3Lf/ml : Dosage valide ______ Dosage non valide ________ ) b) Echantillon tester : Lf/ml du premier tube montrant une floculation _________ Lf/ml x facteur de dilution = Lf/ml de lchantillon tester = ________ Critre dacceptation : xx z Lf/ml : (dpendra de lchantillon tester) Satisfaisant ________ Non satisfaisant 11. Rpter le test :
Si le vaccin de rfrence ne satisfait pas aux critres dacceptation, le test nest pas valide et il faut le refaire en entier. Si le dosage est valide et que lchantillon tester ne satisfait pas aux critres dacceptation, lensemble du test peut tre refait [ ] ou non [ ].
WHO/VSQ/97.01
31
Formulaire denregistrement des donnes : 321 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Numro de rfrence du MON : ABC-3 Test Lf pour le ttanos (suite): Numro de lot ______________ 12. Ecarts par rapport la mthode : Non [ ] Oui [ ]
page 6 de 6
Date ___________
Si oui, indiquer lesquels
Oprateur (technicien) __________________________
Date ________________
Vrification (suprieur hirarchique) ________________ Date ________________ Soumettre au contrle de la qualit ou lassurance de la qualit pour examen et approbation des donnes et carts, sil y a lieu. Examen par CQ/AQ : SATISFAISANT _______________________________________________ (signature, date) NON SATISFAISANT _____________________________________________ (signature, date)
32
Nom de ltablissement Numro de MON ABC-4 Numro de rvision 2_
Firme de fabrication des vaccins ABC
page 1 de 2
Titre Notification des incidents /carts de production et des mesures prises
Rdig par _____________________________ Revu par ______________________________ Signataire agr _________________________ Dpartement (AQ/CQ) __________ Date _________ Date dentre en vigueur 12 juin 1993 1. But Le but de ce MON est de dcrire la mthode de notification des incidents et carts survenus lors de la production par rapport aux procdures crites tablies ou les carts par rapport aux spcifications fixes et les mesures qui ont t prises. 2. Champ dapplication Ce MON sapplique au Dpartement Production. 3. Responsabilit 3.1 Il incombe au personnel de production tout entier, aux suprieurs hirarchiques et aux responsables de suivre cette mthode. Le suprieur hirarchique de chaque section de production (fonctionnement des installations, fermentation, purification) est responsable de tout cart par rapport la mthode, des dcisions prises la suite dun incident en cours de production et de la notification du Dpartement Assurance de la qualit en temps utile. Il incombe au Dpartement AQ dexaminer et de mettre jour ce MON si besoin est. Remplace la rvision 1 en date du 20 aot 1989
3.2
4. Produits et matriel : Aucun
5. Mthode 5.1 Dfinitions : 5.1.1 Incident : bref cart par rapport aux spcifications nayant pas dincidence directe sur la qualit, la puret ou linnocuit du produit. Exemples : temprature du processus scartant brivement des spcifications ; mauvais fonctionnement du matriel nayant pas dincidence sur le produit (par exemple mauvais fonctionnement du compteur de particules). 5.1.2 Ecart : paramtre du processus non conforme la spcification ; la qualit et la puret ou linnocuit du produit sont remises en question. Exemples : rendement, aspect, temprature, pH, dbit, dure dincubation, volume de remplissage non conformes aux spcifications ; contamination de linoculum ; mauvais fonctionnement du matriel essentiel (autoclave) ; problme de volume ou de bilan comparatif. 5.1.3 Ecart critique : processus mal ralis. La qualit, la puret et linnocuit du produit sont modifis. Exemples : utilisation dun ractif ou dune concentration inappropris ; produit mal tiquet.
WHO/VSQ/97.01
33
Numro de MON : ABC-4 Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 2 de 2 Titre abrg : Notifications des incidents/carts 5. Mthode (suite) 5.2 Mthode : 5.2.1 Documenter tous les incidents et carts sur le formulaire denregistrement des donnes N . NOTE : Tous les incidents et carts doivent tre inscrits et paraphs au moment o ils se produisent dans le dossier de traitement du lot. Cette note doit dcrire lvnement survenu et toute mesure prise pour le corriger. Elle doit tre paraphe et date par le suprieur hirarchique appropri. 5.2.2 Le suprieur hirarchique ou le cadre appropri doit recommander une mesure corrective. Il devra lapprouver en signant le dossier de traitement. 5.2.3 Notification : Les personnes suivantes doivent tre averties : Incident : Suprieur hirarchique immdiatement Responsable du dpartement pour examen Responsable AQ pour examen Oprations PV- sans objet Ecart : Suprieur hirarchique immdiatement Responsable du dpartement immdiatement Responsable AQ immdiatement Oprations PV - pour examen Ecart dterminant : Suprieur hirarchique immdiatement Responsable du dpartement immdiatement Responsable AQ immdiatement Oprations PV immdiatement 5.2.4 Dossiers : Le formulaire N sera utilis par le Dpartement Production afin de documenter lincident/cart et les mesures prises. Le formulaire N sera utilis par le Dpartement Assurance de la qualit afin de conserver un registre des incidents/carts et dattribuer un numro dordre chaque vnement. Le Dpartement Assurance de la qualit suivra les recommandations relatives aux mesures prendre et tablira un rapport final lorsque ces dernires auront t mises en uvre. Le Dpartement Assurance de la qualit archivera le rapport original dans ses fichiers et en enverra un exemplaire au Dpartement Production.
34
Formulaire denregistrement des donnes : zzz Rv. 2_ Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC. page 1 de 2 Numro de MON : ABC-4 NOTIFICATION DES INCIDENTS/ECARTS Notification N : ________________________________________ Dpartement ___________________________________________ Date : __________________________ Notifi par : __________________________________________ Incident [ ] Ecart [ ] Ecart dterminant [ ]
Date de survenue : Constituant/intermdiaire/produit/numro de lot touch : _____________________________
1) Description de lincident/cart (prciser le processus, le numro de lot, ltape de production, le rsultat) :
2) Nombre de fois o cet incident sest produit pour le mme produit au cours de lanne prcdente (dates, lots touchs) :
3) Mesures prises (qui en a t averti, quand, qui a approuv les mesures, qua-t-on fait, mesures prises lors des incidents prcdents) :
4) Justification des mesures prises (incidents antrieurs, littrature, conseils des cadres, identit des cadres) :
5) Importance de lvnement pour le processus ou le produit (incidence sur le rendement, la rcupration, la stabilit)
6) Mesures correctives pour viter quun tel incident ne se reproduise (par exemple rviser le MON ou les fiches signaltiques/formulaires denregistrement des donnes, donner des cours de recyclage au personnel, rparer ou valider nouveau le matriel.
WHO/VSQ/97.01
35
Formulaire denregistrement des donnes : zzz Rv. _2_ Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 2 de 2 Numro de MON : ABC-4 NOTIFICATION DES INCIDENTS/ECARTS
Rapport prpar par : ___________________________________ Date : _________________________ Mesure corrective approuve par : ________________________ Date : _________________________ Revu par : ___________________________________________ Date : _________________________ Examinateur AQ : _____________________________________ Date : _________________________
Observations et recommandations du Dpartement Assurance de la qualit :
Suivi du Dpartement Assurance de la qualit (recommandations mises en uvre ?)
Examen des oprations VP : _____________________________
Date : ____________________
Notification finalise le : _________________________________
AQ : _____________________
36
Formulaire denregistrement des donnes : ttt Rv. 2 _ Nom de ltablissement : Firme de fabrication de vaccins ABC. page 1 de 1 Numro de rfrence MON : ABC-4 Assurance de la qualit : Registre de notification des incidents/carts Numro de notification Date Dpartement Classification Produit Numro de lot Description
(14)
WHO/VSQ/97.01
37
Nom de ltablissement Numro de MON ABC-5 Numro de rvision 0 Titre
page 1 de 2
Responsabilits des dpartements de gestion de la qualit (GQ)
Rdig par _________________ Vrifi par ________________ Signataire agr __________________ Dpartement (Gestion) _____________ Date ____________ Date dentre en vigueur 12 avril 1995_ 1. But Ce MON dcrit les responsabilits fondamentales de la gestion de la qualit dans la firme de fabrication de vaccins ABC. Remplace nouveau_
2. Champ dapplication Ce MON sapplique tout le personnel de contrle de la qualit et dassurance de la qualit de la firme.
3. Responsabilit Le Directeur GQ, le responsable CQ et le responsable AQ doivent suivre ce MON et le rviser si besoin est.
4. Produits et matriel Aucun. 5. Mthode 5.1 Responsabilits du Dpartement Contrle de la qualit 5.1.1 Le Dpartement Contrle de la qualit a pour responsabilit et pour mandat dapprouver ou de rejeter tous les constituants (matires premires), rcipients pour produits pharmaceutiques, modes de fermeture, produits utiliss en cours de traitement, matriaux demballage, modes dtiquetage et produits pharmaceutiques. 5.1.2 Le Dpartement Contrle de la qualit a pour responsabilit et pour mandat de fournir des installations de laboratoire appropries pour tester et accepter ou rejeter des constituants, ainsi que le systme de fermeture du rcipient et le systme dadministration, sils sont joints, utiliser dans la fabrication, le traitement, le conditionnement et le stockage du produit pharmaceutique usage parentral recherch. Le Dpartement Contrle de la qualit est habilit rejeter un tel systme sil nest pas conforme aux dispositions de cette section, ou sil estime quil nest pas en mesure de conserver le produit labri de toute contamination dans les conditions dexpdition, de stockage et dutilisation prvues ou envisages. 5.1.3 Les responsabilits et procdures applicables au Dpartement Contrle de la qualit figurent par crit et doivent tre suivies.
38
Numro de MON : ABC-5 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 2 de 2 Titre abrg : Responsabilits GQ 5. Mthode (suite) 5.2 Responsabilits du Dpartement Assurance de la qualit 5.2.1 Le Dpartement Assurance de la qualit a pour responsabilit et pour mandat daccepter ou de rejeter la conception, lingnierie et les installations physiques de lusine, le matriel, le processus de fabrication et les mthodes de contrle utiliser lors de la fabrication, du traitement, du conditionnement et du stockage de chaque produit pharmaceutique usage parentral. Le Dpartement Assurance de la qualit est habilit rejeter tout processus ou toute mthode de lusine sils ne sont pas conformes aux dispositions de cette section ou sil estime quils ne sont pas convenables ni suffisants pour garantir que le produit pharmaceutique ait les caractristiques auxquelles il prtend ou quil est cens possder. Il incombe au Dpartement Assurance de la qualit dapprouver ou de rejeter toutes les mthodes ou spcifications ayant un impact sur lidentit, lactivit, la qualit, la puret et la stabilit du produit pharmaceutique. Le Dpartement Assurance de la qualit a pour responsabilit et pour mandat dapprouver ou de rejeter toutes les modifications apportes lusine, au matriel, aux mthodes, aux modes de fermeture des rcipients et aux systmes dadministration, pralablement approuvs avant application la fabrication, au traitement, au conditionnement ou au stockage dun produit pharmaceutique pour voie parentrale. Le Dpartement Assurance de la qualit est habilit examiner les dossiers de production pour garantir quaucune erreur na t commise et quils ont t tudis dans le dtail. Il incombe au Dpartement Assurance de la qualit de soccuper du programme certification/talonnage des principales machines. Le Dpartement Assurance de la qualit a pour responsabilit et pour mandat dexaminer les dossiers relatifs aux tests de contrle de la qualit. Les responsabilits et les rgles du Dpartement Assurance de la qualit figurent par crit et doivent tre suivies.
5.2.2
5.2.3
5.2.4
5.2.5
5.2.6
5.2.7
6. Documents de rfrence (Les lignes directrices nationales ou internationales pertinentes relatives aux BPF)
WHO/VSQ/97.01
39
Page 1 de 3
Numro de MON ABC-6 Titre Audits de qualit gnraux Numro de rvision 2 Rdig par ____________________ Vrifi par _____________ Signataire agr ____________________ Dpartement : AQ Date _____________
Date dentre en vigueur 12 mai 1994 Remplace la rvision 1 en date du 12 avril 1992
1. But Lobjectif de ce MON est de dcrire la mthode retenue pour faire un audit des dpartements de faon sassurer quils observent les rglementations, les lignes directrices et les normes et politiques internes. Le but dun audit interne est de surveiller les Dpartements Production et Contrle de la qualit pour voir sils observent les BPF et satisfont aux normes rglementaires et de qualit des produits, didentifier les failles et dy remdier. Un audit de fabrication sous contrat est une valuation des installations et des systmes utiliss par une autre firme qui effectue une partie du processus de fabrication (par exemple produit en vrac ou rpartition finale). Un audit des fournisseurs est une valuation dun fournisseur de matires premires ou dautres produits et constituants achets pour tre utiliss dans la production.
2. Champ dapplication Ce MON sapplique tous les audits effectus par le Dpartement Assurance de la qualit. Il comprend laudit de tous les dpartements internes associs aux installations de production de la firme de fabrication de vaccins ABC, laudit des fabricants sous contrat et laudit des fournisseurs. Il ne comprend pas les examens de dossiers dcrits dans le MON N ________. 3. Responsabilit 3.1 Le Dpartement Assurance de la qualit est responsable de linspection des dpartements, laquelle doit avoir lieu au moins une fois par an pour sassurer quils se conforment aux rglementations et lignes directrices nationales ou internationales, ainsi quaux normes et politiques internes. Le Dpartement Assurance de la qualit est galement responsable des audits des fabricants sous contrat et des fournisseurs, selon les besoins. Il incombe galement au dpartement de documenter chaque audit effectu. Il incombe chaque dpartement douvrir ses installations la demande du Dpartement Assurance de la qualit. Chaque dpartement doit galement rpondre par crit dans les 30 jours pour indiquer la suite donne aux recommandations du Dpartement Assurance de la qualit. Il appartient au responsable du Dpartement Assurance de la qualit dexaminer et de rviser ce MON lorsque cest ncessaire.
3.2
3.3
4. Produits et matriel Selon les besoins pour chaque type daudit.
40
N de MON : ABC-6 Rv. 2 Nom de ltablissement page 2 de 3 Titre abrg : Audits de qualit 5. Mthode 5.1 Principe :
Le but dun audit est dvaluer les systmes, processus et fonctions dun dpartement considr comme une quipe. Il ne doit pas tre compris comme une valuation ou une critique personnelle. Le personnel du dpartement et les auditeurs dtermineront les mesures prendre pour amliorer lobservation des rglementations et lignes directrices applicables. 5.2 Prparation un audit : 5.2.1 Examiner le dernier audit interne et les derniers rapports dinspection de lautorit nationale de contrle. Noter les observations qui ont t faites de faon quelles puissent tre values pendant laudit. 5.2.2 Prendre contact avec le dpartement pour fixer un programme de travail et convenir de dates de runion. 5.3 Audit : 4.3.1 Laudit doit avoir lieu pendant les heures de travail normales. Si la production est effectue par plusieurs quipes successives, on sefforcera tout particulirement deffectuer les audits pendant les heures o le nombre de chefs est rduit. 4.3.2 Pendant laudit, il est important de travailler en coopration avec le personnel du dpartement. Il est galement important de recueillir autant dinformations que possible concernant les mthodes couramment employes a. b. c. d. e. f. en posant des questions ouvertes ; en coutant et en cherchant comprendre ; en reformulant les rponses ; en laissant du temps pour les rponses ; en montrant une attitude souple et constructive ; en choisissant le vocabulaire appropri.
5.3.3 Laudit doit tre effectu en se servant de la liste de contrle approuve.
WHO/VSQ/97.01
41
N de MON : ABC-6 Rv. 2 Nom de ltablissement page 3 de 3 Titre abrg : Audits de qualit 5. Mthode (suite) 5.4 Aprs laudit :
5.4.1 Les auditeurs du Dpartement Assurance de la qualit vont rdiger un rapport officiel sur les rsultats obtenus dans le dpartement. Ces observations seront ranges dans les catgories suivantes : a. Critique : problme qui a une incidence directe sur le produit, par exemple : 1. le fait douvrir des produits striles dans une zone non aseptise ; 2. la non-traabilit des constituants. b. Importante : problme pouvant avoir une incidence sur le produit, par exemple : 1. matriel non talonn ; 2. oprateurs non qualifis. c. Mineure : problme nayant pas dincidence directe sur le produit, par exemple : 1. les ratures et les corrections ne sont ni paraphes ni dates. 5.4.2 Les auditeurs vont tenir une runion avec le personnel du dpartement afin dvoquer les rsultats quils ont obtenus et de se mettre daccord sur les amliorations apporter. 5.4.3 Le dpartement ragira ces rsultats en apportant les amliorations ncessaires et en indiquant les dates auxquelles elles devraient tre acheves. 5.4.4 Les auditeurs assureront le suivi des problmes rencontrs pour vrifier quils ont t rsolus et que lobservation a t amliore. Ils prpareront un rapport de suivi. 5.4.5 Le Dpartement Assurance de la qualit conservera un registre de tous les audits. 5.5 Frquence des audits Le Dpartement Assurance de la qualit programmera un audit annonc dans chaque dpartement au moins une fois par an. Les audits effectus par roulement tous les six mois constituent la formule idale. Des audits impromptus peuvent avoir lieu tout moment. Lorsque les autorits de rglementation extrieures inspectent les installations, le Dpartement Assurance de la qualit doit galement rdiger son propre rapport et rencontrer les diffrents dpartements comme indiqu la section 5.4.
6. Documents de rfrence : 6.1 6.2 6.3 6.5 MON N ____ : Examen des dossiers des lots MON N ____ : Auto-inspection pour lassurance de la qualit Formulaire denregistrement des donnes N ____ : Registre des audits AQ
Lignes directrices et rglementations relatives aux BPF ayant trait aux audits internes et externes.
42
Formulaire denregistrement des donnes : xyz Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC N de rfrence du MON : ABC-6
page 1 de 1
Registre des audits du Dpartement Assurance de la qualit Anne N daudit Fournisseur du dpartement Dates daudit Date de runion Date des mesures prises
(15)
WHO/VSQ/97.01
43
page
1 de 4
N de MON ABC-7 Titre : Mthode dchantillonnage des matires premires et des lments de production N de rvision Rdig par 0 _________________________Vrifi par __________________________________
Signataire agr _________________________Dpartement (AQ/CQ)______________Date_________ Date dentre en vigueur : 12 mai 1994 1. But Le but de ce MON est de dcrire la mthode permettant dchantillonner et de tester les matires premires et autres lments de production. 2. Champ dapplication Ce MON sapplique aux Dpartements Rception/Entreposage et Contrle de la qualit. 3. Responsabilit 3.1 Il incombe au Dpartement Rception/Entreposage et au Dpartement Contrle de la qualit dappliquer cette mthode. 3.2 Le responsable du contrle de la qualit doit sassurer que cette mthode est suivie. 3.3 Il appartient au contrle de la qualit de rviser et de mettre jour ce MON lorsque cest ncessaire. 4. Produits et matriel (Ncessit dindiquer les caractristiques du matriel dchantillonnage et des fournitures, des hottes/ cabines/zones dchantillonnage dans la zone dentreposage) 5. Mthode 5.1 Rgles gnrales : 5.1.1 La manipulation et le stockage des produits doivent permettre de prvenir toute contamination. 5.1.2 Les produits conditionns en sachets ou en botes doivent tre conservs distance du sol (sur des tagres ou des paillasses) et convenablement espacs afin de pouvoir les nettoyer et les inspecter. 5.1.3 Tous les rcipients ou groupes de rcipients de matire premires ou rcipients et couvercles de produits pharmaceutiques portent un numro de code distinctif pour chaque lot de chaque envoi reu. Ce code est utilis pour noter la disposition de chaque lot. Chaque lot est identifi par un autocollant dont la couleur varie en fonction de sa situation Autocollant jaune : Autocollant vert : Autocollant rouge : Rception/quarantaine Mise en circulation Rejet Remplace nouveau
44
Numro de MON : ABC-7 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 2 de 4 Titre abrg : Echantillonnage des matires premires 5. Mthode (suite) 5.2 Rception et conservation des matires premires ncessitant dtre testes et examines par le contrle de la qualit : 5.2.1 Ds rception et avant quon laccepte, chaque envoi est examin visuellement pour voir sil nest pas dtrior et sil est correctement tiquet. Cette inspection est effectue dans la zone de rception par le prpos de lentrept, qui applique les autocollants jaunes renfermant toutes les informations ncessaires : date ; numro de code de la firme ; numro de rception ; nombre de colis (total) ; numro de lot du fournisseur.
5.2.2 Les matires premires sont gardes en quarantaine jusqu ce quelles aient t testes ou examines ; elles sont ensuite mises en circulation ou rejetes par le contrle de la qualit. Pour chaque matire, le contrle de la qualit examine les documents dentre , les autocollants jaunes et un exemplaire du certificat danalyse, sil y en a un. 5.3 Echantillonnage : 5.3.1 Lagent du contrle de la qualit prlve des chantillons reprsentatifs de chaque envoi de chaque lot pour les tester ou les examiner. Le volume de lchantillon doit reprsenter au moins le triple de celui ncessaire pour effectuer tous les tests autres que lpreuve de strilit et de recherche des pyrognes (test unique). Pour les matires solides : moins de 250 g 5 15 % du poids 250 5 000 g 2,5 10 % du poids > 5 000 g 125 260 g Pour les matires liquides : les chantillons sont recueillis dans des tubes essai propres. Ils sont prlevs conformment un plan dchantillonnage (voir annexe). 5.3.2 Lchantillonnage es t effectu de faon viter toute contamination. Lorsque cest ncessaire, on utilise du matriel strile et des techniques dchantillonnage en conditions dasepsie. 5.3.3 Si, pour un rcipient de matire premire, il est ncessaire de prlever des chantillons au sommet, mi-hauteur et au fond du rcipient, on ne mlangera pas ces chantillons lors des tests. 5.3.4 Les rcipients chantillonns reoivent un autocollant particulier portant la mention chantillonn , sur lequel figurent la date et le nom de loprateur. 5.4 Tests : acceptation ou rejet 5.4.1 On effectue au moins un test pour vrifier lidentit de chaque matire premire. Les tests didentit sont effectus conformment aux monographies de lUSP, de la pharmacope europenne, de la pharmacope de lOMS ou dautres mthodes acceptes. 5.4.2 Lorsquil nexiste aucune monographie officielle, on prpare un MON interne.
WHO/VSQ/97.01
45
Numro de MON : ABC-7 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 3 de 4 Titre abrg : Echantillonnage des matires premires 5. Mthode (suite) 5.4.3 Chaque matire premire est teste pour vrifier si elle est conforme toutes les spcifications appropries concernant la puret, lactivit et la qualit. Si les tests sont effectus par le fabricant ou le fournisseur de la matire premire, un certificat danalyse est exig. Pour les matires premires qui vont faire partie dun produit fini, les tests de puret, dactivit et de qualit, sont effectus par CQ, conformment aux tests figurant dans la monographie existante (USP, PE, OMS ou BP). Pour les fournisseurs qui ont fait lobjet dun audit et qui ont t agrs par AQ, seule lpreuve didentit doit tre effectue par CQ. 5.4.4 Lorsque les tests effectus par le laboratoire CQ sont termins, les documents sont signs puis renvoys lentrept pour mise en circulation (ou rejet). Ce sont les oprateurs CQ qui vont apposer les autocollants verts (ou rouges). Dans le laboratoire CQ, il y a un fichier diffrent pour chaque matire premire, rcipient ou mode de fermeture dun produit pharmaceutique, dans lequel on archive les rsultats des tests et des exemplaires des documents.
5.4.5
5.5
Rptition des tests :
Les matires premires sont retestes priodiquement, conformment aux normes de conservation (dtermines par le Dpartement Contrle de la qualit. Une liste des matires premires retester, accompagne dun calendrier et des types de test effectuer, est jointe la liste gnrale des matires premires utilises pour la fabrication de chaque produit pharmaceutique. Pour chaque colis retest, loprateur prpare une fiche denregistrement des nouveaux tests appliqus la matire premire et appose un autocollant dat et sign indiquant quil a t test nouveau. 5.6 Echantillons de rserve
On met de ct un chantillon bien identifi de chaque matire premire teste et mis en circulation, qui sera conserv dans un endroit particulier (sauf pour les matires volatiles ou qui svaporent). 6. Documents de rfrence : Annexe 1 : Plan dchantillonnage des matires premires. Formulaire denregistrement des donnes N Formulaire denregistrement des donnes N : : Registre des entres Rapport dinspection et dchantillonnage des matires premires Dossier de rptition des tests sur les matires premires
Formulaire denregistrement des donnes N
46
Numro de MON : ABC-7 Rv. 0 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 4 de 4 Titre abrg : Echantillonnage des matires premires Annexe 1 : Plan dchantillonnage des matires premires (Rf. : Mil-Std-105D) Pour lchantillonnage, on recommande le plan suivant. Nombre de rcipients ou units chantillonner par lots dans chaque envoi A. Matires premires actives Nombre de rcipients de lenvoi 2 15 16 25 26 90 91 150 151 et plus (16) B. Matires premires inactives et articles de conditionnement primaires Nombre de rcipients ou dunits Nombre chantillonner 28 9 15 16 25 26 50 51 90 91 150 151 280 281 500 501 1 200 1 201 3 200 3 201 10 000 10 001 35 000 35 001 150 000 150 001 500 000 500 001 et plus (17) C. Autres articles de conditionnement Nombre de conditionnements par envois Nombre chantillonner 2 15 16 50 51 150 151 500 501 3 200 3 201 35 000 35 001 500 000 500 001 et plus (18) 2 3 5 8 13 20 32 50 2 3 5 8 13 20 32 50 80 125 200 315 500 800 1 250 Nombre de rcipients chantillonner 2 3 4 8 13
WHO/VSQ/97.01
47
9.2 Normes relatives au contenu des MON de plusieurs types de mthodes

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) Entre et sortie : zones de production atmosphre contrle et striles Mthodes dinspection interne Contrle des matriels biologiques de dpart Surveillance environnementale des salles blanches : mthode dchantillonnage Contrle et remise des tiquettes Mthode de nettoyage Fiches de spcifications des matires premires.
48
(i) MON : ENTRE ET SORTIE EXEMPLE : Lentre et la sortie des personnes, fournitures, matriels de dpart, produits intermdiaires, lorsquils sont conservs en dehors des salles blanches, et la sortie des chantillons de CQ pour des tests en cours de production, ainsi que llimination des dchets doivent suivre des procdures prcises et tre documentes le cas chant. Il convient de prparer des MON pour chaque point dentre/sortie (par exemple pice/sas dentre du personnel, zone de passage, sas dentre du matriel). Les sas dentre sont nettoys au cours des oprations de nettoyage habituelles et contrls par le programme de surveillance de lenvironnement ; la procdure dentre ne comprend donc pas ces oprations. Les zones de passage des fournitures doivent comporter des procdures de dcontamination avant et aprs le transfert. MON _____ : Entre et sortie du personnel : zones de production atmosphre contrle et striles 1. But Fournir des instructions dtailles relatives lhabillage et lentre dans les salles blanches. 2. Champ dapplication Indiquer la localisation de chaque zone datmosphre contrle (salle blanche) o la procdure sapplique. Indiquer que ces instructions doivent tre suivies par toutes les personnes pntrant dans la zone de production chaque fois quelles y entrent ou en sortent. 3. Responsabilit Le personnel de production autoris, le personnel de nettoyage salari, le personnel de nettoyage des btiments et toute personne spcifiquement autorise par le responsable de la production pntrer dans la zone de production doivent suivre ces instructions. Le responsable de la production doit sassurer que la procdure est bien suivie. 4. Produits et matriel Indiquer la nature des installations dans les points dentre (casiers, douches, casiers chaussures, lment de sparation, etc.). Indiquer la liste des vtements, dsinfectants et autres matriels employs dans le sas dentre. Savon dsinfectant Registre des entres de la salle blanche Masques striles Blouses striles Gants striles Capuchons striles Chaussons striles Pulvrisateur dalcool Poubelle ou sac pour vtements usags
WHO/VSQ/97.01
49
(i) MON : ENTRE ET SORTIE (suite) 5. Mthode a) Prparation indiquer le mode de prparation du savon dsinfectant : dilution, renouvellement, etc. ; indiquer la procdure suivre pour se changer (enlever les vtements de ville et mettre les vtements de laboratoire) dans les zones non critiques. b) Procdures dentre. Donner des instructions claires concernant : la signature du registre dentre ; les vtements et bijoux enlever et lendroit o les mettre ; les douches ou lavages ncessaires ; lordre dans lequel enfiler les vtements de la salle blanche ; lutilisation du pulvrisateur dalcool lors de lhabillage ; la dernire tape qui consiste mettre les chaussons et enjamber le banc ; les prcautions prendre pour viter toute contamination des gants au cours de lentre dans la salle blanche.
c) Procdures de sortie indiquer comment retirer et jeter chaque vtement ; renvoyer au MON relatif la surveillance du personnel lors de la sortie (prlvements lcouvillon) ; signature du registre ; indiquer le cas chant comment se doucher ou se laver. 6. Notification Il convient de prparer une fiche dentre/sortie du registre pour y noter les noms des membres du personnel, les dates et les heures. Prciser linformation qui doit figurer dans le registre dentre/sortie. 7. Documents de rfrence Indiquer les autres MON ncessaires pour effectuer certaines parties du nettoyage. Par exemple : MON pour le nettoyage des vtements ; MON pour tester le dsinfectant ; MON pour la surveillance du personnel.
50
(ii) MON : INSPECTION INTERNE EXEMPLE : Rgles gnrales applicables un MON rdig pour lexcution dun audit/autoinspection pour lassurance de la qualit. MON___________ : Mthodes dinspection interne 1. But Dcrire la mthode dauto-inspection permettant dassurer lobservation des lignes directrices de lOMS relatives aux BPF. 2. Champ dapplication Linspection de tous les dpartements internes associs la fabrication des vaccins. 3. Responsabilit Indiquer quil incombe au Dpartement Assurance de la qualit deffectuer un audit de ltablissement au moins une fois par an, en documentant linspection de faon approfondie et en rdigeant un rapport crit contenant les recommandations et interventions ncessaires pour amliorer chaque dpartement. Indiquer galement quil incombe chaque dpartement douvrir ses portes lenquteur AQ et de prendre les mesures indiques dans le rapport dinspection dans un dlai dtermin lavance, aprs rception du rapport crit. Indiquer que le Dpartement Assurance de la qualit doit ensuite venir rinspecter pour dterminer si les mesures correctives sont satisfaisantes et faire part de ses observations. Indiquer quil incombe au responsable AQ de garder le MON jour.
4. Produits et matriel Selon les besoins. 5. Mthode Indiquer clairement les tapes suivantes : a) b) Principe : Evaluer les systmes, processus et fonctions dun dpartement afin de dterminer si des mesures sont ncessaires pour amliorer lobservation des lignes directrices. Etape prliminaire : Etablir la liste de contrle pour lassurance de la qualit ou sassurer quelle est tablie. Examiner les inspections (internes ou externes) antrieures, les rapports sur les mesures ncessaires, les mesures prises ou toute observation indiquant quil faudrait inspecter des points particuliers. Fixer le calendrier de laudit annuel de chaque dpartement (date et heure). Un audit impromptu peut tre effectu tout moment.
WHO/VSQ/97.01
51
(ii) MON : INSPECTION INTERNE (suite) 5. Mthode (suite) c) Audit : Utiliser la liste de contrle tablie pour enquter dans les dpartements : examiner les locaux (tat des locaux et rparations, propret, donnes de la surveillance environnementale, etc) ; vrifier que les vtements appropris sont ports dans chaque zone ; vrifier que le personnel a un comportement appropri dans les zones particulires ; vrifier le matriel (tat, rparations, propret, registres, talonnage, entretien prventif) ; vrifier si les dossiers et documents sont complets, prcis, portant les dates et les signatures voulues ; vrifier que les signes et tiquettes sont clairs et prcis ; vrifier la traabilit des constituants ; vrifier les fichiers de formation ; vrifier que les produits ouverts s ont correctement contrls ; vrifier que les produits sont stocks sparment de manire approprie ; dans la mesure du possible, linspection des zones de production doit tre effectue depuis lextrieur de la zone.
d)
Rapport : Etablir un rapport sur les points non conformes et proposer les mesures prendre. Prendre note des problmes particulirement critiques, tels que le non-respect des mthodes dasepsie ou linsuffisance des documents pour tablir la traabilit des produits.
6. Notification La liste de contrle doit tre employe pour documenter les premiers rsultats et identifier les domaines amliorer. Ces derniers feront ensuite lobjet dun rapport crit dtaill. Il doit y avoir une date butoir pour la prsentation du rapport. Chaque dpartement doit avoir pris dans un certain dlai les mesures demandes. Une inspection de suivi doit avoir t programme, en particulier pour les problmes graves.
7. Documents de rfrence Rfrences aux autres MON Lignes directrices de lOMS relatives aux BPF
52
(iii) MON : MATERIELS BIOLOGIQUES DE DEPART EXEMPLE : Pour chaque cellule, bactrie ou virus employ dans la fabrication du vaccin, la souche dorigine, les stocks et les matriels dinoculation doivent tre tests, vrifis et documents afin de garantir leur qualit pour la production.
MON 1. But
: Contrle des matriels biologiques de dpart
Indiquer linformation requise pour identifier et caractriser les stocks et les matriels dinoculation destins la production de vaccins. 2. Champ dapplication Pour tous les virus, cellules, souches bactriennes utiliss dans la fabrication des vaccins ou dans les tests qui leur sont appliqus. Ils doivent tre prpars pour tous les nouveaux stocks et rviss pour les stocks existants en cas de modification des conditions de conservation ou dentretien. 3. Responsabilit Le Dpartement Production doit tablir un dossier pour chaque stock. Le Dpartement Contrle de la qualit doit examiner et approuver les spcifications. 4. Produits et matriel Selon les besoins (ordinateur, registres, fiches signaltiques, etc.). 5. Mthode a) Noter le nom, la source, lhistorique, la date de rception, le nombre de passages, le milieu de culture, le milieu de conservation, ltat (lyophilis ou culture liquide) et tout autre dtail pertinent concernant la souche dorigine. Noter les dates dhomologation de la souche par lautorit nationale de contrle. Noter les tests demands, les tests effectus et les rsultats (rsultats internes ou rs ultats fournis avec les souches). Donner des informations dtailles sur le systme de lot de semence employ pour crer les lots de semence (primaires ou secondaires) et les banques de cellules (banque de cellules-mres et banque de cellules de travail) : milieu de culture ; milieu de conglation ; conditions de stockage ; nombre de passages ; regroupement, division en portions aliquotes ; nombre de portions aliquotes pour chaque lot de semence ou chaque banque de cellules (se reporter aux rapports de la Srie de rapports techniques de lOMS pour avoir les dtails voulus concernant chaque vaccin).
b) c)
d)
WHO/VSQ/97.01
53
(iii) MON : MATERIELS BIOLOGIQUES DE DEPART (suite) e) Fournir la liste des tests effectuer afin de caractriser les lots de semence ou les banques de cellules, notamment les tests de stabilit. Joindre les rsultats des tests de caractrisation ou indiquer o sont situs les fichiers de caractrisation, notamment lagrment du Dpartement Contrle de la Qualit. Indiquer quel endroit se trouve le registre des stocks ou le fichier informatique qui conserve la trace des lots de semence ou des banques de cellules. Indiquer les tests et spcifications permettant de caractriser le stock de cellules de travail et qui ont t effectus avant dinoculer un cycle de production. Donner les numros de MON des tests appliqus (se reporter aux rapports de la Srie de rapports techniques de lOMS pour les tests recommands pour chaque vaccin). Indiquer le calendrier qui permettra de retester priodiquement les lots de semence et/ou banques de cellules, selon ce qui convient pour chaque type.
f)
g)
h)
i)
6. Notification Il convient de rdiger une fiche denregistrement approprie pour chaque type de souche. Cette fiche remplie doit tre conserve dans le fichier et mise jour par le Dpartement Production en fonction des besoins. 7. Documents de rfrence Rapport de la Srie de rapports techniques de lOMS relatif chaque vaccin (sections sur les contrles appliqus aux cellules et aux stocks de semence). MON relatifs aux mthodes de caractrisation. MON relatifs aux tests pertinents du contrle de la qualit pour la mise en circulation.
54
(iv) MON : ECHANTILLONNAGE POUR LA SURVEILLANCE DE LENVIRONNEMENT EXEMPLE : Normes gnrales relatives la rdaction dun MON pour le prlvement dchantillons des fins de surveillance de lenvironnement. MON 1. But Fournir une description complte des mthodes et plans dchantillonnage pour la surveillance de lair et des surfaces (y compris du personnel) dans toutes les zones de production, afin de compter les germes non viables et viables et de garantir lobservation de niveaux de propret dtermins lavance. 2. Champ dapplication Prlever les chantillons ncessaires pour la surveillance systmatique de toutes les zones rserves, atmosphre contrle et aseptiques de production de vaccin. 3. Responsabilit a) Le Dpartement Contrle de la qualit teste et approuve les matriels servant la surveillance des numrations microbiennes (viables). Le Dpartement Production est responsable de lexcution des mthodes dchantillonnage. Le Dpartement Contrle de la qualit ou le Dpartement Assurance de la qualit est charg de dterminer la numration microbienne et de rapporter les rsultats. Le Dpartement Assurance de la qualit doit sassurer que la mthode est suivie et doit dterminer si les seuils dacceptabilit sont dpasss. : Surveillance environnementale des salles blanches : mthode dchantillonnage
b) c)
d)
4. Produits et matriel Etablir la liste des couvillons, botes de Petri contact ou pour cultures, selon le cas. Compteur de particules (appareil lectronique ou vide avec filtre pige). Appareil dchantillonnage microbien. Dsinfectant pour la dcontamination des surfaces des lames ou couvillons envelopps. Diagramme des points dchantillonnage dans chaque pice. 5. Mthode : a) Principe : Les diffrentes catgories datmosphre contrle sont une rgle accepte dans la fabrication des substances biologiques. Toutes les lignes directrices relatives aux BPF indiquent des zones critiques dasepsie (constituants et produits pharmaceutiques striliss exposs, par exemple pendant le remplissage) et des zones contrles (toutes les zones de production et de prparation du produit et de ses constituants non striliss). Prciser les mesures de scurit prendre au cours de la surveillance (par exemple manipulation aseptique). Etapes prliminaires. Fournir des dtails sur : les plans des pices et les endroits chantillonns ; le calendrier de surveillance (frquence) des pices et du personnel en fonction des oprations effectues dans chaque pice ; la demande lavance dun nombre appropri de botes de Petri auprs de CQ ; la vrification de lentretien et de ltalonnage du matriel de surveillance.
b)
c)
WHO/VSQ/97.01
55
(iv) MON : ECHANTILLONNAGE POUR LA SURVEILLANCE ENVIRONNEMENTALE (suite) 5. Mthode (suite) d) Le jour de lchantillonnage : donner des instructions progressives pour : la fourniture par le Dpartement Contrle de la qualit de botes de Petri ou dcouvillons striles scells avec fiche denregistrement, par le sas ; la dcontamination des surfaces extrieures de lemballage dans le sas avant de le faire pntrer dans la zone atmosphre contrle ; la vrification de la strilit des botes de Petri /couvillons (aucune croissance bactrienne visible) ; le transport des botes de Petri /couvillons tiquets vers les endroits indiqus dans le programme de travail. e) Echantillonnage de lair et des surfaces, y compris au niveau du personnel, la recherche de microbes. Fournir des dtails sur ; le dballage des botes de Petri ou des couvillons ; le marquage : date, heure, numro de la pice, initiales, code de lendroit, autre mode didentification ; les instructions particulires relatives lutilisation des couvillons ou lexposition des botes de Petri ; le remballage une fois lchantillonnage effectu ; le fait de prvenir le contrle de la qualit et de lui renvoyer botes de Petri ou couvillons par le sas ; la faon de remplir la section production de la fiche signaltique. f) Numration des particules non viables (production). Donner des instructions dtailles relatives la mthode de numration des particules employe. Donner des mthodes permettant de calculer la numration des particules partir des donnes. 6. Notification Remplir les fiches signaltiques en indiquant tout cart par rapport au programme ou la mthode dchantillonnage. Les donnes de la numration lectronique des particules dans les salles blanches doivent tre enregistres et transmises au Dpartement Assurance de la qualit.
56
(iv) MON : ECHANTILLONNAGE POUR LA SURVEILLANCE ENVIRONNEMENTALE (suite) 7. Documents de rfrence Selon les mthodes utilises, indiquer dautres MON ou documents de rfrence employs pour valuer la surveillance de lenvironnement. MON : _____ Utilisation, entretien et talonnage de lchantillonneur dair. MON : _____ Utilisation, entretien et talonnage du compteur de particules. MON : _____ Entre et sortie des botes de Petri /couvillons dans une zone contrle ou critique. MON : _____ Prparation des botes de Petri et couvillons pour la surveillance environnementale des salles blanches par le Dpartement Contrle de la qualit. MON : _____ Numration au niveau des botes de Petri et couvillons : incubation et valuation par CQ. MON : _____ Mthode de qualification des milieux employs pour la surveillance environnementale (contrle de la qualit). MON : _____ Mthode didentification et de quantification de micro-organismes trouvs au cours de la surveillance environnementale (contrle de la qualit). MON : _____ Evaluation des chantillons destins la surveillance environnementale (contrle de la qualit) (Il faut fixer des critres dacceptation pour les surfaces et le personnel. Pour lair, voir le document de rfrence FED-STD-209E. Il convient de dfinir des seuils dalerte et dintervention, ainsi que les procdures suivre si ces seuils sont atteints, par exemple le signaler au chef, le signaler au Dpartement Assurance de la qualit, interrompre la production, mettre le produit en quarantaine, remplir un rapport relatif aux incidents/carts, procder une enqute, avant de poursuivre la surveillance). MON : _____ Mthodes de formation aux bonnes pratiques de nettoyage. MON : _____ Procdures dentre, de sortie et dhabillage pour les salles blanches. MON : _____ Programme de surveillance de la temprature et de lhumidit, de la circulation de lair, de lquilibre et de la pression de lair dans la salle blanche et du bon fonctionnement de la porte et du sas. MON : _____ Nettoyage et dsinfection des salles blanches. OMS, Srie de rapports techniques, bonnes pratiques de fabrication des produits pharmaceutiques, N 823, Genve, 1992. FED-STD-209E : Standards and Methods for Particle Counting of Classified Cleanrooms.
WHO/VSQ/97.01
57
(iv) MON : ECHANTILLONNAGE POUR LA SURVEILLANCE ENVIRONNEMENTALE (suite) SURVEILLANCE ENVIRONNEMENTALE : PLAN DECHANTILLONNAGE Sur le sol de chaque pice surveiller, reprer les endroits et surfaces chantillonner et le matriel de surveillance de lair et des surfaces et attribuer un numro de code utiliser dans les tableaux qui suivent. Indiquer la frquence de la surveillance (quotidienne, hebdomadaire, bihebdomadaire) en fonction de lactivit et de la catgorie de la pice.
A. Surveillance de lair Echantillonneur dair performant Localisation Frquence Echantillonnage de particules Localisation Frquence
Pice N
Classe
(19)
B. Surveillance des surfaces Echantillonnage des surfaces Pice N Classe Localisation Frquence Echantillonnage du matriel Localisation Frquence
(20)
58
(iv) MON : ECHANTILLONNAGE POUR LA SURVEILLANCE ENVIRONNEMENTALE (suite) EXEMPLE : FICHE DENREGISTREMENT DES DONNEES DE LA SURVEILLANCE ENVIRONNEMENTALE A : Surveillance des surfaces, numration des micro-organismes viables A remplir par le Dpartement Contrle de la qualit et fournir avec les matriels : Type de milieu (botes de Petri, contact ou couvillon) : ______________________________________ Lot N : ____ Date de mise en circulation par CQ : _______ Date limite dutilisation : ________ A remplir par la production _______________ Rsultats des tests noter par CQ : MON _____ Date dchantillonnage : __________________ Date des rsultats : ______________________ Oprateur ayant effectu lchantillonnage : _________________________________________ Numro de la pice Activit Code de localisation Rsultats ufc Identit de la colonie Effectu par
(21) B : Surveillance du personnel, numrations de micro-organismes viables A remplir par le Dpartement Contrle de la qualit et fournir avec les matriels : Type de milieu (botes de Petri, contact ou couvillon) : ______________________________________ Lot N : _____ Date de mise en circulation par CQ : _______ Date limite dutilisation : ________ A remplir par la production _______________ Rsultats des tests noter par CQ : MON _____ Date dchantillonnage : __________________ Date des rsultats : ______________________ Oprateur ayant effectu lchantillonnage : _________________________________________ Nom de lemploy Localisation (torse, masque, gants, autres) Effectu par Rsultats UFC Identit de la colonie Effectu par
(22)
WHO/VSQ/97.01
59
(v) MON : CONTROLE ET REMISE DES ETIQUETTES EXEMPLE : Les tiquettes des produits finis doivent tre strictement contrles et vrifies avant et aprs chaque utilisation. Cest une opration essentielle pour tout fabricant sil veut garantir que les bonnes tiquettes ayant le bon numro de lot et la bonne date limite dutilisation ont t appliques au rcipient dfinitif. Par consquent, il faut tenir des registres prcis de toutes les tiquettes utilises : commandes, nombre reu, nombre distribu et vrification croise de chaque tiquette. Le mme contrle est appliqu aux botes ou cartons de produits et aux notices demballage. Cet exemple ne concerne que les tiquettes des flacons ou ampoules dfinitifs. MON _____ : Contrle et remise des tiquettes 1. But Dcrire le systme permettant de contrler compltement et prcisment toutes les tiquettes figurant sur les flacons de produits finis et de les soumettre des vrifications croises. 2. Champ dapplication Sapplique toutes les tiquettes des flacons de produit fini utilises dans le Dpartement Etiquetage et emballage. 3. Responsabilit Indiquer les personnes ou dpartements responsables du contrle et de la remise des tiquettes de lorganisation. 4. Produits et matriel Botes de stockage. Conserver les tiquettes dans un endroit sr. 5. Mthode La mthode utilise variera selon que le numro de lot du produit et la date limite dutilisation seront appliqus la main ou automatiquement par la machine tiqueter. a) Le service dachat/rception inscrit les renseignements relatifs lenvoi pour les tiquettes primprimes ( lexclusion du numro de lot et de la date limite dutilisation) dans le registre de rception conformment au MON, le conserve en quarantaine et informe le contrle de la qualit. Le contrle de la qualit vrifie les tiquettes par rapport aux spcifications et approuve ou rejette lenvoi (MON N ____) et le transmet la personne responsable de la conservation et de la distribution des tiquettes. Etablir un formulaire de vrification croise des tiquettes pour chaque lot dtiquettes. Mettre le formulaire jour au fur et mesure de lutilisation des tiquettes (ce formulaire sert contrler les grandes quantits dtiquettes qui sont remises en plus petites quantits pour diffrents lots dun mme produit).
b)
c)
60
(v) MON : CONTROLE ET REMISE DES ETIQUETTES (suite) 5. Mthode (suite) d) Etablir un formulaire de contrle des tiquettes remises ds rception dune demande du Dpartement Etiquetage et emballage pour des tiquettes concernant un produit donn (le formulaire de contrle des tiquettes remises accompagne ces dernires de manire contrler leur utilisation). Prparer les tiquettes demandes plus les tiquettes supplmentaires pour chaque demande. Quantit demande 1 300 301 750 751 1 000 1 001 3 000 3 001 5 000 5 001 f) Etiquettes supplmentaires fournies 5 10 15 20 25 + 0,5 %
e)
Faire vrifier le nombre dtiquettes par deux personnes ; mettre ces dernires ainsi que le formulaire dans des botes ou des enveloppes de contrle des tiquettes. Remplir le formulaire de vrification croise des tiquettes, une fois ces dernires imprimes, afin de noter la quantit demande par le Dpartement Etiquetage et emballage sur le formulaire de contrle des tiquettes. Faire remettre les tiquettes et le formulaire de contrle des tiquettes remises au Dpartement Etiquetage et emballage (par un inspecteur AQ ou toute autre personne dsigne). Si des tiquettes supplmentaires sont ncessaires, le Dpartement Etiquetage et emballage doit en demander le nombre requis sur le formulaire de contrle des tiquettes remises ; les tiquettes supplmentaires sont inscrites dans le formulaire de vrification croise des tiquettes par le personnel des Dpartements Assurance de la qualit et Etiquetage et emballage. A la fin de la journe, renvoyer toute tiquette non utilise au service de stockage des tiquettes. La personne responsable signera ds rception. Vrification croise des tiquettes Lorsque ltiquetage est termin, le chef du Dpartement Etiquetage et emballage remplit le formulaire de contrle des tiquettes remises en inscrivant le nombre dtiquettes utilises pour les articles suivants : (a) (b) (c) (d) Nombre dtiquettes utilises pour le formulaire de contrle des tiquettes remises ; Nombre dtiquettes utilises pour les botes ; Nombre dtiquettes utilises pour les rcipients dfinitifs ; Nombre dtiquettes endommages au cours de ltiquetage ou nombre dtiquettes non utilises.
g)
h)
i)
j)
k)
Le nombre total dtiquettes utilises et dtruites doit tre gal au nombre total dtiquettes imprimes et fournies.
WHO/VSQ/97.01
61
(v) MON : CONTROLE ET REMISE DES ETIQUETTES (suite) EXEMPLE : Formulaire de contrle des tiquettes remises NOM DU PRODUIT __________________________________________________________________ N DE CONTROLE DU PRODUIT ________________ N DE LOT DU PRODUIT ________________ DATE LIMITE DUTILISATION DU PRODUIT ______________________
Dpartement dorigine Etiquette remise par : ________________ Date : ________________ Etiquette vrifie par : ____________ Date : ________________ N de contrle : ________________
Dpartement Etiquetage et emballage Nombre dtiquettes reues : _____________ Reues par : ________________ Date : ______________ Etiquettes supplmentaires reues : ________ Reues par : ________________ Date : ______________
Nombre total dtiquettes remises : _________
Nombre dtiquettes utilises : ____________ pour le dossier du lot : ________________ pour les rcipients ________________ pour les botes ___________________
Etiquettes supplmentaires dlivres : ______
Nombre dtiquettes supplmentaires utilises : pour le dossier du lot : _____________ pour les rcipients ________________ pour les botes ___________________
Nombre total dtiquettes remises : ________ Nombre dtiquettes renvoyes : __________ Renvois compts par : __________________ Date : _____________ Quantit dtiquettes dtruites : ___________ Dtruites par : ____________ Date : _____________ (23)
Nombre dtiquettes renvoyes : ___________ Nombre dtiquettes endommages : _______ Renvoyes par : _________________ Date : _______________
62
(v) MON : CONTROLE ET DELIVRANCE DES ETIQUETTES (suite) Formulaire de vrification croise des tiquettes NOM DU PRODUIT _____________________________________________________ DIMENSIONS DE LETIQUETTE __________________________________________ FOURNISSEUR ___________________________ N DE CODE DE LA FIRME ____________________ N DE RECEPTION ___________________________ QUANTITE COMMANDEE _____________ QUANTITE REUE ____________ DATE __________ DATE DE MISE EN CIRCULATION PAR LE DEPARTEMENT CONTROLE DE LA QUALITE _________ CONTROLE PAR ___________________________ VERIFIE PAR ______________________________ DATE ___________________ DATE ___________________ P.O. N _________________
Nombre initial
Quantit retire
Solde
Retires par
Date
Vrifies par
Date
(24)
WHO/VSQ/97.01
63
(vi) MON : NETTOYAGE EXEMPLE : Rgles gnrales dun MON rdig pour lun quelconque des processus suivants : Nettoyage des locaux : sols, murs, plafonds, surfaces de travail et des appareils, etc. Nettoyage/dsinfection du matriel : nettoyage sur place, nettoyage lextrieur, strilisation sur place, nettoyage de lintrieur des mlangeurs, des filtres et des cuves, etc. Nettoyage de la verrerie et des ustensiles de laboratoire : la main ou dans un appareil de lavage automatique. MON : Mthode de nettoyage 1. But Fournir des instructions dtailles concernant la mthode de nettoyage en question. 2. Champ dapplication Indiquer o cette mthode particulire doit tre employe (en zone contrle ou en zone gnrale, avec des appareils particuliers ou dans une pice donne, etc.). Indiquer quel moment la mthode doit tre applique et selon quelle frquence (tous les jours 14 heures, une fois par semaine, etc.) 3. Responsabilit Indiquer qui doit appliquer cette mthode, quil sagisse du personnel de production, du personnel de nettoyage sous contrat, du personnel de nettoyage des btiments, etc. Indiquer le titre du responsable de la bonne application des mthodes.
4. Produits et matriel Enumrer les produits ncessaires pour appliquer la mthode, notamment lensemble des produits et du matriel. On trouvera ci-aprs quelques exemples des types darticles que lon peut faire figurer dans cette liste : agents de nettoyage ou dsinfectants utiliser ; couvillons, chiffons, balais franges, seaux, tuyauterie, etc. ; aspirateur ; lave-vaisselle automatique.
5. Mthode a) b) c) d) Prparation des agents de nettoyage ou dtergents : dilution, renouvellement, etc. Mesures de scurit pour tout agent toxique employ. Vtements exigs. Instructions progressives claires et concises pour lensemble des oprations de nettoyage nombre de lavages, nombre de rinages, mthode de schage, limination ou remplacement des produits de nettoyage.
64
(vi) MON : NETTOYAGE (suite) 6. Notification Reprer quelles sont les informations noter avant, pendant ou aprs le nettoyage et quel endroit. Voir lexemple dun registre de nettoyage ci-aprs. 7. Documents de rfrence Se reporter aux autres MON ncessaires pour effectuer certaines parties des oprations de nettoyage. Par exemple : MON relatif la conservation des agents de nettoyage. MON relatif lhabillement. MON relatif lentre et la sortie du matriel dune zone atmosphre contrle ou aseptique. MON relatif au fonctionnement dun lave-vaisselle automatique ou dun aspirateur.
WHO/VSQ/97.01
65
(vi) MON : NETTOYAGE (suite) Registre des oprations de nettoyage Description des oprations : Inscrire la date, lheure, le produit, les agents de nettoyage avant dentrer, puis inscrire son nom une fois le nettoyage termin.
Date
Heure
Produit et lot fabriqus
Agents de nettoyage employs
Nettoy par
Vrifi par
(25)
66
(vii) MON : FICHES DE SPECIFICATIONS DES MATIERES PREMIERES EXEMPLE : Liste des spcifications relatives chaque matire premire ou constituant utilis dans la production ou les tests de contrle de la qualit dun produit. MON ______ : Fiches de spcifications des matires premires 1. But Dcrire les rgles respecter pour la rdaction dune fiche de spcifications des matires premires. 2. Champ dapplication Toute matire premire (chimique ou biologique), tout lment de conditionnement (flacons, bouchons, systmes dobturation, tiquettes, notices) ou toute autre pice venant au contact du mdicament pendant la fabrication (tubulure, cuves, bouteilles centrifuger, rcipients de conservation, filtres, valves de tuyau, seringues, capuchons remplaables, etc.) doit rpondre des spcifications. 3. Responsabilit a) b) c) Le dpartement qui a besoin de la matire premire est responsable de ltablissement des spcifications relatives cette dernire. Le Dpartement CQ est charg dapprouver les spcifications et dagrer les fournisseurs de la matire premire. Le Dpartement CQ est responsable des tests ou de lvaluation de chaque matire en fonction des spcifications fixes, avant sa mise en circulation pour tre utilise dans la production, lemballage ou les tests de contrle de la qualit. Le Dpartement AQ est celui qui va attribuer un numro de code interne chaque matire premire.
d)
4. Produits et matriel : nant 5. Mthode : Etablir une fiche de spcifications pour chaque matire premire partir des donnes fournies : a) b) c) d) e) f) nom approuv du produit (nom chimique commun le cas chant), autres noms et numro de code interne ; composition chimique, formule, poids, volume ou autre description selon le cas ; qualit du produit ; caractristiques prcises tester, y compris les spcifications ; MON des tests utiliser pour dterminer si la matire satisfait aux spcifications ; fournisseur approuv et liste des fournisseurs de remplacement, numro de catalogue ou autre numro didentification particulier.
6. Notification Fournir la liste des spcifications des matires premires au Dpartement Achats et rception, afin de sassurer quil commande des matires de la qualit voulue des fournisseurs agrs et que les matires reues soient correctement mises en quarantaine approprie jusqu leur mise en circulation par le contrle de la qualit.
WHO/VSQ/97.01
67
(vii) MON : FICHES DE SPECIFICATIONS DES MATIERES PREMIERES (suite) 7. Documents de rfrence MON ______ : Audit et agrment du fournisseur Rfrence des mthodes standard acceptes : pharmacope ; manuels de lOMS.
68
(vii) MON : FICHES DE SPECIFICATIONS DES MATIERES PREMIERES (suite) Fiche de spcifications des matires premires A: Nom approuv : _______________________________Numro de code interne : _________________ Autre nom : ____________________________________ Formule : ________________________ Poids : ____________________ Volume : ________________ Qualit __________________________________ Description :
Conditions de conservation : ____________________________ Fournisseurs agrs et numro de catalogue du produit __________________________________ __________________________________ __________________________________ N N N _________________________________ _________________________________ _________________________________
B: Caractristique _______________ _______________ _______________ _______________ _______________ _______________ _______________
Spcifications ______________ ______________ ______________ ______________ ______________ ______________ ______________
Mthodologie des tests (N de MON ou autre norme) _____________________ _____________________ _____________________ _____________________ _____________________ _____________________ _____________________
WHO/VSQ/97.01
69
10. Formules originales de fabrication

Les instructions relatives la mthode de fabrication sont galement des protocoles crits, mais ne sont pas appels MON. Le protocole complet figure dans une formule originale qui dcrit en dtail les prparations faire, le matriel utiliser et la mthode suivre. Les documents de lOMS et dautres pays relatifs aux BPF exigent tous quune formule originale soit tablie et approuve pour chaque lot de chaque produit fabriqu. La formule originale donne le dtail de toutes les instructions de fabrication pour ce lot de produit prcis. La formule originale donne des instructions progressives concernant le processus de production : elle comprend les types et volumes prcis de constituant et des matires premires, le dtail des paramtres de traitement, lindication des contrles de qualit en cours de production ncessaires, les spcifications des produits intermdiaires, ainsi que la surveillance et le contrle de lenvironnement. La formule originale comprend des espaces remplir chaque point o il faut noter des donnes ou des informations afin dattester que la production sest droule comme indiqu. Pour certaines tapes, elle peut renvoyer un MON dcrivant une partie prcise du processus de production. Dans les divers documents relatifs aux BPF, lappellation de ce document de base diffre lgrement. LOMS et le Canada utilisent le terme formule originale ; dans les rglements relatifs aux BPF des Etats-Unis dAmrique, il sappelle Master Production and Control Record ; dans les directives relatives aux BPF de lUnion europenne, on parle de formules de fabrication et instructions de traitement ; les lignes directrices australiennes relatives aux BPF lappellent Master Formulae and Processing Instructions . Toutefois, quel que soit le terme employ, linformation fournir est essentiellement la mme dans chacun de ces documents. La formule originale est le document qui explique en dtail les tapes que comprend la mthode dun tablissement pour produire un lot de produit. Elle peut tre tablie sous forme dune srie de documents un pour chaque segment du processus complet de production (par exemple pour la production dun produit intermdiaire comme un lot de rcolte ou pour le processus de formulation/ remplissage partir du produit en vrac final) ou dun document gnral unique contenant diffrentes parties dcrivant les divers produits qui, dans le processus complet, conduisent des matires premires au produit final mis en flacon. Si lon tablit des formules originales pour les lots de produits intermdiaires, il y aurait plusieurs documents qui ensemble dcriront le processus de production complet dun produit donn, du dbut la fin. Si la formule originale dcrit lensemble du processus, alors ses diffrentes parties prciseront le processus de production des produits intermdiaires.
70
Les sections figurant dans la formule originale doivent correspondre aux oprations chronologiques des principales tapes de fabrication. La premire section doit dcrire la prparation des diffrentes oprations : prparation du matriel, prparation des matires premires, etc. (il peut tre commode de diviser les sections par journes de travail). Il doit y avoir des espaces prvus pour que le responsable paraphe chaque tape au fur et mesure quelle est effectue ; tout cart susceptible de se produire doit tre immdiatement not dans la marge. La signature ou les initiales attestant la vrification faite par un autre oprateur peuvent tre ncessaires pour les processus critiques et on prvoira en consquence les espaces voulus pour ces tapes. On prvoira galement suffisamment despace pour lexamen par un suprieur. Tous les produits, appareils et zones de production figurant dans la formule originale doivent avoir des numros de rfrence pour permettre dassurer leur traabilit. La formule originale doit se prsenter sous la forme dun document officiel portant le nom de la firme, le nom du produit, la taille du lot, le lieu de fabrication, un numro de document et un numro de rvision, ainsi que les dates et signatures des signataires agrs. Chaque page doit tre numrote et il faut prvoir des espaces dans lesquels inscrire le numro de lot et les signatures des signataires agrs. La formule originale et toutes ses rvisions doivent tre approuves, dates et signes par les responsables de la production et de lassurance de la qualit. Loriginal doit tre archiv en lieu sr et lon se sert de copies certifies conformes pour chaque cycle de production. Le numro de lot est inscrit sur chaque page et les signatures et les donnes sont inscrites comme demand et distribues pour chaque ordre dexcution. Un MON dcrivant la rdaction, le cautionnement, la distribution et lutilisation de la formule originale doit tre prpar. On trouvera dans lannexe 6 un exemple de formule originale relative un produit biologique hypothtique. Dossiers de fabrication des lots On monte un dossier de fabrication des lots en remplissant tous les blancs figurant dans une formule originale. Une copie certifie conforme de la formule originale est demande par le Dpartement Production pour chaque cycle de production dun lot. Le dossier de fabrication dun lot doit tre vrifi par AQ ou CQ, qui sassurera quil sagit dune rplique exacte de la formule originale en vigueur avant de la distribuer pour un cycle de production. Lidal est que le dossier de fabrication du lot soit divis par journes de travail (voir la prsentation dans une section ultrieure de ce guide), de sorte que seules les pages blanches ncessaires du dossier de fabrication du lot soient emportes chaque jour dans la zone de production. Lot de fabrication Les lots de fabrication se dfinissent comme suit : une quantit donne dun mdicament ou dun produit obtenue en une seule opration de fabrication, ayant des caractristiques et une qualit uniformes et rpondant des spcifications dtermines lavance. En fonction de la mthode de production utilise pour le produit fabriqu, un lot peut tre le rsultat dun processus de production continu dun mdicament ou dune partie dtermine de ce processus. Par exemple, un lot peut tre la production dune rcolte ltat brut dun vaccin bactrien ou viral partir dun cycle de fermentation ou tre un
WHO/VSQ/97.01
71
produit purifi en vrac fabriqu partir de matires premires ou dune rcolte ltat brut, ou encore la formulation et le remplissage dun produit en vrac dans le rcipient final. Dans chacun de ces exemples, le lot est le produit dun processus qui a un point de dpart et une fin prcis et qui comprend gnralement une priode de conservation au dbut comme la fin. Chacun de ces vnements de production spars aura un dossier de lot diffrent documentant les mthodes et paramtres de processus appliqus. Examen des dossiers de fabrication des lots Le dossier dun produit est constitu des dossiers de fabrication des lots, du dossier de lyophilisation, des dossiers de surveillance de lenvironnement, des rapports dinspection, des dossiers de strilisation, des dossiers de contrle de la qualit, etc. La mise en circulation finale du produit ne peut intervenir que lorsque lensemble du dossier du produit a t examin et approuv par un responsable de la production et par les Dpartements Contrle de la qualit et Assurance de la qualit, conformment un MON relatif lexamen et lapprobation du dossier de fabrication des lots. Prsentation dune formule originale Page de couverture
Nom de ltablissement Formule originale : Doc. N 888 Nom du produit ___________________ Firme de fabrication de vaccins ABC Numro de rvision 2 Code du produit ____________ Taille du lot _________ page 1 de 8
Rdig par __________________________ Rvis par _______________________________ Visa de la production ______________________________ Date _________________________ Signataire agr _____________________ Dpartement (AQ/CQ) _____________ Date _________
Date dentre en vigueur ______________________ Remplace Rv. 1
72
Doc MF : 888
Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 2 de 8 code N ________________
Nom du produit ___________________________ Partie 1 : Fermentation Taille du lot : _________________
N du lot de fermentation ______________ Rendement thorique _________________
Date de dbut : _______________
Oprateurs __________________________ __________________________
Date de fin : __________________
__________________________ __________________________
Jour 1 : Prparation : Cette section doit indiquer tous les travaux et vrifications prparatoires ncessaires avant de commencer lopration. On trouvera dans cette section du dossier une liste de contrle pour : la prparation des installations ; le lieu de production ; la prparation des appareils ; la prparation des ractifs ; la prparation et larrive des fournitures ncessaires pour les oprations quotidiennes. Cette liste de contrle doit renvoyer aux numros des MON suivis au cours de la prparation et indiquer les dates limites dutilisation des ractifs le cas chant, les dates des autorisations de CQ concernant les matires de dpart, les matires premires, les fournitures et les ractifs, ainsi que les dates de nettoyage et dtalonnage des appareils.
Jour 1 : Instructions de fabrication Cette section renferme les instructions relatives chaque tape du processus effectu le jour 1, dans lordre. Elle doit comprendre des blancs dans lesquels inscrire toutes les informations et donnes et des espaces vides pour les signatures, paraphes et dates. Toutes les tapes, y compris lchantillonnage pour les tests de contrle de la qualit, doivent y tre indiques. De nombreuses oprations seront enregistres en cochant une case afin dindiquer quelles ont t effectues. Les oprations minutes doivent avoir un espace dans lequel inscrire lheure de dbut et lheure de fin. Les peses doivent avoir un espace o inscrire la tare et le poids final. Tous les calculs doivent tre prsents sous forme de formules dans lesquelles il faut remplir des blancs. Lensemble des tapes critiques et espaces rservs linscription des heures et des poids et tous les calculs doivent avoir un espace supplmentaire pour le paraphe du second oprateur qui vrifiera la lecture ou les calculs. Si un appareil de mesure donne un rsultat imprim, la signature de vrification nest pas ncessaire, mais le rsultat doit tre joint au dossier et sa valeur inscrite dans lespace appropri.
Jour 1 : Nettoyage Une liste de contrle des instructions concernant la mthode de nettoyage appliquer aprs les journes de production est remplie, notamment en ce qui concerne llimination des dchets, le retrait des ractifs, la conservation des produits intermdiaires sil y a lieu, ltat du matriel et les mthodes de nettoyage appliques avant de partir. Des blancs et des cases, ainsi que des espaces rservs aux signatures, paraphes et dates figurent sur cette liste de contrle.
WHO/VSQ/97.01
73
Doc MF : 888 Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Nom du produit __________________________ Partie 1 : Fermentation (suite) Jour 2 : Prparation
page 3 de 8
Code N ________________________ Date : ___________ Lot N _________
Les informations relatives la prparation des tapes permettant de poursuivre le processus de fermentation le deuxime jour doivent tre fournies sous forme dune liste de contrle contenant toutes les informations appropries (voir jour 1). Les fournitures et ractifs apports pour le jour 2 et tout talonnage, nettoyage ou prparation de matriel faire le jour 2 doivent figurer sur la liste de contrle.
Jour 2 : Instructions de fabrication Poursuite des instructions progressives pour toutes les phases du processus effectues le jour 2, en prvoyant des blancs et des cases o entrer les donnes et des espaces pour les signatures, paraphes et dates.
Jour 2 : Nettoyage Une liste de contrle contenant les instructions progressives relatives la mthode de nettoyage appliquer la fin de la journe de production est remplie, dans laquelle figurent llimination des dchets, lenlvement des ractifs, la conservation des produits intermdiaires sil y a lieu, ltat du matriel et les mthodes de nettoyage appliques avant de partir. Des blancs et des cases remplir, ainsi que des espaces rservs aux signatures, paraphes et dates sont prvus sur cette liste.
Jour 2 : Notification Le dossier de la journe est remis au responsable de la production la fin de la journe. Le responsable de la production examine et signe chaque page du dossier aux endroits prvus cet effet.
On garde la mme prsentation pour lensemble des journes ncessaires cette partie fermentation du processus de production. Le lot de fermentation va sachever avec la conservation de la ou des rcolte(s) mlange(s), selon le processus de fabrication.
74
Doc MF : 888
Rv. 2
Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Code N _________________
page 4 de 8
Nom du produit ___________________________ Partie 1 : Fermentation (suite) Jour X : Prparation
Date : ____________ Lot N ____________
On fournira les informations relatives la prparation des tapes du dernier jour du processus de fermentation. Les fournitures et ractifs apports pour ce dernier jour et tout talonnage, nettoyage ou prparation de matriel effectu le dernier jour doivent tre inscrits sur une liste de contrle. Jour X : Instructions de fabrication Instructions progressives analogues pour la conduite tenir lors du dernier jour de fabrication, avec blancs et cases permettant dentrer les donnes et espaces rservs aux signatures, paraphes et dates. La dernire tape consistera chantillonner le lot pour les tests effectus par le Dpartement Contrle de la qualit et se conformer aux instructions relatives ltiquetage et la conservation en quarantaine du lot de fermentation fini (rcolte unique ou mlange de rcoltes). Jour X : Nettoyage On remplit une liste de contrle relative aux instructions concernant la marche suivre pour le nettoyage une fois la production acheve, comprenant llimination des dchets, lenlvement des ractifs, la conservation des produits intermdiaires le cas chant, ltat du matriel et les mthodes de nettoyage appliques avant de partir. Prvoir des blancs et des cases pour entrer les donnes, ainsi que des espaces pour les signatures, paraphes et dates. Jour X : Notification Le dossier de la journe est remis au responsable de la production la fin de la journe. Celui-ci lexamine et signe chaque page.
Les pages ci-dessus doivent tre prsentes de faon que les instructions de chaque journe commencent sur une nouvelle page. Cela limitera le nombre de pages emporter dans la zone de production chaque jour. Les tapes de fabrication du lot de rcolte sachveront une fois les dossiers de fabrication des lots remplis dans la zone de production. Toutefois, on procdera ensuite un examen du processus de production et des rendements, des rsultats des tests de CQ, lexamen et lapprobation des dossiers des lots par CQ ou AQ et la fin de la quarantaine et de la mise en circulation du produit conserv en tant que matire premire approuve pour la partie suivante du processus de production.
WHO/VSQ/97.01
75
MF Doc : 888 Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 5 de 8 Nom du produit : ______________________________ Partie 2 : Processus de purification Code N __________________
Taille du lot : _____________________
Numro du lot de produit en vrac purifi _____________ Rendement thorique : ________________________ Lots de rcoltes utiliss _______________________
Date de dbut : _____________________
Oprateurs
___________________________ ___________________________
Date de fin : ______________________
___________________________ ___________________________
On prpare le mme type dinstructions journalires relatives la prparation, la mthode progressive et au nettoyage pour le processus de purification depuis la rcolte jusquau produit en vrac purifi. La rcolte unique ou les rcoltes en vrac constituent dsormais la matire premire qui va figurer dans les listes de prparation du jour 1 de la purification. La mise en circulation de la (les) rcolte(s) par le CQ est ncessaire pour pouvoir commencer cette partie de la production. Dans la section prparation de ce dossier, il doit y avoir un espace prvu pour inscrire la date de production et la date dapprobation du CQ. Ltape finale consistera nouveau chantillonner le produit en vrac purifi pour les tests de contrle de la qualit, ltiqueter et le conserver en quarantaine. On conserve cette prsentation pour lensemble des jours ncessaires pour la partie purification du processus de production. Le lot de la purification sachve avec la conservation du produit en vrac purifi. Les tapes de production seront suivies dun examen du processus de production et des rendements, des rsultats des tests de contrle de la qualit, de lexamen et de lapprobation des dossiers des lots par CQ ou AQ, ainsi que de la fin de la quarantaine et de la mise en circulation du produit conserv en tant que matire premire approuve pour la partie suivante du processus de production.
76
MF Doc : 888 Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC page 6 de 8 Nom du produit : ___________________________ Partie 3 : Formulation du produit final en vrac Code N __________________
Taille du lot : ___________________
Numro du lot de produits en vrac purifis _________ Rendement thorique _________________________ Lots de rcoltes utiliss ________________________
Date de dbut : __________________ Oprateurs
_________________________________ _________________________________
Date de fin : _____________________
_________________________________ _________________________________
A nouveau, on prvoit les mmes instructions journalires relatives la prparation, la mthode progressive et le nettoyage pour le processus de formulation depuis le produit en vrac purifi jusquau produit en vrac final formul. Le produit en vrac purifi constitue la matire premire inscrire dans les listes de prparation du jour 1 de la formulation. Avant de commencer cette partie de la production, il faut que le produit en vrac purifi ait t mis en circulation par le contrle de la qualit. Dans la section prparation de ce dossier, il doit y avoir un espace o inscrire la date de production et la date dapprobation par le contrle de la qualit. Ltape finale de cette partie du processus de production consistera nouveau chantillonner le produit en vrac final formul (pour les tests) de CQ, ltiqueter et le conserver en quarantaine. Cette prsentation est valable pour lensemble des jours ncessaires la partie formulation du processus de production. Le lot de la formulation sachve avec la conservation du produit en vrac final formul. Les tapes de production seront suivies dun examen du processus de production et des rendements, des rsultats des tests de contrle de la qualit, dun examen et de lapprobation des dossiers des lots par CQ ou AQ et de la fin de la quarantaine et de la mise en circulation du produit conserv en tant que matire premire approuve pour la partie suivante du processus de production.
WHO/VSQ/97.01
77
MF Doc : 888 Rv. 2 Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Nom du produit : _________________________ Code N ____________________ Partie 4 : Remplissage/lyophilisation/obturation des ampoules ou Remplissage/lyophilisation des flacons ou Remplissage/bouchage/capsulage des flacons (produit liquide) et Inspection Taille du lot : ______________ Numro du lot final ______________ Rendement thorique : ____________ Lot final en vrac : ________________ Date de dbut : _____________ Oprateurs ________________________ ________________________ Date de fin : ________________ ________________________ ________________________
page 7 de 8
On prpare nouveau le mme type dinstructions journalires relatives la prparation, la mthode progressive et le nettoyage pour le processus suivant depuis le produit en vrac final formul jusquau rcipient final rempli. On effectuera une inspection de lensemble des flacons (100 %) et on notera le nombre de flacons rejets et les raisons pour lesquelles ils lont t. La formule originale doit renfermer une liste des dfauts rechercher (flures, prsence de particules, couleur, turbidit, bouchon dfectueux, obturation dfectueuse, etc.). Le produit en vrac final formul constitue dsormais la matire premire inscrire dans les listes de prparation du jour 1 du remplissage ou du remplissage/ lyophilisation. Avant de commencer cette partie de la production, le produit en vrac final formul doit tre mis en circulation par le CQ. Dans la section tablissement de ce dossier, il doit y avoir un espace o inscrire la date de production et la date dapprobation du contrle de la qualit. On tablit un bordereau de commande de remplissage que lon soumet au Dpartement Remplissage pour dbuter cette partie de la production. On utilise cette prsentation pour lensemble des journes ncessaires cette partie remplissage ou remplissage/lyophilisation du processus de production. Ltape finale de cette partie du processus de production consistera inspecter les rcipients finals, leur apposer des autocollants de quarantaine, les transfrer dans le service de conservation en quarantaine et aviser le contrle de la qualit que le remplissage est fini et quils peuvent prlever des chantillons pour les tests. Les tapes de production seront suivies dun examen du processus de production et des rendements, des rsultats des tests de CQ, dun examen et dune approbation des dossiers des lots par CQ ou AQ et de la fin de la quarantaine et de la mise en circulation du produit conserv qui servira de matire premire approuve pour la partie suivante du processus de production.
78
MF Doc : 888
Rv. 2
Nom de ltablissement Firme de fabrication de vaccins ABC Code N ____________________
page 8 de 8
Nom du produit : _____________________________ Partie 5 : Etiquetage et emballage Taille du lot : _________________ Date de dbut : ___________________
Numro du lot final ________________ Oprateurs ______________________ ______________________
Date de fin :
___________________
______________________ ______________________
On tablit nouveau le mme type dinstructions relatives la prparation, la mthode progressive et aux nettoyages pour le processus dtiquetage et demballage depuis le rcipient dfinitif non tiquet jusquau rcipient dfinitif tiquet/emball. Les rcipients dfinitifs non tiquets constituent les matriels de dpart inscrire dans les listes de prparation du jour 1 de ltiquetage. Avant de commencer cette partie de la production, il faut que le lot de produit rempli non tiquet soit mis en circulation par le contrle de la qualit. Dans la section tablissement de ce dossier, il doit y avoir un espace pour inscrire la date dapprobation par CQ. Ltape finale de cette partie du processus de production comprendra lchantillonnage des flacons dfinitifs tiquets, des chantillons tant envoys au CQ pour des tests didentit et la mise en quarantaine des flacons jusqu leur mise en circulation par CQ. Une commande dtiquetage est prpare et soumise au Dpartement Etiquetage et emballage pour dmarrer cette partie de la production. Le lot destin ltiquetage/emballage sachve par la conservation en quarantaine des rcipients dfinitifs tiquets. Les tapes de production seront suivies dun examen du processus de production et des rendements, des rsultats des tests de contrle de la qualit, dun examen et dune approbation des dossiers de lots par CQ ou AQ, ainsi que de la fin de la quarantaine et de la mise en circulation du produit conserv qui pourra tre expdi.
WHO/VSQ/97.01
79
11. Priorits de la prparation des mon et des formules originales

Les lignes directrices de lOMS relatives aux Bonnes pratiques de fabrication (21, 27) et toutes les autres rglementations et lignes directrices nationales et internationales relatives aux BPF (3, 5, 7, 11, 18, 19) indiquent clairement quil faut tablir des procdures crites et les suivre pour tre en conformit avec les BPF. Le terme crite apparat plusieurs reprises et couvre toutes les oprations de production, de contrle et dadministration. Chaque fabricant doit valuer ltat actuel de son systme de documentation et tablir une liste de MON, de formulaires et autres documents ncessaires pour satisfaire aux normes OMS relatives aux BPF. Sil faut rdiger de nombreux documents, il est plus productif de faire rdiger le projet initial par le personnel appliquant la mthode, de le faire ensuite examiner et rviser par un autre oprateur ou par le suprieur et de faire accepter la version finale par le chef du dpartement. Le personnel appliquant la mthode est en gnral celui qui la connat le mieux et il est galement plus facile pour un suprieur de rviser plusieurs MON que de les rdiger. On obtiendra les signatures du personnel du Dpartement CQ ou AQ, le cas chant, pour lapprobation finale. Lune des premires tches administratives mener bien est la rdaction dun MON relatif lexamen et lapprobation des MON de chaque dpartement. Dans la plupart des cas, il est assez ais dtablir par crit la procdure suivre pour les tests de contrle de la qualit des matires premires, des produits intermdiaires obtenus en cours de production et du produit final, pour les vaccins classiques actuellement produits. La plupart de ces tests sont bien dcrits dans les rapports techniques de lOMS (24 26) et les manuels (22, 23, 28 31). De nombreux dosages chimiques et biochimiques existent dans les pharmacopes, les normes des socits de chimie et autres documents et constituent des mthodes normalises reconnues au plan international. Chacun de ces dosages peut tre prsent sous la forme indique dans ce guide ou sous une autre forme adopte par le fabricant. Ces mthodes normalises doivent tre prsentes sous la forme officiellement adopte pour les MON par le fabricant. Il doit galement tre simple dtablir les formules originales pour les instructions de fabrication relatives aux vaccins actuellement produits par les fabricants. Les tapes du processus de production, le matriel et les produits utiliss, ainsi que les calendriers doivent tre bien dfinis. Les MON relatifs au fonctionnement, lentretien et ltalonnage des appareils peuvent galement tre rdigs assez rapidement parce que, trs souvent, les manuels dutilisation de ces appareils fournissent les renseignements ncessaires. Toutefois, lexigence de procdures crites ne se limite pas la mthode de production, au fonctionnement du matriel et aux mthodes dpreuve. Les MON les plus difficiles prparer sont ceux dcrivant le contrle des produits chaque tape, la surveillance des conditions de stockage, les normes de stockage spar, les MON relatifs lhabillement, au nettoyage, la fumigation des installations, aux appareils de surveillance, la surveillance de lair et des surfaces de la zone de production, les MON relatifs lentre et la sortie du matriel dans les zones atmosphre contrle, les MON relatifs la sant et lhygine du personnel, les MON concernant les soins aux animaux (levage, alimentation, traitement, sant, nettoyage et
80
entretien des animaleries, lavage des cages, quarantaine des animaux, etc.), les MON relatifs aux preuves testant les caractristiques cellulaires, virales et bactriennes, le MON applicable lorsque lon mire les ufs, les MON relatifs aux auto-inspections et audits, les MON relatifs lchantillonnage, voire le MON relatif la rdaction ou la rvision des MON et celui relatif au contrle de la distribution de tous les autres MON (des formulaires servant lenregistrement des donnes ou des informations obtenues au cours de lapplication de ces mthodes doivent exister pour chaque MON, si besoin est, afin davoir des dossiers prcis). Toutes ces mthodes ont un impact sur la qualit des produits parce que chacune sintresse la qualit des matriels entrant, aux conditions de fonctionnement et la propret des locaux et des appareils employs et aux animaux, ou aux produits biologiques utiliss pour produire ou tester le produit. Trois fabricants de vaccins ont communiqu une liste des titres de leur MON. Ces listes figurent dans lannexe 2 et peuvent tre utilises comme rfrence pour dterminer les MON ncessaires une firme de production de vaccins.
WHO/VSQ/97.01
81
Annexe 1 :
Liste des documents ncessaires
Modes opratoires normaliss
Matires premires Spcifications/Codes des produits Visa du fournisseur Rception et stockage Mthodes dchantillonnage Tests, inspection du contrle de la qualit Quarantaine, mise en circulation et approbation Spcifications Origine, nom, caractristiques, antcdents Systme de lots de semence et conservation Tests avant utilisation pour la production Fournisseurs (visa, commande, etc.) Soins aux animaux Examen du protocole relatif aux animaux Fonctionnement, entretien et talonnage des systmes (par exemple chauffage, ventilation, climatisation (CVC), eau, vapeur propre) Nettoyage des installations Surveillance environnementale Entre et sortie des salles blanches Habillement Flux du produit Flux des fournitures Mouvements de personnel Circulation de lair Circulation et limination des dchets Nettoyage et strilisation des vtements de travail Nettoyage et strilisation de la verrerie de laboratoire Dsinfectant/fumigation Lutte contre les nuisibles Fonctionnement Nettoyage/strilisation (surface, nettoyage sur place, strilisation sur place, nettoyage lextrieur) Prparation des solutions de nettoyage Produit rsiduel et agents de nettoyage Entretien prventif Etalonnage Surveillance Etalonnage des instruments certifis (NIST)
Produits de dpart biologiques (par exemple cellules, ufs, animaux, virus, bactries)
Installations
Matriel (production et contrle de la qualit)
82
Production
Formules originales Tests en cours de production Prparation des tampons et solutions de production Echantillonnage environnemental Examen et contrle des tiquettes et emballages Spcifications Comparaison des tiquettes Dates limites dutilisation Tests appliqus au produit final et mise en circulation de ce dernier Tests appliqus au produit intermdiaire/produit en vrac et mise en circulation de ces derniers Dosages analytiques Echantillons : tests et conservation Protocole rcapitulatif des rsultats du contrle de la qualit Etudes de stabilit Normes de rfrence et mthode de contrle (entretien et tests) Recertification/rtalonnage du matriel de contrle de la qualit Prparation des ractifs et des produits pour les tests de contrle de la qualit Examen du dossier de lot Inspection/audits internes Approbation des protocoles de validation Rappel du produit Plaintes concernant le produit Audit du fournisseur Audit du vendeur Contrle, rvision et distribution du document (contrle des modifications) Dossiers des employs, dossiers de sant Formation (techniques et BPF) Rdaction et approbation des MON Notification des manifestations indsirables Contrle des modifications Surveillance de la temprature de conservation Mthodes de distribution du produit Dossiers de distribution Quarantaine, mise en circulation, rejet et conservation Plan-cadre de validation
Etiquetage et emballage
Contrle de la qualit
Assurance de la qualit
WHO/VSQ/97.01
83
Annexe 2 :
Liste des titres de MON de trois fabricants de vaccins
Les titres de MON indiqus dans les pages suivantes ont t fournis par les personnes ayant collabor ce projet. Ces listes ont t reproduites en annexe ce guide des MON afin de montrer le nombre et la diversit des MON ncessaires pour la production des vaccins et les tests leur appliquer. Ces titres figurent dans lordre dans lequel ils ont t donns. Massachusetts Public Health Biologic Laboratories, Jamaica Plain, Massachusetts MON correspondant au vaccin DTC Titres des MON Identification sur carte des animaux ayant subi des tests Contrle et documentation des produits vtrinaires pour animaleries Examen annuel du MON relatif lanimalerie Examen final des ractions indsirables par lots Obtenir une liste dadresses pour la distribution ou le rappel des produits et des tiquettes Produire des rapports hebdomadaires relatifs la distribution des vaccins Produire un rapport hebdomadaire par produits et par lots Rception et enregistrement dun produit envoy par un fournisseur Inventaire des produits Produire un rapport de bilan comparatif des lots Produire des rapports sur la distribution mensuelle des produits biologiques Produire des diagrammes en bandes de distribution mensuelle Mthode dutilisation des formulaires dentretien en trois volets Registre de rparation des units de rfrigration et de climatisation Documentation ncessaire la rnovation des installations de fractionnement Documentation dun mode opratoire normalis Supervision des modes opratoires normaliss Mise en place des numros de remplissage Mise en place des dossiers de lots MON et contrle des modifications apportes au formulaire en cours de production Mode opratoire normalis et archivage informatique du formulaire en cours de production MON relatif aux modifications apportes un document Prparation des documents pour la dactylographie Mthode permettant de corriger les entres dans tous les dossiers Examen annuel des modes opratoires normaliss Signaler les problmes rencontrs avec les vendeurs
84
Notifier les incidents/carts survenus en cours de production et les mesures qui en ont rsult Examen annuel des MON et des formulaires utiliss en cours de production Utilisation de la macro/modle WordPerfect Utilisation du modle Lotus pour les formulaires utiliss en cours de production Examen annuel de la documentation relative lassurance de la qualit Rappel dun produit Plaintes concernant un produit Rapports sur la prparation des enqutes dans les laboratoires de biologie Examen du dossier de lot pour lassurance de la qualit Contrle de la modification apporte Analyse des mise jour VAERS Publication de documents pour les manuels de rfrence Examen et acceptation des MON des organisations sous contrat Entretien des cultures de B. Pertussis Lyophilisation des cultures de B. Pertussis Culture pour le test dactivit du vaccin anticoquelucheux Prparation dune solution de chlorure daluminium 10 % Prparation dun tampon phosphate concentr Prparation dune solution dacide actique 5 N Prparation dune solution concentre de phosphate 1,12 M Prparation dune solution dAlCl3 et de sodium trois molcules deau Prparation dune solution de Na3PO4 -12H 2O 0,29 M Prparation dun bouillon trypticase-soja Prparation des milieux pour la production de toxine diphtrique Certification des ractifs utiliss dans le milieu de production (diphtrie) Prparation du bouillon de Wadsworth Prparation dune solution de peptone 1 % Prparation dune solution mtallique accessoire Siliconage des barquettes de flacons Calcul des rendements du remplissage aseptique Dtermination de la puret des cultures (ttanos) : lots de production Production du vaccin anticoquelucheux Filtration de lmulsion de silicone Dow 365 Ttanos : filtration Filtration de la toxine ttanique brute Strilisation des bouchons de flacons Flange et Split de 13 mm et 20 mm Dpyrognisation des flacons au moyen du four chaleur sche Despatch Montage et strilisation dune seringue Single DUS-10 Dtoxification de la toxine ttanique Dcontamination des appareils et de la verrerie utilise pour la production du vaccin antittanique Dtermination de la concentration optimale de sulfate dammonium pour la purification de lanatoxine ou de la toxine Mlanges finals danatoxines diphtriques ou ttaniques Purification de lanatoxine diphtrique mthode au sulfate dammonium Purification de lanatoxine diphtrique sur colonne de DEAE Sephadex A-50 (par lots) Test de toxicit intradermique pour la dtoxification de la toxine diphtrique Ttanos : test de toxicit (conditions minimales) Dtermination de la dose ltale moyenne de la toxine ttanique provenant des lots de production Test dinversion de lanatoxine ttanique Test dinversion de lanatoxine diphtrique
WHO/VSQ/97.01
85
Dossiers de passivation et vrification des soudures des systmes rcemment installs Test dintgrit et strilisation des filtres Inspection visuelle des flacons finaux rejets par AQ Nettoyage du sol (animaleries et couloirs) Nettoyage hebdomadaire de lanimalerie Nettoyage des murs de la salle Changement des paillassons adhsifs dans lanimalerie Inspection hebdomadaire de lanimalerie Nettoyage des tuyaux dcoulement Restrictions applicables dans un local de confinement de classe 2 Travail dans un local de confinement de niveau 2 de lanimalerie Restrictions applicables dans lanimalerie Rparation du sol de lanimalerie Collecte, passage lautoclave et emballage des conteneurs de scurit Mthode pour changer de dsinfectant Habillage pour les oprations de remplissage en conditions dasepsie Normes relatives lhabillage dans le Dpartement Remplissage et Distribution Prparer la zone de remplissage aseptique pour un nettoyage par le service dentretien Nettoyage de la zone de remplissage BG-34 par le service dentretien Habillage des oprateurs chargs de la formulation des vaccins en conditions dasepsie Mthode de nettoyage de la zone dassemblage Etalonnage des thermocouples des appareils de lavage des cages Etalonnage des hydromtres Etalonnage des appareils de mesure Etalonnage de lchantillonneur dair RCS (BioTest) Normalisation annuelle de lantitoxine diphtrique floculante Autopsie/prlvement dchantillons sur des animaux moribonds ou morts Mthode de chirurgie aseptique avec survie chez les rongeurs Ponction cardiaque chez le cobaye Prlvement de sang chez la souris par incisions au niveau de la queue Injections intrapritonales chez le cobaye Achat de mdicaments dans lanimalerie Injections intramusculaires chez la souris, le cobaye et le lapin Hmorragie rtro-orbitale chez la souris anesthsie Ponction cardiaque chez le lapin Hmorragie rtro-orbitale chez la souris Ponction cardiaque chez la souris Marche suivre pour commander des animaux Entrer des ordres informatiss pour lexpdition des produits biologiques Imprimer des fiches denvoi et des bandes adresses pour les commandes informatises Marche suivre en cas de morsure par un animal de laboratoire Notification des alarmes de temprature (leve/basse) en dehors des heures de travail Certification des protocoles dans lanimalerie Surveillance de la formation aux BPF destine au MPHBL Programme de formation du personnel du MPHBL Certification de loprateur du MON Sances de lecture du CFR [Code of Federal Regulations] destines au personnel des laboratoires de biologie Programme de formation aux mthodes dassemblage Destination du produit renvoy
86
Test de contrle des milieux liquides employs avec le systme Milliflex Entretien prventif, compresseur, Ingersoll-Rand Entretien prventif, compresseur Sullair Air Entretien prventif, scheurs Van-Air Entretien prventif et entretien des autoclaves Entretien prventif du systme de filtration de lanimalerie Utilisation et entretien du systme CVC [chauffage, ventilation et climatisation] et des chambres froides Systmes air comprim PM Kaeser Programme dentretien prventif Changement de la tubulure au niveau des orifices WFI (eau pour prparation injectable) remplissage Surveillance des chambres froides remplissage Expdition/rception des rservoirs de produit en vrac Surveillance du matriel, section diphtrie Nettoyage et mise en place de matriel dans la zone de remplissage strile (BG34) avant un remplissage Installation initiale et fonctionnement du laveur de flacons Metromatic Prparation des rservoirs de produit en vrac pour les remplissages en conditions dasepsie Identification du matriel principal Prparation des sacs Tyvek pour les remplissages lyophiliss Prparation des lunettes de scurit pour les remplissages aseptiques Installation et mise en route du systme dultrafiltration Prparation des bouchons de caoutchouc Prparation et organisation de lassemblage Rassemblement des rservoirs utiliss pour la formulation des vaccins et le produit en vrac Prparation et montage de lappareil de transfert/siphons Prparation et montage de lprouvette gradue de transfert Prparation des jeux de vtements de travail pour lassemblage du vaccin Utilisation et mise en route du compteur de particules HIAC/ROYCO modle 5250 Utilisation de lautoclave Filling Utilisation du turbomatic 3000 pour le nettoyage de la verrerie Utilisation de la centrifugeuse rfrigre grande vitesse Jouan KR22i Utilisation de la centrifugeuse Sorvall (purification de lanatoxine) Utilisation de lchantillonneur dair BioTest RCS Mthode de nettoyage des cages souris Mthode de nettoyage des cages et bacs cobayes et lapins Mthode de nettoyage des cages danimaux de laboratoire Mthode de nettoyage des tagres cages Nettoyage de lincinrateur Mthode de nettoyage lacide des bacs en acier inoxydable Etalonnage des balances dans lanimalerie Mthode de nettoyage du laveur de cages Utilisation du laveur de cages Mthode de nettoyage de la hotte servant llimination des litires Nettoyage des seringues DUS et des lments de lappareil de remplissage Chase (M-3) Nettoyage des flacons au moyen du laveur de flacon Metromatic Etalonnage systmatique de lchelle de Fairbanks-Morse (N de srie 6269896) Etalonnage de la balance OHAUS (Brainweigh) B3000D Nomenclature des toxines et anatoxines diphtriques Mthode de nettoyage des porte-filtres et autocuiseurs Tests de laboratoire production : diphtrie
WHO/VSQ/97.01
87
Prparation de la plaque de lchantillonneur diviseur de la glose trypticase-soja Formulaires du MON et formulaires utiliss en cours de production : organisation et distribution Expdier des produits pour des tests en parallle Certification de lchantillonnage du produit en vrac, cration dun fichier principal Lignes directrices relatives llaboration des documents Test dinnocuit gnrale Test de strilit au moyen de linoculation directe Nombre de flacons dfinitifs ncessaires pour les tests et les rserves du CQ Responsabilits du service de contrle de la qualit Test de strilit au moyen de la filtration sur membrane Dtermination de la teneur en thimrosal Formation du personnel au CQ Elments dun programme de formation russi Test de contrle de la strilit du bouillon au thioglycollate et du bouillon trypticase-soja au moyen de la filtration sur membrane Rgles concernant lhabillement pour les oprations en chambre strile (BG9A) Distribution des chantillons : flacon dfinitif, produit en vrac et pour preuves de stabilit Examen annuel des MON Vrification de la puret des indicateurs biologiques Inspection visuelle des flacons dfinitifs de vaccins Capacit favoriser la croissance du bouillon utilis dans les tests de strilit faisant appel au systme Steritest ou la filtration sur membrane directe Capacit favoriser la croissance du bouillon utilis dans les tests de strilit faisant appel linoculation directe Capacit favoriser la croissance du bouillon trouv dans le commerce employ dans les tests de strilit faisant appel linoculation directe (rcipients tanches) Prparation du bouillon liquide au thioglycolate (pour les tests de strilit) Bouillon trypticase-soja (pour les tests de strilit) Mthode dtiquetage des produits en quarantaine et des produits mis en circulation et procdure de mise en circulation pour distribution Date de fabrication, datage, dure de conservation des produits sanguins et vaccins Echantillons de rserve du produit du rcipient dfinitif Dtection et quantification du ttranitromthane rsiduel dans les anatoxines coquelucheuses Programme informatique de dtermination de lactivit du vaccin anticoquelucheux dans le DTC Utilisation et fonctionnement du laveur cellulaire IEC Centra-W Utilisation et fonctionnement de la centrifugeuse Dade Automatic II (DAC II) Utilisation du systme Milliflex-100 Matriel du NIST Test dactivit de lanatoxine ttanique prcipite ou adsorbe (DTC, DT, Td et T) Test dactivit de lanatoxine diphtrique prcipite ou adsorbe (DTC, DT, Td, et composante AK du Td Mthode applicable lpreuve dactivit du vaccin anticoquelucheux Test Lf de dtermination de lanatoxine diphtrique dans les formulations danatoxines ttaniques et diphtriques rserves ladulte Test de toxicit du DTC chez la souris Dtermination de la teneur en azote des constituants du vaccin par le dosage de Bradford Validation des procds de nettoyage au moyen dcouvillons Mesure de la nphlmtrie au moyen du turbidimtre Hach Test de recherche du formol rsiduel dans la prparation danatoxine
88
Mthode la pararosaniline pour la dtermination de laldhyde formique libre dans les vaccins Test didentit des produits biologiques Vrification de la transmission optique pour le DTC Dtermination de la teneur en chlorate de sodium rsiduel des anatoxines acellulaires de Bordetella Pertussis Mthode de prparation de lassemblage Programme dtude de la stabilit de tous les produits des MPHBL Test de stabilit des vaccins bactriens Prparation et programmation des solutions de nettoyage/dsinfection Calendrier de nettoyage et de surveillance de la chambre strile (BG9A) Procdure de certification du thermomtre Evaluation de nouveaux agents de nettoyage Surveillance du personnel de CQ Etalonnage du densitomtre Cliniscan II Certification des pipettes Test de recherche des silicates Surveillance microbienne trimestrielle des eaux municipales Surveillance environnementale annuelle des micro-organismes viables dans les zones de production des laboratoires de biologie Tests de qualit de leau Surveillance microbienne de lenvironnement pendant le processus de remplissage Utilisation des botes de Petri servant la surveillance microbienne dans la zone dassemblage Etalonnage trimestriel des chambres froides, incubateurs, et bains-marie Quarantaine et mise en circulation dun produit en vrac (produit sanguin, vaccin bactrien, milieu placebo) Utilisation du formulaire CQ de demande de tests Ractifs utiliss dans la prparation du milieu de culture de la toxine diphtrique Etalonnage des manomtres Prparation dune solution de cystine 20 % Surveillance des lampes germicides UV Appareils de chromatographie liquide haute performance Waters, modle 840 Modle Ohaus Galaxy 160 Modle Ohaus B1500D Modle Mettler AE 200 & 50 Etalonnage et fonctionnement Tests de CQ appliqus au bouillon trypticase-soja pour la validation des Broth Fills Mthode dtalonnage de lappareil de chromatographie en phase gazeuse Perkins Elmer 8310 Etalonnage du spectrophotomtre Hitachi U-2000 Tests appliqus aux matriels entrants : flacons, capsules et bouchons Tests appliqus aux matriels entrants : ensembles Vnusa IV (Croix-Rouge) Tests appliqus aux matriels entrants divers : joints, raccords, joints toriques, etc. Tests de contrle de la peptone 0,1 % utilise dans les preuves de strilit (contrle de qualit rapide de la peptone) Tests appliqus aux matriels entrants : sacs, tubes exempts de pyrogne, Clite (SuperCel) Tests appliqus aux matriels entrants : tubulures Tests de contrle des botes Rodac, des botes de Petri pour analyse de lair, des botes TSA et des bandes RCS Tests de contrle des ractifs Contrle de la puret au moyen de la chromatographie liquide haute performance (HPLC) pour la niacine, la vitamine B1, la vitamine B6 et luracile Acide actique
WHO/VSQ/97.01
89
Test didentit de lacide borique Test didentit du vert de bromocrsol Chlorure de calcium Pantothnate de calcium Hydrolysat acide de casine (qualit technique) Hydrolysat acide de casine certifi, N-Z Test didentit de lacide citrique Test didentit du violet cristal Test didentit du sulfate cuivrique Cyanocobalamine Test didentit de loxalate dammonium Tests didentit/puret de la cyclodextrine B L-cystine Cystine Test didentit du DEAE-SEPHADEX (changeur danions) Glucose (dextrogyre) Tests didentit/puret du dithiothritol Tests didentit/puret de lthanolamine Chlorure ferrique Test didentit du N-actyle DL tryptophane au moyen de la spectrophotomtrie UV Test didentit du sulfate ferreux Identification de laldhyde formique Test didentit de la ftuine Tests didentit/puret de lacide glutamique Tests didentit/puret du glutamate monosodique Identit de la glutathione Identification de la glycrine Test didentit de la glycine Acide chlorhydrique Iode Identit du sulfate de kanamycine Chlorure de manganse Test didentit de la glose Sulfate de magnsium Maltose Chlorure de magnsium Test didentit du sulfate mercurique Test didentit du rouge de mthyle Lait en poudre dgraiss couleur Niacine Identification du phnol Identification de lacide pimlique Identification du chlorure de potassium Test didentit du chlorure dammonium Iodure de potassium Identification du phosphate de potassium, dibasique Identification du phosphate de potassium, monobasique Test didentit du sulfate de potassium Test didentit du thiocyanate de potassium Test didentit/puret de la proline Identification de la protose peptone Identification du chlorhydrate de pyridoxine
90
Test didentit de la riboflavine Nitrate dargent B alanine Test didentit de la safranine-o Test didentit du silicone Dow Corning 365 Identification de lactate de sodium Bicarbonate de sodium Borate de sodium Test didentit du carbonate de sodium Test didentit du caprylate de sodium Cholate de sodium Chlorure de sodium Test didentit de lhydroxyde de sodium Test didentit du sulfate daluminium Lactate de sodium Phosphate de sodium dibasique, anhydre Phosphate de sodium monobasique, une molcule deau Phosphate de sodium tribasique, 12 molcules deau Test didentit du thiosulfate de sodium Amidon Saccharose Test didentit/puret du ttranitromthane (TNM) Identit du chlorhydrate de thiamine Thimrosal Test didentit de lacide sulfurique Test didentit du chlorure de baryum Acide thioglycolique Identit/puret du tris (hydroxymthyl) aminomthane Uracile Test didentit de lextrait de levure Sulfate de zinc Test didentit de lacide phosphorique Test didentit du ractif antimousse Test didentit de lacide ascorbique Tests didentit/puret du chloroforme (CHCl3 ) Test didentit et dtermination de la puret de lure Test didentit de la biotine Identit de lacide phosphorique (agent dassainissement acide) Identit des produits caustiques chlors utiliss pour le nettoyage sur place Bromure de cyanogne Identification de lhydroxyde de potassium Test didentit de lactigel-ALD Superflow et des solutions de couplage Test didentit du spharose Cyanoborohydrate de sodium Phosphate de sodium dibasique, sept molcules deau Dtermination de la puret et de la densit de lthanol 95 % Utilisation du FTIR modle 1620 pour identification chimique et contrle de la puret Tests de CQ appliqus aux matires premires entrantes Tests appliqus aux produits entrants : filtres Tests appliqus aux produits entrants : circulaires et tiquettes Filtration de la toxine ttanique formole Production de la toxine/anatoxine ttanique : ordinogramme Centrifugation des chantillons
WHO/VSQ/97.01
91
Certification de la capacit des hydrolysats de casine produire la toxine Dtermination du calcium des hydrolysats de casine utiliss pour le ttanos Nettoyage de la verrerie de laboratoire et validation du nettoyage Surveillance bactrienne : BSC du ttanos Etalonnage de la balance OHAUS 4000D chargeable par le haut Utilisation et talonnage du pH-mtre Orion N 501 Surveillance du fonctionnement de lincubateur, de la chambre froide, du conglateur et du rfrigrateur Normalisation des thermomtres
92
Etablissement de production du vaccin antiamaril, Bio-manguinhos/ FIOCRUZ, Brsil MON en rapport avec la production du vaccin antiamaril Liste A : Approvisionnement en animaux, produits drivs des animaux et matires premires Audits dvaluation et de qualification des fournisseurs Codification des produits Compteur de particules et mesures de la vlocit de lair dans des hottes flux laminaire Conglation et conservation de la suspension embryonnaire Contrle de lautoclave au moyen dindicateurs biologiques Contrle de lhumidit Contrle des MON Contrle et classement des manuels dutilisation des appareils et instruments Contrle et classement des protocoles relatifs aux diluants et aux vaccins Contrle quotidien de la temprature Dconglation de la suspension embryonnaire Dtermination de lhumidit rsiduelle du vaccin antiamaril Dtermination du pH du vaccin antiamaril Diascopie des ufs de type SPF (exempts de germes pathognes spcifiques) Directives relatives laccs du personnel aux installations de Bio-manguinhos Directives relatives la demande de produits imports Elaboration et application des diagrammes de contrle de la proportion dufs dfectueux Elaboration et prsentation des MON Etalonnage de la balance de prcision Etalonnage des manomtres Etalonnage des pH-mtres Identification des rfrences utilises dans les MON Incubation des ufs de type SPF Inoculation dans des ufs de type SPF Inspection visuelle du vaccin antiamaril Manipulation et conservation des produits Normalisation des symboles de scurit biologique Normalisation du nettoyage et de la dsinfection des pices Normalisation uniforme Plan dtalonnage des talons de rfrence Prparation du matriel striliser dans les autoclaves Prparation du matriel striliser dans les fours air chaud Prparation et excution des audits internes Processus de rpartition du vaccin antiamaril Processus de surveillance du systme de purification de leau Rapport de non-conformit et mesures correctives Rception du matriel Recueil des embryons aprs inoculation et prparation de la suspension embryonnaire Slection des ufs de type SPF Spcifications relatives au diluant du vaccin antiamaril Spcifications relatives au vaccin antiamaril Spcifications relatives aux animaleries renfermant des animaux SPF Strilisation lautoclave Strilisation au four air chaud
WHO/VSQ/97.01
93
Systme de codification des MON Utilisation de lautoclave Utilisation de la balance de prcision Utilisation de la machine laver (linge) Utilisation de la machine de remplissage Utilisation du four air chaud Utilisation du thermomtre RTD Utilisation et contrle des tiquettes servant indiquer la phase dtalonnage des instruments Vrification, approbation et mise en circulation de la version rvise des MON Vrification de la couleur du vaccin antiamaril Vrification du thermomtre maximum et minimum Liste B : Archivage des produits immunobiologiques obtenus Aspiration de la suspension embryonnaire Aspiration de la suspension virale Centrifugation de la suspension embryonnaire Conservation des produits immunobiologiques conditionns Conservation du vaccin antiamaril Dtermination de lactivit de la suspension embryonnaire du vaccin antiamaril Dtermination de lactivit du vaccin antiamaril Dtermination de la conductibilit du diluant du vaccin antiamaril et antirougeoleux en cinq doses Dtermination de la teneur en ammoniaque du diluant du vaccin antiamaril et antirougeoleux Dtermination de la teneur en chlorure du diluant du vaccin antiamaril et antirougeoleux Dtermination de la thermostabilit du vaccin antiamaril Dtermination du pH du diluant du vaccin antiamaril et antirougeoleux Dtermination du poids moyen du vaccin antiamaril Dtermination du volume moyen de diluant du vaccin antiamaril et antirougeoleux Distillation de leau Entretien des aiguilles Expdition dun produit immunobiologique mis en circulation pour distribution Expdition du vaccin antiamaril Fermeture des flacons de vaccin antiamaril Fonctionnement de la chane de conditionnement et demballage automatique Fonctionnement de la chane de conditionnement et demballage manuels Formulation du vaccin antiamaril Lavage des bouchons en caoutchouc des bouteilles dun litre Lavage des bouchons en caoutchouc des flacons de 3 ml Lavage du matriel utiliser pour lincubation, la rcolte et le vaccin Lyophilisation du vaccin antiamaril Plans dchantillonnage pour linspection lors de la rception, en cours de production et finale Prparation dune solution dacide chromatosulfurique Prparation dune solution dalcool iod Prparation de lalcool 70 % utiliser dans la zone dasepsie Prparation de la fumigation au moyen dune solution de formol Prparation des bouchons dErlenmeyer Prparation des bouchons en caoutchouc pour bouteilles dun litre Prparation des bouchons en plastique pour bouteilles dun litre Prparation des bouchons pour prouvettes gradues Prparation des bouchons pour tubes de milieux de culture
94
Prparation du bcher utiliser pour dsinfecter la zone dasepsie Prparation du capuchon en verre pour les aiguilles Prparation du dsinfectant utiliser dans la zone dasepsie Prparation du matriel utiliser dans les vaccins Prparation du matriel dinoculation Prparation du matriel de rcolte Prparation et contrle des articles de conditionnement Prparation et excution des audits internes Procd de strilisation des milieux de culture Procd de strilisation du matriel infect Procd de strilisation du matriel pour inoculation Processus de production du diluant du vaccin antiamaril Rapport de non-conformit des produits finis ou reus et mesures correctives Rception et conservation des produits immunobiologiques conditionner Rception, inspection et tiquetage des produits prsents dans la zone de stockage Recueil dun chantillon deau distille envoyer au contrle chimique Rpartition du vaccin antiamaril Siliconisation des bouchons de caoutchouc des flacons de 3 ml Spcifications relatives aux bouchons de caoutchouc butyl Spcifications relatives aux flacons de verre renfermant des produits usage parentral Strilisation du matriel utiliser pour la rcolte Strilisation du matriel utiliser pour le vaccin Test didentit du vaccin antiamaril Utilisation de lautoclave Utilisation de limprimante dtiquettes Utilisation du four
WHO/VSQ/97.01
95
Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Mexico, Mexique MON relatif au DTC Echantillonnage de la matire premire Tests appliqus la matire premire Nettoyage et dsinfection des salles blanches Lavage de la verrerie Strilisation de la verrerie Prparation des milieux de culture Prparation et strilisation des vtements propres Prparation du systme de lot de semence Inoculation des fermenteurs Rcolte des cultures Dtoxification des cultures et des toxines Sparation des cellules Purification des anatoxines Filtration aseptique des anatoxines Echantillonnage en cours de production et des produits finis Prparation de ladjuvant Mlange Rpartition, bouchage et obturation tanche Inspection Etiquetage Strilisation dans des fours et des autoclaves
Contrle de la qualit Contrle des rcoltes uniques Vitesse de croissance bactrienne, opacit, pH et vitesse de production de la toxine Puret Purification
96
Contrle de lanatoxine purifie en vrac Strilit Toxicit spcifique Retour la toxicit Puret antignique Teneur en formol
Contrle du produit final en vrac Teneur en conservateur Teneur en adjuvant Strilit Toxicit spcifique Activit pH
Contrle du produit fini Divers Formation personnelle Modification des mthodes de contrle Prsentations Rapports Annexes Identit Strilit Activit Innocuit Teneur en adjuvant Teneur en conservateur pH Inspection Stabilit
WHO/VSQ/97.01
97
Annexe 3 :
Bibliographie
1)
American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care. Outline for Description of Institutional Animal Care and Use Program (with reference to Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. DHHS Publication, Revised 1985), 1992. Austin P. R., Design and Operation of Pharmaceutical Bio-cleanrooms and Aseptic Areas. Contamination Control Seminars, Michigan, 1994. Australia. Therapeutic Goods Administration, Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods-Medicinal Products, August 1990. Canada, Directives de la direction des mdicaments. Mthodes acceptables. Direction gnrale de la protection de la sant, Sant Canada, 1994. Canada, Directives de la direction des mdicaments. Directives relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF), projet de consultation, quatrime dition. Direction gnrale de la protection de la sant, Sant Canada, 1995. Chapman K. G., Fields T. J., Smith B. C., Q. C. Pharmaceutical Technology, January 1996, p. 74 79. Commission des communauts europennes. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal products. The Rules Governing Medicinal Products in the European Community, volume IV, janvier 1992. Commission des Communauts europennes. Stability Tests on Active Ingredients and Finished Products (July 1988). Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy of Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing Medicinal Products in the European Community, volume III, 1988. DeSain C., Documentation Basics That Support Good Manufacturing Practices. Advanstar Communications, OH, 1993. DeSain C., Standard Operating Procedures and Data Collection Forms, Documentation Basics, BioPharm, October 1991, p. 22 29. Guideline for Good Manufacturing Practice in Egypt, Faculty of Pharmacy, Cairo University, Central Administration of Pharmacy, WHO, 1994. IES. Microorganisms in Cleanrooms, Contamination Control Division Recommended Practice 023.1 IES-RP-CC023.1, Institute of Environmental Sciences. IES. Testing Cleanrooms, Contamination Control Recommended Practice 006.2, IES-RP-CC006.2, Institute of Environmental Sciences. Organisation internationale de Normalisation. Systmes Qualit : ISO 9000-1, ISO 9001, ISO 9002, ISO 9003, ISO 9004-1, Genve, 1994.
2) 3) 4) 5)
6) 7)
8)
9) 10) 11) 12) 13) 14)
98
15)
Lanese J., A Model Standard Operating Procedure for Validation, The Documentation Department. Vol 1, Number 4, Journal of Validation Technology, August 1995, p. 60 77. Peine I. C., Quality Assurance Compliance, Procedures for Pharmaceutical and Biotechnology Manufacturers. Interpharm Press, Illinois, Etats-Unis dAmrique, 1994. The Gold Sheet, FDAs Inspection Concern for Bulk Pharmaceutical Chemical Firms, Quality Control Reports, The Gold Sheet, FDC Reports Inc., 1995. U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals (Part 211), Food and Drug Administration, DHHS, 21 CFR CH.1, 4-195 Edition. U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs; General (Part 210), Food and Drug Administration, DHHS, 21 CFR CH.1, 4-1-95 Edition. USP. Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environments <116>, In-Process Revision, Pharmacopoeial Forum, The United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Volume 21, Number 2, March-April 1995. Comit OMS dexperts de la Standardisation biologique, bonnes pratiques de fabrication des poduits biologiques. OMS, Srie de rapports techniques, N 822, annexe 1, Genve, 1992. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines for Performing OnDilution Tests for Ensuring that Potencies of Diphteria and Tetanus Toxoid Containing Vaccines are Above the Minimum Required by WHO, WHO Geneva, BS/89.1618, 1989. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Potency Determination in Mice of Diptheria Toxoid in Vaccines by Serum Neutralization of Diptheria Toxoid in Vaccines by Serum Neutralization of Diptheria Toxin in Vero Cell Cultures, WHO Geneva, BS/89.1613 Rev.1, 1990. Comit OMS dexperts de la Standardisation biologique. Normes relatives au vaccin antidiphtriques, au vaccin antittanique, au vaccin anticoquelucheux et aux vaccins associs. OMS, Sries de rapports techniques, N 800, annexe 2, Genve, 1990. Comit OMS dexperts de la Standardisation biologique. Normes relatives au vaccin antipoliomylitique buccal. OMS, Srie de rapports techniques, N 800, annexe 1, Genve, 1990. Comit OMS dexperts de la Standardisation biologique. Normes relatives au vaccin antiamaril (additif 1987). OMS, Srie de rapports techniques, N 594, annexe 1, 1975, et N 771, annexe 9, 1988, Genve. Comit OMS dexperts des Spcifications relatives aux prparations pharmaceutiques. Bonnes pratiques de fabrication des produits pharmaceutiques. OMS, Srie de rapports techniques, N 823, annexe 1, Genve, 1992. WHO Laboratory Methods for the testing for Potency of Diptheria (D), Tetanus (T), Pertussis (P) and Combined Vaccines, WHO, Geneva, Restricted Document, BLG/92.1.
16) 17) 18)
19)
20)
21)
22)
23)
24)
25)
26)
27)
28)
WHO/VSQ/97.01
99
29)
WHO Laboratory Methods for the Titration of Live Virus Vaccines Using Cell Culture Techniques, For laboratories operating in support of the Expanded Programme on Immunization, Biologicals Unit, WHO, Geneva, Restricted Document, BLG/EPI/89.1. WHO Manual of Laboratory Methods for Potency Testing of Vaccines used in the WHO Expanded programme on Immunization. WHO/BLG/95.1. WHO Production and Control WHO/VSQ/GEN/94.01-94.11. of Tetanus Vaccine (Training Curriculum).
30) 31) 32)
Whyte W., Donaldson N., How to Clean a Cleanroom. Microcontamination, November 1987.
Ont t ajouts au cours de la rvision : 33) U.S. Current Manufacturing Practice: Proposed Amendment of Certain Requirements for Finished Pharmaceuticals, Food and Drug Administration, Federal Register, vol 61, No. 87, May 1996. Loftus B.T., Nash R.A. Pharmaceutical Process Validation. Marcel Dekker Inc., 1984, p. 227.
34)
100
Annexe 4 :
Glossaire
(Les numros entre parenthses correspondent aux numros des rfrence bibliographiques de lannexe 3. Les dfinitions de lOMS ont t utilises lorsquelles existaient.) Acclration de la croissance dans les milieux de culture : mthode qui rattache le fait de favoriser la croissance la rubrique Tests de strilit pour dmontrer que les milieux utiliss par le programme de surveillance microbiologique de lenvironnement ou lors des oprations de rpartition de ces milieux sont capables de favoriser la croissance de micro-organismes indicateurs et disolements de lenvironnement provenant dchantillons obtenus par le biais du programme de surveillance. (20) Agents biologiques : micro-organismes, notamment micro-organismes gntiquement modifis, cultures cellulaires et endoparasites, quils soient pathognes ou non. (7) Articles de conditionnement : tout lment, y compris les articles imprims, utilis lors conditionnement dun mdicament, lexclusion de lemballage prvu pour transport ou lexpdition. Les articles de conditionnement sont dits primaires secondaires selon quils sont destins ou non tre en contact direct avec mdicament. (27) du le ou le
Assurance de la qualit : concept tendu couvrant tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influer sur la qualit dun produit. Elle reprsente lensemble des mesures prises pour sassurer que les produits fabriqus sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins. (27) Audit : inspection des installations, de leur fonctionnement ou des dossiers. (31) Banque de cellules : Systme de banque de cellules : un systme de banque de cellules est un systme dans lequel des lots successifs dun produit sont fabriqus par culture dans des cellules issues de la mme banque de cellules mres [dont lidentit et labsence de contamination sont bien caractrises]. Un certain nombre de rcipients de la banque de cellules mres sont assigns la prparation dune banque de cellules de travail. Le systme de banque de cellules est valid pour un nombre de passages ou de doublement de population dpassant celui atteint au cours de la production habituelle. Banque de cellules mres : culture de cellules [bien caractrises] rparties dans des rcipients en une seule opration, traites ensemble de telle sorte quelles soient uniformes et tries de manire garantir leur stabilit. Une banque de cellules mres se conserve gnralement 70 C ou une temprature infrieure. Banque de cellules de travail : culture de cellules issues de la banque de cellules mres et destines servir la prparation de cultures cellulaires de production. La banque de cellules de travail est gnralement conserve 70 C ou une temprature infrieure. (7) Bilan comparatif : comparaison des quantits de produits rellement obtenues ou utilises et des quantits thoriques, compte tenu des variations normales. (27)
WHO/VSQ/97.01
101
Biognrateur : un systme confin, comme un fermenteur, dans lequel des agents biologiques sont introduits avec dautres produits, de faon obtenir leur multiplication ou la production par ces derniers dautres substances en les faisant ragir avec les autres produits. Les biognrateurs sont gnralement quips de dispositifs de rgulation, de contrle, de connexion, dadjonction ou de retrait de produits. (7) (galement appel bioracteur) Certification : tmoignage document par des autorits comptentes selon lequel une qualification, un talonnage, une validation ou une revalidation dun systme ont t effectus de manire approprie et avec des rsultats acceptables. (34) Charge microbienne : nombre total de micro-organismes dtects dans ou sur un article avant strilisation. (20) Circulation du matriel : la circulation du matriel et du personnel pntrant dans les environnements contrls doit se faire selon un cheminement donn et document, choisi de manire rduire au minimum les possibilits de contamination microbienne du produit/systme de fermeture/rcipient. Tout cart par rapport la circulation indique pourrait entraner une majoration du potentiel de contamination microbienne. La circulation du matriel/personnel peut tre modifie, mais les consquences de ces modifications doivent tre values dun point de vue microbiologique par les responsables ; les changements doivent tre autoriss et documents. (20) Confinement : laction de confiner un agent biologique ou toute autre entit dans un espace limit. Confinement primaire : systme de confinement qui vite toute fuite dun agent biologique dans lenvironnement de travail immdiat. Il suppose lutilisation de rcipients hermtiques ou denceintes de scurit biologique et modes opratoires scuriss. Confinement secondaire : systme de confinement qui prvient toute fuite dun agent biologique dans lenvironnement extrieur ou dans dautres zones de travail. Il suppose lutilisation de pices dans lesquelles la circulation de lair a t spcialement conue, lexistence de sas et/ou de strilisateurs pour la sortie des matriels et des modes opratoires scuriss. Dans bien des cas, il permet de rendre plus efficace le confinement primaire. (7) Constituant : tout ingrdient destin entrer dans la fabrication dun produit pharmaceutique, y compris ceux qui peuvent ne pas apparatre dans la composition de ce produit. (19) Contamination croise : contamination dune matire premire, dun produit intermdiaire ou dun produit fini par une autre matire premire ou un autre produit au cours de la production. (27) Contrle de la qualit : partie des BPF qui concerne lchantillonnage, ltablissement des spcifications et des tests, ainsi que lorganisation, la documentation et la mise en circulation, garantissant que les analyses ncessaires et appropries ont rellement t effectues et que les matires premires ne sont pas mises en circulation en vue de leur utilisation, ni les produits finis en vue de la vente ou de la distribution, avant que leur qualit ait t juge satisfaisante. (27)
102
Contrle en cours de fabrication : vrifications effectues en cours de fabrication en vue de surveiller et au besoin de modifier le processus pour sassurer que le produit est conforme ses spcifications. Le contrle de lenvironnement ou du matriel peut galement tre considr comme faisant partie du contrle en cours de fabrication. (27) Critres dacceptation : spcifications du produit et critres dacceptation/rejet, tels les niveaux de qualit acceptables et inacceptables, accompagns dun plan dchantillonnage, ncessaires pour prendre une dcision relative lacceptation ou au rejet dun lot de produit (ou de tout autre sous-groupe commode dunit de fabrication). (19) Culture cellulaire : rsultat de la croissance in vitro de cellules isoles partir dorganismes multicellulaires. (7) Dossier de lot : ensemble des documents se rapportant la fabrication dun lot de produit en vrac ou de produit fini. Ces documents retracent lhistorique de chaque lot de produit et toutes les circonstances pouvant avoir une incidence sur la qualit du produit final. (27) (Dans la rfrence 27, les dossiers de lots sont appels dossiers de fabrication de lots pour la production et dossiers de conditionnement de lots pour les oprations de conditionnement) Dossier original : document ou srie de documents servant de base au dossier de lot (dossier de lot blanc ). (27) Dossier : fournit un historique de chaque lot de produit, y compris sa distribution, et tous les autres aspects pertinents ayant trait la qualit du produit final. (7) Echantillonneur dair : dispositifs ou appareils utiliss pour chantillonner une quantit mesure dair en un temps donn, afin de dterminer la teneur en particules ou en micro-organismes de lair dans lenvironnement contrl. (20) Ecouvillons : dispositifs utiliss pour chantillonner les surfaces irrgulires et rgulires afin de dterminer leur charge microbienne. Lcouvillon, gnralement constitu dun btonnet muni dune extrmit absorbante, est humidifi avant lchantillonnage et utilis pour chantillonner une unit de surface prcise. Lcouvillon est ensuite rinc dans du solut physiologique strile ou dans un autre solvant appropri et son contenu inocul sur des botes de glose nutritive afin dobtenir une estimation de la charge microbienne viable prsente sur cette surface. (20) Environnement contrl : toute zone dun systme de fabrication aseptique dans laquelle les concentrations de lair en particules et en micro-organismes sont contrles et doivent correspondre des niveaux prcis, appropris aux activits menes dans cet environnement. (20) Etalon de rfrence : tout produit dont lidentit et la puret ou lactivit sont connues. Un talon de rfrence officiel est un talon obtenu auprs dune source officielle telle que la BP, lUSP ou lOMS. On peut obtenir un talon de rfrence interne en dfinissant bien son identit, sa puret ou son activit par rapport un talon de rfrence officiel ou en dterminant sa puret absolue par dautres techniques. Selon lusage auquel il est destin (qualitatif ou quantitatif) et la nature du dosage, un degr de puret plus ou moins lev est acceptable. (4)
WHO/VSQ/97.01
103
Etalonnage : ensemble des oprations qui tablissent, dans des conditions spcifies, la relation entre les valeurs indiques par un appareil ou un systme de mesure (dispositif de pese en particulier), denregistrement ou de contrle ou les valeurs reprsentes par une mesure matrielle et les valeurs connues correspondantes dun talon de rfrence. Les limites dacceptation des rsultats de ces mesures doivent tre spcifies. (27) Fabrication : ensemble des oprations concernant lachat des matires premires et articles de conditionnement, la production, le contrle de la qualit, la mise en circulation, le stockage, lexpdition des produits finis ainsi que les contrles correspondants. (27) Formule originale : document ou ensemble de documents spcifiant la nature et la quantit des matires premires et des articles de conditionnement et comprenant la description des procdures appliquer et des prcautions prendre pour produire une quantit spcifie de produit fini, ainsi que les instructions de fabrication, y compris les contrles effectuer au cours de celle-ci. (27) Gestion de la qualit : toutes les activits de gestion gnrale qui dterminent la politique, les objectifs et les responsabilits en matire de qualit et les mettent en uvre au moyen de la planification de la qualit, du contrle de la qualit, de lassurance de la qualit et de lamlioration de la qualit, au sein du systme de qualit. (14) Instructions de fabrication : voir formule originale. (27) Isolements environnementaux : micro-organismes qui ont t isols dans des chantillons prlevs par le programme de surveillance de lenvironnement et qui reprsentent la microflore dun systme de fabrication aseptique. (20) Lot de semence Systme de lot de semence : un systme de lot de semence est un systme selon lequel les lots successifs dun produit sont issus du mme lot-mre de semence pour un nombre de passages donn. Pour la production systmatique, on prpare un lot de semence de travail partir du lot-mre de semence. Le produit final est issu du lot de semence de travail et na pas subi davantage de passages partir du lot-mre de semence que le vaccin qui, dans les tudes cliniques, sest montr satisfaisant sur le plan de linnocuit et de lefficacit. Lorigine et le nombre de passages quont subis le lot-mre de semence et le lot de semence de travail sont enregistrs. Lot-mre de semence : culture dun micro-organisme distribue partir dun produit en vrac unique dans des rcipients en une seule opration de manire garantir luniformit, prvenir la contamination et garantir la stabilit. Un lot-mre de semence sous forme liquide est gnralement conserv 70 C ou une temprature infrieure. Un lot-mre de semence lyophilis est conserv une temprature dont on sait quelle garantit sa stabilit. Lot de semence de travail : culture dun micro-organisme distribue partir du lotmre de semence et destine tre employe pour la production. Les lots de semence de travail sont rpartis dans des rcipients et conservs comme indiqu ci-dessus pour le lot-mre de semence. (7)
104
Lot : quantit dfinie dune matire premire, dun article de conditionnement ou dun produit fabriqu en une opration ou en une srie doprations, telle quelle puisse tre considre comme homogne. En cas de fabrication continue, le lot doit correspondre une fraction dfinie de la production, caractrise par son homognit escompte. Parfois, il peut tre ncessaire de diviser un lot en un certain nombre de sous-lots, qui sont ultrieurement rassembls en vue de former un lot final homogne. (27) Mesure corrective : mesures prendre, figurant dans les modes opratoires normaliss et qui sont dclenches par le dpassement des seuils daction. (20) Mthodes : description des oprations effectuer, des prcautions prendre et des mesures appliquer directement ou indirectement, en rapport avec la fabrication dun produit mdicinal. (7) Mode opratoire normalis (MON) : procdure crite et approuve indiquant comment excuter des oprations qui ne sappliquent pas ncessairement de faon spcifique un produit donn mais qui peuvent tre de nature plus gnrale (par exemple utilisation, entretien et nettoyage du matriel, validation, nettoyage des locaux et contrle de lenvironnement, chantillonnage et inspection). Certains modes opratoires normaliss peuvent complter la documentation originale et le dossier de lot dun produit dtermin. (27) Numration des particules prsentes dans lair (ou numration totale des particules) : les particules dtectes mesurent 0,3 m, 0,5 m, ou davantage. Lorsquun nombre de particules est prcis, il sagit du nombre maximal autoris de particules par mtre cube dair (ou par pied cube dair). (20) Numration des particules revivifiables dans lair (ou numration microbienne totale) : lorsquun nombre de micro-organismes est spcifi, il sagit du nombre maximal dunits formatrices de colonies (UFC) par mtre cube dair (ou par pied cube dair) associ une classe datmosphre contrle fonde sur la numration des particules dans lair. (20) Numro de lot : combinaison caractristique de chiffres et/ou de lettres qui identifie spcifiquement un lot sur les tiquettes, les dossiers de lot, les certificats danalyse, etc. (27) Personne autorise : personne responsable de la mise en circulation des lots de produits finis en vue de la vente. Dans certains pays, la documentation relative un lot de produit fini doit tre signe par une personne autorise du service de production et les rsultats des tests appliqus au lot par une personne autorise du service de contrle de la qualit avant que le lot ne soit mis en circulation. (27) Plan dchantillonnage : plan document dcrivant les mthodes dchantillonnage dun environnement contrl, prcisant les sites dchantillonnage, la frquence et le nombre des chantillons, le mode danalyse des donnes et linterprtation des rsultats. (20) Politique de qualit : intentions et orientation gnrales dune organisation concernant la qualit, telles quelles sont officiellement exprimes par sa direction. (14) Procd critique : procd pouvant entraner des diffrences dans la qualit dun produit pharmaceutique. (27)
WHO/VSQ/97.01
105
Processus : ensemble de ressources et dactivits interdpendantes qui permettent de transformer des facteurs de production en production. (14) Production : ensemble des oprations concernant la prparation dun produit pharmaceutique, depuis la rception des matires premires et articles de conditionnement jusqu lobtention du produit fini, en passant par la transformation et le conditionnement. (27) Produit fini : produit qui a subi toutes les tapes de la production, y compris le conditionnement dans le rcipient dfinitif et ltiquetage. (27) Produit intermdiaire : produit partiellement manufactur qui doit encore subir dautres tapes de fabrication avant de devenir un produit en vrac. (27) Produit en vrac : produit qui a subi toutes les tapes de la fabrication, lexclusion du conditionnement final. (27) Programme de surveillance environnementale : programme document, mis en uvre au moyen de modes opratoires normaliss, qui dcrit en dtail les procdures et les mthodes employes pour surveiller la teneur en particules et en micro-organismes des environnements contrls (air, surface, effets personnels). Ce programme comprend des sites et une frquence dchantillonnage donns ainsi que des possibilits denqutes et des mesures correctives quil convient dappliquer si les seuils dalerte ou daction sont dpasss. La mthodologie employe pour lanalyse des tendances y est galement dcrite. (20) Qualit : ensemble des caractristiques dune entit qui ont une incidence sur sa capacit rpondre des besoins dclars et implicites. (14) Quarantaine : situation des matires premires, articles de conditionnement, produits intermdiaires, produits en vrac ou produits finis isols physiquement ou par dautres moyens efficaces dans lattente dune dcision relative leur mise en circulation, leur rejet ou leur retraitement. (27) Rendement thorique : quantit qui serait produite lors de nimporte quelle phase approprie de la fabrication, du traitement ou du conditionnement dun mdicament donn, calcule partir de la quantit de constituants utiliser, en labsence de toute perte ou erreur lors de la production relle. (19) Salle blanche : salle dans laquelle la concentration de particules dans lair est contrle de manire satisfaire une classe datmosphre contrle prcise (niveau dempoussirage admissible). En outre, on surveille la concentration de lenvironnement en micro-organismes. Chaque classe denvironnement dfinie se voit galement attribuer une concentration microbienne maximale admissible dans lair, sur les surfaces et sur les effets personnels. (20) Sas : espace clos, muni de deux ou plusieurs portes et plac entre deux ou plusieurs pices, par exemple, de diffrentes classes denvironnement afin de contrler le flux dair entre ces pices lors des entres et sorties. Un sas peut tre prvu et utilis soit pour le personnel soit pour les produits. (27)
106
Seuil dalerte : concentrations microbiennes, prcises dans les modes opratoires normaliss, qui, lorsquelles sont dpasses, doivent entraner une enqute visant sassurer que le processus est toujours sous contrle. Le seuil dalerte est spcifique dune installation donne et est fix partir dun niveau de base labor dans le cadre dun programme de surveillance de lenvironnement. Ces seuils dalerte peuvent tre modifis en fonction de lanalyse des tendances effectues dans le cadre du programme de surveillance. Le seuil dalerte est toujours infrieur au seuil daction. (20) Seuils daction : concentrations microbiologiques dans lenvironnement contrl, spcifies dans les modes opratoires normaliss, qui, lorsquelles sont dpasses, doivent dclencher une enqute et des mesures correctives fondes sur cette enqute. (20) Sites dchantillonnage : dans un environnement contrl, endroit bien prcis o lchantillonnage est effectu pour lvaluation microbiologique. En gnral, les sites dchantillonnage sont choisis parce quils sont susceptibles dtre en contact avec le produit/le rcipient/le systme de fermeture. (20) Spcifications : document dcrivant en dtail les caractristiques auxquelles doivent rpondre les matires premires, articles ou produits et les matriels utiliss ou obtenus au cours de la fabrication. Les spcifications servent de base lvaluation de la qualit. (27) Strilit : un degr de probabilit suffisamment lev pour quun produit fabriqu dans un systme aseptique ne contienne pas de micro-organismes viables. (20) Systme de numrotation des lots : mode opratoire normalis dcrivant le dtail de la numrotation des lots. (27) Systme : ensemble dactivits et de techniques interagissant les unes sur les autres selon certaines rgles et formant un tout organis. (27) Tmoin : les tmoins ont une composition qui ressemble celle du produit tester et sont doss en mme temps dans les mmes conditions dpreuves par la mme mthode. Les rsultats de ces tests sont utiliss pour calculer la moyenne et lcart type du test. Les tmoins servent mesurer la prcision de ce dernier. (4) Traitement aseptique : un mode de traitement des produits pharmaceutiques et mdicaux qui suppose la strilisation spare du produit et de son conditionnement (rcipients/ modes de fermeture ou articles de conditionnement des dispositifs mdicaux), le transfert du produit dans le rcipient et la fermeture de ce dernier dans des conditions strictement contrles du point de vue microbiologique. (20) Zone datmosphre contrle de confinement : zone construite et fonctionnant de telle sorte quelle permette de combiner les objectifs de la zone datmosphre contrle et ceux de la zone de confinement. (7) Zone datmosphre contrle : zone o le contrle de la contamination particulire et microbienne de lenvironnement est dfini et qui est construite et utilise de faon rduire lintroduction, la multiplication et la persistance de substances contaminantes. (27) Zone de confinement : zone construite et fonctionnant (quipe des dispositifs appropris pour contrler la circulation de lair et le filtrer) de telle sorte quon puisse prvenir toute contamination de lenvironnement extrieur par des agents biologiques prsents dans cette zone. (7)
WHO/VSQ/97.01
107
Zones de contact avec le produit : zones et surfaces qui, dans un environnement contrl, sont au contact direct des produits, des rcipients ou des systmes de fermeture et dont la teneur en micro-organismes est susceptible dentraner une contamination microbienne du produit/du rcipient/du systme de fermeture. Une fois identifies, ces zones doivent tre testes plus frquemment que les zones ou surfaces qui ne sont pas en contact avec le produit. (20).
108
Annexe 5 :
MON fournis par les fabricants de vaccins
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories 1) Inspection visuelle des flacons dfinitifs de vaccin .................................................... 110 2) Programme de formation aux BPF destin au personnel des laboratoires de biologie .............................................................................................................. 122 3) Surveillance microbienne de lenvironnement au cours de la rpartition...................... 127 4) Programme de lutte contre les nuisibles.................................................................... 141 5) Dosage de la protine BCA ..................................................................................... 144 6) Utilisation des enceintes de scurit biologique et des hottes flux laminaire ................................................................................................................ 150
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Brsil 1) Contrle des modes opratoires normaliss............................................................... 153 2) Utilisation de lautoclave muni dune porte deux battants ayant une contenance de 4 500 litres........................................................................................ 158
Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Secretaria de la Salud, Mexico, Mexique 1) Mthode gnrale de nettoyage et de dsinfection des zones aseptiques...................... 163 2) Mthode de dtermination de laluminium (adjuvant) dans le DTC et lanatoxine ttanique ............................................................................................... 172
WHO/VSQ/97.01
109
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories 1) Inspection visuelle des flacons dfinitifs de vaccin
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGICAL LABORATORIES MODE OPERATOIRE NORMALISE
DIVISION : CONTROLE DE LA QUALITE REDIGE PAR : K. SIMANT VISA DU DEPARTEMENT : VISA A.Q. : MODE OPERATOIRE :
REV. : E DATE : 8/5/95 DATE : 16/8/95 DATE : 16/5/95 INSPECTION VISUELLE DU FLACON DEFINITIF DE VACCIN
MON : B4-B REMPLACE : 9/91 PAGE 1 DATE EFFECTIVE DENTRE EN VIGUEUR : 16/5/95
I.
OBJECTIFS : Dcrire comment inspecter visuellement les vaccins.
II.
CHAMP DAPPLICATION : Inspection visuelle des vaccins.
III.
RESPONSABILITE : Les agents du contrle de la qualit qui inspectent visuellement les vaccins doivent suivre ce MON. Le chef du CQ ou le directeur adjoint du CQ doit examiner les rsultats de linspection. Le chef du contrle de la qualit doit mettre jour ce MON lorsque cest ncessaire.
IV.
MATERIEL : Lampe fluorescence fond noir. Lampe fluorescence munie dun filtre polarisant.
110
V.
METHODE : Tous les flacons de produits finis (vaccins) sont inspects visuellement en lumire polarise et fluorescente. Tous les flacons de lots sont inspects individuellement pendant cinq secondes dans ces deux types de lumire. On ne peut inspecter quun seul lot la fois. Par consquent, la zone doit tre dgage avant linspection. Cette mesure doit tre documente dans le registre intitul registre de nettoyage . A. Critres dacceptation/rejet des flacons 1. Critres de rejet : particules trangres Les flacons sont rejets si lon observe lun quelconque des lments suivants : a) b) c) d) e) f) 2. peluches/poussires fragments de bouchon particules de silicone clats daluminium clats de verre autres particules non identifiables.
Intgrit du flacon et dfaut de fermeture Les flacons sont rejets sils ne sont pas tanches, sils sont mal sertis ou sils prsentent un dfaut de fermeture. Les flacons de verre ne doivent prsenter aucune flure ni aucune des imperfections de moulage grossires indiques dans les sections I et II du tableau 1.
3.
Volume de remplissage inexact On utilise un flacon talonn pour estimer si le volume de remplissage de chaque flacon est correct. Les flacons qui prsentent des volumes infrieurs sont rejets.
4.
Vrification de lhomognit du flacon Pendant tout le processus dinspection visuelle des vaccins DTC, TdaC et DTaC, les inspecteurs du contrle de la qualit doivent dterminer si le produit prsente une homognit uniforme sur lensemble du lot inspect. Les flacons qui montrent une absence dhomognit doivent tre rejets.
B. Critres dacceptation/rejet du lot Si au moins 10 % des flacons dun lot sont rejets en raison de la prsence de particules, lensemble du lot sera soumis une deuxime inspection. Cette deuxime inspection sera effectue laide des mmes critres que la premire. Si le pourcentage de rejet des flacons lors de cette deuxime inspection est infrieur ou gal 2 %, alors le lot est accept. Sil est suprieur 2 %, lensemble du lot sera rinspect une troisime fois laide des mmes critres que ceux utiliss lors de la premire inspection. Si le pourcentage de rejet des flacons lors de cette troisime inspection est infrieur ou gal 0,5 %, alors le lot est accept. Sil est suprieur 0,5 %, lensemble du lot sera rejet.
WHO/VSQ/97.01
111
C. Dispositions relatives aux flacons rejets Tous les flacons rejets seront tiquets de manire indiquer quils nont pas t accepts lors de linspection visuelle. Ces flacons sont recompts par un technicien du contrle de la qualit, qui date et signe ensuite le formulaire intitul Rapport final dinspection visuelle des flacons : dispositions relatives aux flacons rejets IPQC-363. Les flacons rejets seront tiquets et dposs dans le conteneur dchets situ dans la pice G-27. Ils seront concasss par le service rpartition et distribution. Les inspecteurs du contrle de la qualit indiqueront la date laquelle ils ont t dposs dans le formulaire IPQC-363. Si un lot ne satisfait pas aux critres dinspection visuelle des flacons dfinitifs, lensemble du lot sera mis en quarantaine et les chefs des Dpartements Vaccins et Rpartition & Distribution en seront avertis. D. Bilan comparatif Un bilan comparatif est tabli la fin de linspection visuelle et la quantit totale de flacons indique aux inspecteurs du contrle de la qualit doit tre analogue celle quannonce le Dpartement Rpartition et distribution. Pour tous les lots de vaccin, le comptage est effectu au moyen de plateaux dchantillons permettant de porter 284 flacons de 5 ml, 179 flacons de 10 ml et 215 flacons de 2 ml. Si lon observe un cart quelconque entre le nombre observ et le nombre attendu, on recommencera le comptage. Si ce dernier est encore diffrent du nombre annonc, le chef du laboratoire de CQ ou le chef du CQ doivent en tre avertis immdiatement pour pouvoir tudier le problme et prendre les mesures correctives ncessaires. NOTE : Le CQ peut galement achever linspection des flacons et attendre que le Dpartement Rpartition et distribution les recompte. Ce dernier enverra ensuite un mmorandum crit AQ afin dexpliquer les rsultats du recomptage et la raison de lcart observ et dachever la procdure. VI. DOCUMENTATION : Les donnes rcapitulatives de linspection visuelle dun lot de produit sont enregistres sur des formulaires intituls Rapport dinspection visuelle des flacons dfinitifs IPQC-370. Le formulaire original est tabli par lassistant administratif du CQ avant la date de la rpartition et donn au Dpartement Rpartition et distribution pour quil y inscrive les donnes ncessaires. Le formulaire original IPQC-370 est renvoy au CQ avec le produit. Ce formulaire et les copies papier des rsultats informatiques doivent tre signs par le(s) oprateur(s) et examins et approuvs par le chef du Contrle de la qualit. Des copies seront envoyes aux chefs des Dpartements Rpartition et distribution, Fractionnement et Assurance de la qualit. NOTE : Utiliser le formulaire danalyse des tendances IPQC-364 pour noter les dfauts/rejets de chaque lot.
112
VII. REVISIONS ANTERIEURES : N de Rv. C D E Date dentre en vigueur 2/91 9/91 16/5/95 Modification Modes opratoires mis jour
WHO/VSQ/97.01
113
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGICS LABORATORIES DPARTEMENT DE CONTRLE DE LA QUALIT RAPPORT DE LINSPECTION VISUELLE DES FLACONS DFINITIFS PRODUIT : (entourer la mention qui convient) T Td AC LOT N __________ DATE DE REMPLISSAGE : __________ NOMBRE DE RECIPIENTS : __________ NOMBRE DE FLACONS A INSPECTER : __________ ____________________________________________________________________________ RESULTATS DE LINSPECTION INSPECTION : DATE DE DEBUT __________ DATE DE FIN __________ DTC DT TdaC DTaC HIBT AUTRE : __________
NOMBRE TOTAL DE FLACONS REJETES : __________ CATEGORIES 1. 2. 3. 4. 5. Flures Dfaut de fermeture du bouchon Absence de bouchon Remplissage incomplet Prsence de particules a) Peluches/poussire b) Matriel protique c) Autre [ ] d) Autre [ ] Flacons troubles Autre [ ] Dfauts grossiers au niveau du flacon OPERATEUR : ____________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ _________________________ DATE : __________
6. 7. 8.
OPERATEUR : __________________ DATE : __________ REVU PAR : _____________ Rv. 5/95 Remplace 9/91 MON B4b IPQC-370 Page 1 de 4
114
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DE CONTRLE DE LA QUALIT FORMULAIRE DINSPECTION VISUELLE EN COURS DE FABRICATION LOT DE PRODUIT N _______________ Motifs du rejet des flacons aprs inspection visuelle
Prsence de Prsence particules de Peluches/ protines poussires Dfaut de Nombre fermeture Autre Autre total de du flacons bouchon rejets Nombre de flacons par botes
Bote Dfauts Volume de N Flures grossiers remplissage
NOTES : a : Particule noire b : Flacon cass c : Pas de bouchon d : Flacon vide e: f: Rv. 5/95 Remplace 9/91 OPERATEUR : ______________________ OPERATEUR : ______________________ REVU PAR : ________________________ MON B4b Page 2 de 4 IPQC-370
WHO/VSQ/97.01
115
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DU CONTRLE DE LA QUALIT FORMULAIRE DINSPECTION VISUELLE EN COURS DE FABRICATION
Prsence de Prsence particules Bote Flures Dfauts Volume de de N grossiers remplissage Peluches/ protines poussires Dfaut de Nombre fermeture total de Autre Autre du flacons bouchon rejets Nombre de flacons par botes
Total
NOTES : a : Particule noire b : Flacon cass c : Pas de bouchon d : Flacon vide e: f:
Bilan comparatif Nombre total de flacons/paniers, de _____ _____= _____ flacons Nombre de flacons rejets par le CQ = _____ flacons = _____ flacons
Echantillons supplmentaires pour le CQ Autre = _____ flacons Nombre total de flacons inspects
Oprateur : ____________________ Date : __________ Oprateur : ____________________ Date : __________ Revu par (CQ) : ________________ Date : __________
Rv. 5/95
Remplace 9/91
MON B4b Page 3 de 4
IPQC-370
116
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DU CONTRLE DE LA QUALIT FORMULAIRE DINSPECTION VISUELLE EN COURS DE FABRICATION DISTRIBUTION DES FLACONS REJETES CONTENANT DES PARTICULES
Nombre de flacons rejets
NOMBRE DE PANIERS
INSPECTE PAR : 1) ______________________________________ 2) ______________________________________
DATE : __________ DATE : __________
ENREGISTRE DANS LORDINATEUR DU CQ PAR : _______ DATE : __________
REVU PAR (CQ) : ______________________ Rv. 5/95 Visa du Dpartement : Remplace 9/91 Date : 16/5/95 MON B4b Visa AQ : IPQC-370 Date : 16/5/95
Page 4 de 4
WHO/VSQ/97.01
117
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DU CONTRLE DE LA QUALIT Rapport dinspection visuelle des flacons dfinitifs : dispositions relatives aux flacons rejets Produit : _________________________ N de lot____________________________
_____ Les flacons rejets ont t recompts le _____/_____/_____ par : _____________ Les flacons rejets suivants ont t renvoys au Dpartement Fractionnement donns au Dpartement Rpartition et distribution conservs au Dpartement CQ le _____/_____/_____ par _________________________ Analyse : __________________________________________________ __________________________________________________ __________________________________________________ __________________________________________________ __________________________________________________ __________________________________________________ __________________________________________________ Flacons reus par _________________________ le _____/_____/_____ ______________ ______________ ______________
Revu par (CQ) : _________________________
Date : _________________________
Rv. 5/95
Remplace 9/91 Date : 16/5/95
MON B4-A, B4-B, B4-C Visa AQ :
IPQC-363 Date : 16/5/95
Visa du Dpartement :
118
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DU CONTRLE DE LA QUALIT ANALYSE DES TENDANCES DE LINSPECTION VISUELLE APPLIQUEE AUX FLACONS REJETES/LOT PRODUIT : 12-5-95
Prsence de Prsence particules de Peluches/ protines poussires Dfaut de Nombre fermeture Autre Autre total de du flacons bouchon rejets Nombre de flacons par botes
Bote Dfauts Volume de N Flures grossiers remplissage
NOTES a : Particule noire b : Flacon cass c : Absence de bouchon d : Flacon vide e: f:
Rv. : 5/95
Remplace : 4/95 Date : 16/5/95
MON B4-A, B4-B, B4-C Visa AQ :
IPQC-364 Date : 16/5/95
WHO/VSQ/97.01
119
Tableau 1
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DU CONTRLE DE LA QUALIT
DEFAUTS DES FLACONS DE VERRE I. DEFAUTS DETERMINANTS 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) II. Saillie du verre. Aiguille (en gnral entre des parois latrales). Prsence dune particule de verre fondue lintrieur. Restes dinsecte ou dun autre animal ou particules dorigine animale contaminant le flacon. Parois trop minces. Col trangl. Morceau de verre lintrieur impossible liminer avec un aspirateur air ou vide. Orifice ou surface dtanchit brch(e). Artes (ligne de sparation aigu et brillante). Capacit thorique infrieure au volume autoris. Flacon fabriqu partir dun type de verre dont la composition est moins rsistante au produit chimique que celui spcifi.
PRINCIPAUX DEFAUTS FONCTIONNELS 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) Surface dtanchit grossire ou irrgulire. Filetage abm. Dimensions non conformes. Capacit dcoulement infrieure la tolrance minimale. Capacit thorique suprieure aux spcifications. Prsence dune matire trangre dans Le flacon (moisissures, enduit, huile, etc.). Pierres, craquelures dues la chaleur, flures. Eraflures. Fond arrondi. Col excentr. Dfaut de finition de soudure, qui fait que le systme de fermeture bute sur la soudure ou empche la fermeture totale du flacon. 12) Verre incompltement souffl ou forme du flacon imparfaite. 13) Cassure (dune paroi). 14) Flacon ayant une odeur, contamin.
120
Tableau 1 (suite)
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DU CONTRLE DE LA QUALIT
DEFAUTS DES FLACONS DE VERRE
III.
ASPECT : DEFAUTS MAJEURS 1) Dimensions en dehors de la tolrance de fabrication, mais nengendrant aucune malfonction. 2) Flacon pench ou mal form. 3) Bulle dair. 4) Asymtrie excessive ou concavit du pan coup. 5) Traitement de surface impropre ou insuffisant. 6) Rugosit excessive de la surface. 7) Parois excessivement stries. 8) Eraflures. 9) Ligne de soudure prominente. 10) Fond du flacon en porte--faux ou dcal. 11) Couleur non conforme. 12) Prsence de stries ou de taches colores.
IV.
ASPECT : DEFAUTS MINEURS 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) Surface bossele. Prsence de puces (petites bulles dair). Larmes dair. Pustules. Dpt. Adhrences. Surface ride ou ondule. Petites bulles.
WHO/VSQ/97.01
121
2) Programme de formation aux BPF destin au personnel des laboratoires de biologie MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES MODE OPERATOIRE NORMALISE DEPARTEMENT : Assurance de la qualit Rv. : 1 MON N : 16GN002 REDIGE PAR : D. A. Povey Date : 1/96 Remplace : 8/6/94 VISA DU DEPARTEMENT : Date : 17/5/96 Date dentre en vigueur : VISA de AQ : Date : 20/5/96 Page 1 Mode opratoire : Programme de formation aux BPF destin au personnel des laboratoires de biologie I. OBJECTIF Lobjectif de ce MON est de dcrire le programme de formation destin au personnel des laboratoires de biologie et de renforcer la formation gnrale aux BPF. II. CHAMP DAPPLICATION Ce MON sapplique la formation priodique aux BPF de toutes les units associes aux laboratoires de biologie. III. RESPONSABILITE Il importe au personnel AQ de fournir et de renforcer la formation aux BPF actuelles. Chaque dpartement peut galement fournir sa propre formation aux BPF, qui ne doit pas obligatoirement concider avec le programme de lAssurance de la qualit. Il incombe au chef de lassurance de la qualit ou au directeur adjoint de la gestion de la qualit de faire en sorte que ce MON soit suivi et mis jour selon les besoins. IV. MATERIEL Matriel ncessaire pour chaque sujet. V. METHODE A. Dterminer le type de formation dont le personnel a besoin. Elle peut porter sur les sujets suivants : documentation, lments de microbiologie, bonnes techniques dhabillement, sources ventuelles de contamination, atelier de rdaction, sections du CFR.
122
B. Chaque sujet peut tre tudi pendant trois mois ou constituer le thme de la formation pendant six mois. Crer une classe pour le premier mois. Au cours du deuxime mois, organiser diffrentes plates-formes de discussion sur divers sujets connexes ou exposer des affiches et publier un texte promotionnel dans un bulletin distribu dans les laboratoires ou comme document daccompagnement des fiches de paie. Rcapituler laide dun concours organis lchelle du laboratoire au cours du dernier mois.
WHO/VSQ/97.01
123
MON N: 16GN002 Rv. : 1 Page 2 de 3 Mode opratoire : programme de formation destin au personnel des laboratoires de biologie 1. Cours : sassurer que les cours ne dureront pas plus dune heure. Fixer des objectifs du cours et les prsenter (au tableau, laide de transparents, etc.). Prvoir quelques-uns des lments suivants : a) un test prliminaire ; b) des exemples tirs de la ralit (comment remplir un chque) ; c) des exemples tirs du poste de travail dans le dpartement et quelques activits connexes ; d) un questionnaire ; et e) une valuation. Veiller disposer de mthodes propres susciter des discussions. A la fin du cours, sassurer quon tient compte des objectifs et de ce qui a t enseign durant ce cours. Plates-formes de discussion : elles peuvent constituer une bonne faon de renforcer les MON dj en place ou de discuter des amliorations apporter. Publications : des rappels constants sur les diffrents sujets sont de bonnes mesures de renforcement. Concours : il faut organiser un concours lchelle du laboratoire pour aider les gens penser par eux-mmes aux BPF. Les oprateurs peuvent travailler dans des quipes ne dpassant pas quatre personnes. Chaque concours peut avoir ses propres rgles et sera arbitr par le Dpartement Assurance de la qualit. Calendrier : des ateliers seront programms dans le dpartement sur une semaine. Dautres ateliers seront offerts des groupes de quatre personnes ou plus, leur convenance.
2. 3. 4.
5.
C. Units de valeurs. Chaque oprateur doit obtenir trois units de valeur pour chaque sujet. Ces units peuvent tre obtenues pour des activits approuves par AQ comme suit : Activit Assister une discussion sur les BPF Mener une discussion sur les BPF Participer au concours Participer la conclusion Cours lextrieur Raliser une mise jour du module de formation de 94 Nombre dunits de valeur 1 2 2 1
124
MON N: 16GN002 Rv. : 1 Page 3 de 3 Mode opratoire : programme de formation destin au personnel des laboratoires de biologie On valuera le nombre dunits de valeur accord dautres activits au fur et mesure de leur laboration. Tout oprateur nayant pas le nombre minimal dunits de valeur par sujet fera lobjet dune note adresse au responsable et au sous-directeur de son dpartement. VII. DOCUMENTATION A. Conserver un fichier pour chaque sujet. Y inclure les transparents, documents distribus, questionnaires et participations des concours. B. IPQA-016, Participation la formation . Chaque participant doit signer ce formulaire. VIII. REVISION N de rvision Nouvelle 1 Date dentre en vigueur 8/6/94 Modification Nouveau document Rfrences la base de donnes Training Tracker limines. Programmes de formation priodique privilgis.
WHO/VSQ/97.01
125
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories

Formulaire : participation la formation
Titre :_________________________________________________________________________ Instructeur : __________________________________________ Date : ___________________ Nom Inscrit Nom Inscrit
REV. : 5/94
REMPLACE : aucun Date : 8/6/94
MON N 16GN002 Visa de lassurance de la qualit :
N IPQA-025 Date : 9/6/94
126
3) Surveillance microbienne de lenvironnement au cours de la rpartition
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Mode opratoire normalis DEPARTEMENT : Contrle de la qualit REDIGE PAR : K. Simani/M. Bishara VISA DU DEPARTEMENT : VISA AQ : REV. : B N MON : D4 DATE : 3/93 REMPLACE : 11/90 DATE : 16/4/94 PAGE 1 de 3 DATE : 16/4/93 DATE DENTREE EN VIGUEUR : 16/4/93 MODE OPERATOIRE : surveillance microbienne de lenvironnement au cours de la rpartition I. BUT Le but de ce MON est de dcrire la mthode et les matriels employs pour surveiller la charge microbienne des installations de remplissage au cours de chaque remplissage. II. CHAMP DAPPLICATION Ce mode opratoire ne sapplique qu la surveillance des installations de remplissage des laboratoires de biologie. III. RESPONSABILITE Les personnels de remplissage et de Contrle de la qualit doivent suivre ce MON. Il incombe aux chefs du contrle de la qualit de faire en sorte que ce MON soit appliqu et mis jour si besoin est. IV. MATERIEL On utilise deux types de botes de glose pour surveiller la rpartition. A. Botes contacts Les botes contacts Rodac doublement ensaches, irradies, sont constitues de glose trypticase-soja avec lcithine et polysorbate 80 et sont prpares par Remel ou BBL. Les botes contacts Rodac sont galement disponibles auprs de la Central Services Media Division si ncessaire. Ces plaques sont soumises la quarantaine et mises en circulation conformment au MON intitul Control Testing of Rodac Plates, Double-bagged Irradiated Contact Plates, Settling Plates and TSA Plates M.O.N #Fla. Ces botes sont conserves entre 2 et 8 C jusqu utilisation. D. Botes de glose trypticase-soja pour lchantillonneur fente Les botes de glose trypticase-soja sont faites avec du milieu achet sous forme dshydrate auprs de Difco. Ces botes sont prpares par le bactriologiste du contrle de la qualit au moyen de botes de Petri striles de 150 x 15 mm. Ces botes sont soumises la quarantaine et mises en circulation conformment au MON intitul Control Testing of Rodac Plates, Double-bagged Irradiated Contact Plates, Settling Plates and TSA Plates M.O.N. # Fla.
WHO/VSQ/97.01
127
VI.
METHODE La veille dune rpartition programme, on retire le nombre de botes appropries du rfrigrateur et on les met sous une lampe/hotte UV pendant 30 minutes. Les botes mises en circulation seront inspectes par deux oprateurs du Dpartement de Contrle de la Qualit. Ces botes sont ensuite mises dans une bote en plastique accompagnes des formulaires intituls Surveillance microbienne de lair au cours de la rpartition aseptique - BG-34 (forme liquide N IPQC-20, forme lyophilise N IPQC-21), Surveillance microbienne du personnel au cours de la rpartition aseptique - BG34 (forme liquide N IPQC-22, forme lyophilise N IPQC-23) et dun exemplaire du formulaire de mise en circulation des botes dment rempli (formulaire N IPQC-024). Elles sont ensuite livres au Dpartement Rpartition.
128
MON N : D4 REV. : B Page 2 de 3 MODE OPERATOIRE : Surveillance microbienne de lenvironnement au cours de la rpartition
Le Dpartement Rpartition nettoie et dsinfecte lextrieur des botes lalcool 70 % strile avant utilisation. Le personnel de rpartition inspecte visuellement toutes les botes provenant du contrle de la qualit pour sassurer de leur strilit. Ces botes sont ensuite disposes dans des zones critiques, ainsi que dans des zones reprsentant le pire . Ces endroits figurent dans le formulaire intitul Surveillance microbienne de lair au cours des oprations de rpartition aseptique (forme liquide N IPQC-20, forme lyophilise N IPQC-21). En outre, le personnel de rpartition fait lobjet dune surveillance pendant les oprations de remplissage aux endroits figurant sur le formulaire intitul Surveillance du personnel pendant les oprations de rpartition aseptique BG-34 (forme liquide N IPQC-22, forme lyophilise N IPQC-23). Immdiatement aprs le remplissage, les botes sont renvoyes au Dpartement Contrle de la qualit et incubes entre 30 et 35 C pendant deux cinq jours (minimum absolu : 48 heures, mais une incubation de quatre jours est optimale). NOTE : 1. Chaque fois quune opration de remplissage est annule ou diffre, les botes qui devaient tre utilises pour cette opration doivent tre renvoyes au Dpartement Contrle de la qualit. Loprateur du contrle de la qualit les jettera. De nouvelles botes seront fournies pour le remplissage. Toute bote renvoye au CQ aprs une opration de remplissage sera examine par un oprateur sans ouvrir le couvercle. Toutes celles qui seront fles ou endommages dune faon ou dune autre seront immdiatement limines. Cela devra figurer sur le formulaire appropri.
2.
VII. CRITERES DACCEPTATION

Bote Echantillonneur STA Surveillance des surfaces : zone non critique zone critique Surveillance du personnel : zone non critique zone critique = 12 ufc/personne =2 ufc/personne = 10 ufc/site = 1 ufc/site = 3 ufc en un seul site ou trois remplissages conscutifs au seuil dalerte trois remplissages conscutifs au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne = 3 ufc/personne ou trois remplissages conscutifs au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne Seuil dalerte = 0,03 ufc/pied3 Seuil daction = 0,1 ufc/pied3 ou trois seuils dalerte conscutifs trois remplissages conscutifs au seuil dalerte
WHO/VSQ/97.01
129
MON N : D4 REV. : B Page 3 de 3 MODE OPERATOIRE : Surveillance microbienne de lenvironnement au cours de la rpartition
VII. RESULTATS Au cours de la priode dincubation, les botes sont examines visuellement chaque jour pendant quatre cinq jours la recherche dune croissance bactrienne. Si une telle croissance apparat un moment quelconque de lincubation et que le nombre de colonies dpasse le seuil dalerte, le Dpartement Contrle de la qualit va distribuer un formulaire de Surveillance environnementale : seuils dalerte/action atteints (formulaire N IPQC-025). Ce formulaire indiquera sil sagit de la premire, deuxime ou troisime fois conscutive que le seuil dalerte ou daction a t atteint. Une fois les sections appropries remplies par loprateur de contrle de la qualit, ce formulaire sera soumis au chef du CQ pour examen. Ce rapport doit ensuite tre adress au Dpartement Assurance de la qualit. Des mesures immdiates ne seront ncessaires que si les seuils daction ont t dpasss. Si cest le cas, lAssurance de la qualit fera suivre des copies des donnes tous les membres du Groupe de surveillance de lenvironnement (GSE) et communiquera tous les membres intresss des instructions pour quils commencent le processus denqute. Se reporter au formulaire N IPQC-025 et au MON N 211.113b.003. Le cas chant, une runion du GSE sera organise afin dvaluer la situation et de recommander les mesures correctives prendre. Membres du groupe de surveillance de lenvironnement : ( Greg McNeil, Donna Welch, Kamran Simani ( Roger Anderson, Maher Bishard, Jeanne Leszczynski VIII. TENUE DE DOSSIER Un exemplaire de tous les formulaires est envoy au Dpartement Rpartition et Distribution et les originaux sont archivs dans le dossiers intitul Surveillance environnementale des oprations de rpartition . ) )
130
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Dpartement Contrle de la qualit Surveillance microbienne de lair au cours des oprations de rpartition aseptique BG-34 PRODUITS LIQUIDES Nom du produit :______________________________________________________________ N de lot :________________________Date de remplissage :____________________
Echantillonneur STA
1) Botes Rodac, incubes entre 30 et 35 C______ jours _______ Lot doublement ensach irradi N :_________Date limite dutilisation :___________
N de bote A B C D E F Localisation Positionneur Plate-forme infrieure Sur la roue ailettes Plate-forme suprieure Sol lextrieur du rideau, nord Sol lextrieur du rideau, sud Nombre total dufc/bote Nombre de colonies (moisissures) Critre rempli (cocher le bon) Satisfaisant Alerte Action
Critres dacceptation Surveillance des surfaces Seuil dalerte Non critique Critique (ombr) > 10 ufc/site > 1 ufc/site Seuil daction trois remplissages conscutifs au seuil dalerte > 3 ufc en un seul site ou trois remplissages conscutifs au seuil dalerte
Si le seuil daction est atteint, remplir immdiatement le formulaire Surveillance de lenvironnement : seuils dalerte/action atteints N IPQC-025 et avertir immdiatement AQ.
Rv. : 3/93
Remplace : 11/90
MON N D4
IPQC-020
Page 1 de 2
WHO/VSQ/97.01
131
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Dpartement Contrle de la qualit Surveillance microbienne de lair au cours des oprations de rpartition aseptique BG-34 PRODUITS LIQUIDES Nom du produit : ___________________________________________________________ N de lot :_____________________________ Date de remplissage : ______________ 2) Bote de lchantillonneur fente, incube entre 30 et 35 C_____________ jours________ Bote STA :_______________ Lot N :_____________________________ Date limite dutilisation : __________
Dure dexposition : __________________________________________________________

Bote Localisation Voir dessin la page 1 Nombre total dufc/bote N de colonies (moisissures) Ident.
Critres dacceptation bote STA Seuil dalerte > 0,03 ufc/pied3 ufc/pied3 = Seuil daction > 0,1 ufc/pied3 ou trois seuils dalerte conscutifs
Nombre total de ufc/bote Dure totale de lexposition (minutes)
______ ufc/bote = _______ ufc/pied3 Critre rempli : (entourer la bonne rponse) SATISFAISANT/ALERTE/ACTION Si le seuil daction est atteint, remplir immdiatement le formulaire Surveillance environnementale : seuils dalerte/action atteints, N IPQC-025 et avertir immdiatement AQ. Oprateur : ____________ Date : _________ Revu par : _________ Date : ______ Saisi dans lordinateur R & D par : ___________________________ Date : ______
Rv. : 3/93
Remplace : 11/90
MON N D4
IPQC-020
Date : 16/4/93
Visa AQ : Page 2 de 2
Date : 16/4/93
132
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Dpartement Contrle de la qualit Surveillance microbienne de lair au cours des oprations de rpartition aseptique BG-34 PRODUITS LYOPHILISES Nom du produit : ___________________________________________________________ N de lot :______________________________ Date de remplissage :______________
ECHANTILLONNEUR STA
1) Botes Rodac, incubes entre 30 et 35 C____________________ jours____________ Lot doublement ensach irradi N :______________ Date limite dutilisation :______
N de bote A B C D E F G H Nombre total dufc/bote N de colonies (moisissures) Critre rempli (cocher la bonne rponse ) Satisfaisant Alerte Action
Localisation Positionneur Plate-forme infrieure Sur la roue ailettes Plate-forme suprieure Sol lextrieur du rideau, nord Sol lextrieur du rideau, sud Plate-forme du chargeur de plateau Plate-forme de la thermocelleuse
Critres dacceptation Surveillance des surfaces Seuil dalerte Zone non critique Critique (ombre) > 10 ufc/site > 1 ufc/site Seuil daction trois remplissages conscutifs au seuil dalerte > 3 ufc en un seul site ou trois remplissages conscutifs au seuil dalerte
Si le seuil daction est atteint, remplir immdiatement le formulaire Surveillance environnementale : seuils dalerte/action atteints N IPQC-025 et avertir immdiatement AQ.
Rv. : 3/93
Remplace : 11/90
MON N D4
IPQC-021
WHO/VSQ/97.01
133
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Dpartement Contrle de la qualit Surveillance microbienne de lair au cours des oprations de rpartition aseptique BG-34 PRODUITS LYOPHILISES Nom du produit :___________________________________________________________ N de lot :__________________________Date de remplissage :___________________ 2) Botes de lchantillonneur fente, incubes entre 30 et 35 C_______ jours_____ Botes STA : N de lot :________________ Date limite dutilisation :________________ Dure de lexposition :________________________________________________________
Bote
Localisation Voir croquis la page 1
Nombre total dufc/botes
N de colonies (moisissures)
Ident.
Critres dacceptation Botes STA Seuil dalerte > 0,03 ufc/pied3 Seuil daction > 0,1 ufc/pied3 ou trois seuils dalerte conscutifs
ufc/pied3 = Nombre total de colonies Dure totale dexposition (minutes) __________ufc/bote = __________ ufc/pied3 Critre rempli (entourer la bonne rponse) SATISFAISANT / ALERTE / ACTION Si le seuil daction est atteint, remplir immdiatement le formulaire Surveillance de lenvironnement : seuils dalerte/action atteints N IPQC-025 et avertir immdiatement AQ Oprateur :_________________Date :________Revu par :_________Date :________ Saisi dans lordinateur R & D par :__________________________ Date :________
Rv. : 3/93 Visa du Dpartement :
Remplace : 11/90 Date : 16/4/93
MON N D4 Visa AQ :
IPQC-021 Date : 16/4/93
Page 2 de 2
134
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Dpartement Contrle de la qualit Surveillance microbienne du personnel au cours des oprations de rpartition aseptique BG-34 PRODUITS LIQUIDES Nom du produit : ___________________________________________________________ N de lot :_______________ ________ Date de remplissage :____________________
ECHANTILLONNEUR STA
Botes Rodac, incubes entre 30 et 35 C_________________ jours ________________ Botes Rodac, N de lot :______________________ Date limite dutilisation :_________
Description de la localisation de la Nombre total N de colonies surveillance des employs dufc/botes (moisissures) (voir dessin ci-dessus) Personne N 1 paume Personne N 2 thorax Personne N 3 thorax Personne N 4 thorax Personne N 5 thorax Personne N 6 thorax Critre rempli (cocher la bonne rponse ) Satisfaisant Alerte Action
Critres dacceptation Surveillance du personnel Seuil dalerte Seuil daction Non critique > 12 ufc/personne trois remplissages conscutifs au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne > 3 ufc/personne ou trois remplissages conscutifs Critique (ombre) > 2 ufc/personne au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne Si le seuil daction est atteint, remplir immdiatement le formulaire Surveillance de lenvironnement: seuils dalerte/action atteints, N IPQC-025 et avertir immdiatement AQ. Oprateur :_____________Date :___________Revu par :___________Date :________ Saisie dans lordinateur F & D par :__________________________Date : ________
Remplace : 11/90 Date : 16/4/93
MON N D4 Visa AQ :
IPQC-022 Date : 16/4/93
WHO/VSQ/97.01
135
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Dpartement Contrle de la qualit Surveillance microbienne du personnel au cours des oprations de rpartition aseptique BG-34 PRODUITS LYOPHILISES Nom du produit :___________________________________________________________ N de lot :________________________ Date de remplissage :____________________
ECHANTILLONNEUR STA
Botes Rodac, incubes entre 30 et 35 C_____ jours___ Botes Rodac, N de lot :____ Date limite dutilisation :______________________________________________________
Description de la Nombre total localisation de la dufc/botes N de colonies surveillance des employs (moisissures) (voir dessin ci-dessus) Personne N 1 paume Personne N 2 thorax Personne N 3 thorax Personne N 4 thorax Personne N 5 thorax Personne N 6 thorax Critre rempli (cocher la bonne rponse ) Satisfaisant Alerte Action
Critres dacceptation Surveillance du personnel Seuil dalerte Seuil daction Non critique > 12 ufc/personne trois remplissages conscutifs au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne > 3 ufc/personne ou trois remplissages conscutifs Critique (ombre) > 2 ufc/personne au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne Si le seuil daction est atteint, remplir immdiatement le formulaire Surveillance de lenvironnement: seuils dalerte/action atteints, N IPQC-025 et avertir immdiatement AQ. Oprateur :____________ Date : _________Revu par :___________Date :_________ Saisi dans lordinateur R & D par :_________________________ Date :_________
Remplace : 11/90 Date : 16/4/93
MON N D4 Visa AQ :
IPQC-023 Date : 16/4/93
136
ANNEXE II MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT CONTRLE DE LA QUALIT FORMULAIRE DE MISE EN CIRCULATION DES BOTES DE PETRI
______ botes de Petri contact, lot _____________ ont t donnes _______________ ______ botes de Petri pour analyse de lair, lot _______ ont t donnes _________ ______ botes de Petri ou bandelettes glose-trypticase-soja (TSA), lot _______ont t donnes ______ et ont t mises en circulation la suite des tests suivants : * Strilit ________________________ * Inspection visuelle _______________
Taux de contamination % (pour les lots indiqus ci-dessus) Botes de Petri Rodac _____ pour analyse de lair______ Glose-trypticase-soja _______ Date limite dutilisation _______ _______ _______
Objet de leur utilisation : _____________________________________________________ Numro de lot du produit : ___________________ Oprateur N 1 ___________________________ Oprateur N 2 ___________________________ Date : __________________________ Date : __________________________
Revu par _________________________________ Date : _________________________
Rv. 9/93 Visa du Dpartement :
Remplace : 3/93 Date : 12/10/93
MON N D4.F1a Visa AQ :
IPQC-24 Date :12/10/93
WHO/VSQ/97.01
137
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES Dpartements CQ/AQ Surveillance de lenvironnement : seuils dalerte/action atteints
Nom du produit : _________________________ Date : ______________________ Dure du remplissage _________________
N lot : ____________________
Catgorie environnementale
Site dchantillonnage
Seuil atteint (entourer la bonne rponse) Alerte/action Alerte/action Alerte/action Alerte/action Alerte/action
Frquence (entourer la bonne rponse) 1er 1er 1er 1er 1er 2e 2e 2e 2e 2e 3e 3e 3e 3e 3e
STA/SMA Rodac (surfaces) critique Rodac (surfaces) non critique Rodac (personnel) critique Rodac (personnel) non critique
Informations relatives aux micro-organismes trouvs : Quantit : ____________ ufc/Bote ou __________ ufc/pied3 au bout de ____________ jours dincubation ________ C. Localisation dans la bote . ________________________ ID : ___________________________________________ ID positive suivre : Partie de la base de donnes du MPHBL : OUI/NON OUI/NON Sans objet Si non, expliquer
Formulaire rempli par : _________________________ Date : ____________________ Formulaire transmis lassurance de la qualit. Date : _________________________
Rv. : 3/93
Remplace :
MON N D4
IPQC-025
138
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES Dpartements CQ/AQ Surveillance de lenvironnement : seuils dalerte/action atteints
Cette section est remplir par le Dpartement Assurance de la qualit : Mesures ncessaires immdiatement Faire suivre des copies des donnes tous les membres de GSE Lancer des enqutes de CQ sur la rpartition Interrompre les oprations de rpartition Oui/non Oui/non Oui/non Oui/non
Autres mesures (prciser) : ____________________________________________ ___________________________________________________________________
CRITERES DACCEPTATION
Bote Echantillonneur STA Seuil dalerte = 0,03 ufc/pied 3 Seuil daction = 0,1 ufc/pied3 ou trois seuils dalerte conscutifs trois remplissages conscutifs au seuil dalerte = 3 ufc en un seul site ou trois remplissages conscutifs au seuil dalerte trois remplissages conscutifs au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne = 3 ufc/personne ou trois remplissages conscutifs au seuil dalerte ou trois seuils dalerte conscutifs/personne
Surveillance des surfaces : zone non critique zone critique
= 10 ufc/site
= 1 ufc/site
Surveillance personnelle : zone non critique
= 12 ufc/personne
zone critique
= 2 ufc/personne
cc : Greg McNeil, Donna Welch, Kamran Simani, Maher Bishara, Dr Jeanne Leszczynski, Dr Roger Anderson
Remplace : Date : 16/4/93
MON N D4 Visa AQ :
IPQC-025 Date : 16/4/93
WHO/VSQ/97.01
139
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES Dpartement Contrle de la qualit FORMULAIRE DE MISE EN CIRCULATION ______ botes contact du lot ______________________ ______ botes de Petri Settling du lot ___________ ______ botes de Petri ou bandelettes TSA du lot ______ ont t donnes en __________ ont t donnes ___________ ont t donnes ________
et ont t mises en circulation la suite des tests suivants : * Strilit ________________________ * Inspection visuelle _______________
Taux de contamination % (pour les lots indiqus ci-dessus) Botes de Petri Rodac _____________ Settling _______________ TSA ____________ Date limite dutilisation ____________ ________________ _____________
Objet de leur utilisation : _____________________________________________________ Numro de lot du produit : ___________________
Oprateur N 1 ________________________________ Oprateur N 2 ________________________________
Date : ______________________ Date : ______________________
Revu par ______________________________________ Date : ______________________
Rv. 3/93 Visa du Dpartement :
Remplace : 11/90 Date : 16/4/93
MON N D4 Visa AQ :
IPQC-024 Date : 16/4/93
140
4) Programme de lutte contre les nuisibles
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES

Mode opratoire normalis Dpartement : Ingnierie Rv. : Nouveau Rdig par : A. Dodds-Frerichs/D. Welch Visa du Dpartement : Visa A Q : MON N : 10GN003 Date : 12 dcembre 1995 Date : 13 dcembre 1995 Date : 13/12/95 Remplace : Nant Date dentre en vigueur : 13/12/95 Page 1
Mode opratoire : Programme de lutte contre les nuisibles_________________________ I. OBJECTIF Lobjectif de ce MON est de dcrire le programme de lutte contre les nuisibles appliqu aux btiments abritant les laboratoires de biologie comme exig par 21 CFR 211.56. II. CHAMP DAPPLICATION Ce mode opratoire sapplique uniquement aux btiments des laboratoires de biologie. III. RESPONSABILITE Il appartient au chef du Dpartement Ingnierie de sassurer que ce MON soit suivi et rvis le cas chant. IV. MATERIEL Extrieur 1. TEMPO 20 WP (cyfluthrine 20 % E.P.A. N 312-377) 2. Saga (cyano 40 % E.P.A. N 432-755) 3. Maxforce et appt (hydramthinon 1 % E.P.A. N 64248-6) 4. Poudre Ficam D 1 % (bendiocarbe 1 % E.P.A. N 45639-3) Intrieur 1. Pige phromone de blatte Victor 2. Poste dappt anti-blattes Maxforce (Hydramthlylnon 2 % E.P.A. N 64248-1) 3. Gel anti-blattes Maxforce (Hydramthylnon 2,15 % E.P.A. N 64248-5) 4. Gel anti-blattes Drax (Acide borique 33,3 % E.P.A. N 3095-68-9444) 5. Gel anti-fourmis Drax (Acide orthoborique 5 % E.P.A. N 9444-131) 6. PF anti-fourmis Drax (Acide orthoborique 5 % E.P.A. N 9444-135) 7. Borid (Acide borique 99 % E.P.A. N 9444-129) 8. Poudre Ficam D 1 % (bendiocarbe 1 % E.P.A. N 45639-3) 9. Saga WP (cyano 40 % E.P.A. N 432-755)
WHO/VSQ/97.01
141
V.
METHODE 1. Une firme agre de lutte contre les nuisibles pulvrisera tout le primtre extrieur du btiment des laboratoires de biologie trois fois par an (avril, juin et aot) avec lun des pesticides mentionns ci-dessus. Lintrieur du btiment sera surveill laide de piges blattes ou de piges collants. Ces derniers seront disposs dans les endroits indiqus sur le diagramme des sols ci-joint. Ces piges seront inspects par la firme agre de lutte contre les nuisibles au moins une fois par mois. Si lon y trouve des nuisibles, il faudra le noter sur le registre de lutte contre les nuisibles et indiquer les mesures qui ont t recommandes. Le chef de la division Ingnierie avertira le Dpartement Assurance de la qualit afin de discuter des mesures recommandes. Le Dpartement Assurance de la qualit indiquera sur le registre de lutte contre les nuisibles si la mesure recommande a t approuve ou non. En outre, si lon observe la prsence dautres nuisibles, le Dpartement Ingnierie en sera avertie et il faudra remplir la partie suprieure du registre de lutte contre les nuisibles (IPEN-004). Toutes les activits, pesticides employs et observations seront documents dans le registre de lutte contre les nuisibles (IPEN-004).
2.
3.
4.
5. VI.
DOCUMENTATION Formulaire IPEN-004
VII. REVISIONS ANTERIEURES Rv. Nouveau Date dentre en vigueur 13/12/95 Modification Nouveau document
142
Massachusetts Public Health Biologic Laboratories Registre de lutte contre les nuisibles Problmes recenss depuis la dernire inspection :
Date N pice/endroit Description Notifi par
N pice/ endroit
Inspect (3)
Nouvelle dpose de piges (3)
Trait (3)
Inaccessible (3)
Signes de prsence de nuisibles (Type)
Pesticides utiliss* (Type)
* Les pesticides ne doivent pas tre utiliss lintrieur des laboratoires de biologie sans lautorisation pralable du Dpartement AQ.
Mesures recommandes :
Avis du Dpartement AQ concernant les mesures recommandes : Approuves/Dsapprouves : __________________________________________________________________________________ Date : ____________________________
Date dinspection : Rv. : Nouveau Visa du Dpartement : Remplace : Nant Date : 13 dcembre 1995
Signature de linspecteur : MON N 10GN003 Visa A Q : IPEN-004 Date : 13/12/95
WHO/VSQ/97.01
143
5) Dosage de la protine BCA
Test de recherche de produits rsiduels sur le matriel et les surfaces nettoys
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES MODE OPERATOIRE NORMALISE DEPARTEMENT : CQ Rv. : A MON N A29 REDIGE PAR : R. Anderson Date : 3/95 Remplace : 4/94 VISA DU DEPARTEMENT : Date : 3/3/95 Page 1 de 5 VISA AQ : Date : 3/3/95 Date dentre en vigueur : 3/3/95 MODE OPERATOIRE : Dosage des protines par BCA. Test de recherche de produit rsiduel sur le matriel et les surfaces nettoys I. OBJECTIFS Ce MON est utilis au cours de la validation des mthodes de nettoyage employes par les dpartements de production. On recueille des chantillons deau de rinage et des chantillons prlevs par couvillonnage que lon soumet pour analyse au Dpartement Contrle de la qualit. Ce dernier utilisera un dosage des protines sensible, faisant appel au ractif BCA de Pierce, pour vrifier si du produit rsiduel est prsent dans les eaux de rinage ou sur les couvillons frotts sur les surfaces propres. II. CHAMP DAPPLICATION La mthode dcrite dans ce MON est applicable dans les situations o le nettoyage de nimporte quelle pice dun matriel de production ou dune surface de laboratoire doit tre valid. III. RESPONSABILITES Les analystes de CQ doivent appliquer ce MON. Les chefs du CQ doivent sassurer que ce MON est suivi et mis jour le cas chant. IV. MATERIEL ET METHODES A. Matriel Spectrophotomtre Hitachi U-2000 Tubes essais 12 x 75 mm Pipettes de 10 100 l et 2 ml Bain-marie rgl 60 C
144
MON A29 Rv. : A Page 2 de 5 MODE OPERATOIRE : Dosage de la protine BCA. Test de recherche de produits rsiduels sur le matriel et sur les surfaces nettoyes Ractifs 1. 2. 3. 4. Ractif BCA pour le dosage des protines, Pierce Chemical Co. NaCl 0,15 M. Dodcyl sulfate de sodium 1 % (SDS) dans du Na 3PO4 50 mM. Solution-mre standard de protine. Diluer du MVZIG-50 dans du NaCl 0,15 M au moyen de pipettes volumtriques exactes ou dun quivalent, de manire obtenir une solution de 0,5 mg/ml. Conserver des portions aliquotes de 0,25 ml de la solution 20 C. 5. Solution mre de protine tmoin. Diluer de lISG-96 dans du solut physiologique 0,15 M au moyen de pipettes volumtriques prcises ou dun dispositif quivalent, de manire obtenir une solution de 0,5 mg/ml. Conserver des portions aliquotes de 0,1 ml de cette solution 20 C. B. Mthode 1. 2. 3. 4. Prparer du ractif BCA de travail en associant 50 parties de ractif A et 48 parties de ractif B avec deux parties de ractif C. On utilise 2 ml de ractif de travail par tube essai. Le ractif de travail est stable durant 24 heures. Prparer une solution standard de protine de travail. Diluer 0,2 ml de solutionmre standard avec 4,8 ml de SDS 1,0 % dans 50 mM de Na 3PO4 . La solution standard de travail est de 20g/ml ; elle est stable pendant 24 heures. Prparer la solution tmoin de protine de travail. Diluer 0,05 ml de solutionmre tmoin avec 5,0 ml de SDS 1,0 % dans 50 mM de NA3PO4 . La solution tmoin de travail est de 5 g/ml ; elle est stable pendant 24 heures. Mettre en place des tubes essai pour les solutions standard de protines, les tmoins et les chantillons, comme indiqu dans le tableau 1. Doser les tmoins en triple. a) Echantillons deau de rinage : doser 1 ml exactement. Doser lchantillon en triple. b) Echantillons prlevs lcouvillon : 1) Les couvillons sont traits au moyen de 1,5 ml de ractif solubilisant (voir CQ, MON C26). Mlanger lcouvillon et le ractif solubilisant avant de retirer lcouvillon. Laisser reposer pendant une heure temprature ambiante. Doser 1 ml dchantillon exactement. On peut effectuer un dosage par chantillon prlev lcouvillon. 2) Chaque dosage doit comprendre trois couvillons non utiliss traits en parallle par le mme ractif.
WHO/VSQ/97.01
145
MON A29 Rv. : A Page 3 de 5 MODE OPERATOIRE : Dosage de la protine BCA. Test de recherche de produits rsiduels sur le matriel et sur les surfaces nettoyes
TABLEAU 1
TUBE N Solution standard de protine (ml) 1 2 3 4 5 6 Tmoin (ml) 10 11 12 Echantillon* (ml) 13 14 15 1,0 1,0 1,0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 0 0 0 5 5 5 0 0,1 0,25 0,5 0,75 1,0 VOLUME 1,0 % SDS dans 50 mM Na3PO4 (ml) 1,0 0,9 0,75 0,5 0,25 0 PROTEINE (g/ml) 0 2 5 10 15 20
* Lchantillon peut tre constitu de a) 1 ml deau de rinage, b) 1 ml du ractif solubilisant dans lequel a tremp un couvillon non utilis ou c) 1 ml du ractif solubilisant dans lequel a tremp un couvillon utilis (chantillon). 5. 6. 7. 8. 9. Ajouter 2 ml de ractif BCA de travail dans chaque tube et agiter. Incuber les tubes essai dans un bain-marie 57 C pendant 60 minutes. Refroidir les tubes temprature ambiante. Programmer le spectrophotomtre Hitachi U-2000 de manire quil accepte les valeurs de la solution standard de protine. Mesurer labsorption des solutions standard et des tmoins 562 nm par rapport une solution de SDS 1,0 % dans 50 mM de Na3PO4 . Faire le blanc de linstrument sur le tube N 1.
146
MON A29 Rv. : A Page 4 de 5 MODE OPERATOIRE : Dosage de la protine BCA. Test de recherche de produits rsiduels sur le matriel et sur les surfaces nettoyes 10. Pour les chantillons deau de rinage : a) Mesurer dabord A562 des chantillons deau de rinage si lon dose leau de rinage et les chantillons prlevs lcouvillon. b) Noter la teneur en protines des chantillons deau de rinage obtenus laide du spectophotomtre directement sur le formulaire fourni avec les chantillons. En labsence de ce formulaire, utiliser le formulaire IPQC-279 joint. 11. Pour les chantillons prlevs lcouvillon : a) Mesurer A 562 des couvillons non utiliss. b) Refaire le blanc de linstrument sur lcouvillon du milieu parmi les trois non utiliss. c) Mesurer A 562 des couvillons utiliss (chantillons). d) Avant de pouvoir indiquer la teneur en protines des couvillons utiliss, les donnes obtenues au spectophotomtre doivent tre informatises pour tenir compte de la dilution de lchantillon et du prlvement par couvillonnage. Ces donnes doivent tre multiplies par le facteur suivant, 3 , qui est obtenu laide de la formule suivante : Facteur = __ 1,5 ml de volume dextraction x 2 = 3 1,0 ml de volume dos
dans laquelle 2 reprsente la capacit de lcouvillon rcuprer 50 % des protines prsentes sur une surface. e) Noter la teneur en protines de lchantillon sur le formulaire fourni avec les chantillons. Sil ny en a pas, utiliser le formulaire IPQC-279 joint. V. SPECIFICATIONS 1. 2. 3. La courbe de la solution standard de protine doit tre linaire avec r > 0,9. Le tmoin doit contenir 5g de protine/ml ; on fixera des limites dacceptation. Les chantillons doivent avoir des teneurs en protines qui se situent dans les limites des spcifications fixes par chaque Dpartement Production et par le Dpartement Assurance de la qualit.
WHO/VSQ/97.01
147
MON A29 Rv. : A Page 5 de 5 MODE OPERATOIRE : Dosage de la protine BCA. Test de recherche de produits rsiduels sur le matriel et sur les surfaces nettoyes
VI.
DOSSIERS Un formulaire de dosage et toutes les donnes et feuilles de rsultats du spectophotomtre obtenues pour ce MON doivent tre soumis au chef du CQ pour examen. Les dossiers originaux de CQ doivent tre conservs dans le registre du dosage par BCA. Un exemplaire rempli et revu du formulaire de dosage doit tre envoy au Dpartement Production appropri.
VII. BIBLIOGRAPHIE Strege, M. A., J. J. Dougherty, W.R. Green et A.L. Lagu (1994). Total Protein Analysis of Swab Samples for the Cleaning Validation of Bioprocess Equipment. BioPharm. Novembre 1994 p. 40 42. VIII. REVISIONS ANTERIEURES Rv. N A Date dentre en vigueur 3/3/95 Modification Solutions standard et tmoins dsormais prpares avec du SDS 1,0 % dans 50 mM de Na3PO4. Remplacer le ractif solubilisant par du SDS 1,0 % dans 50 mM de Na3P04.
148
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES DPARTEMENT DE CONTRLE DE LA QUALIT Formulaire de dosage Test de recherche de produit Rsiduel sur le matriel et les surfaces nettoys Date du dosage : _____________________________________________________________ Ractif BCA A : Lot N___________, B : Lot N _____________, C : Lot N __________ RESULTATS : TEMOIN : Lot N : ________ Dosage : _______ g /ml Dosage valid OUI/NON (limites dacceptation fixer) Echantillons provenant de : ________________________ Dpartement
Eau de rinage _________________________ (g/ml) Ecouvillon _______________________ (g/100 cm 2)
Dosage des protines par BCA.
N dchantillon
Oprateur _______________ Date ________ Revu par _______________ Date ________
Rv. : 3/95
Remplace : 4/94 MON N A29 Date : 3/3/95
IPQC-279 Visa AQ Date : 3/3/95
WHO/VSQ/97.01
149
6) Utilisation des enceintes de scurit biologique et des hottes flux laminaire
MASSACHUSETTS PUBLIC HEALTH BIOLOGIC LABORATORIES Mode opratoire normalis Dpartement : Vaccin Rv. : Nouveau MON N : 20GN004__________ Rdig par : B. E. Rost Date : 2 octobre 1995 Remplace : Nant_____________ Visa du Dpartement : Date : 30/10/95 Date dentre en vigueur : 30/10/95 Visa AQ : Date : 30/10/95 Page 1 de 3____________________ Mode opratoire : Utilisation des enceintes de scurit biologique et des hottes flux laminaire I. OBJECTIF La bonne utilisation et les principes dutilisation des enceintes de scurit et des hottes flux laminaire assurent la scurit du personnel et lintgrit du produit dans les premires et lintgrit du produit dans les secondes. II. CHAMP DAPPLICATION Ce mode opratoire dfinit la bonne utilisation des enceintes de scurit biologique et des hottes flux laminaire, quelles soient verticales ou horizontales. Il prcise leur utilisation et leur mode de nettoyage et dentretien prventif. III. RESPONSABILITE Il incombe au personnel de production des vaccins de comprendre et de suivre ces mthodes. Le Dpartement Ingnierie est responsable du renouvellement du dsinfectant et de la rparation du matriel sil y a lieu. La responsabilit du programmage, de la certification et de lentretien prventif semestriels par un fournisseur extrieur revient au Dpartement Gestion de la qualit. IV. MATERIEL Dsinfectant Lunettes Gants striles jetables V. METHODE A. Utilisation et principes dutilisation des enceintes de scurit biologique 1. Ces enceintes sont destines protger loprateur et le produit en faisant circuler de lair de classe 100 dans lenceinte. Celui-ci entre par la fentre frontale et ressort par larrire. Au niveau de la surface de travail centrale, le flux dair de classe 100 est vertical et passe travers les filtres HEPA centraux. Ne jamais travailler dans une enceinte de scurit biologique avec la lampe UV allume sans porter de lunettes protectrices. Toujours porter des gants striles, jetables, lorsquon travaille dans lenceinte. Avant utilisation, vrifier que la pression diffrentielle est suprieure 0,5 pouce. La noter sur le registre Nettoyage et utilisation.
2. 3. 4.
150
MON 20GN004 Rv. : Nouveau Page 2 de 3 MODE OPERATOIRE : Utilisation des enceintes de scurit biologique et des hottes flux laminaire V. METHODE (suite) 5. 6. 7. Avant et aprs utilisation, nettoyer lenceinte avec le dsinfectant appropri (section C). Toujours travailler au centre de la surface de travail. Eviter les surfaces grillages de lenceinte puisquil y a des passages dair et quelles sont considres comme des zones sales dans la hotte. Il y a une limite suprieure et une limite infrieure au glissement de la vitre de lcran frontal. En cours dutilisation, toujours maintenir le niveau de cet cran mi-chemin entre les deux. Une alarme se dclenchera si lcran est situ en dehors de ces limites. Les hottes flux laminaire ont un flux dair vertical ou horizontal. Le principe consiste fournir de lair de classe 100 sur la zone entourant le produit. Il est donc recommand de ne pas tenir le col des bouteilles et davoir une activit rduite autour des orifices des bouteilles qui vont contenir ou pourraient contenir un produit. Ne jamais travailler sous la hotte avec la lampe UV sans porter de lunettes protectrices. Toujours porter des gants striles jetables lorsquon travaille sous la hotte. Avant et aprs utilisation, nettoyer la hotte avec le dsinfectant appropri (section C).
B. Utilisation et principes de fonctionnement des hottes flux laminaire 1.
2. 3. 4.
C. Nettoyage Note : Le ne ttoyage des enceintes et des hottes est effectu avant et aprs utilisation. Nettoyage avant utilisation 1. 2. 3. 4. 5. Le dsinfectant utilis dans les hottes et les enceintes est dtermin par le Dpartement Ingnierie. Diluer le dsinfectant dans un flacon pulvrisateur la bonne concentration. Etiqueter le flacon en indiquant le nom du dsinfectant, sa concentration, sa date de prparation, sa date limite dutilisation (1 mois) et le nom de loprateur. Retirer tout le contenu de la hotte et de lenceinte. Pulvriser le dsinfectant sur toute la surface intrieure lexception des filtres HEPA. NE PAS PULVERISER LES FILTRES HEPA ! Essuyer la surface avec un chiffon non pelucheux du type Crew Wipes. Noter le nettoyage avant utilisation dans le carnet dutilisation accompagnant la hotte ou lenceinte.
5. 6.
WHO/VSQ/97.01
151
MON 20GN004 Rv. : Nouveau Page 3 de 3 MODE OPERATOIRE : Utilisation des enceintes de scurit biologique et des hottes flux laminaire V. METHODE (suite) Nettoyage aprs utilisation 1. 2. 3. Retirer tout le matriel et les fournitures contamins de la zone de travail. Tout le matriel contamin ou sale est dispos dans le conteneur hermtiquement ferm situ proximit de la hotte ou de lenceinte. Pulvriser le dsinfectant sur toute la surface intrieure lexception des filtres HEPA. NE PAS PULVERISER LES FILTRES HEPA ! Essuyer la surface avec un linge non pelucheux du type Crew Wipes. Noter le nettoyage aprs utilisation dans le carnet dutilisation accompagnant la hotte ou lenceinte. Chaque hotte et chaque enceinte sont certifies deux fois par an par un fournisseur extrieur. Les enceintes de scurit biologique ont des grilles dans la zone de travail. Ces grilles sont retires et nettoyes deux fois par an. Inscrire dans le carnet dutilisation ces nettoyages dentretien prventif. Toute procdure dentretien effectue sur la hotte ou lenceinte doit tre note dans le carnet dutilisation de cette dernire. IPVP-458, Equipment Log: Cleaning and Use . Certification du fournisseur extrieur archive dans le Dpartement Assurance de la qualit. Autocollant de certification appos sur chaque unit. MON N 11GN003, Etalonnage des instruments dans les laboratoires de biologie par des firmes extrieures .
4. 5.
D. Entretien prventif 1. 2. 3. 4. VI.
DOCUMENTATION 1. 2. 3. 4.
VII. REVISIONS ANTERIEURES Rv. Nouveau Date dentre en vigueur 30/10/95 Modification__________________ Nouveau document
152
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Brsil 1) Contrle des modes opratoires normaliss
Ministrio da Sade Fundao Oswaldo Cruz Instituto de Tecnologia em Imunobiolgicos Bio-Manguinhos
MANUEL QUALITE
TITRE : CONTROLE DES MODES OPERATOIRES NORMALISES NUMERO 106300.004
RESUME 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. A. B. C. OBJECTIFS DOMAINE DAPPLICATION REFERENCES DEFINITIONS ABREVIATIONS RESPONSABILITES DISPOSITIONS GENERALES ANNEXE Modle de liste de distribution du MON Modle de fiche dapprobation Fiche dapprobation
1. OBJECTIF Le prsent MON tablit la mthodologie visant contrler la distribution et larchivage des modes opratoires normaliss et de leurs modifications. 2. DOMAINE DAPPLICATION Ce MON est appliqu tout mode opratoire normalis utilis Bio-Manguinhos. 3. REFERENCES Lors de llaboration de ce MON, on a pris pour rfrence : MON 106300.003 Vrification, approbation et mise en circulation des MON. Manuel qualit de Bio-Manguinhos Chapitre 13. Norme FIOCRUZ 001 Elaboration des normes et modes opratoires normaliss.
Mots cls
SEGQ MON CONTROLE
Rvision 01
Section du manuel 02
Elabor par
Vrifi par
Approuv par
Date 17/06/96
Page 05
WHO/VSQ/97.01
153
MANUEL QUALITE TITRE : CONTROLE DES MODES OPERATOIRES NORMALISES NUMERO 106300.004
4. DEFINITIONS Les dfinitions suivantes sont adoptes pour ce MON : 4.1 NORME Document qualit compil par des organismes nationaux et internationaux, qui tablit les spcifications et directives suivre. Par exemple : Organismes daccrditation National : INMETRO Internationaux : OMS, FDA Associations/institutions Nationales : ABNT Internationales : ISO, AFNOR, AENOR, EN, BSI Ministre de la Sant FNS 4.2 MODES OPERATOIRES NORMALISES Document du systme qualit utilis pour donner le dtail du manuel qualit dfinissant les tches et les responsabilits des groupes ou units organisationnelles de Bio-Manguinhos tablissant des liaisons internes lors de llaboration dun procd ou dun service. 4.3 UNITES ORGANISATIONNELLES Chacune des nombreuses divisions de la structure organisationnelle de Bio-Manguinhos. 4.4 MISE EN CIRCULATION Autorisation officielle de distribuer un MON ou sa modification sous la responsabilit du SEGQ. 5. ABREVIATIONS Les abrviations suivantes sont utilises dans ce MON : ABNT AFNOR BM BSI FDA FNS INMETRO LD MQ MON NE OMS Association brsilienne des Normes techniques Association franaise de Normalisation Bio-Manguinhos British Standard Institute Food and Drug Administration Fondation nationale pour la Sant Institut national de Mtrologie, de Normalisation et de Qualit industrielle Liste de distribution Manuel qualit Mode opratoire normalis Norme europenne Organisation mondiale de la Sant 2/5
154
SEGQ UO 6.1 SEGQ

-
Dpartement AQ Unit organisationnelle
6. RESPONSABILITES Vrifier lapplication de ce MON au moyen dun audit. Elaborer et mettre jour la liste des MON de BM. Vrifier systmatiquement si les MON sont correctement conservs. Instaurer lhabitude de lire les MON reus et de prparer leurs propres MON. Lorsquils reoivent un nouveau MON et ses modifications, le faire savoir leurs employs. Renvoyer un exemplaire du MON prcdent lorsquils en reoivent un mis jour. Prendre part aux formations afin dapprendre utiliser le MON nouvellement labor. Connatre et utiliser les MON labors et reus par son UO. Une fois quil sait utiliser les MON, formuler des observations/ recommandations relatives son utilisation, le cas chant, de manire quil puisse tre rvis.
6.2 Chef des UO

-
6.3 Lutilisateur
-
7. DISPOSITIONS GENERALES 7.1 Distribution des MON

-
Une fois le MON original imprim et approuv, le SEGQ et lunit qui a labor le MON pourront dcider quels sont les UO dans lesquels ce MON va tre appliqu ; ils tabliront une liste de distribution (annexe A) et obtiendront le nombre de copies ncessaires.
3/5
WHO/VSQ/97.01
155
Toutes les copies seront estampilles comme suit :
Numro didentification de lUO receveuse
La distribution interne est effectue au moyen dune liste de distribution (LD), qui contient toutes les donnes relatives au MON distribu (annexe A). Le responsable de lUO receveuse date et signe la liste pour montrer quil la bien reue.
Notes : a) On remplace entirement les MON mis jour et pas seulement les feuilles mises jour. b) Lorsquun MON prsente une modification, cette dernire doit tre distribue conformment ce qui est indiqu en 7.1 ; elle doit galement tre jointe au MON en couverture de la premire page. c) En cas de perte dun MON, le chef de lUO doit en informer le SEGQ, donner les raisons de cette perte et demander quil soit remplac. 7.2 Distribution des MON mis jour
-
Cette distribution se fait conformment ce qui est indiqu au paragraphe 7.1 ; les UO qui le reoivent doivent galement renvoyer la version prcdente au SEGQ. Les exemplaires des versions prcdentes renvoys au SEGQ (voir 7.2) sont dtruits et loriginal est estampill en rouge comme suit :
7.3 Fin des MON mis jour

-
4/5
156
Loriginal prim, une fois estampill, est archiv dans des dossiers spars, dans lordre croissant des numros. 7.4 MON annul Les exemplaires des MON annuls sont rassembls et dtruits par le SEGQ. Loriginal annul est estampill en rouge sur chaque page comme suit :
7.5 Archivage des MON et du document de contrle Les MON de BM sont rangs dans un fichier A4 par ordre de numro croissant. Chaque fichier correspond une unit organisationnelle de BM ayant son propre code. Les LD (annexe A) sont archives avec leur MON dans le Dpartement Assurance de la qualit. 7.6 Tenue des dossiers, conservation et garantie Les MON originaux de BM sont conservs par le SEGQ, tandis que leurs copies contrles et distribues par le SEGQ sont conserves par le responsable de chaque UO. Laccs aux fichiers nest autoris quaux employs de chaque UO. ________________________________ /Annexe A
5/5
WHO/VSQ/97.01
157
2) Utilisation de lautoclave muni dune porte deux battants ayant une contenance de 4 500 litres
Ministrio da Sade Fundao Oswaldo Cruz Instituto de Tecnologia em Imunobiolgicos
MANUEL QUALITE
TITRE : UTILISATION DE LAUTOCLAVE MUNI DUNE PORTE NUMERO A DEUX BATTANTS AYANT UNE CAPACITE DE 4 500 106300.406 litres RESUME 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 1. OBJECTIF DOMAINE DAPPLICATION REFERENCES DEFINITIONS ABREVIATIONS RESPONSABILITES DISPOSITIONS GENERALES DISPOSITIONS PARTICULIERES ANNEXES A ET B OBJECTIF
Cette norme fixe lutilisation de lautoclave muni dune porte deux battants ayant une capacit de 4 500 litres, fabriqu par LUFERCO, modle 39207, situ dans les zones SCP I. 2. DOMAINE DAPPLICATION Cette norme est applicable lutilisation des autoclaves pour lassainissement, la dsinfection et la strilisation des zones SCP I. Mot cl UTILISATION DE LAUTOCLAVE Prpar par Vrifi par Rvision 1 Approuv par Date 27/05/94 Section du Manuel 9 Nombre de pages 5
158
MANUEL QUALITE TITRE : UTILISATION DE LAUTOCLAVE MUNI DUNE PORTE NUMERO A DEUX BATTANTS AYANT UNE CAPACITE DE 4 500 106300.406 litres
3.
REFERENCES
Dans le but dappliquer cette norme, il est recommand de lire : 4. Norme 103100.301 Prparation du matriel pour la strilisation Norme 103100.503 Strilisation au moyen dun autoclave muni dune porte deux battants dune capacit de 4 500 litres Instructions dutilisation modle 39207, LUTZ FERRANDO DEFINITIONS
Il sera tenu compte des dfinitions suivantes lors de lutilisation de cette norme : 4.1 Ct blanc - Environnement contrl du point de vue microbiologique 5. ABREVIATION
Labrviation suivante est utilise dans le texte de cette norme : SCP I Zone de production et dlevage I 6. RESPONSABILITES
6.1 Responsabilits des techniciens 6.1.1 Utiliser lappareil conformment cette norme 6.1.2 Remplir le dossier de strilisation et inscrire dans les graphiques le numro du cycle et la date (norme 103100.503). 6.1.3 Assurer le remplacement du matriel mentionn au point 7 de cette norme
2/5
WHO/VSQ/97.01
159
MANUEL QUALITE TITRE : UTILISATION DE LAUTOCLAVE MUNI DUNE PORTE NUMERO A DEUX BATTANTS AYANT UNE CAPACITE DE 4 500 106300.406 litres
6.2 Responsabilits des cadres 6.2.1 Superviser lutilisation faite du matriel. 6.2.2 Evaluer les cycles de strilisation, par lanalyse des donnes obtenues (norme 103100.503). 6.2.3 Assurer, avec le secteur comptent, les rparations de lappareil. 7. DISPOSITIONS GENERALES Pour pouvoir appliquer cette norme, les fournitures suivantes doivent tre disponibles : graphique de temprature par rapport au temps ; graphique de la pression par rapport au temps ; de lencre pour les enregistreurs graphiques ; des gants en amiante ; une cl Key pour lenregistreur graphique ; un carnet de note de strilisation ; un stylo. 8. DISPOSITIONS PARTICULIERES 8.1 Vrifier si linterrupteur lectrique est enclench (position ON). 8.2 Appuyer sur linterrupteur commandant les voyants de la porte. Note : Cet interrupteur allume les voyants denclenchement de la porte. Il y a sur chaque panneau (ct blanc et zone de dsinfection) trois lampes une rouge, une verte et une jaune qui indiquent que la porte situe en face est ouverte, ferme et que lappareil fonctionne, respectivement. Lorsque les portes sont fermes, les lampes vertes sont allumes. Lorsque lune delles est ouverte, la lampe rouge de lautre ct est allume. Nous devons faire attention ces voyants parce quon peut commencer un cycle de strilisation si les portes sont ouvertes. Lenclenchement des portes fonctionne automatiquement lorsquon en ouvre une ou lorsque lappareil est en marche. 8.3 Allumer linterrupteur de commande gnrale de lappareil. 8.4 Vrifier si les vannes de la pompe vide sont ouvertes. En gnral, elles restent ouvertes.
3/5
160
MANUEL QUALITE TITRE : UTILISATION DE LAUTOCLAVE MUNI DUNE PORTE NUMERO 106300.406 A DEUX BATTANTS AYANT UNE CAPACITE DE 4 500 litres 8.5 Vrifier que la vanne dadmission de la vapeur et le robinet de purge manuelle de lappareil sont bien ferms. Sil est automatique, le robinet de purge doit toujours rester ouvert. Ouvrir la vanne de la conduite de vapeur. Ouvrir progressivement le robinet de purge la main. Purger pendant 15 minutes, puis le refermer.
8.6 8.7 8.8
Note : Cette tape vise liminer toute la condensation prsente dans la conduite de vapeur. Si on ne leffectue pas, cela pourrait avoir une incidence sur la strilisation et la dure de vie de lappareil en serait diminue. Cette tape doit tre effectue avant chaque cycle de strilisation. 8.9 Ouvrir la vanne dadmission de vapeur de lappareil.
8. 10 Rgler les instructions programmables en fonction du cycle de strilisation effectuer. 8.10.1 Diffrents types dinstructions programmables : a) Vide pralable, qui vise liminer lair froid et lhumidit prsents dans le compartiment interne de lappareil. b) Vide pralable fractionn, la suite du vide pralable, parce quil pourrait rester des gouttes deau sur les surfaces des matriels dans le compartiment interne. Le vide pralable fractionn va injecter de la vapeur, qui provoquera lvaporation des gouttes deau ; le vide liminera ensuite leau vapore. Ce cycle doit tre rpt n fois en fonction de la dure programme. c) Strilisation/baisse de la pression. Cette instruction programmable va commencer fonctionner partir du moment o la temprature du compartiment interne atteint la temprature de strilisation slectionne sur le thermomtre. Cette baisse de la pression est ncessaire pour quelle puisse ensuite retourner au zro avant que le schage ne commence. d) Schage. Il est cens scher le matriel par le vide. e) Schage fractionn. Cela aide au schage du matriel, en faisant alterner le vide avec lentre dair filtr dans le comportement interne.
4/5
WHO/VSQ/97.01
161
MANUEL QUALITE TITRE : UTILISATION DE LAUTOCLAVE MUNI DUNE PORTE NUMERO A DEUX BATTANTS AYANT UNE CAPACITE DE 4 500 106300.406 litres 8.11 Rgler la temprature de strilisation sur le rgulateur de thermomtre (norme 103100.503). 8.12 Abaisser les traceurs de lenregistreur graphique. Vrifier sil y a un cordon lectrique et de lencre. 8.13 Inscrire le numro de cycle et la date sur les disques de lenregistreur graphique. Vrifier lordre denregistrement des cycles de strilisation (norme 103100.503). 8.14 Appuyer sur le bouton de dmarrage. Note : A partir de ce moment, lappareil va dmarrer un cycle de strilisation automatique. Les instructions programmables vont senclencher les unes aprs les autres. Les voyants rouges situs au-dessus de chaque slecteur dinstruction programmable vont sallumer lorsque ces dernires fonctionneront. 8.15 A la fin de chaque cycle de strilisation, fermer la vanne de la conduite de vapeur.
8.16 Ouvrir progressivement le robinet de purge command par une poigne. Le laisser ouvert jusqu ce que toute la vapeur prsente dans lappareil soit limine. 8.17 8.18 8.19 8.20 8.21 8.22 Fermer la vanne dadmission de vapeur de lappareil. Fermer le robinet de purge. Appuyer sur linterrupteur gnral commandant lextinction de lappareil. Appuyer sur linterrupteur commandant lextinction des voyants de la porte. Relever les traceurs de lenregistreur graphique. Nettoyer le compartiment interne leau, en vitant que des particules solides ne pntrent dans la grille de sortie.
5/5
162
Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Secretaria de la Salud, Mexico, Mexique 1) Mthode gnrale de nettoyage et de dsinfection des zones aseptiques
WHO/VSQ/97.01
163
164
WHO/VSQ/97.01
165
166
WHO/VSQ/97.01
167
INH Mode opratoire modle Mthode gnrale de nettoyage et de dsinfection des zones aseptiques
DCP-PG09 Page 1 de 4 Anne 1994
OBJECTIF : Lobjectif de ce mode opratoire est de faire en sorte que le personnel travaillant lInstituto Nacional de Higiene (Institut national de la Sant) connaisse la mthode utilise pour nettoyer et dsinfecter les zones aseptiques, garantissant ainsi des conditions microbiologiques sres dans lesquelles mener bien les processus de production. DESCRIPTION : Le personnel charg du nettoyage et de la dsinfection des zones aseptiques doit bien connatre ce mode opratoire avant de se lancer dans ce type dactivit. Pour nettoyer les zones avant la dsinfection, il faut disposer du matriel (balais, eau, dtergents, ponges, etc.) et des vtements (combinaisons, bonnets, masques et bottes en caoutchouc) convenables. Avant de laver grande eau, enlever la poussire sur les tables, murs, appareils, etc., et, sil y en a sur le sol, la ramasser avec un balai en plastique. Tous les objets introduits dans la zone aseptique doivent tre striles ou dsinfects de faon viter daccrotre la charge microbienne de cette zone. Le nettoyage doit tre fait de haut en bas et de lintrieur vers lextrieur par lavage leau strile et avec des dtergents ne laissant aucune gouttelettes sur les surfaces, schant rapidement et facilement et nayant pas besoin dtre essuys. On rcurera soigneusement de faon nettoyer et liminer tout germicide rsiduel employ lors dune dsinfection antrieure. On utilisera des balais en plastique pour frotter les plafonds, les murs, les sols et toutes les surfaces, en allant bien dans les coins. A laide de chiffons sans peluches ou dponges striles, liminer les dtergents en rinant leau strile dminralise. Scher compltement avant dappliquer le germicide.
168
Une fois la zone lave grande eau, le germicide choisi est appliqu au moyen de chiffons sans peluches sur les sols, les murs et les plafonds. On procde de haut en bas et de lintrieur vers lextrieur, en faisant attention ne pas trop mouiller les surfaces car, si un champignon est prsent, on crera ainsi les conditions idales pour sa prolifration. Dsinfecter tous les appareils et instruments prsents dans la zone aseptique. Sil faut une dsinfection spciale, appliquer des mthodes particulires, le cas chant (hotte flux laminaire, remplisseuses, lyophiliseurs, etc.). Le Dpartement Contrle du traitement (Contrle de la qualit) effectue des inspections mensuelles dans les zones aseptiques. En fonction des rsultats microbiologiques quil a obtenus et des rsultats des botes de Petri exposes par le personnel travaillant dans ces zones aseptiques, on changera de germicide si lon dtecte un germe persistant. Ce renouvellement du germicide sera effectu toutes les 72, 48 ou 24 heures selon les besoins. La frquence du lavage grande eau de ces zones sera fonction de leur utilisation et des rsultats de linspection. Frquence recommande pour la dsinfection : a) b) Aprs avoir utilis une zone aseptique, dsinfecter la zone de travail. On effectuera une dsinfection complte de lensemble de la zone aseptique une fois par semaine.
Toutes les donnes relatives aux dates auxquelles ont t effectus le lavage grande eau, la dsinfection, linspection par le Dpartement Contrle du traitement, aux dtergents et germicides employs, etc., doivent tre inscrites dans un registre spcial rserv la zone aseptique. PRECAUTIONS A PRENDRE : La prparation du germicide utiliser doit tre effectue conformment la Procdure de prparation des germicides DCP-PG13. Lors de la dsinfection des zones aseptiques, le personnel doit porter des combinaisons, lunettes, masques munis de filtres spciaux, bonnets et gants afin de se protger contre les brlures et les intoxications. La dsinfection doit tre effectue par un personnel parfaitement entran.
WHO/VSQ/97.01
169
Dsinfecter tous les objets introduire dans la zone au moyen dponges ou de chiffons exempts de peluches ou de particules. Nettoyer et dsinfecter soigneusement tout le matriel immdiatement aprs utilisation et le dsinfecter avant utilisation.
170
ANNEXE 1 SEUILS DACTIVITE DE CERTAINS GERMICIDES

GERMICIDES CONCENTRATION DU PRINCIPE ACTIF 2% 8 % + 70 % 6 10 % 38 % 30 50 mg/l I2 libre 0,5 % + 70 % 0,1 0,5 Cl2 libre 0,5 3 % entre 0,1 et 0,2 % entre 0,1 et 0,2 % SEUIL DACTIVITE
Glutaraldhyde-aqueux Aldhyde formique H2O2 Aldhyde formique Iodofors Alcool iod Chlore Sels phnoliques-aqueux Sels dammonium quaternaire Compos mercurique
Elev Elev Elev Moyen Moyen Moyen Moyen Elev Elev Elev
WHO/VSQ/97.01
171
2) Mthode de dtermination de laluminium (adjuvant) dans le DTC et lanatoxine ttanique
172
WHO/VSQ/97.01
173
174
WHO/VSQ/97.01
175
INH Mode opratoire modle Mthode de dtermination de la prsence daluminium (adjuvant) dans le DTC et lanatoxine ttanique
DCBQ-CQ02 Page 1 de 3 Anne 1994
OBJECTIF Cette mthode est destine enseigner au personnel comment dterminer la prsence daluminium dans les produits biologiques tels que le vaccin DTC et lanatoxine ttanique. DESCRIPTION a) Matriel b) c) Pipette volumtrique 2 ml Pipette srologique 1 ml Pipette srologique 10 ml Pipette srologique 25 ml Fiole de Kjeldahl 50 ml Billes de verre Erlenmeyer 250 ml Bcher prcipitation Fiole volumtrique 100 ml Fiole volumtrique 500 ml Fiole volumtrique 1000 ml Burette 50 ml. Acide sulfurique concentr Acide nitrique concentr Alcool thylique Solution de mthylorange 0,4 % (m/V) Solution dhydroxyde de sodium 10 M Sel disodique de lacide thylnediamine ttra-actique, solution 0,02 M Actate de sodium Actate dammonium Acide actique glacial Pyridylazo-naphthol, solution alcoolique 0,1 % Solution de sulfate de cuivre 0,02 M Tampon actate.
Ractifs
Appareils Plaque chauffante lectrique Labconco Agitateur magntique Mag-Mix Balance analytique, modle AB-160, Denver Instrument Company
176
METHODE Transvaser 2 ml dchantillon, pralablement homognis par agitation, dans une fiole de Kjeldahl de 50 ml. Ajouter 1 ml dacide sulfurique, 0,3 ml dacide nitrique et quelques billes de verre. Chauffer la solution jusqu obtention dune fume blanche dense. Sil y a carbonisation, ajouter quelques gouttes supplmentaires dacide nitrique et continuer faire bouillir jusqu disparition de la couleur. Laisser refroidir, ajouter soigneusement 10 ml deau et chauffer jusqu obtention dune solution limpide. Laisser refroidir, ajouter 0,1 ml de solution de mthylorange (0,4 % m/V dans de lthanol 20 %) et neutraliser avec une solution dhydroxyde de sodium 20 %. Si un prcipit apparat, le dissoudre en ajoutant une solution dacide sulfurique 1 % v/v, goutte goutte. Transvaser la solution dans un Erlenmeyer laide de 25 ml deau. Ajouter 25 ml dune solution de sel disodique de lacide thylnediamine ttraactique 0,02 M, 10 ml de tampon actate standard (68 g dactate de sodium, 38,5 g dactate dammonium et 125 ml dacide actique). Mesurer 500 ml, ajuster le pH final (4,4), en ajoutant quelques billes de verre et chauffer doucement pendant trois minutes. Ajouter 0,5 ml de solution alcoolique de pyridylazo-naphtol 0,1 % et titrer le sel disodique de lacide thylnediamine ttra-actique en excs dans la solution chaude, avec du sulfate de cuivre 0,02 M, jusqu ce que lindicateur prenne une couleur marron-violet. Faire un blanc pour le ractif. Etant donn que chaque millilitre de solution dEDTA mesur est quivalent 0,5396 mg daluminium, calculer : mg Al 0,5 ml Volume de CuSO 4 Volume de CuSO 4 (0,5396) blanc lot dchantillon 4
INTERPRETATION DES RESULTATS Une valeur situe dans les limites fixes par la Pharmacope des Etats-Unis du Mexique indique une formulation correcte du produit. Il doit y avoir au maximum 0,85 mg Al/dose unique rserve lhomme pour le DTC trivalent, lanatoxine ttanique et le Td (adulte).
WHO/VSQ/97.01
177
PRECAUTIONS Sassurer que : les ractifs utiliss pour dterminer la teneur en aluminium du produit test ont la qualit requise ; les appareils sont absolument propres ; leau utilise doit tre bi-distille ou obtenue par osmose inverse ; les appareils ont t talonns.
178
Annexe 6 :
Exemple de formule originale de fabrication dun produit biologique hypothtique
La formule originale suivante est un exemple des lments, blancs et cases cocher utiliss pour dcrire le procd de fabrication dun produit et offre un formulaire permettant denregistrer et de vrifier le procd au fur et mesure quil se droule. Cette formule originale ne correspond pas un procd de production rel il sagit dune rcolte hypothtique qui subit plusieurs tapes de production pour donner un produit en vrac final. On suppose ici que le produit en vrac est fabriqu en un jour. Dans la formule originale dun produit rel, il y aurait, pour tout lot dont la production a ncessit plus de 24 heures, des sections de la formule originale correspondant chaque jour de travail, indiquant le dtail de la prparation et du procd de production.
WHO/VSQ/97.01
179
Firme de fabrication de vaccins ABC Formule originale N : XYZ Rv. N 2 Nom du produit _________________ Numro de code du produit : _______ Rdig par _________________________ Visa de production __________________ Date dentre en vigueur ________ page 1 de 8 Taille du lot : ___________________ Rendement thorique ____________ Revu par _______________ ________ Visa CQ _______________ Date ________
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________ INSTRUCTIONS DE FABRICATION Tous les blancs doivent tre remplis et toutes les donnes paraphes par loprateur et vrifies et signes comme indiqu. Tous les ractifs et lments de production doivent tre approuvs par le contrle de la qualit, toutes les fournitures correctement prpares et tous les appareils valids, talonns la date prvue et nettoys conformment au MON avant dentamer le cycle de production.
Prparation des installations dsinfection
Rf. MON
Date et heure
Initiales
surveillance de lenvironnement salle blanche zone strile nettoyage de la hotte vrification du systme dadmission dair 2 Vrification des appareils mlangeur incubateur balance centrifugeuse bouteille dazote appareil de filtration filtre strile horloge hotte flux laminaire pH-mtre manomtre bain-marie 1 bain-marie 2 N de code Date dtalonnage Rf. MON Initiales
Vrifi par ___________________________________
Date ___________________
180
Firme de fabrication de vaccins ABC Formule originale N : XYZ Nom du produit____________ Code du produit :___________
page 2 de 8 Taille du lot :__________________ Rendement thorique __________
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________ 3 Vrification des ractifs Tampon A-1 Tampon A-2 Tampon A-3 Substance chimique acide zzz Substance chimique vvv Stabilisant S Conservateur C N lot/date limite dutilisation rf. MON Date de mise en circulation CQ Quantit requise Initiales
Vrification des fournitures Pipettes Bouteilles centrifuger Barreaux magntiques Dsinfectant (thanol) Bouteilles de 2 litres Bouteilles de 5 litres Tubulures striles Fioles gradues Bchers dchets
Date de prparation
N de code
Rf. MON
Quantit requise
Initiales
Signature ____________________
Date ____________________ Heure ___________________
Prparation vrifie par ___________________ Date ____________________
WHO/VSQ/97.01
181
Firme de fabrication de vaccins ABC Formule originale N : XYZ Nom du produit____________ Code du produit :___________ page 3 de 8 Taille du lot :__________________ Rendement thorique __________
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________
INSTRUCTIONS DE FABRICATION Les dossiers de production relatifs la prparation et la purification doivent tre remplis pour tous les cycles de production. Tous les blancs doivent tre remplis et toutes les donnes paraphes par loprateur et vrifies et signes comme indiqu. NOTE : Tous les carts par rapport au protocole de production doivent tre indiqus sur cette fiche du lot et paraphs.
A Mlange
Initiales N de lot de la rcolte__________ Nombre de bouteilles__________ Dconglation : Heure________ _____________ (00 h 00) Dure coule __________ (00 h 00) Dsinfection lthanol des bouteilles : [ ] ___ ___
Vrifi par
___
Mesure du volume de la rcolte (l) : __________ Transvaser dans une bouteille de 5 litres [ ]
Ajouter de lacide zzz raison de X,X ml par litre de rcolte X,X ml x l = ___________ml Solubiliser 37 2 C pendant 30 5 mn Bain-marie N ____Vrification temprature [ ] ___ ___
De _________________ __________ (00 h 00) Dure coule ___________________ (00 h 00) Refroidir dans un bain-marie 20 C Bain-marie N ____Vrification temprature [ ] ___ ___ ___
De _________________ __________ (00 h 00) Dure coule ____________________ (00 h 00) Dure coule ____________________ (00 h 00) ___ ___
Supervis par _____________________________
Date ____________
182
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________ B Prcipitation Sous la hotte flux laminaire Ajouter le produit chimique vvv : X.X g x volume de la rcolte (l) = _____ g. Ajouter le barreau magntique strile [ ] Mlanger tout en ajoutant lentement pour viter de chauffer au-dessus de 45 C Mlangeur N :_____ De __________________(00 h 00) _______________(00 h 00) Dure coule ________________ (00 h 00) Temprature maximale atteinte _______C Fermer et continuer mlanger pendant 60 10 mn. De __________________ (00 h 00) ______________ (00 h 00) Dure coule ________________ (00 h 00) Sous la hotte, transvaser de faon aseptique dans des bouteilles centrifuger de 50 ml fond conique Nombre de bouteilles ___________________ Equilibr [ ] Equilibrage N _____ Centrifugeuse N __ ] ____ Centrifuger 3 500 tours/mn pendant 60 5 mn temprature ambiante Rgler la vitesse [.] Rgler la dure [ ] ____ ____ ____ ____ ____ Initiales Vrifi par
Rgler le frein [
De __________________ (00 h 00) ______________ (00 h 00) Ouvrir les bouteilles sous la hotte et jeter le surnageant dans le bcher dchets [ ] ____
C Lavage Sous la hotte, ajouter aseptiquement 40 ml de tampon A-1 chaque bouteille centrifuger Fermer les bouteilles et remettre le culot en suspension en les retournant plusieurs reprises
Initiales
Vrifi par
____ ____
Centrifuger 3 500 tours/minute pendant 20 5 mn temprature ambiante Centrifugeuse N __________ Rgler la vitesse [ ] Rgler la dure [ ] Rgler le frein [ ] Ouvrir les bouteilles sous la hotte et jeter le surnageant dans le bcher dchets ____ ____
Supervis par _____________________________
Date
____________
WHO/VSQ/97.01
183
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________ D Solubilisation Sous la hotte flux laminaire Solubiliser dans du tampon A-2 : ajouter 10 ml chaque bouteille Refermer les bouteilles et remettre le culot en suspension en les retournant plusieurs reprises Incuber : 37 1C pendant 30 5 mn Vrifier la temprature de lincubateur [ Incubateur N ______ ] Heure de dbut ____ (00 h 00) Heure de fin ____ (00 h 00) Dure coule ____ mn ] ____ ____ ____ Initiales Vrifi par
____ ____ ____
____
Mlanger en retournant chaque tube plusieurs reprises [
Regrouper le prcipit solubilis dans une fiole de 2 litres [ ] Mesurer le pH : __________ 6,8 7,5 [.] > 7,5 [..] < 6,8 [.] Volume ajout_____________ pH-mtre N _______ ne rien faire ajuster 7,0 0,1 laide du tampon A-1 ajuster 7,0 0,1 laide du tampon A-2 pH ajust ________________
____ ____ ____
____
Prlever un chantillon pour la recherche de protines conformment au MON N _____ Concentration de protines par OD280 = _______________ mg/ml selon MON N _________ (joindre la fiche signaltique du dosage) Diluer de manire obtenir une concentration de protines de 15 mg/ml au moyen du tampon A-2
____
(Concentration de protines en mg/ml x nombre de litres de solution de protines nombre de litres de solution de protines) 15 = volume du tampon A-2 ajouter Volume de tampon A-2 ajout pour obtenir 15 mg/ml = Volume final du produit en vrac purifi ________ litres ____ ____
Supervis par _____________________________
Date ____________
184
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________ F Formulation Toutes les oprations sont effectues sous la hotte flux laminaire Peser le stabilisant S (1,0 g x volume du produit en vrac purifi l) = ______ g concentration de protines en g/l Ajouter S la solution de protines Ajouter le barreau magntique strile Mlanger, temprature ambiante, pendant 30 5 min heure _______________ jusqu ____________ mlangeur N ___ (00 h 00)______ ____ ____ ____ ____ Initiales Vrifi par
dure coule _______ (00 h 00)______
Prlever un chantillon afin de dterminer son activit conformment au MON N __ rsultats = ____ units/ml ____ (joindre les rsultats de la fiche signaltique du dosage) Diluer avec du tampon A-3 jusqu obtenir 100 units/ml Activit totale (U) = activit (U/ml) x vol (ml) Volume final (ml) = activit totale/100 Volume ncessaire (ml) = volume final volume avant dilution Ajouter la solution de conservateur C une concentration finale de 0,1 % Concentration de la solution P = 10 % Volume ajouter = 1/100 x volume dilu de la solution protine Ajouter le barreau magntique strile Mlanger, temprature ambiante, 30 5 min mlangeur N ____ heure _______________ jusqu ____________ (00 h 00)______ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____
____
____
____
____
dure coule _______ (00 h 00)______ Transvaser dans une fiole gradue pour filtration __________ __________ Noter le volume du produit final en vrac en litres ________ litres
Supervis par _____________________________
Date ____________
WHO/VSQ/97.01
185
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________ H Filtration Filtration dans la hotte flux laminaire ______ (00 h 00) Filtre N _____ Rgler lappareil de filtration conformment au MON N ____ (joindre la fiche denregistrement) Rgler la pression dazote XX [ Filtration dans une fiole gradue dbut _____________(00 h 00) fin _________(00 h 00) dure coule ________ minutes Couper la pression, retirer la tubulure et refermer la fiole Noter le volume de solution protine filtre ____________ litres ____ ____ ____ ____ ____ ] et la vitesse du flux YY [ ] ____ ____ Initiales ____ Vrifi par
Remettre la pression pour prlever un chantillon de 5 ml qui servira la dtermination de la teneur en protines Concentration en protines du produit en vrac final ___________mg/ml (g/l) au moyen du MON N _____ (joindre la fiche signaltique) Protines totales du produit en vrac final (g/l x l) = ____________ g Test dintgrit du filtre au moyen du MON N ____ : satisfaisant [ ] non satisfaisant [ ] (joindre les donnes)
____ ____
____
____
____
____
Supervis par _____________________________
Date ____________
186
Date de production __________ Numro de lot ________ Mise en circulation BR CQ ________
Initiales : vrifi par Elimination des dchets conformment au MON N _____ Nettoyage conformment au MON N _____ date _____ heure _____ oprateur ____________ date _____ heure _____ oprateur ____________
____
____
Etiqueter les bouteilles : QUARANTAINE : TEST EN COURS Conserver dans la zone de quarantaine entre 2 et 8 C. Soumettre les fiches denregistrement du lot remplies au Dpartement CQ. Informer CQ que des chantillons peuvent tre prlevs pour des tests. Attendre lautorisation de CQ avant de mettre le produit en circulation pour la rpartition.
Supervis par _________________________________ Date ______________________

A remplir par le Dpartement Production Prparation [ ] Purification du produit final en vrac [ ]
Approuv par le responsable de la production ou par la personne dsigne ____________________________________________________ Date ____________________ A remplir par le Dpartement Contrle de la Qualit Date de rception par le CQ Ecarts : Oui [ ] ; Non [ ] ; Lot : Satisfaisant [ ] ; Rejet [ ________________ ] Accept : Oui [ ] ; Non [ ]
Approuv par le responsable du CQ ou par la personne dsigne _____________________________________________________ Date ____________________
WHO/VSQ/97.01
187
Le Dpartement Vaccins et produits biologiques a t cr par l'Organisation mondiale de la Sant en 1998 dans le cadre du Groupe Technologie de la sant et produits pharmaceutiques. L'objectif essentiel du Dpartement consiste obtenir un monde dans lequel toutes les personnes risque sont protges contre les maladies vitables par la vaccination. Cinq quipes mettent en uvre la stratgie du dpartement depuis llaboration et le maintien de normes et de rfrences, en portant attention toute particulire sur les questions lies aux principaux vaccins et aux mthodes et outils dadministration, jusqu lappui technique et stratgique la mise en uvre des services de vaccination. Les principales activits de ces quipes sont dcrites cidessous : lEquipe Assurance de la qualit et innocuit des produits biologiques veille la qualit et l'innocuit des vaccins et autres mdicaments biologiques grce l'laboration et la mise en place de normes et rgles mondiales ;
L'initiative pour la recherche sur les vaccins et ses trois quipes charges des maladies virales, bactriennes et parasitaires coordonnent et favorisent la recherche-dveloppement de nouveaux vaccins et techniques vaccinales. lEquipe Evaluation et surveillance des vaccins value les stratgies et activits propres rduire la morbidit et la mortalit causes par des maladies vitables par la vaccination ; lEquipe Accs aux technologies cherche rduire les obstacles financiers et techniques l'introduction de vaccins nouveaux et existants et de techniques lies la vaccination ; lEquipe Programme largi de vaccination labore des politiques et stratgies permettant de maximaliser l'utilisation des vaccins intressant la sant publique ainsi que leur administration. Elle offre un appui aux Rgions de l'OMS et aux pays en ce qui concerne l'acquisition des savoir-faire, comptences et infrastructures ncessaires l'application de ces politiques et stratgies, la lutte contre la maladie et/ou la ralisation des objectifs d'limination et d'radication.
Dpartment Vaccins et Produits Biologiques

Technologie de la sant et produits pharmaceutiques Organisation mondiale de la Sant CH-1211 Genve 27 Suisse Tlcopie : +41 22 791 4227 Adresse lectronique : vaccines@who.int ou bien consulter notre site web : http://www.who.int/vaccines-documents
OMS

WHO VSQ 97.01 Fre

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

WHO VSQ 97.01 Fre

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

WHO/VSQ/97.01 ORIGINAL : ANGLAIS DISTR.

Vaccins et Produits Biologiques

Organisation mondiale de la Sant

WHO/VSQ/97.01 ORIGINAL : ANGLAIS DISTR. : GNRALE

Vaccins et Produits Biologiques

Organisation mondiale de la Sant

Numros de rfrence pour les commandes : Partie 1 : WHO/VSQ/97.01 Partie 2 : WHO/VSQ/97.02

Organisation mondiale de la Sant, 1997

Table des matires

AQ BPF CQ FO GQ MON OMS PE USP

1. Introduction et vocation de ce guide

2. Bonnes pratiques de fabrication (BPF)

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

4.1 Modes opratoires normaliss, spcifications et formules originales

4.2 Formulaires denregistrement des donnes

4.3 Numros didentification

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

5. Ensemble des rgles observer lors de la rdaction des protocoles

6. Modes opratoires normaliss (MON)

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

7. Modle de modes opratoires normaliss (MON)

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Modle de mode opratoire normalis (MON) Nom de ltablissement __________________________________________ page .

Numro de MON _________

But POURQUOI ? Pourquoi rdige-t-on ce mode opratoire ? Pourquoi lapplique-t-on ?

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

8. Formulaires denregistrement des donnes

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

9.1 Exemples de MON tablis selon le modle propos.

Nom de ltablissement Numro de MON ABC-1

Firme de fabrication de vaccins ABC

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Numro dincubateur ___________________________ Emplacement : ________________________

Echantillons dposs Date/heure (anne/mois/ jour/heure) Date de sortie (anne/mois/ jour/heure)

Numro dincubateur ______________________

Temprature journalire Date/heure (jour/mois/anne/heure) Temprature journalire Initiales de loprateur

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Nom de ltablissement Numro de MON ABC-2

Firme de fabrication de vaccins ABC

Titre Examen du dossier de traitement des lots Numro de rvision 3

Firme de fabrication de vaccins ABC

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Nom de ltablissement Numro de MON ABC-3

Firme de fabrication de vaccins ABC

4.1.3 4.1.4 4.2 Matriel 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

5.5.4 5.5.5 5.5.6

5.5.8 5.5.9 5.5.10 5.5.11 5.5.12

6. 6.1 6.2 6.3 6.4

7. MON MON MON MON

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Produit Vaccin antittanique de rfrence Lot test ______ (09) 3.

Heure de mise en route Heure darrt Temps coul

Le temps coul doit se situer entre 24 et 48 heures ___________________________

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

Rgler la temprature du bain-marie 45 C Initiales ______ Vrifi ________ ________ ________

Etiqueter les tubes :

page 4 de 6 ____________ Date ____________

Bonnes pratiques de fabrication Partie 1 : MONs et formules originales de fabrication

page 5 de 6 Date ___________

Test Lf pour le ttanos (suite): Numro de lot ______________

Numro dincubateur ___ Emplacement :

Rgler la temprature du bain-marie 45 C Initiales Vrifi __

page 4 de 6 Date

B: Caractristique _______ _ _ _ _ _ _________

Spcifications __

Nom du produit ___________ Partie 1 : Fermentation Taille du lot : _

N du lot de fermentation Rendement thorique ___

Oprateurs

Code N __________________ Date : _ Lot N _____

Date : Lot N