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Artigo de Revisão

Porfiria cutânea tardia* Porphyria cutanea tarda*
Fátima Mendonça Jorge Vieira 1 José Eduardo Costa Martins 2

Resumo: Trata-se de revisão sobre a porfiria cutânea tardia em que são abordados a fisiopatogenia, as características clínicas, as doenças associadas, os fatores desencadeantes, a bioquímica, a histopatologia, a microscopia eletrônica, a microscopia de imunofluorescência e o tratamento da doença. Palavras-chave: Cloroquina; Fatores desencadeantes; Imunofluorescência; Porfiria cutânea tardia; Porfiria cutânea tardia/complicações; Porfiria cutânea tardia/fisiopatologia; Porfiria cutânea tardia/patologia; Porfiria cutânea tardia/terapia Abstract: This is a review article of porphyria cutanea tarda addressing pathophysiology, clinical features, associated conditions, triggering factors, biochemistry, histopathology, electronic microscopy, immunofluorescence microscopy and treatment of the disease. Keywords: Chloroquine; Fluorescent antibody technique; Porphyria cutanea tarda/complications; Porphyria cutanea tarda/pathology; Porphyria cutanea tarda/pathophysiology; Porphyria cutanea tarda/therapy; Precipitating factors

INTRODUÇÃO A porfiria cutânea tardia é causada pela deficiência parcial da atividade enzimática da uroporfirinogênio-decarboxilase (Urod), herdada ou adquirida, que resulta no acúmulo de uroporfirina (URO) e 7carboxil porfirinogênio, principalmente no fígado.1 O termo porfiria origina-se da palavra grega porphura, que significa cor roxa, e foi escolhido em função da coloração de vermelha a arroxeada da urina de doentes com porfiria.2 Günther, em 1911, descreveu a “hematoporfiria crônica” incluindo casos que atualmente são reconhecidos como porfiria cutânea tardia (PCT) e porfiria variegata (PV). Waldenström, em 1937, renomeou esse grupo de ‘porfiria cutânea tardia’, não a distinguindo da PV 3 porém, em 1957, reconheceu a distin, ção entre as duas doenças.4 A PCT é universal e a mais freqüente das porfirias. A doença geralmente se inicia em indivíduos de meia-idade, a maioria acima dos 40 anos.5 No passado predominava em homens, mas atualmente há aumento da incidência em mulheres,6 devido à ingestão de estrógenos e ao aumento do consumo de álcool.7

A descoberta da atividade diminuída da Urod na PCT levou a sua subdivisão:8 Porfiria cutânea tardia esporádica (Tipo I, sintomática ou adquirida) – Representa percentual que varia de 72 a 84% dos casos,9-11 sendo a deficiência enzimática limitada ao fígado, com atividade da Urod eritrocitária normal.12 Não há história familiar. O defeito enzimático específico não é causado por mutação no lócus da Urod,1 e as seqüências de cDNA de Urod hepática, extra-hepática e a região promotora de seu gene são normais.13 Porfiria cutânea tardia familiar (Tipo II ou hereditária) – Corresponde a percentual que varia de 16 a 28% dos casos. A atividade da Urod está reduzida à metade do normal em todos os tecidos (eritrocitária e hepática) pela diminuição na síntese ou na estabilidade da enzima.10,11,14,15 A discriminação entre os tipos I e II de PCT não pode ser baseada apenas na atividade da Urod eritrocitária, que pode estar no limite inferior do normal na PCT tipo II e abaixo do interva-

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Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil. Conflito de interesse declarado: Nenhum. Professor-associado do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil. Pós-graduanda do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil.

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An Bras Dermatol. 2006;81(6):573-84.

19 Incide em um pequeno número de doentes (<5%). formando o harderoporfirinogênio (Harderogen) que retorna à cadeia de biossíntese do heme ou.81(6):573-84. esta última pode decarboxilar primeiramente o 5-carboxil porfirinogênio e formar o deidroisocoproporfirinogênio.21 FISIOPATOGENIA Biossíntese do heme e inibição da uroporfirinogênio-decarboxilase Os principais locais de síntese do heme são a medula óssea (85%) e o fígado. Coprogen: Coproporfirinogênio. URO: Uroporfirina. Isocopro: Isocoproporfirina FIGURA 1: Figura 1: Cadeia de biossíntese das porfirinas-heme e as enzimas envolvidas nas várias porfirias Fonte: Bickers DR et al. 2006. alternativamente.23 Indivíduos com PCT aparentemente são predispostos hereditariamente a desenvolver deficiência de Urod como resposta à lesão hepática.13 Não se comprovou se a PCT tipo III representa forma distinta da doença ou se seria PCT tipo I com forte contribuição hereditária.14. e talvez sejam genes afetando o ferro tecidual. é um polipeptídio de aproximadamente 42kDa. GLICINA + SUCCINIL CoA ÁCIDO DELTA-AMINOLEVULÍNICO PORFOBILINOGÊNIO HIDROXIMETILBILANO UROGEN III UROD UROD III PORFIRINOGÊNIOS 7 -> 6 -> 5-CARBOXILADOS COPROGEN OXIDASE COPROGEN III DEIDROISOCOPROPORFIRINOGÊNIO UROD HARDEROPORFIRINOGÊNIO ISOCOPRO PROTO PORFIRINOGÊNIO IX PROTOPORFIRINA IX HEME Urod: Uroporfirinogênio-decaboxilase. a distribuição entre os sexos e o perfil das enzimas hepáticas e do ferro não têm diferença nos tipos I e II.7. por um processo específico atingindo o sítio catalítico. Na PCT há uma inversão na seqüência de ação das enzimas Urod e Coprogen oxidase.1. Urogen: Uroporfirinogênio. mas acomete mais do que um membro da família.9 A PCT resulta da inativação progressiva da Urod (estruturalmente normal) no fígado.15 Como a maioria dos indivíduos que herdam o defeito enzimático não manifesta a doença. isto sugere que fatores genéticos ou não genéticos adicionais são necessários para a expressão da doença. o que leva à formação de quantidade suficiente de porfirinas para produzir fotossensibilização. sugerindo que outros loci estão envolvidos na patogênese.7 Mutações no gene da Urod discriminam as formas familiares das esporádicas. formando o 7-. Martins JEC.10.25 Embora esse processo seja descrito na PCT esporádica. A região promotora e a seqüência do DNA do gene Urod são normais.16 Assim a análise do DNA é mais adequada à identificação dos casos familiares.7. com penetrância clínica baixa.8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD).22 A biossíntese do heme é demonstrada na figura 1.e o 4-carboxil porfirinogênio ou coproporfirinogênio (Coprogen).4 .10. 6-.1. não afetando os principais epítopos. quinta enzima da cadeia de biossíntese do heme.1 A enzima é citoplasmática e catalisa a decarboxilação (oxidativa) seqüencial de quatro grupos acetil do uroporfirinogênio (Urogen). a gravidade dos sintomas.24.7 Porfiria cutânea tardia tipo III – É bioquimicamente indistinguível do tipo I (Urod eritrocitária normal). menos de 10% dos indivíduos afetados são sintomáticos.14 A idade do início da doença.23 A Urod.18 A herança é autossômica dominante.24 A atividade da Urod no fígado diminui para menos de 25% do normal.574 Vieira FMJ. que reduzem a atividade da Urod hepática. pode sofrer hidratação e formar o isocoproporfirinogênio (Isocopro). codificado por um único gene no cromossomo 1p34.11 Porfiria cutânea tardia tóxica – Essa forma ocorre após a exposição a hexaclorobenzeno (HCB)20 e a 2. é provável que ele também ocorra na forma familiar.12. Múltiplas mutações da Urod no cromossomo 1p34 (mais de 40) reduzem a estabilidade da enzima ou produzem pré-RNAm splicing defeituoso.23 cando seu aumento nas fezes de doentes com PCT.3. que contém 10 exons distribuídos em 3kb. 5. que é decarboxilado pela Urod. lo normal na PCT tipo I. expliAn Bras Dermatol.

Na presença de ferro a proporção oxidada de URO e de produtos de oxidação não porfirínicos é aumentada.Porfiria cutânea tardia 575 Elder.29 O ALA tem efeito acelerador. O ferro pode estar aumentado por ingestão na dieta alimentar. Essa oxidação ocorre pelos radicais hidroxil.32 A exposição das porfirinas ao espectro da banda de Soret (400 a 410nm) resulta na emissão de dois picos de fluorescência na região de 600 a 610nm e de 640 a 660nm. baseada no modelo patogênico sugerido por Thunell e Harper. na produção do heme hepático (formação do ALA) e na indução do citocromo P450.14 Alguns autores sugerem que auto-anticorpos possam estar envolvidos na inibição da atividade catalítica da Urod nos doentes com hepatite C.11 São vários os genes que podem induzir a PCT: mutações no locus da Urod e outros loci possíveis seriam os genes envolvidos no metabolismo do ferro. . provavelmente porque serve como fornecedor de Urogen.30 Na figura 2 observa-se a interação entre os fatores hereditários e adquiridos implícitos na inativação da Urod. O ferro age como um interruptor que controla a geração de inibidores da Urod. praticamente todo o Urogen III é convertido em Coprogen III. Provavelmente a interação entre FRO (1): Fatores reatores de oxigênio. As porfirinas em seu estado triplet transferem a energia para as moléculas de oxigênio (O2) produzindo os FRO. mediadores solúveis (sistema complemento e eicosanóides) e metaloproteinases matriciais. mas outros genes de susceptibilidade.14 vários fatores seja responsável pela patogênese das lesões cutâneas. Auto-Ac (2): Auto-anticorpos FIGURA 2: O mecanismo de inativação da uroporfirinogêniodecarboxilase nos hepatócitos e a interação entre fatores hereditários e adquiridos na porfiria cutânea tardia (modelo patogênico) Fonte: Thunell S et al. pelo aumento da absorção intestinal (álcool e estrógenos) ou porque uma infecção viral crônica libera o ferro ligado à ferritina. em 1998.23 Fatores reatores de oxigênio (FRO) – As porfirinas (URO e Copro) absorvem a energia da luz gerando uma molécula de porfirina em seu estado excitado singlet. O álcool e os hidrocarbonetos cíclicos também podem induzir o gene da ALA-sintetase. aumentando o Urogen. 2006. tais como os fatores reatores do oxigênio. substrato para a Urod que está inibida.23 O mecanismo de fotossensibilização não está bem definido. células (mastócitos e fibroblastos). quando ele se auto-injetou com a hematoporfirina.31 Fisiopatologia das lesões cutâneas A capacidade de fotossensibilização das porfirinas foi demonstrada por Meyer-Betz em 1912.28 O citocromo humano é menos ativo como catalítico da oxidação do Urogen em relação ao do roedor.27 que agem oxidando o Urogen. sua remoção permite a restauração da atividade da Urod. tais como o oxiAn Bras Dermatol. ainda não foram identificados. além dos da hemocromatose. facilitando a reação com substratos biológicos. precursor de inibidores da Urod.1.14 Em condições normais. a indução do citocromo P450 e o aumento do suplemento de ácido delta-aminolevulínico (ALA).11 revisou os fatores que interferem no mecanismo de inativação da Urod no hepatócito em modelos experimentais e observou que três fatores principais aceleravam sua inativação: a sobrecarga de ferro. A inativação da Urod é auto-sustentada.25 Os hidrocarbonetos cíclicos atuam induzindo o citocromo P450.81(6):573-84. que espontaneamente se converte em estado triplet com um nível de energia mais baixo e vida média mais longa. iniciando um ciclo vicioso de sua inativação. gerando URO e produtos oxidados não porfirínicos (não caracterizados) que levam à inibição da Urod. 26 O ferro age promovendo a formação de fatores reatores do oxigênio (FRO).

principalmente o oxigênio singlet. 7.46 A causa das alterações pigmentares e da hipertricose ainda não foi elucidada.50 O etilismo crônico leva à supressão da eritropoiese e aumenta a absorção de ferro da dieta alimentar.5 Álcool – O etilismo há muito é reconhecido como importante fator desencadeante de PCT. aumentando a geração de Urogen e sobrecarregando a Urod.33 liberando a histamina dos mastócitos.33 Esse processo é chamado de reação fotodinâmica. para reposição hormonal pós-menopausa ou na terapêutica hormonal nos homens com carcinoma de próstata. provocando a manifestação da deficiência enzimática. resultando no consumo do heme hepático e afetando a expressão da ALA-sintetase. A URO e a Copro são hidrofílicas.20 A porfiria tóxica pode ser causada por outros hidrocarbonetos clorados. in vitro. independentemente do tipo de PCT. Pelo menos um desses fatores está presente na maioria dos doentes.36 Metabolismo eicosanóide – A incubação in vitro de macrófagos peritoniais de rato ou de células de fibrossarcoma com derivado de hematoporfirina. 8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). isso indica que o álcool só age em sinergismo com outros fatores em indivíduos predispostos. vírus da imunodeficiência humana (HIV). inibida ou alterada geneticamente. . comeram pão feito com esse trigo e desenvolveram PCT tóxica. Isso explica as diferenças clínicas entre a protoporfiria eritropoiética (PPE) e a PCT. Vários estudos dão suporte à participação dos FRO na fotossensibilidade induzida por porfirinas.54 O mecanismo pelo qual ele atua na expressão da PCT ainda não foi estabelecido. tais como o bifenil policlorado (PCB) e o 2.49 A análise da excreção de porfirina urinária e da concentração de porfirina hepática em etilistas com hepatopatia crônica sugere que as alterações bioquímicas consistentes com a deficiência de Urod são mais comuns do que o diagnóstico de PCT.57 Hemocromatose e metabolismo do ferro – A sobrecarga de ferro varia de leve a moderada na maio- An Bras Dermatol.36-38 A irradiação do soro de doentes com PCT in vitro resulta na ativação do C’.34. pode estar associado à PCT.47 Como a maioria dos etilistas não desenvolve PCT.40 A geração de quimiotaxia derivada de C5 também é observada após a exposição da pele de doentes com PCT à radiação na banda de Soret. que por sua vez ativa o C’. milhares de pessoas. como contraceptivos.41 Proliferação fibroblástica e fibrose – Há aumento na biossíntese de colágeno após a incubação de fibroblastos com URO. causando lesão tecidual e a liberação de mediadores pró-inflamatórios. ânion superóxido (O2-).42 A ativação do C’ resulta na geração da anafilotoxina (C5a).43 A fibrose também pode ser secundária à lesão vascular. quando usado por curto período. induz colagenases intersticiais [MMP-1. mas. gênio singlet (1O2). O estrógeno induz a ALA-sintetase hepática. FATORES DESENCADEANTES Os fatores que freqüentemente contribuem para o desenvolvimento da PCT são álcool. 35 Propriedades físico-químicas das porfirinas – A distribuição das porfirinas no tecido depende das suas propriedades físico-químicas. estrógenos. Martins JEC.53 e sua suspensão geralmente é suficiente para a remissão. devido à fome. radicais hidroxila (OH). MMP-2 (colagenase tipo IV) e MMP-3 (stromelisin-1)] em fibroblastos de derme humana.55 O estrógeno também pode atuar inibindo a Urod no fígado de doentes que já apresentem a enzima geneticamente diminuída.33 Presume-se que a porfirina.52 Estrógenos – O uso de estrógenos. 2006.45 Metaloproteinases matriciais (MMP) – A URO fotoexcitada. hidrocarbonetos policlorados e a hemodiálise em doentes com insuficiência renal crônica (IRC). quando irradiada pela luz. ferro. resulta na geração de prostaglandina E2 (PGE2). É utilizado como defensivo agrícola em sementes de trigo destinadas ao plantio. gere FRO. sugerindo que a degradação da derme e da membrana basal pode ser decorrente dessas enzimas.51 O álcool induz as isoenzimas do citocromo P450. independentemente da radiação de luz. 3. subprodutos na síntese de herbicidas. porém isso não explica o padrão de excreção das porfirinas na PCT.81(6):573-84.4 Participação do complemento – Sua participação na gênese das lesões cutâneas foi sugerida por estudos de imunofluorescência identificando o complemento (C’) na parede dos vasos e na junção dermoepidérmica (JDE).48 Possivelmente está ligado à herança de mutações associadas à hemocromatose (Cys282Tyr). na maioria crianças.576 Vieira FMJ. seguida da radiação de 630nm. que estimula a produção de colágeno.39 A fotossensibilidade induzida por porfirinas está suprimida em animais com depleção do C’ e congenitamente deficientes de C5.44 Sabe-se que o líquido da bolha de PCT contém PGE2.6 O estrógeno é o único fator desencadeante em mais de 25% das mulheres com PCT. O oxigênio singlet (1O2) é provavelmente o principal mediador da lesão tecidual.56 Hexaclorobenzeno (HCB) – Usado como fungicida. causou “epidemia” de PCT tóxica no sudeste da Turquia em 1952. vírus da hepatite C (HCV). já a protoporfirina (Proto) tem mais afinidade com membranas lipídicas (célula endotelial e membrana do lisossomo). que interagem com as membranas celulares. peróxido de hidrogênio (H2O2) e peróxidos lipídeos. e preferencialmente se acumulam na porção inferior da epiderme e na derme superior.

22 Certo grau de siderose hepática está presente em 80% dos doentes com PCT. não circundadas por inflamação.81. importante sua investigação em todos os doentes.69.18 No sul da Europa.59 A PCT é freqüente onde o etilismo se deve à cerveja e ao vinho com alto teor de ferro. 78 A predisposição à PCT provavelmente se deve à diminuição preexistente da atividade da Urod hepática. pois a maioria dos doentes com hepatite C não desenvolve PCT.61 e Polônia65) e nos Estados Unidos. dorso das mãos (Figura 3) e dos pés.31 Os autoanticorpos ocorreriam devido a um mecanismo de imitação molecular71 e funcionariam como inibidores da atividade catalítica da Urod. endurecidas e podem surgir nas áreas fotoexpostas ou protegidas.81 Manifestações não cutâneas são a neuropatia periférica.75 Atualmente na maioria dos casos relatados o diagnóstico de HIV é concomitante ao de PCT.53 Não há predominância de nenhum genótipo do HCV nas porfirias. obstipação intestinal. insônia. seguidas de erosões e crostas ocorrem predominantemente nas áreas expostas ao sol e sujeitas a trauma.73 A associação do HIV com a PCT foi inicialmente reconhecida em 1987.66 Esses doentes apresentam benefício adicional com a flebotomia.72 Há também pequeno aumento da prevalência de hepatite B.6. anorexia.69 As hipóteses que explicam o papel do HCV na PCT seriam: 1) diminuição da atividade da Urod secundária à lesão do hepatócito. uma segunda mutação no gene da hemocromatose que também pode estar associada à PCT é a H63D.82 Outra alteração cutânea é a hiperpigmentação difusa da face e das áreas fotoexpostas.77. Provavelmente é a combinação desses fatores que causa a lesão hepática.70 2) alteração no sistema oxidase-dependente do citocromo P450.30 A mutação Cys282Tyr no gene da hemocromatose tem sido identificada como fator de susceptibilidade à PCT adquirida ou familiar.6 a 18% dos doentes 69.67 Deverá haver predisposição a desenvolver a deficiência da Urod.68 Como a PCT pode ser a primeira indicação de infecção pelo HCV é . e a hemocromatose clínica é incomum. mas podem variar em espessura e cor.81 Praticamente todos os doentes apresentam fragilidade da pele.74 e nos primeiros relatos a PCT geralmente incidia nas fases mais tardias da infecção. 85 As placas são branco-amareladas.58.Porfiria cutânea tardia 577 ria dos doentes.62 sendo mais elevada em regiões da Europa (França. acometendo as regiões frontotemporal e malar superior. tais como álcool.64.43 A associação com esclerodermia é rara.76 portanto.82 CONDIÇÕES ASSOCIADAS Alterações hepáticas – A doença hepática não é usual. podendo ser hemorrágico. conjuntivite e epífora.60 Infecções virais – O papel dos vírus hepatotrópicos no desencadeamento da PCT é relatado desde 1992. 84 e geralmente se desenvolvem após longa evolução da doença.83 Geralmente os pêlos são do tipo lanugem.48. 82 e onicólise.82 surdez. diarréia.11. hepatite B e hepatite C.84. .81(6):573-84.88 fibromatose palmar.6. e está relacionada a sua endemicidade na população.76 Hemodiálise – PCT pode ocorrer em doentes com IRC tratados com hemodiálise.63 Espanha.69 envelhecimento precoce com elastose solar e comedões. Cicatrizes hipopigmentadas ou hiperpigmentadas com mílios ocorrem principalmente nos dedos e dorso das mãos.89 Outros sintomas descritos são náusea.70 e 3) aumento da resposta auto-imune no fígado.87 scleromalacia perforans de Van der Hoeve.9.61 A prevalência de anticorpos anti-HCV varia de oito a 90%. deve-se considerar a sorologia para HIV em todos os doentes com PCT. apesar das alterações nas enzimas hepáticas e do aumento da concentração de porfirina hepática. alterações da personalidade. As bolhas são tensas.5.81 A hipertricose pode ser o primeiro sinal da doença na mulher (Figura 4). como na África do Sul e Itália. Outros fatores desencadeantes geralmente estão associados. sendo que a infecção pelo HIV potencializa a lesão.79 A sobrecarga de ferro nesses doentes também contribui para diminuir a atividade da Urod.64 Itália. pois a redução do ferro melhora a inflamação hepática e a resposta ao tratamento com interferon.31.9 Os homozigóticos dessa mutação com hemocromatose têm risco aumentado em até 60 vezes de desenvolver PCT53 e apresentam início mais precoce das lesões cutâneas.86 Outras alterações cutâneas são a alopecia cicatricial. e seu conteúdo geralmente é claro. com cristais de uroporfirinogênio precipitados dentro dos hepatócitos. 2006.90 Os cristais são inclusões cito- FIGURA 3: Porfiria cutânea tardia – Bolhas e lesões ulceradas encimadas por crostas no dorso das mãos An Bras Dermatol.80 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Vesículas e bolhas.81 Placas esclerodermiformes ocorrem em percentual que varia de 1. como face.

especialmente em homens.2. que têm maior risco de desenvolver carcinoma hepatocelular (CHC) do que a cirrose por outras causas.69 A porfirina encontrada nas fezes de pacientes com PCT está aumentada e consiste primariamente de Isocopro.e a 5-carboxil porfirinas também podem estar aumentadas.59 A cirrose está presente em menos de 15% dos doentes.103 Outras alterações bioquímicas Praticamente todos os doentes têm aumento do ferro sérico.6 esclerose sistêmica.91 mas sua contribuição à progressão da doença hepática é controversa.4 HISTOPATOLOGIA A PCT apresenta bolha subepidérmica. .e 5-carboxil porfirinas e coproporfirina (Copro) – na urina de 24 horas. com a lâmpada de Wood.81(6):573-84. 30 A relação URO/Copro é geralmente maior que 3:1.95 A intervenção cirúrgica e a injeção intratumoral de álcool absoluto. é positivo na urina (++) e nas fezes (++) e negativo no sangue (hemáceas).101 Se o teste de screening é positivo ou duvidoso. nas fezes e no sangue. Martins JEC. havendo alguns relatos de incidência de diabetes mellitus superior a 40%.11 talassemia11 e infecção pelo citomegalovírus. e.48 mas outros autores compararam TTG de 20 doentes de PCT com grupo controle e não encontraram grandes diferenças entre eles.96 Alguns autores associam a intolerância à glicose mais à presença do gene da hemocromatose do que à PCT. álcool e sobrecarga de ferro pode explicar a ocorrência de CHC em doentes com PCT. para necrosar o tumor. o teste quantitativo deverá ser realizado.99 dermatomiosite.100 anemia sideroblástica.80 DIAGNÓSTICO E ACHADOS LABORATORIAIS O diagnóstico de PCT é feito pela clínica. A 6. indicando que esses tumores são assintomáticos e progridem lentamente. que pode ser dosada por teste qualitativo. têm sucesso se o tumor for pequeno e não houver cirrose associada.102 Esse exame detecta e identifica as seis frações de porfirinas – uroporfirina (URO). Independentemente do tipo de tratamento. mesmo nos tumores pequenos. pois apresentam invasão vascular microscópica. em que o plasma é diluído em solução salina tamponada com fosfato e colocado em espectrofotômetro.59. em necropsias.23 A principal porfirina plasmática é a uroporfirina. e menor quantidade de URO e Copro.92 O risco de CHC aumenta nos homens acima de 50 anos. Análise das porfirinas O teste de screening. 94 O risco de CHC diminui com o tratamento efetivo precoce. 6.94 Os doentes devem ser monitorados por ultra-som e dosagem de alfa-fetoproteína sérica para a detecção precoce do CHC. 7-. característica histopatológica que a distingue das demais porfirias. Outras condições associadas à PCT são o lúpus eritematoso sistêmico98 ou discóide. A quantificação das porfirinas urinárias pode ser realizada pelo método da Clae (Cromatografia líquida de alta eficiência).92. histopatologia e análise das porfirinas na urina. sugerindo que a PCT apresenta um evento FIGURA 4: Porfiria cutânea tardia – Doente do sexo feminino com hipertricose acometendo a região malar plasmáticas acastanhadas em forma de agulha. da saturação de ferro e da ferritina.97 An Bras Dermatol. de 40 a 50%.93 A incidência de CHC na PCT varia de cinco a 16%.14. Na PCT. as metástases são freqüentes. 2006. birrefringentes na luz polarizada e específicas da PCT. sendo que em condições fisiológicas essa relação é em torno de 1:4.578 Vieira FMJ. o padrão característico é o aumento da excreção de URO (50 vezes) e da 7-carboxil porfirina.23 O marcador bioquímico para avaliar a resposta ao tratamento é a quantificação das porfirinas urinárias.14 Intolerância à glicose – É freqüentemente mencionada na PCT. 23 Cerca de 50% deles apresentam transaminases séricas e a Á-glutamiltranspeptidase elevadas. que apresentam PCT sintomática por 10 anos ou mais e com cirrose. A Copro está aumentada em menor grau que a URO.94 A coexistência de fatores como hepatite viral. A excreção de porfirinas fecais nas 24 horas excede o total excretado pela urina.6 Em um trabalho observou-se que 77% dos participantes apresentavam teste de tolerância à glicose (TTG) alterado. 7-carboxil porfirina.93.86 distúrbios hematológicos. Depois é submetido a comprimento de onda de 410nm produzindo um pico de emissão característico entre 618 e 620nm.

108 lâmina lúcida.Porfiria cutânea tardia 579 patológico adicional desconhecido.111 que foi introduzido em 1961 por Ippen. é provável que sejam componentes do plasma que extravasaram.36 Na coloração pelo PAS (ácido periódico-Schiff).36 Acredita-se que essa diferença esteja relacionada à solubilidade das porfirinas envolvidas. Esse fenômeno.106 A microscopia eletrônica demonstrou que o espessamento se deve a múltiplas camadas de lâmina basal. . não encontrado na derme. portanto.36. ou pelo estudo das porfirinas. 84 Como esses depósitos na JDE equivalem aos depósitos nos vasos. 111 Flebotomia – Numerosos relatos enfatizam a eficácia desse tratamento. PAS-positivo e diastaseresistente na parede dos vasos da derme superior e na JDE (Figura 6). é pouco provável que esses depósitos sejam resultantes de fenômeno imunológico. IgA.23 Todas essas doenças podem ser diferenciadas com base na clínica. imunofluorescência. em que não há fragilidade.107 As alterações estruturais da JDE são idênticas àquelas descritas nos vasos.104 Estudos histoquímicos demonstraram que os depósitos hialinos contêm triptofano. 37 Vários autores sugerem que o depósito resulte do enclausuramento de imunoglo- bulinas e complemento no material hialino.36.81(6):573-84. 110 sublâmina densa105 e derme papilar.104 Na base da bolha subepidérmica as papilas dérmicas estendemse para o interior da cavidade da bolha (Figura 5).11. perivasculares e antimembrana basal. porfiria hepatoeritropoiética. pseudoporfiria. 37 A imunofluorescência direta (IFD) detecta imunoglobulinas IgG. e C3 no interior e na parede dos vasos. semelhante à esclerodermia sistêmica.43 A pele exposta freqüentemente exibe considerável elastose solar. histologia.38 Não foram identificados auto-anticorpos circulantes contra antígenos vasculares.36.36.37.37. a esclerose da derme é causada por aumento do colágeno I. derivado do sangue. IgM. 37 Os depósitos de imunoglobulinas não podem ser responsabilizados pela fragilidade. 84 e no infiltrado inflamatório há um número significativo de mastócitos. ou imunocomplexos. especialmente o álcool e o estrógeno. e na JDE (Figura 7). TRATAMENTO Após identificar e suspender o fator desencadeante da doença. há melhora gradual do quadro. porfiria variegata. 2006. revela-se material hialino.105 Os depósitos hialinos seriam resposta decorrente de episódios repetidos da lesão na parede dos vasos com extravasamento de seu conteúdo.104 O infiltrado inflamatório é discreto ou ausente.36 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial da PCT deve ser feito com a coproporfiria hereditária.36.36.109.104 Nas lesões esclerodermiformes. fibras colágenas finas e material filamentar e amorfo. epidermólise bolhosa adquirida e esclerodermia.37 Estudos do nível de clivagem da bolha utilizando a microscopia eletrônica e o immunomapping (imunomapeamento antigênico da junção dermoepidérmica) observaram clivagem em diferentes níveis como queratinócitos basais.112 A flebotomia é procedimento ambulatorial em que aproximadamente 500ml (uma unidade) de sangue são removidos semanalmente ou FIGURA 5: Porfiria cutânea tardia – Histopatologia com a coloração hematoxilina-eosina mostrando bolha subepidérmica com papilas dérmicas armadas e sem infiltrado inflamatório (40x) FIGURA 6: Porfiria cutânea tardia – Coloração de ácido periódicoSchiff revelando material hialino PAS-positivo diastase-resistente espessando a parede dos vasos dérmicos e a junção dermoepidérmica (40x) An Bras Dermatol. denominado festonamento. porfiria eritropoiética congênita (doença de Günther) de início tardio. é explicado pela rigidez da derme superior induzida por material eosinófilo na parede dos vasos.36.37. pois eles também ocorrem na PPE.

150 O tempo de remissão é muito variável (quatro a 85 meses). e a maioria responde a um novo tratamento.119 Em 1957. que é eliminado posteriormente. 124.132. de ação seja pela diminuição da siderose hepática132 ou por seu efeito imunomodulador. por outro lado. 133 A diminuição das porfirinas pode ocorrer sem mudanças na carga viral do HCV 133 Sugere-se que seu mecanismo .118 Suas contra-indicações são anemia.115 e.122 O período de remissão geralmente tem duração variável de 17 a 24 meses.124 A cloroquina não agrava a lesão hepática124.134.120 Baixas doses. 122.5 anos após o término do tratamento.117 A hidroxicloroquina é pouco utilizada e foi associada à recidiva precoce. A administração de eritropoietina recombinante humana é capaz de diminuir o excesso de ferro. pela primeira vez. Martins JEC.122.137 Outras formas possíveis de tratamento são a administração lenta de deferoxamina subcutânea (quelante de ferro). foram utilizaAn Bras Dermatol. sempre indica estoque baixo de ferro corporal. que é excretado pelo fígado na bile.136 O transplante renal pode melhorar a PCT. 135 Quando o doente não responde a esse tratamento. se devem interromper as flebotomias quando é atingido o limite inferior aos valores de referência. Antimalárico – Utiliza-se o difosfato de cloroquina (aminoquinolona) em doses baixas.117 A flebotomia é o tratamento de primeira escolha quando o doente apresenta o gene da hemocromatose. e a excreção de porfirinas normaliza-se em período que varia de seis a 15 meses. além do que a anemia associada exclui a indicação da flebotomia. pois previne a lesão hepática induzida pelo ferro. pela inibição da Urod. 2006.130 mas o modelo utilizado não é comparável à PCT humana129 e 4) aumenta a excreção de porfirinas por exocitose e tem efeito porfirinostático. a excreção urinária de URO atinge níveis normais após período que varia de cinco a 12 meses.580 Vieira FMJ. FIGURA 7: Porfiria cutânea tardia – Imunofluorescência direta de pele lesada demonstrando fluorescência homogênea. fez-se uso da cloroquina no tratamento da PCT.140 No acompanhamento.23 O objetivo do tratamento é reduzir o estoque de ferro para o limite inferior ao normal.114 A ferritina baixa. A administração da cloroquina é seguida por aumento na excreção de porfirinas na urina125 e discreto aumento das transaminases hepáticas no início do tratamento. de 125mg117. pois a porfirinúria precede a manifestação dermatológica. cirrose hepática (perda de sangue aumenta a necessidade de síntese da albumina) e HIV 23 . doença cardiovascular.81(6):573-84. portanto.131 α Interferon-alfa (IFN-α) – Sua administração a doentes com HCV pode produzir melhora das lesões cutâneas e da excreção de porfirinas.129 3) forma um complexo com a uroporfirina. 127 Recomenda-se que o tratamento não seja descontinuado até a remissão bioquímica (URO na urina < 100μg/24h). devido a sua possível ação em algumas fotodermatoses. intensa e contínua na junção dermoepidérmica e na parede dos vasos com anti-IgG a cada duas semanas. porém a recidiva ocorre mais precocemente do que com a flebotomia.6 A recidiva ocorre em torno de 2.127 As bolhas e a fragilidade cutânea melhoram em aproximadamente seis meses. 127 A cloroquina é efetiva. dosam-se as porfirinas urinárias. utilizam-se flebotomias de pequeno volume. de modo a prevenir recidivas.141 . 123 ou 250mg124 duas vezes por semana.138 a colestiramina139 e a talidomida via oral.124 A flebotomia associada à cloroquina é empregada quando a resposta é inadequada a qualquer dos tratamentos isoladamente. quando em doses baixas.116 A excreção de porfirina pode continuar diminuindo após a interrupção das flebotomias. 126 nem causa retinopatia.120.133 Eritropoietina recombinante humana – Na insuficiência renal crônica as porfirinas apresentam alta afinidade com as proteínas plasmáticas e assim não são dializáveis. supervisiona-se a doença hepática coexistente e.113 pois pode estar aumentada em doenças infecciosas. inibindo a formação de porfirinas. A cloroquina não pode ser utilizada porque os complexos que ela forma com a porfirina também não são filtrados. até a hemoglobina atingir 10g/dl ou o ferro sérico atingir níveis de 50 a 60 g/dl.128 2) reduz a atividade da ALA-sintetase. inflamatórias e malignas. das com sucesso em vários relatos. 122.23 Em 90% dos doentes tratados com flebotomia.117.117 Há várias hipóteses para o mecanismo de ação da cloroquina: 1) quela o ferro do hepatócito. diminuindo a resposta inflamatória ao HCV que seria responsável . 121 A cloroquina na dosagem antimalárica provoca reação hepatotóxica grave associada à uroporfinúria intensa e fotossensibilização.4 A ferritina não avalia a intensidade do depósito de ferro.

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