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METABOLISMO: VIAS PRINCIPAIS

Qualquer organismo vivo constitui um sistema estvel de reaes qumicas e de processos fsico qumicos mantidos afastados do equilbrio; a manuteno desta situao contraria a tendncia natural de atingir o equilbrio e s pode ser obtida custa de energia, retirada do meio ambiente. Alguns microrganismos so capazes de oxidar compostos inorgnicos so chamados, ento, + quimiolitotrficos. A maioria dos microrganismos e todos os animais so, entretanto, quimiorganotrficos, por necessitares de substncias orgnicas oxidveis. Os nutrientes, ao serem oxidados, perdem prtons e eltrons (H + e ) e tm seus tomos de carbono convertidos a CO2 . Os prtons e eltrons so recebidos por coenzimas na forma oxidada, que passam assim forma reduzida.

METABOLISMO DE CARBOIDRATOS, CICLO DE KREBS E FOSFORILAO OXIDATIVA


ESTRUTURA DE CARBOIDRATOS Os carboidratos so compostos que, em geral, apresentam a frmulas emprica (CH2O)n e cujos representantes mais simples so chamados acares, como, por exemplo, a glicose e a sacarose. O tipo mais simples de carboidrato constitudo pelos monossacardios, chamados aldoses ou cetoses, segundo o grupo funcional que apresentam: aldedo ou cetona. Segundo seu nmero de tomos de carbono, so designados trioses, pentoses, hexoses ou heptoses. Em solues aquosas, os monossacardios com mais de quatro tomos de carbono formam estruturas cclicas. O anel formado pela reao do grupo carbonila com uma hidroxila. As formas correspondentes so designadas e , respectivamente. As formas e e aberta mantm-se em equilbrio nas solues, havendo grande predomnio das formas cclicas sobre a forma aberta, que aparece em pequena proporo. Oligossacardios so carboidratos constitudos pela unio de um pequeno nmero de monossacardios, , atravs de ligaes glicosdicas. Entre eles, os mais comuns so os dissacardios, a sacarose, formada por glicose e frutose, e a lactose, constituda de glicose e galactose. 1

Os polissacardios so polmeros constitudos de centenas ou milhares de resduos de monossacardios, geralmente glicose, formando cadeias lineares, ou cadeias ramificadas.

Na celulose, as unidades de glicose so unidas por ligao entre os carbonos 1 e 4: ligaes -1-4. As estruturas do glicognio e do amido so semelhantes variando apenas no nmero de ramificaes da cadeia linear. As funes dos carboidratos so bastante diversificadas, incluindo a sustentao (celulose e a reserva (glicognio nos animais, amido nos vegetais), alm de poderem eles estar ligado a lipdios e protenas, formando os glicolipdios e glicoprotenas, componentes de membrana.

OXIDAO DE GLICOSE A PIRUVATO: GLICLISE


A glicose , quantitativamente, o principal substrato oxidvel para a maioria dos organismos, quase todas as clulas so potencialmente capazes de atender suas demandas energticas apenas a partir deste acar. Apesar de a dieta humana conter pouca glicose livre, esta aparece em propores considerveis como amido, sacarose e lactose. Todas as clulas oxidam glicose e piruvato para obter ATP. O piruvato pode ser oxidado a CO2, aumentando muito a produo de ATP Para obterem ATP a partir de glicose, todas as clulas lanam mo de sua oxidao parcial a piruvato. Nas clulas anaerbicas, a oxidao pra neste ponto. A converso de glicose a piruvato permite aproveitar apenas uma parcela da energia total da glicose. Nas clulas aerbicas, entretanto, o piruvato subseqentemente oxidado, trazendo, naturalmente, um enorme ganho na produo de ATP. A etapa inicial da oxidao da glicose (at piruvato) ocorre atravs de uma seqncia de reaes denominada glicose, uma via metablica + que se processa no citossol. Seus produtos so ATP, (H + e ) , recebido por coenzimas, e piruvato. A posterior oxidao do piruvato feita no interior da mitocndria, nas clulas que dispe desta organela. Na mitocndria, o piruvato, um composto de trs carbonos, sofre uma descarboxilao, transformando-se em um composto com dois carbonos (C2). Este se combina com um composto de quatro carbonos (C4), dando um composto de seis carbonos (C6). Atravs de uma seqncia cclica de reaes (ciclo de Krebs), C6 perde dois carbonos sob a forma de CO2 e regenera C4 . 2

Na mitocndria o piruvato, portanto, totalmente oxidado a CO2, + com a concomitante produo de grande quantidade de (H + e ), que so recebidos por coenzimas. Da oxidao destas coenzimas pelo oxignio, deriva-se a grande produo de ATP conseguida pela oxidao adicional do piruvato perfazendo cerca de 90% do total obtido com a oxidao completa da glicose.

As coenzimas que recebem os (H + e ) produzidos na oxidao da glicose so NAD+ e FAD Nas trs etapas da oxidao da glicose a gliclise, a + descarboxilao do piruvato e o ciclo de Krebs os ( H + e ) so produzidos em reaes catalisadas por desidrogenases. Algumas desidrigenases utilizam como coenzima a nicotinamida adenina dinucleotdeo (NAD+), e outras a flavina adenina dinucleotdeo (FAD), derivados, respectivamente, das vitaminas nicotinamida e riboflavina. Nas reaes com participao de NAD+, h transferncia de dois eltrons e um prton do substrato para o NAD+, que se reduz a NADH; o outro prton libertado no meio. O FAD recebe dois eltrons e dois prtons, reduzindo-se a FADH2. Na glicose ocorrem duas fosforilaes por ATP e duas por fosfato inorgnico. Os quatro grupos fosfato so trasnferidos para ADP, formando quatro ATP. A glicose pode ser dividida em quatro em quatro etapas para salientar os eventos fundamentais desta via: I Dupla fosforilao da hexose, custa de 2 ATP, originando uma hexose com dois grupos fosfato. II Clivagem desta hexose, produzindo duas trioses fosforiladas. III Oxidao e nova fosforilao, desta vez por fosfato inorgnico (P1) das trioses fosfatos, formando duas molculas de um intermedirio para ADP; formando 4 ATP e 2 piruvatos. IV Transferncia dos grupos fosfato deste intermedirio para ADP; formando 4 ATP e 2 piruvatos. Estas quatro etapas so compostas por 10 reaes seqncias que compe a glicose. Etapa I. A fosforilao da glicose por esterificao da hidroxila do carbono 6 com fosfato inorgnico uma reao inavivel, por ter G positivo. Por isso, na etapa I da gliclise, os organismos efetuam a fosforilao da glicose atravs de uma reao essencialmente irreversvel e catalisada por quinases. Na maioria dos organismos e tecidos, a enzima 3

que catalisa a fosforilao da glicose a hexoquinose e, no fgado, a glicoquinase. Etapa II. Nesta etapa, a clivagem da frutose 1,6 bifosfato em diidroxiacetona fosfato e gliceraldedo 3-fosfato catalisada por aldolase. Estas duas trioses fosforiladas so ismeras e, a semelhana do que ocorre com glicose 6-fosfato e frutose 6-fosfato, devem ser gliceraldedo 3-fosfato possibilita que todos os carbonos da glicose sejam oxidados a piruvato, apesar de apenas o gliceraldedo 3-fosfato ser substrato da prxima enzima e poder, portanto, prosseguir pela via glicoltica. Desta reao em diante, a via ter todos os seus intermedirios duplicados. O conjunto das duas reaes processa-se no sentido da formao de gliceraldedo 3-fosfato, graas retirada contnua deste composto pelas reaes subseqentes. Etapa III. As duas molculas de gliceraldedo 3-fosfato obtidas por fosforilao custa de 2 ATP so novamente fosforiladas, agora por fosfato inorgnico, formando duas molculas de 1,3 disfoglicerato; deste modo, o substrato, um aldedo, oxidado a um cido. O substrato ligase covalente a um grupo a um grupo SH da enzima e, por reao com fosfato inorgnico, forma-se uma ligao anidrido fosfrico rica em energia e reduz-se um NDA+ fortemente ligado enzima. Etapa IV. Compreende dois eventos de formao de ATP. Na reao catalisada pela fosfoglicerato quinase, o grupo fosfato da ligao anidrido suficientemente rico em energia para poder ser transferido ao ADP, produzindo ATP. A fosfoglicerato mutase, um tipo particular de isomerase, catalisa essa transferncia intramolecular do grupo fosfato. O processo envolve a formao intermediria de um composto difosforilado (2,3-difosfogliceraro), originado por doao de um grupo fosfato da prpria enzima ao substrato. Em seguida, a enolase promove a desidratao do 2-fosfoglicerato, originando o fosfoenolpiruvato. A formao deste composto, possibilita a sntese de ATP na reao subseqente, irreversvel, catalisada pela piruvato quinase. A gliclise tem, portanto, um rendimento de 2 ATP: para cada molcula de glicose so produzidos 4 ATP (2 por triose), dos quais devem ser descontados os 2 ATP consumidos na etapa 1. * O NADH produzido na gliclise pode ser oxidado anaerobicamente: o piruvato convertido a lactato ou etanol A equao geral da gliclise :

A oxidao da glicose e a produo de ATP esto associadas reduo de NDA+. Como o NDA+ existe nas clulas em concentraes limitantes, a manuteno do funcionamento da gliclise depende da reoxidao do NADH. Em aerobiose, utilizam o oxignio para oxidar o NADH; em anaerobiose, o prprio piruvato produzido pela gliclise serve como aceptor dos eltrons do NADH, sendo reduzido a lactato. Este o processo utilizado por algumas espcies de bactrias e pelas fibras musculares submetidas a esforo intenso. Em outros organismos, como as laveduras, o piruvato descarboxilado, originado, que servindo como aceptor dos eltrons do NADH, se reduz a etanol: A oxidao anaerbica da glicose chamada fermentao (ltica ou alcolica, segundo o produto final). As fermentaes so processos auto-suficientes, ou seja, independem de outras vias por serem capazes de regenerar as coenzimas que utilizavam para produo de ATP.

CONVERSO DE PIRUVATO A ACETIL-CoA


Em condies aerbicas, o primeiro passo para a oxidao total do piruvato a sua converso a acetil CoA. Nas clulas eucariticas, o piruvato do citossol entra na mitocndria, onde transformado em acetil CoA, conectando, portanto, a gliclise e o ciclo de Krebs. O piruvato convertido a acetil CoA, atravs de uma descarboxilao oxidativa, de acordo com a equao.: A reao de formao de acetil CoA a partir de piruvato irreversvel e ocorre em quatro etapas seqenciais, catalisadas por um sistema multienzimtico, chamado complexo piruvato desidrogenase. Uma nica partcula do complexo piruvato desidrogenase maior do que um ribossomo e consiste em um ncleo central formado por dezenas de molculas de diidrolipoli transacetilase cada uma com dois resduos de cido lipico), as quais se associam dezenas de molculas de piruvato desidrogenase e diidrolipoli desidrogenase. Fazem parte ainda da partcula vrias molculas de quinase e fosfatase, responsveis pela regulao da atividade do prprio complexo, atravs de fosforilao e desfosforilao. A primeira etapa a descarboxilao do piruvato pela piruvato desidrogenase, que transfere o grupo hidroxietil para o TPP, em uma reao anloga do piruvato descarboxilase, que participa da fermentao alcolica. Em seguida, a diidrolipoli transacetilase oxida o grupo hidroxietil a acetil, ligando-o ao cido lipico. Nesta oxidao, os eltrons so transferidos para o cido lipico (forma dissulfeto), reduzindo-o a cido acetil lipico. A mesma enzima transfere o grupo acetil para coenzima. A, formando acetil CoA. O cido lipico (forma ditiol) reoxidado pela diidrolipoli desidrogenase, uma flaoprotena contendo FAD como grupo prosttico, que recebe os (H+ + e-) e os 5

transfere finalmente para o NAD+. O NADH formado ser oxidado na cadeia de transporte de eltrons.

CICLO DE KREBS
O piruvato proveniente de glicose origina acetil-CoA mitocondrial. Alm da glicose, vrios aminocidos produzem piruvato e, portanto, acetil-CoA, ao serem degradados. A acetil-CoA pode, portanto, ser originria de carboidratos, aminocidos e cidos graxos e, qualquer que seja sua proveniencia, ser totalmente oxidada a CO2 pelo ciclo de Krebs, com a concomitante produo de coenzimas reduzidas. O ciclo de Krebs inicia-se com a condensao de acetil CoA e oxaloacetato, formando citrato, uma reao catalisada pelo citrato sintase. O citrato isomerizado a isocitrato por ao da aconitase, com a formao intermediria de cis-aconitato. A isocitrato desidrogenase catalisa a oxidao de isocitrato a -cetoglutrato, com reduo de NDA+ e liberao de CO2. O -cetoglutrato ento transformado a succinilCoA, numa reao catalisada pela -cetoglutrato desidrogenase, um complexo enzimtico semelhante ao complexo piruvato desidrogenase. A succinil CoA sintetase catalisa a transformao de succinil CoA a succinato, numa reao que forma GTP (guanosina trifosfato), a partir de GDP (guanosina difosfato) e P. O GTP tem o mesmo nvel energtico do ATP e, portanto, a formao de GTP equivale formao de ATP: o GTP pode reagir com ADP, dando ATP e regenerando GDP, por ao da nucleosdio difosfato quinase. A succinato desidrogenase a nica enzima do ciclo de Krebs que parte integrante da membrana interna da mitocndria: as demais esto em forma solvel na matriz mitocondrial. O fumarato hidratado a malato pela furmarase. Como o oxaloacetato sempre regenerado ao final de cada volta, o ciclo de Krebs pode oxidar acetil-CoA continuamente, sem gasto efetivo de oxaloacetato O ciclo de Krebs depende da cadeia de transporte de eltrons para a reoxidao de coenzimas. A equao de Krebs : Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP +Pi + 2H2O 2CO2 + 3NADH + 2H+ + FADH2 + GTP + HS-CoA Embora o ciclo de Krebs produza diretamente apenas 1 ATP, contribui para a formao de grande parte do ATP produzido pela clula, pois a energia da oxidao da acetil-CoA conservada sob a forma de coenzimas reduzidas e, posteriormente, usada para sntese de ATP. 6

A oxidao das coenzimas obrigatoriamente feita pela cadeia de transporte de eltrons e, portanto, o ciclo de Krebs, ao contrrio da glicose, s pode funcionar em condies aerbicas. A reduo de coenzimas no a nica funo do ciclo de Krebs A mais importante a que leva formao de oxaloacetato a partir de piruvato, catalisada pela piruvato carboxilase. A degradao de vrios aminocidos tambm produz intermedirios do ciclo de Krebs. Por outro lado em plantas e certas bactrias, o ciclo de Krebs aparece complementando por duas reaes adicionais, que permitem a produo lquida de intermedirios do ciclo a partir de acetil-CoA. Este novo ciclo, chamado ciclo do glioxilato, ser descrito a seguir. O ciclo do glioxiato permite a sntese de glicose a partir de acetil-CoA Nos vegetais e em algumas bactrias, encontra-se uma via alternativa de metabolismo de acetil-CoA, chamada ciclo do glioxilato. Esta via consiste de uma modificao do ciclo de Krebs, por acrscimo de duas enzimas ausentes de tecidos animais: a isocitrato liase e a malato sintase. Nestes organismos, o isocitrato cindido pela isocitrato liase em succinato e glioxilato. O glioxiliato condensa-se com acetil-CoA, produzindo malato, numa reao catalisada pela malato sintase. Nos vegetais, este ciclo localiza-se em organelas chamadas glioxissomas, que tambm efetuam a beta-oxidao de cidos graxos e tm, portanto, uma fonte de acetil-CoA. Finalmente, o malato ser transformado em glicose no citossol. O ciclo do glioxilato, desta forma, permite a converso de acetil-CoA introduzida, so liberadas duas molculas de CO2, no havendo, punho lquido de carbonos para a formao de oxaloacetato. CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS O substrato doador de eltrons , invarialmente, uma coenzima reduzida, e o aceptor final de eltrons, o oxignio. A maioria dos transportadores de eltrons tem natureza protica, contendo grupos prostticos associados cadeia polipeptdica; a xido-reduo do composto se processa no grupo prosttico. Os transportadores de eltrons esto agrupados em 4 complexos Complexo I (NADH-CoQ redutase): NADH desidrogenase Protenas ferro-enxofre 7

Complexo II (succinato-CoQ redutase): Succinato desidrogenase Protenas ferro-enxofre Citocromo b Complexo III (CoQ-citocromo e redutase): Citocromos b e c 1 Protenas ferro-enxofre Complexo IV (citocromo c oxidase): Citocromos a e a3 tomos de cobre Estes complexos so conectados entre si atravs de dois outros transportadores, que tambm fazem parte da membrana interna: coenzima Q e citocromo c. As coenzimas Q ou ubiquinona (CoQ) uma quinona com uma longa cadeia isoprnica lateral. Existem vrias formas de CoQ, que diferem pelo nmero dessas unidades isoprmicas. As caractersticas hidrofbicas da CoQ permitem sua mobilidade na fase lipdica da membrana, ao contrrio dos outros componentes da cadeia de transporte de eltrons, que tm posies fixas. A coenzima Q, ao reduzir-se, recebe 2H+ e 2- e, passando ento forma CoQH2. FOSFORILAO OXIDATIVA Os componentes da cadeia de transporte de eltrons apresentamse organizados em ordem crescente de potenciais de xido-reduo, desde as coenzimas reduzidas at o oxignio. Desta forma, as transferncias de eltrons de um componente para o seguinte constituem reaes de xido-reduo que se processam sempre com liberao de energia, que aproveitada para sntese de ATP. O processo chamado fosforilao oxidativa refere-se fosforilao do ADP a ATP, utilizando a energia liberada por essas reaes de xido-reduo. A energia do transporte de eltrons aproveitada para a formao de um gradiente de prtons, que possibilita a sntese de ATP O acoplamento do transporte de eltrons sntese de ATP explicado pela teoria quimiosmtica de acoplamento. Segundo esta teoria, a energia do transporte de eltrons primeiramente utilizada para bombear prtons para o exterior da mitocndria. A conseqncia do bombeamento a produo de um gradiente de prtons, isto , uma concentrao diferente de prtons dentro e fora da mitocndria, que expressa como uma diferena de pH e uma diferena de carga eltrica. O gradiente assim formado constitui uma fora prton-motriz capaz de levar sntese de ATP: como a membrana interna impermevel a prtons, estes s podem retornar ao interior da mitocndria e desfazer o gradiente atravs de stios especficos da 8

membrana interna, constitudos pelo complexo sintetizador de ATP: a ATP sintetase. A ATP sintetase constitui as microesferas da membrana interna da miticndria Muitos resultados experimentais apoiam a teoria quimiosmtica A teoria quimiosmtica vem sendo consubstanciada por um nmero crescente de evidncias experimentais. A fosforilao oxidativa em mitocndrias intactas ou em vesculas fechadas, compatveis com a formao de um gradiente de prtons. As medidas de concentrao de prtons durante o transporte de eltrons revelam acmulo de prtons no exterior da mitocndria ou no interior de vesculas invertidas. A sntese de ATP pode ser obtida mesmo na ausncia de transporte de eltrons, desde que exista o gradiente de prtons. importante assinalar que, apesa5r dos progressos obtidos nesta rea, ainda so mal conhecidos pontos fundamentais da fosforilao oxidativa, como o mecanismo do bombeamento de prtons e a seqncia de eventos que, finalmente, provocam a sntese de ATP quando os prtons retornam ao interior da mitocndria pela ATP sintetase. As velocidades do transporte de eltrons e da sntese de ATP so reguladas pela concentrao de ADP O transporte de eltrons e a sntese de ATP so processos acoplados, isto , s h oxidao de coenzimas (com consumo de oxignio) se houver sntese de ATP, e vice-versa. Os substratos destes processos so: coenzimas reduzidas, oxignio, ADP e Pi. Dentre estes, o ADP o nico que atinge concentraes limitantes nas clulas, sendo, por isso, o regulador de ambos os processos de ADP chama-se controle respiratrio. A velocidade das vias que dependem da reciclagem de coenzimas oxidadas pela cadeia respiratria (por exemplo, o ciclo de Krebs) tambm regulada pela razo ATP/ADP. Alm disso, o prprio ADP participa de regulaes alostricas dessas vias (Regulao do Metabolismo.). O resultado do controle respiratrio e da ao alostrica do ADP , ento, um perfeito ajuste entre a velocidade de produo de coenzimas reduzidas e a velocidade de sua oxidao pela cadeia de transporte de eltrons, com produo de ATP. Este ajuste fino regular, portanto, a produo de energia pela clula.

Em condies especiais, o transporte de eltrons pode ocorrer sem a sntese de ATP Algumas substncias lipoflicas, capazes de dissociar o transporte de eltrons da fosforilao oxidativa, so chamadas desacopladores. Quando os dois processos so desacoplados, o transporte de eltrons, termodinamicamente autnomo, pode prosseguir; a sntese de ATP pra. A produo de calor artificialmente provocada pela presena de desacopladores tem seu correspondente fisiolgico no tecido adiposo marrom. A membrana da mitocndria deste tecido contm, alm da ATP sintetase, uma protena transportadora de prtons. Assim, o gradiente de prtons nunca se estabelece com a mesma eficcia, e uma frao considervel da energia derivada do transporte de eltrons continuamente dissipada como calor. Desta forma, a oxidao de substratos neste tecido corresponde a uma termognase, importante na proteo de certas zonas corpreas de recm-nascidos e na recuperao de temperatura normal de animais em hibernao. A oligomicina um inibidor da ATP sintetase A oligomicina um antibitico que inibe tanto a sntese de ATP quanto o transporte de eltrons. Esta inibio provocada pela ligao do antibitico ao componente Fo da ATP sintetase, que se torna ento impermevel a prtons. A fosforilao ao nvel do substrato no afetada por desacopladores Chama-se fosforilao ao nvel do substrato a sntese de ATP em reaes que fazem parte da gliclise e do ciclo de Krebs e que utilizam como substratos compostos ricos em energia: 1,3 difosfoglicerato, fosfoenolpiruvato e succenil-CoA. Na reao de xido-reduo, a energia acumulada em uma ligao com fosfato ou CoA. Na reao seguinte, a ligao com fosfato ou CoA rompida e a energia utilizada para a sntese de ATP ou GTP: A produo de ATP pela fosforilao ao nvel do substrato responde por uma pequena frao do total produzido em condies aerbicas e, por ser independente do transporte de eltrons no afetada por desacopladores. A oxidao completa da glicose produz 38 ATP O cmputo geral de produo de ATP pela oxidao da glicose pode ser obtiso a partir das equaes gerais das etapas em que o processo se divide, ou seja: 10

oxidao de glicose a 2 piruvato oxidao de 2 piruvato a 2 acetil-CoA oxidao de 2 acetil-CoA pelo ciclo de Krebs oxidao das coenzimas pela cadeia de transporte de eltrons e fosforilao oxidativa. A formao de ATP por fosforilao ao nvel do substrato e por fosforilao oxidativa est discriminada no quadro seguinte: A oxidao biolgica da glicose em condies aerbicas produz, portanto, 38 ATP. Oxidao do NADH citosslico A membrana interna da mitocndria impermevel a NDA- e NADH e, portanto, a oxidao ao NADH citosslico no pode ser feita diretamente pela cadeia de transporte de eltrons. Os eltrons do NADH so transferidos para um composto citossluco, que transporta os eltrons para a mitocndria, onde oxidado. O composto oxidado retorna ao citossol, permitindo a continuidade do processo. H dois sistemas, chamados lanadeiras, que cumprem esta funo: 1. Lanadeira do glicerol fosfato. 2. Lanadeira do malato-aspartato. TRANSPORTE DE METABLITOS ATRAVS DA MEMBRANA INTERNA DA MITOCNDRIA A membrana interna da mitocndria, ao contrrio da membrana externa, impermevel a compostos com carga eltrica e ons. O acesso de muitos metablitos matriz mitocondrial ou ao citoplasma garantido pela existncia de sistemas de sistemas transportadores presentes na membrana interna da mitocndria. Uma das permeases da membrana interna da mitocndria mais bem conhecida a adenina nucleotdio translocase ou ATP/ADP translocase. Esta translocase efetua a troca de uma molcula de ATP da matriz mitocondrial por uma molcula de ADP externa. Se a concentrao extramitocondrial de ATP se eleva, falta ADP para troca e no h sada de ATP. A atuao da ATP/ADP transloca-se coadjuvada por outra protena, chamada fosfato translocase, que permite a entrada de fosfato na mitocndria, acompanhada da sada de OH-. O transporte de fosfato inibido por reagentes especficos para grupos sulfidrila, como a N-etilmeleimida. A membrana interna da mitocndria apresenta, ainda, vrios outros sistemas de transporte, sendo importantes os seguintes:

a) b) c) d)

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1. 2. 3. 4.

Dicarboxilato translocase. Promove a troca de dicarboxilatos (malato, succinato e furmarato) por fosfato, ou a troca de um descarboxilato por outro. Tricarboxilato translocase. Efetua o antiporte de citrato ou isocitrato por malato. Piruvato translocase. Permite a produzido no citossol e a sada de OH-. entrada do piruvato

Glutamato translocase. Especfica para glutamato, que pode ser trocado por aspartato ou OH-. VIA DAS PENTOSES FOSFATO

A via das pentoses fosfato uma via alternativa de oxidao de glicose e a nica via de produo de ribose 5-fosfato, a pentose constituinte dos nucleotdios que compe os cidos nucleicos e vrias coenzimas. A gliclise e em outras vias degradativas, o substrato oxidado, gerando coenzimas reduzidas cuja oxidao produz ATP. Na sntese de muitos compostos ocorre o reverso: h consumo de ATP e reduo do substrato. O doador de eltrons para esta reduo no o NADH, mas uma coenzima semelhante: a nicotinamida adenina dinucleotdio fosfato (NADPH0. na via das pentoses fosfato que o NADP+ reduzido a NADPH. De fato, nesta via, a energia derivada da oxidao da glicose armazenada sob a forma de poder redutor (NADPH) e no de ATP como na gliclise. A via das pentoses consta de uma parte oxidativa, que produz NADPH, e uma parte no oxidativa, que interconverte acares fosforilados A via das pentoses fosfato compreende uma etapa inicial, oxidativa, em que a glicose 6-fosfato convertida a ribulose 5-fosfato por suas oxidaes sucessivas, catalisadas por desidrogenase especficas para NADP+. A equao geral desta etapa : Glicose 6-fosfato + 2 NADP+ + H2O Ribulose 5-fosfato + 2(NADPH + H+) + CO2 GLICOGNIO: DEGRADAO E SNTESE O glicognio um polmero de glicose e constitui uma forma de armazenamento deste acar; utilizado principalmente pelo fgado e 12

msculos quando a oferta de glicose supera as necessidades energticas imediatas destes rgos. O glicognio heptico degradado produzindo glicose, que exportada para manter a glicemia (concentrao de glicose sangunea) nos perodos entre as refeies e no jejum noturno. O glicognio muscular prov energia exclusivamente para a prpria fibra muscular em contrao intensa, quando a demanda energtica ultrapassa o aporte de oxignio, sendo, ento, convertido a lactato. O glicognio um polissacardio altamente ramificado. Os resduos de glicose so unidos por ligaes glicosdicas entre os carbonos 1 e 4 (ligaes - 1, 4) nos segmentos lineares, e as ramificaes so formadas por ligaes entre os carbonos 1 e 6 (ligaes - 1, 6). O glicognio apresenta dois tipos de extremidades, chamadas redutora e no redutora. A degradao do glicognio produz glicose 1-fosfato A degradao do glicognio consiste na remoo sucessiva de resduos de glicose, a partir das extremidades no redutoras, por ao da glicognio fosforilase. Esta enzima quebra a ligao - 1,4 por reao com fosfato, liberando um resduo de glicose como glicose 1fosfato. A ao da glicognio fosforilase prossegue ao longo da cadeia, terminando 4 resduos antes de uma ramificao. Uma transferase transfere 3 destes resduos para uma outra extremidade do glicognio, neste ponto, um resduo de glicose unido por uma ligao -1,6. Esta ligao hidrolisada por uma -1,6 glicosidase, tambm chamada enzima desramificadora. A degradao, entretanto, no completa, restando um ncleo no degradado que serve de ponto de partida para a ressntese. A sntese de glicognio utiliza como precursor uma forma ativada de glicose e gasta 2 ATP por glicose incorporada O glicognio sintetizado por uma via diferente da via de degradao. A sntese consiste na repetida adiao de resduos de glicose s extremidades no redutoras de um ncleo de glicognio. A glicose a ser incorporada deve estar sob uma forma ativada, ligada a um nucleotdio de uracila, constituindo a uridina difosfato (UDP-G). O UDP-G produzido, a partir de glicose, pela seguinte srie de reao: Glicose + ATP Glicose 6-fosfato Glicose 6-fosfato + ADP + H+ Glicose 1-fosfato 13

Glicose 1-fosfato + UTP

UDP-G + PPi

Esta ltima reao catalisada pela glicose 1-foafato uridil transferase. O UDP-G substrato da glicocognio sintase, a enzima que, efetivamente, catalisa a sntese: Glicose UDP-G + (Glicose)n Sintase O UDP produzida na reao catalisada pela glicognio sintase reconvertido a UTP a custa de ATP pela nucleosdio difosfato quinase, e o pirofosfato (HP2O3/7- ou Ppi) hidrolisado por ao de pirofosfatase, produzindo fosfato inorgnico (HPO 3/4- ou Pi): UDP + ATP Ppi + H2O UTP + ADP 2Pi + H+ (Glicose)n + 1 + UDP

A soma de todas as reaes acima : Glicose + 2 ATP + (Glicose)n + H2O (Glicose)n + 1 + 2 ADP + 2Pi

Mostrando um gasto de 2 ATP para cada resduo de glicose incorporado so glicognio. METABOLISMO DE FRUTOSE E GALACTOSE A sacarose dietria constitui uma fonte quantativamente importante de monossacardios para o homem; a lactose, o acar presente no leite, tem importncia principalmente nos primeiros meses de vida. Estes dissacardios so hidrolisados no intestino delgado, por sacarose e lactose, respectivamente. A sacarose produz glicose e frutose; lactose libera glicose e galactose. No sendo hidrolisada, a lactose permanece no intestino delgado, onde sofre fermentao bacteriana de sua converso a intermedirios da gliclise. A frutose convertida a diidroxiacetona fosfato e gliceraldedo 3fosfato, atravs das seguintes reaes: Em outros tecidos (adiposo e msculo), a frutose convertida a frutose 6-fosfato pela hexoquinase: Frutose + ATP Frutose 6-fosfato + ADP + H+

METABOLISMO DE LIPDIOS
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Os triagliceris so os lipdios mais abundantes da dieta e constituem a forma de armazenamento de todo o excesso de nutrientes, quer este excesso seja ingerido sob a forma de carboidratos, protenas ou dos prprios lipdios. Representam, portanto, a principal reserva energtica do organismo, perfazendo, em mdia, 20% do peso corpreo, o que equivale a uma massa 100 vezes maior do que a do glicognio heptico. Os triagliceris so armazenados nas clulas adiposas, sob forma anidra, e podem ocupar a maior parte do volume celular. DEGRADAO DE TRIAGLICERIS E CIDOS GRAXOS A mobilizao do depsito de triagliceris obtida por ao de lipases, presentes nos adipcitos, que hidrolisam os triacilgliceris a cidos graxos e glicerol, oxidados por vias diferentes. O glicerol no pode ser reaproveitado pelos adipcitos, que no tm glicerol quinase, sendo ento liberado no sangue. No fgado, por ao da glicerol quinase, convertido a glicerol 3-fosfato e transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermedirio da glicose ou da gliconeognese. O gliceros no pode ser reaproveitado pelos adipcitos, que no tm glicerol quinase, sendo ento liberado no sangue. No fgado, por ao da glicerol quinase, convertido a glicerol 3-fosfato e transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermedirio da gliclise ou da glicognese. Os cidos graxos liberados pelos adipcitos so transportados pelo sangue ligados albumina e utilizados, principalmente pelo fgado e msculos, como fonte de energia. Sua degradao, como se ver a seguir, feita por uma via especial, que se processa no interior das mitocndrias. Para sua oxidao, os cidos graxos so ativados e transportados Para a matriz mitocondrial Em uma etapa que precede sua oxidao, as cidos graxos so ativados por converso a acil-CoA, por ao de acil-CoA sintetases, presentes na membrana externa da mitocndria. Nesta reao, forma-se uma ligao tioster entre o grupo carboxila do cido graxo e o grupo SH da coenzima. A, produzindo uma acil-CoA. As acil-CoA, como a acetil-CoA, so compostos ricos em energia: a energia derivada da clivagem do ATP em adenosina monofosfato (AMP) e pirofosfato inorgnico (PPi), com a quebra de uma ligao anidrido fosfrico, utilizada para formar a ligao tioster. O pirofosfato hidrolisado a 2 Pi, numa reao irreversvel, o que torna o processo de ativao do cido graxo a acil-CoA tambm irreversvel. 15

A membrana interna da mitocndria impermevel a coenzima A e a acil-CoA. Para a introduo dos radicais acila na matriz mitocondrial, utilizado um sistema especfico de transporte na face externa da membrana interna, a carnitina-acil transferase I transfere o radical acila para a carnitina, e, na face interna, a carnitina-acil transferase II doa o grupo acila da acil-carnitina para uma coenzima. A da matriz mitocondrial, liberando a carnitina. A acil-CoA oxidada a acetil-CoA, produzindo NADH e FADH2 A acil-CoA presente na matriz mitocondrial oxidada por uma via denominada -oxidao no ciclo de Lynen. Esta via consta de uma srie cclica de quatro reaes, ao final das quais a acil-CoA encurtada de dois carbonos, que so liberados sob a forma de acetil-CoA. As quatro reaes so: 1. oxidao da acil-CoA a uma enoil-CoA (acil-CoA -instaurada) de configurao trans com formao de FADH2; 2. hidratao da dupla ligao, formando o ismero L da 3hidroxiacil-CoA; 3. oxidao do grupo hidroxila a carbonila, com formao de cetoacil-CoA e NADH; 4. quebra da -cetoacil-CoA por uma molcula de CoA, com formao de acetil-CoA e uma acil-CoA com dois carbonos a menos; esta acil-CoA refaz o ciclo vrias vezes, at ser totalmente convertida a acetil-CoA. A oxidao do cido palmtico produz 129 ATP A oxidao completa de um cido graxo exige a cooperao entre o ciclo de Lynen, que converte o cido graxo a acetil-CoA, e o ciclo de Krebs, que oxida o radical acetil a CO2. Em cada volta do ciclo de Lynen, h produo de 1 FADH2, 1 NADH, 1 acetil-CoA e 1 acil-CoA com dois tomos de carbono a menos que o cido graxo original. Sempre que o nmero de tomos de carbono do cido graxo for par, a ltima volta do ciclo de oxidao inicia-se com uma acil-CoA de quatro carbonos, a butiril-CoA, e, neste caso, so produzidas 2 acetilCoA, alm de FADH2 e NADH. O nmero de voltas percorridas por um cido graxo at sua converso total a acetil-CoA depender, naturalmente, do seu nmero de tomos de carbono. Assim sendo, para a oxidao completa de uma molcula de cido palmtico, que tem 16 tomos de carbono, so necessrias sete voltas no ciclo, com a produo de 8 acetil-CoA. A oxidao de cada acetil-CoA no ciclo de Krebs origina 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP. Pela fosforilao oxidativa completa do formam, 16

respectivamente, 3 e 2 ATP. A produo de ATP formado (131) deve ser descontado o gasto inicial na reao de ativao do cido graxo, onde h converso de ATP e AMP + 2Pi e, portanto, consumo de duas ligaes ricas em energia, o que equivaleria a um gasto de 2 ATP. O rendimento final da oxidao do cido palmtico ser, ento, 129 ATP. A -oxidao dos cidos graxos com nmero mpar de tomos de carbono produz Propionil-CoA, que convertida a succinil-CoA Os cidos graxos com nmero mpar de tomos de carbono constituem uma pequena frao dos cidos graxos da dieta e so tambm oxidados pela via da -oxidao. Neste caso, entretanto a ltima volta do ciclo de Lynen inicia-se com uma acil-CoA de cinco carbonos e produz uma molcula de acetil-CoA e uma de propionil-CoA, ao invs de duas de acetil-CoA. Para sua oxidao, a propionil-CoA convertida a succinil-CoA, anloga carboxilao de piruvato a oxaloacetato e que tambm requer botina como coenzima. A converso de D-metilmalonil-CoA a succinil-CoA feita em duas etapas: transformao do ismero D em L e isomerizao deste ltimo composto utilizando 5+-adenosil-cobalamina, um derivado da vitamina B12, como coenzima. A oxidao de cidos insaturados tambm requer enzimas adicionais Os cidos graxos insaturados so muito comuns em tecidos animais e vegetais, e suas duplas reaes apresentam quase sempre a configurao cis. Para sua oxidao, alm das enzimas da oxidao, so necessrias duas enzimas adicionais: uma epimerase uma isomerase. Aps a remoo de algumas unidades de dois carbonos (acetil2 3 CoA) pelo ciclo de Lynen, o cido graxo insaturado originar uma -enoil-CoA ou uma -enoil-CoA, segundo a posio original da dupla 2 ligao no cido graxo. A cis- -enoil-CoA substrato para a enoil-CoA hidratase, mas o produto formado o D-3-hidroxiacil-CoA, ao invs do ismero L, formado na oxidao de cidos graxos saturados. A etapa seguinte catalisada pela 3-hidroxiacil-CoA, que s reconhece ismeros L. Portanto o ismero D deve ser convertido em L por ao de uma epimerase, para seguir as reaes subseqentes da -oxidao. O fitol, componente da clorofila, oxidado por alfa e betaoxidao 17

A clorofila um componente quantitativamente importante da alimentao de muitos animais. Um dos substituntes do ncleo pirrlico da clorofila o fitol, um lcool com uma longa cadeia aliftica, que pode ser oxidado a cido fitnico, um componente minoritrio de gorduras, leite e derivados. O cido fitnico, por conter um radical metil no carbono , no reconhecido pela acil-CoA desidrogenase, que catalisa a primeira reao da -oxidao. Esta situao contornada pela hidroxilao do carbono do cido fitnico (-oxidao), seguida por descarboxilao. O cido pristnico produzido tem o radical metil agora no carbono e apresenta o carbono no-substanciado, podendo ser ativado e oxidado pelo ciclo de Lynen. Devido presena dos radicais metil, a oxidao da pristanoil-CoA produz, alternadamente, propionilCoA. A deficincia hereditria de enzima que promove a -oxidao resulta em acmulo de cido pristnico no sangue e nos tecidos, com leso do sistema nervoso central (molstia de Refsum) No fgado, a acetil-CoA pode ser convertida a corpos cetnicos, oxidados por tecidos extra-hepticos No fgado, uma pequena quantidade de acetil-CoA normalmente transformada em acetoacetato -hidroxibutirato. Estes dois metablitos e a acetona, formada espontaneamente pela descarboxilao do acetoacetato, so chamados em conjunto de corpos cetnicos, e sua sntese, de cetognese. Esta ocorre na matriz mitocondrial, atravs da condensao de trs molculas de acetil-CoA em duas etapas. Na primeira, catalisada pela tiolase, duas molculas de acetil-CoA originam acetoacetil-CoA. Esta reao, quando transcorre no sentido oposto, constitui a ltima reao da ltima volta do ciclo de Lynen. A reao de acetoacetil-CoA com uma terceira molcula de acetil-CoA forma 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Sua clivagem origina acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato produz -hidroxibutirato e acetona. Os corpos cetnicos so liberados na corrente sangnea, e o acetoacetato e o -hidroxibutirato so aproveitados, principalmente pelo corao e msculos, como fonte de energia. Estes rgos so capazes de utilizar os dois compostos por possurem uma enzima, a -cetoacilCoA transferase, ausente do fgado. Esta enzima catalisa a transferncia de CoA de succinil-CoA para acetoacetato, formando acetoacetil-CoA um intermedirio do ciclo de Lynen e, por ao da tiolase, cindida em duas molculas de acetil-CoA, que podem ser oxidadas pelo ciclo de Krebs. O aproveitamento do -hidroxibutirato feito por sua prvia transformao em acetoacetato, atravs da ao da -hidroxibutirato desidrogenase. 18

A produo de corpos cetnicos , portanto, um processo que permite a transferncia de carbonos oxidveis do fgado para outros rgos. Esta produo anormalmente alta quando a degradao de triagliceris aumenta muito sem ser acompanhada por degradao proporcional de carboidratos. o que ocorre quando h reduo drstica da ingesto de carboidratos (jejum ou dieta) ou distrbio de seu metabolismo (diabetes). Como a produo ultrapassa o aproveitamento pelos tecidos extra-hepticos (cetose), os corpos cetnicos aparecem no plasma em concentrao elevada (cetonemia), levando a uma acidose, isto , uma diminuio do pH sangneo. Em casos de cetose acentuada, o crebro pode obter parte da energia que necessita por oxidao dos corpos cetnicos. O etanol oxidado a acetil-CoA O etanol ingerido pelo homem prontamente absorvido e, no fgado, oxidado a acetaldedo pela lcool desidrogenase citoplasmtica, em uma reao idntica ltima etapa da fermentao alcolica por leveduras: O equilbrio da reao favorece a formao de etanol, mas sua oxidao prossegue graas a converso de acetaldedo em acetato, catalisada pela acetaldedo desidrogenase mitocondrial: O acetato, semelhana dos cidos graxos, origina acetil-CoA por ao da acil-CoA sintetase. Neste ponto, o metabolismo do etanol confunde-se com o metabolismo de carboidratos, lipdios e protenas, que tambm originam acetil-CoA. Deste modo, o consumo de quantidade discretas de etanol significa consumo adicional de calorias, que devem ser adicionadas s calorias derivadas na ingesto de nutrientes no cmputo das calorias totais da dieta. Todavia, a ingesto de grandes quantidades de etanol e, principalmente, o alcoolismo crnico tm conseqncias muito danosas para o organismo. Alguns efeitos metablicos do lcool no fgado so resultado da produo de nveis altos de NADH no citossol, onde normalmente a concentrao de NAD+ muito maior do que a de NADH. A alta concentrao de NADH resultante da oxidao do etanol desloca a reao catalisada pela lactato desidrogenase no sentido da formao de lactato, cuja concentrao pode aumentar de at cinco vezes, levando, portanto, a uma acidose. A baixa concentrao de piruvato resultante impossibilita a gliconcognese. Como, muitas vezes, a ingesto de lcool no acompanhada de ingesto de nutrientes, pode ocorrer hipoglicemia e, finalmente, coma. A produo de acetil-CoA associada baixa disponibilidade de glicose ocasiona cetose. Muitos efeitos metablicos ao etanol ainda so compreendidos, especialmente aqueles que induzem a dependncia. 19

SNTESE DE CIDOS GRAXOS E TRIACILGLICERIS Os cidos graxos, constituntes dos triacilgliceris, podem diretamente da dieta ou serem sintetizados a partir de carboidratos, principalmente, e de protenas. Neste ltimo caso, os carboidratos e os aminocidos so degradados at acetil-CoA e oxaloacetato. A sntese de cidos graxos ocorre no citossol, para onde deve ser transportada a acetil-CoA formada em mitocndria. Da condensao de acetil-CoA e oxaloacetato, forma-se citrato. Se a carga energtica celular for alta (alta concentrao de ATP), o citrato no pode ser oxidado pelo ciclo de Krebs em virtude da ambio da isocitrato desidrogenase e transportado para a citossol, onde cindido em oxaloacetato e acetilCoA, custa de ATP, numa reao catalisada pela citrato liase: O oxaloacetato reduzido a malato pela desidrogenase mlica do citossol. O malato substrato da enzima mlica: nesta reao so produzidos piruvato, que retorna a mitocndria, e NADPH. A sntese de cidos graxos tem malonil-CoA como doador de carbonos e NADPH como agente redutor A sntese de cidos graxos consiste na unio seqencial de unidades de dois carbonos: a primeira unidade proveniente de acetilCoA, e todas as subseqentes, de malonil-CoA, formada por carboxilao de acetil-CoA. Esta reao catalisada pela acetil-CoA, formada por carboxilao de acetil-CoA. Esta reao catalisada pela acetil-CoA carboxilase, que tem como grupo prosttico a biotina. A sntese de cidos graxos em bactrias e mamferos processa-se atravs das mesmas reaes catalisadas, todavia, por sistemas enzimticos diferentes. A seguir ser descrita a sntese em bactrias e, posteriormente, assinaladas as diferenas entre este sistema e o que ocorre em mamferos. Nas bactrias, as enzimas da sntese de cidos graxos esto agrupadas em um complexo enzimtico chamado sintase de cidos graxos. Tambm faz parte deste complexo uma pequena protena no enzimtica, designada protena carregadora de acila, ou ACP (acylcarrier protein), qual est sempre ligada a cadeia do cido graxo em crescimento. O ACP tem como grupo prosttico um derivado do cido pantotnico: a fosfopantetena, tambm componente da coenzima A. A sntese inicia-se com a transferncia do radical acetil da CoA para o ACP, catalisada pela primeira enzima do complexo: a acetil-CoAACP transacilase; este radical , a seguir, transferido para o grupo SH de um resduo de cistena da Segunda enzima do complexo: a -cetoacilACP sintase. O ACP, agora livre, pode receber o radical malonil da 20

malonil-CoA, formado malonil-ACP. Segue-se uma condensao dos grupos acetil e malonil, catalisada pela -cetoacil-ACP sintase (enzima de condensao), com liberao de CO2. Este CO2 exatamente aquele usado para carboxilar a acetil-CoA a malonil-CoA. Por isso, apesar de CO2 ser imprescindvel sntese de cidos graxos, seu tomo de carbono no aparece no produto. O fato de a condensao processar-se com uma descarboxilao faz com que esta reao seja acompanhada de uma grande queda de energia livre, dirigindo a reao no sentido da sntese. Justifica-se assim o gasto inicial de ATP para produzir malonilCoA a partir de acetil-CoA: a utilizao do percursor de trs carbonos contorna a inviabilidade termodinmica da condensao de duas molculas de dois carbonos. A -cetoacil-ACP de quatro carbonos formada sofre uma reduo, uma desidratao e nova reduo. As redues so catalisadas por redutases que usam NADPH como doador de eltrons. Neste ponto termina o primeiro ciclo de sntese, com a formao de um butiril-ACP. Deve-se notar que a seqncia das reaes de sntese (condensao, reduo, desidratao e reduo) inversa seqncia das reaes de oxidao de um cido graxo pelo ciclo de Lynen (oxidao, hidratao, oxidao, quebra da cadeia carbnica). Os processos diferem, entretanto, quanto s enzimas e coenzimas que utilizam, o compartimento celular onde se processam e o suporte da cadeia carbnica (CoA ou ACP). Para prosseguir o alongamento da cadeia, o radical butiril transferido para o grupo SH da - cetoacil-ACP sintase ( semelhana do que ocorreu com o radical acetil), liberando o ACP, que recebe outro radical malonil. A repetio do ciclo leva formao do hexanoil-ACP e, aps mais cinco voltas, de palmitoil-ACP, que hidrolisado, libera o cido palmtico. Nos animais, a sintase de cidos graxos composta por apenas duas cadeias polipeptdicas idnticas, formando, portanto, um dmero do tipo 2. A cada cadeia encontra-se associado um ACP. O que torna notvel esta organizao o fato de estas cadeias polipeptdicas constiturem enzimas multifuncionais. Este termo aplicado para designar cadeias polipeptdicas que apresentam vrias atividades catalticas, cada uma das quais associada a uma certa regio da cadeia. Este exatamente o caso da sintase de cidos graxos dos animais, que apresentam, em cada cadeia peptdica, as atividades correspondentes s seguintes enzimas bacterianas: acetil-CoA-ACP transacilase, malonilCoA-ACP transacilase, -cetoacil-ACP redutase, -cetoacil-ACP desidratase, enoil-ACP redutase e tioesterase. Esta ltima atividade a responsvel pela hidrlise final de palmitoil-ACP, liberando cido palmtico. Uma comparao entre s atividades enzimticas de cada monmero do complexo e as enzimas necessrias para a sntese de cidos graxos em bactrias revela a ausncia de atividade equivalente 21

da enzima de condensao (-cetoacil-ACP sintase) no monmero. De fato, esta atividade s aparece no dmero funcional, pois depende de interaes das duas cadeias peptdicas. A presena de enzimas multifuncionais associadas em um dmero traz, naturalmente, grande eficincia e economia ao processo de sntese, permitindo tambm a sntese simultnea de duas molculas de palmitato, uma em cada monmero. No total, a sntese de cido palmtico (16 C) requer 1 acetil-CoA, 1 malonil-CoA, 14 NADPH e 7 ATP (consumidos na formao de 7 malonilCoA a partir de 7 malonil-CoA). Os NADPH tm duas origens: provem da reao catalisada pela enzima mlica e das reaes da via das pentoses-fosfato catalisadas por desidrogenases. A importncia relativa entre essas duas fontes de poder redutor depende do tecido considerado. O palmitato pode sofrer alongamento e insaturaes. Alguns cidos graxos insaturados so essenciais para os mamferos O cido palmtico pode ser utilizado como percursor para a formao de cidos graxos mais longos ou insaturados. Os sistemas enzimticos incubidos dessas modificaes situam-se no retculo endoplasmtico. O alongamento processa-se por reaes muito semelhantes s da 9 sntese de cidos graxos. Os cidos graxos com uma dupla ligao na posio so sintetizados por um complexo enzimtico que requer NADH e O2 e inclui o citocromo b5, firmemente ligado ao retculo endoplasmtico. Este sistema produz os cidos graxos monoinsaturados mais comuns nos tecidos animais: 9, 12, 19 palmitoleico e oleico. Nos mamferos, 9, 12 no h possibilidade de introduo de duplas ligaes entre carbonos mais distantes da 9, 12 )e 6, carboxila do que o C9. Os cidos linoleico15 18 9, 12, (C -linolnico ( C18 ) so, por isso, essenciais para o homem, isto , devem ser obtidos pela dieta. A dessaturao adicional do cido linoleico origina o cido -linolnico (C18 ) nos animais e o cido -linolnico (C18 ) nas plantas. O cido -linolnico sofre alongamento de dois carbonos que resulta em 8, 11, 14 alteraes da posio das insaturaes e formao de um 8, 11, 14 intermedirio 5, C20 . A quarta insaturao introduzida entre os carbonos 5 e 6, originando o cido araquidnico ( C20 ). Estas vias de dessaturao de cidos graxos no esto totalmente elucidadas, mas admite-se que o cido linoleico seja o nico cido graxo essencial para o homem; as necessidades de cido -linolnico so, ainda, obscuras. O cido araquidnico percursor das prostaglandinas. As prostaglandinas compe uma famlia de substncias produzidas pela 22

maioria das clulas dos mamferos e que, atuando em concentraes to baixas quanto os hormnios, regulam processos fisiolgicos muito diversificados, como agregao de plaquetas, concentrao de musculatura lisa, reao inflamatria etc. Os percursores dos triacilgliceris so glicerol 3-fosfato e acilCoA Os triacilgliceris so sintetizados a partir de acil-CoA derivadas de cidos graxos e glicerol 3-fosfato. O glicerol 3-fosfato formado por reduo de diidroxiacetona fosfato: obtida a partir de glicose. No fgado, existe uma via alternativa para obteno de glicerol 3-fosfato: a fosforilao do glicerol, catalisada pela glicerol quinase. O glicerol 3fosfato acilado em duas etapas, formando fosfatidato, intermedirio tambm da sntese de fosfolipdios. O triaglicerol obtido por hidrlise do grupo fosfato do fosfatidato, seguida por nova acilao. METABOLISMO DO COLESTEROL No homem, o colesterol pode ser obtido atravs dos alimentos ou por sntese endgena. Um indivduo adulto excreta cerca de 1,100 mg de derivados de colesterol por dia, que so repostos em uma dieta mdia, por cerca de 250 mg provenientes da alimentao e por 850 mg originrios de biossntese. O principal rgo responsvel pela sntese de colesterol o fgado, que produz cerca de 1/3 do colesterol do organismo. A acetil-CoA percursora de todos os tomos de carbono (27) presentes no colesterol. A sntese inicia-se com a condensao de duas molculas de acetil-CoA, produzindo acetoacetil-CoA. Esta reao catalisada pela tiolase citosstica. Reao idntica, catalisada pela tiolase mitocondrial, aparece na -oxidao de cidos graxos e na formao de corpos cetnicos. Na etapa seguinte, a acetoacetil-CoA condensa-se com outra molcula de acetilCoA, produzindo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), numa reao catalisada pela hidroximetilglutaria-CoA sintase (HMG-CoA sintase) do retculo endoplasmtico. Esta enzima tambm pode ser encontrada na mitocndria e, nesta organela, sua funo est relacionada cetognese. A HMG-CoA a seguir reduzida a mevalonato, numa reao catalisada pela HMG-CoA redutase. Seguem-se duas fosforilaes, que levam produo de 5pirofosfomevalonato. A descarboxilao eliminao da hidroxila do 5pirofosfomevalonato origina isopentenil-pirofosfato. Este composto de 5 carbonos isomerizado a dimetilalil pirofosfato, que se condensa em outra molcula de isopentenil pirofosfato, formando geranil pirofosfato, com 10 carbonos. 23

Nova molcula de isopentenil pirofosfato condensa-se com o geranil pirofosfato, produzindo farnesil pirofosfato, de 15 carbonos. Duas molculas de farnesil pirofosfato reagem, com eliminao de PPi, formando presqualeno pirofosfato que reduzido por NADPH, origina o esqualeno, um composto de 30 carbonos. Segue-se uma reao complexa, que envolve O2 e NADPH, na qual formado o esqualeno 2,3 xido. A prxima etapa consiste na completa ciclizao do composto, formando-se lanosterol. A partir deste composto cclico, uma srie de reaes, compreendendo remoo de grupos metila e migraes de duplas ligaes, leva, finalmente, produo de colesterol. A produo de colesterol uma sntese redutiva, que ocorre com grande consumo de energia para cada molcula sintetizada so empregados 18 ATP e 14 NADPH. O colesterol, alm de ser um componente estrutural de membranas, percursor dos sais biliares e dos hormnios esterodicos. Os cidos biliares so esterides di-e triidroxilados, com 24 carbonos, e sua sntese consome cerca de 80% do colesterol sintetizado no fgado. No homem, os principais cidos biliares formados so os cidos clico e quenodesoxiclico. Estes cidos esto presentes, na sua maior parte, associados a glicina e a taurina por ligao amdica, constitundo os sais biliares. Os cidos e sais biliares te papel fundamental na digesto de lipdios: por suas propriedades anfiflicas, so os principais responsveis pela emulsificao e solubilizao dos lipdios, fascilitando sua digesto e absoro. A maior parte dos cidos e sais biliares reabsorvida no intestino e retorna ao fgado. A parte restante excretada com as fezes, depois de parcialmente degradada pela ao das bactrias intestinais. Os principais hormnios esterodicos so aqueles produzidos no crtex da supra-rena (como o cortisol) e os hormnios sexuais, produzidos nas gnadas (andrgenos e estrgenos).

METABOLISMO DE AMINOCIDOS
Os aminocidos presentes nas clulas animais originam-se das protenas dietrias exgenas e das protenas endgenas. As protenas da dieta devem ser digeridas para que seus aminocidos possam penetrar nas clulas. A digesto obtida por hidrlise catalisada por enzimas proteolticas presentes no tubo digestivo: a digesto inicia-se no estmago e completa-se no intestino delgado. Os aminocidos resultantes so absorvidos pela mucosa intestinal e distribudos para os tecidos que, portanto, recebem um conjunto de aminocidos cuja composio varia de acordo com a protena ingerida na alimentao. As protenas da dieta contribuem com cerca de dos aminocidos 24

presentes no organismo, e as protenas endgenas, com os restantes. Esta contribuio deve-se ao fato de as protenas endgenas, como os demais compostos do organismo, no serem permanentes, estando em contnua degradao e ressntese. Estima-se que, em um homem adulto com uma dieta adequada, haja uma renovao (turnover) de aproximadamente 400 g de protenas por dia. Todavia, esta medida representa apenas um valor mdio, porque a meia-vida das protenas por endgenas apresenta uma enorme variao. Pouco se sabe ainda sobre os mecanismos que controlam esta degradao e determinam velocidades diferentes de degradao para cada protena. A manuteno da concentrao correta de cada protena obtida pela sntese desta protena em velocidades equivalentes de sua degradao e, embora exista, flutuaes de concentrao em tempos muito curtos, em tempos maiores a concentrao proteica geral mantm-se constante. Os aminocidos das duas procedncias exgenas e endgena constituem um pool que utilizado para a ressntese das protenas endgenas e de todos os compostos nitrogenados no-proticos. Com efeito, os aminocidos so percursores e compostos biologicamente importantes, como as bases nitrogenadas constituintes dos nucleotdios (e, portanto, dos cidos nucleicos) e de aminas e seus derivados, como adrenalina, cido gama-aminobutrico, histamina etc. Os organismos no so capazes de armazenar aminocidos nem protenas, e, conseqentemente, satisfeitas as necessidades de sntese, os aminocidos escedentes so degradados. DEGRADAO DE AMINOCIDOS: REAES GERAIS A degradao dos aminocidos compreende a remoo do grupo amino e a oxidao da cadeia carbnica remanescente. O grupo amino convertido a uria e as 20 cadeias carbnicas resultantes so convertidas a compostos comuns ao metabolismo de carboidratos e lipdios, como piruvato, acetil-CoA e intermedirios do ciclo de Krebs. O grupo amino da maioria dos aminocidos coletado como glutamato O grupo amino da maioria dos aminocidos (alanina, arginina, aspartato, asparagina, cistena, fenilalanina, glutamina, isoleucina, leucina, tirosina, triptofano e calina) retirado por um processo comum, que consiste na transferncia deste grupo para o -cetoglutarato, formando glutamato a cadeia carbnica do aminocido convertida ao -cetocido correspondente: Aminocido + -Cetoglutarato -Cetocido + Alutamato 25

Estas reaes so catalisadas por transaminases, tambm chamadas aminotransferases, enzimas presentes no citossol e na mitocndria e que tm como coenzima piridoxal-fosfato. Esta coenzima derivada da vitamina B6, que pode ser encontrada na natureza sob trs formas: piridoxina, piridoxal e piridoxamina. Em tecidos de mamferos, para a remoo do grupo amino, as transaminases sempre utilizam -cetoglutarato como aceptor, formando-se glutamato. O nome da transaminase deriva do aminocido doador do grupo amino para o -cetoglutarato, como, por exemplo, a alanina transamina (ou alanina aminotransferase): Alanina + -Cetoglutarato Piruvato + glutamato

O glutamato , portanto, um produto comum s reaes de transaminao, constitundo um reservatrio temporrio de grupos amino, provenientes de diferentes aminocidos. O grupo amino do glutamato origina aspartato e NH
+ 4

As reaes catalisadas pelas transaminases so facilmente reversveis, pois tm constante de equilbrio prxima de 1. Desta forma, a desaminao de um aminocido depende da remoo contnua dos produtos formados: glutamato e o -cetocido correspondente ao aminocido. O glutamato pode ser removido por transaminao com oxaloacetato, formando aspartato, por ao de aspartato transaminase. Glutamato + Oxaloacetato -Cetoglutarato + Aspartato

Esta enzima a aminotransferase mais ativa na maioria dos tecidos de mamferos, evidenciando a importncia da transminao + 4 entre glutamato e aspartato. O glutamato pode tambm ser desaminado, produzindo NH . Esta reao cataliSada pela glutamato desidrogenase, uma enzima mitocondrial, encontrada principalmente no fgado, que utiliza NAD+ como coenzima. Glutamato + NDA+ + H2O H+ -Cetogluterato + NADH + NH 4
+

A glutamato desidrogenase especfica para o glutamato, e no se conhecem desidrogenases anlogas para qualquer outro aminocido.

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Em resumo, o resultado da ao combinada das transaminases e da glutamato desidrogenase a convergncia dos grupos amino da + 4 maioria dos aminocidos para dois compostos nicos: NH . Alguns aminocidos so desaminados por vias especiais. H sete aminocidos (glicina, histidina, metionina, prolina, serina e treonina) que no participam de reaes de transaminao direta. Entretanto, um aspecto comum importante do metabolismo destes + 4 aminocidos a forma de remoo do grupo amino: ao longo das vias de degradao, o grupo amino ou liberado como NH por reaes de desaminao especficas, ou forma glutamato atravs de transaminao de um intermedirio aminado com -cetoglutarato. Desta forma, as tomos de nitrognio deste conjunto de aminocidos convergem para os mesmos produtos originados pelo + grupo amino dos outros aminocidos: NH e glutamato, que pode 4 originar aspartato. Concluindo, durante a degradao dos 20 aminocidos, o grupo + amino convertido finalmente em NH e aspartato, percursores da 4 uria. A uria sintetizada a partir de 4 NH
+

aspartato e HCO3
+

4 Os dois tomos de nitrognio presentes na uria so provenientes de NH e aspartato, ambos derivados de glutamato. O tomo de carbono origina-se do bicarbonato. A sntese da uria feita no fgado, atravs do ciclo da uria ou ciclo de Krebs-Hansleit. A sntese inicia-se na matriz mitocondrial, com a formao de carbamoil-fosfato a partir de ons bicarbonato e amnio com gasto de duas molculas de ATP. O carbamoil-fosfato condensa-se com ornitina, formando citrulina, que transportada para o citossol, onde reage com o aspartato, formando arginina succinato, que se decompe em arginina e fumarato. A arginina hidrolisada, regenerando ortinina e produzindo uria, que transportada para o rim e eliminada pela urina.

A soma das reaes de formao de carbomoil-fosfato e do ciclo + 4 da uria mostra a equao final da sntese de uria a aprtir de NH aspartato e HCO3: Aspartato + NH4
+

+ HCO3 + 3 ATP + H2O

Uria + Fumarato + 2 ADP + 2Pi + AMP + PPi + 4H-

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Portanto, a sntese de uma molcula de uria consome quatro ligaes fosfato ricas em energia, uma vez que o pirofosfato prontamente hidrolisado. Todavia, o fumarato formado no ciclo da uria pode ser convertido a oxaloacetato, por reaes anlogas s do ciclo de Krebs. As enzimas envolvidas so, entretanto, citosslicas. O oxaloacetato, por transaminao, forma aspartato. Considerando-se este acoplamento, h produo, pela malato desidrogenase, de 1 NADH, que forma 3 ATP atravs da fosforilao oxidativa, reduzindo para uma ligao rica em energia o consumo do ciclo da uria. A uria o principal produto de excreo do metabolismo nitrogenado de vertebrados terrestres, aves e rpteis excretam cido rico, e peixes, amnia. A quantidade de uria excretada por um homem adulto cerca de 30 g por dia, mas este valor varia + 4 proporcionalmente quantidade de protena ingerida. A excreo de uria representa 90% dos compostos nitrogenados excretados, o restante aparece sob a forma de NH creatinina e cido rico. A converso da maior parte do 4 NH em uria fundamental para manter baixas as concentraes + deste on nos tecidos. Quando h uma 4 restrio na formao de uria por disfuno heptica a concentrao + 4 de NH se eleva, afetando principalmente o + crebro e ocasionado coma. O mecanismo pelo qual o NH exerce tal efeito txico no 4 crebro no est completamente elucidado. Postula-se que altos nveis de NH poderiam levar a grande consumo de -cetoglutarato para a sntese de glutamato, na reao catalisada pela glutamato desidrogenase; haveria uma depleo do ciclo de Krebs com reduo da velocidade de oxidao da glicose, a principal fonte de ATP para o crebro. Em condies metablicas normais, a sntese de glutamato constitui uma via + aproveitamento de NH de o grupo amino, uma vez 4 incorporado em glutamato, torna-se disponvel para a sntese de + 4 aminocidos no-essenciais e, tambm, para sua excreo como uria. + 4 Uma via secundria de aproveitamento de NH a sntese de glutamina, que funciona como depsito temporrio de NH e como + 4 transporte deste on entre os diferentes rgos. No rim, a uma forma de + 4 ao da glutaminase possibilita a excreo de H+: o contedo de NH da urina aumenta na acidose e diminui da alcalose. Portanto, apesar de NH constituir uma pequena porcentagem do nitrognio urinrio, sua excreo importante para a manuteno do equilbrio cido-base. A cadeia carbnica dos aminocidos degradada a piruvato, intermedirios Do ciclo de Krebs ou acetil-CoA Removido o grupo amino do aminocido, resta sua cadeia carbnica, na forma de -cetocido. As 20 cadeias carbnicas diferentes 28
+

no tem uma via comum de degradao. Seu metabolismo interfere, neste aspecto, da oxidao dos cidos graxos, todos degradados pelo ciclo de Lynen e doa acares, metabolizados pela gliclise. Embora existam vias prprias para oxidao da cadeia carbnica de cada aminocido, estas diferentes vias de degradao convergem para a produo de apenas alguns compostos: piruvato, intermedirios do ciclo de Krebs (oxaloacetato, -cetoglutarato, succinil-CoA e fumarato) ou acetil-CoA. A partir deste ponto o metabolismo da cadeia carbnica dos aminocodos confundem-se com os das cadeias carbnicas de carboidratos ou de cidos graxos. O destino final dos cetocidos, que depender do tecido e do estado fisiolgico considerados, poder ser: 1. oxidao pelo ciclo de Krebs, fornecendo energia; 2. utilizao pela glicognese, para a produo de glicose; 3. converso a triacilgliceris e armazenamento. A maioria dos aminocidos produz piruvato ou intermedirios do ciclo de Krebs, Percursores da gliconeognese, e so, por isso, chamados glicognicos. A leucina origina corpos cetnicos sendo o nico aminocido exclusivamente cetognico. Algund outros aminocidos (isoleucina, fenilanina, tirosina, treonina e triptofano) so tanto glicognios quanto cetognicos, isto , so glicocetognicos. DEGRADAO DE AMINOCIDOS: VIAS ESPECIAIS Para sistematizar o estudo de sua degradao, os aminocidos sero agrupados em seis categorias, segundo o produto formado: piruvato, acetil-CoA, oxaloacetato, -cetoglutarato, siccinil-CoA e sumarato. 1. Aminocidos que so convertidos a piruvao convertida diretamente a piruvato por transaminao com -cetoglutarato, catalidada pela alanina transaminase. Triptofano Na sua degradao, trs carbonos so formados em alanina, um em formato e quatro em acetoacetil-CoA. Cistena H duas vias que a convertem a piruvato. O tomo de enxofre transformado em dulfito, oxidado a sulfato pela sulfito oxidase. Esta enzima presente ligado e transfere eltrons do sulfato para o citocromo c. Pode formar piruvato por desaminao catalisada pela Serina serina desidratase. Pode ainda ser convertida a glicina por ao da serina hidroximetil transferase, que transfere o Alanina Glicina 29

Treonina

radical hidroximetil (C1) ao tetraidrofolato; o tetraidrofolato uma coenzima transportadora de unidades monocarbnicas, que apresenta, na sua estrutura, uma vitamina: o cido flico. Alm de poder ser convertida a serina, pode ser oxidada a CO2 e NH com produo de um radical monocarbnico, ou desaminada oxidativamente, formando glioxilato. Nas hiperoxalrias, doenas hereditrias raras, o glioxilato oxidado a oxalato, que se acumula nos tecidos sob a forma de oxalato de clcio. A ingesto de grandes quantidades de ascorbato (vitamina C) pode tambm ocasionar a formao de clculos de oxalato de clcio. Em uma das vias de degradao, o carbono oxidado e a cadeia cindida, produzindo glicina e acetaldedo; o acetaldedo convertido a acetil-CoA. A outra via origina succinil-CoA.

2. Aminocidos que so convertidos a -cetoglutarato Glutamato Origina -cetoglutarato por transaminao ou por oxidao catalisada pela glutamato desidrogenase. Glutamina, prolina, arginina e histidina Originam-se -cetoglutarato por prvia converso a glutamato. Glutamina O grupo amino liberado por ao da glutaminase. Prolina Todos os tomos de carbono da prolina aparecem como glutamato. Arginina Ao ser hidrolisada pela arginase (ciclo da uria), um dos carbonos aparece na uria e os outros passam a constituir ornitina, que origina glutamato. Histidina Cinco carbonos aparecem como glutamato e um carbono transferido ao tetraidrofolato. 3. Aminocidos que so convertidos a oxaloacetato Aspartato Convertido a oxaloacetato por transaminao e a fumarato + pelo ciclo da uria. 4 Asparagina Por hidrlise, forma aspartato e NH . 4. Aminocidos que so convertidos a fumarato Tirosina Dos nove carbonos da tirosina, quatro so convertidos a fumarato, quatro a acetoacetato e um a CO2. FenilalaninaConvertida a tirosina por uma oxidao irreversvel, catalisada por fenilalanina hidroxilase. 5. Aminocidos que so convertidos a succinil-CoA 30

Os aminocidos que produzem succinil-CoA so inicialmente convertidos a propionil-CoA que tambm produzida na oxidao de cidos graxos com nmero mpar de carbonos. DOENAS HEREDITRIAS DO METABOLISMO DE AMINOCIDOS Um grande nmero de doenas hereditrias resultantes de defeitos enzimticos foi descrito no homem. Estas doenas so geralmente raras e transmitidas por genes autossmicos recessivos. Em indivduos homozigotos, a atividade enzimtica pode apresentar-se alterada (KM ou VMAX modificados) ou estar ausente: os heterozigotos no manifestam a doena, pois um alelo normal determina sntese suficiente de enzima. As doenas hereditrias do metabolismo de aminocidos (so conhecidas mais de 100) constituem a maioria das doenas hereditrias metablicas conhecidas, refletindo o grande nmero de vias que compe o metabolismo de aminocidos. A conseqncia direta da deficincia enzimtica o acmulo de um metablito, freqentemente excretado na urina. O diagnstico feito pela dosagem do metablito acumulado no sangue ou na urina ou alternativamente por dosagem da enzima em clulas (fibroblastos) cultivadas de fcil obteno. Em alguns casos, s possvel dosar a enzima em clulas coletadas do lquido amnitico. A dosagem de enzima permite ainda identificar portadores da molstia, pois estes apresentam concentrao de enzima menor do que a de indivduos normais. Na molstia da urina em xarope de bordo, a deficincia da enzima responsvel pela descarboxilao oxidativa doa aminocidos ramificados (leucina, valina, isoleucina) ocasiona um acmulo desses aminocidos e de seus cetocidos, que conferem urina um odor semelhante ao do xarope de bordo. A acidemia isovalrica caracteriza-se por um excesso de cido isovalrico no sangue e na urina, devido ausncia da isovaleril-CoA desidrogenase, que participa apenas do metabolismo da leucina. Os indivduos afetados exalam um cheiro caracterstico de suor dos ps. O albinismo compreende um conjunto de sndromes caracterizadas por pigmentao deficientes da pele, cabelo e olhos, devido incapacidade de sintetizar melanina. A sntese de melanina inicia-se com a oxidao de tirosina, catalisada pela tirosinase, ausente no tipo clssica de albinismo. Com relao ao ciclo da uria, j foram descritos defeitos hereditrios causados por bloqueador parcial de cada uma das reaes do ciclo. A conseqncia sempre uma hiperamonemia que pode levar ao coma e morte, dada a alta toxidez da amnia, especialmente para o 31

sistema nervoso central. Nestes casos, o tratamento consiste na administrao de uma dieta pobre em protenas ou na substituio dos aminocidos essenciais da dieta pelos seus -cetocidos. SNTESE DE AMINOCIDOS Os diferentes organismos apresentam dependncia muito variada do meio ambiente no que se refere ao suprimento de aminocidos. Os vegetais superiores e vrias bactrias, como Escherichis coli independem de suprimento externo, j que so capazes de sintetizar todos os aminocidos o grupo amino obtido a partir de NH e a cadeia carbnica sintetizada a partir de carboidratos. O NH obtido por bactrias e plantas a partir do nitrognio atmosfrico ou de nitritos e nitratos presentes no solo. Bactrias e algas azuis promovem a reduo biolgica de N2 a NH, chamada fixao do nitrognio, realizada por um sistema enzimtico complexo, denominado nitrogenase, que utiliza NADPH como doador de eltrons e processa-se com grande consumo de ATP. A reao global do processo : A outra forma de obteno de NH a reduo de nitritos presentes no solo, pela nitrato redutase e nitrito redutase, enzimas presentes nos vegetais superiores e na maioria das bactrias. Os animais superiores so incapazes de utilizar o nitrognio atmosfrico ou o nitrognio contido em compostos inorgnicos, como nitritos e nitratos. Praticamente todo o nitrognio de que necessitam para sntese de seus compostos nitrogenados por outros organismos. O Homem s sintetiza 11 dos 20 aminocidos constituntes das protenas O processo de sntese proteica requer que estejam uma dada protena. Esta condio crtica, especialmente levando-se em conta dois fatos: nenhuma clula dispe de reservas de aminocidos e no so todos os aminocidos que podem ser sintetizados pelo organismo humano. Restam, portanto, apenas nove aminocidos que podem ser prontamente formados a partir de compostos intermedirios do metabolismo de carboidratos e lipdios. Estes nove aminocidos e os dois que so sintetizados a partir de aminocidos essenciais so chamados aminocidos no-essenciais, culos processos de sntese sero descritos a seguir. GLUTAMATO E GLUTAMINA A sntese de glutamato constitui a nica incorporao direta de nitrognio, a partir de NH, como grupo -amino de aminocido. Como se ver mais adiante, todas as outras snteses de aminocidos no32

essenciais utilizam-se de transaminaes, isto , transferncia de grupo a -amino, sempre a partir do grupo -amino do glutamato. A sntese de glutamato feita a aprtir de NH e -cetoglutarato, em uma reao catalisada pela glutamato deesidrogenase citoplasmtica que, em oposio enzima mitocondrial, utiliza NADP+ como coenzima> A glutamina sintetizada a partir de glutamato e NH, numa reao catalisada pela glutamina sintetase Note-se que, neste caso a incorporao de NH foi feita como um grupo amida, e portanto este nitrognio no pode ser utilizado para transaminaes. A glutamina tem um papel importante como veculo para o transporte de NH entre os diferentes rgos. Vrios tecidos so rocos em glutaminase, a coenzima que catalisa a hidrlise do grupo amida da glutamina: Glutamina + H2O Glutamato + NH
+ 4

ALANINA, ASPARTATO E ASPARAGINA Alanina e aspartato so obtidos a partir do esqueleto de carbono de piruvato e oxaloacetato respectivamente, e do grupo amino do glutamato. As transaminaes so catalisadas por alanina transaminase e aspartato transaminase. A asparagina sintetizada a partur de aspartato. O grupo ainda proveniente da glutamina e a transferncia catalisada pela asparagina sintetase : PROLINA A prolina tem todos os seus tomos de carbono de nitrognio provenientes do glutamato. Este aminocido convertido a um semialdedo, em uma reao complexa, dependene de ATP. A eliminao de H2O d o primeiro composto cclico a 1 pirrolina 5-carboxilato, que, novamente por reduo, catalisada pela pirrolina carboxilato redutase origina prolina: SERINA, GLIGINA E CISTENA A serina origina-se de 3-fosfoglicerato, um intermedirio da via glicoltica, atravs de: uma reduo, catalisada pela fosfoglicerato desidrogenase; uma transaminao, catalisada pela fosfoserina transaminase, e, finalmente, uma hidrlise do grupo fosfato, catalisada pela fosfoserina fosfatase: A sntese da glicina, em mamferos, ocorre fundamentalmente, a partir de serina, atravs da trasnferncia de um de seus tomos de carbono para o tetraidrofolato, catalisada pela serina hidroximetil transferase, uma enzima que utiliza piridoxal fosfato como coenzima: 33

Serina + Ter=traidrofolato

Metilenotetraidrofolato + Glicina

Como a reao reversvel, constitui tambm uma via de sntese de serina a partir de glicina. A cistena sintetizada a partir de serina e metionina, por uma srie de reaes cujo efeito lquido a substituio do oxignio da hidroxila da serina por enxofre, proveniente da metionina.

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