‫שיעור ‪22.5.

08 - 8‬‬
‫‪1‬‬
‫מיון ומבנה נגיפים‬
‫הנגיפים הם אורגניזמים קטנים ביותר‪ ,‬אשר מסוגלים להתרבות אך תלויים בצורה מוחלטת בפונדקאי‬
‫ לצורך אספקת אנרגיה‪ ,‬רפליקציה של ה‪ DNA -‬וסינתזה של חלבון‪ .‬קיים דיון בשאלה האם נגיף הוא‬‫צורת חיים? כיום‪ ,‬התאוריה היא שאנחנו לא מסוגלים ליצור חיים‪ ,‬בעוד שניתן ליצור וירוסים במעבדה‬
‫באמצעות סינתזת ‪ .DNA‬בנוסף‪ ,‬לוירוסים אין יכולת מטבוליזם עצמית‪ ,‬הם לא יכולים להתרבות ללא‬
‫תלות בגורמים אחרים ‪ -‬הוא לא מסוגל לשמור בכוחות עצמו על הומיאוסטזיס‪ .‬מצד שני‪ ,‬הוירוס הוא‬
‫בעל יכולת הורשה והוא תלוי בתנאים סביבתיים )היכולת שלו להתרבות תלויה ביכולת של התא(‪ .‬כך‪,‬‬
‫אנחנו לא מגדירים את הנגיף כצורת חיים אלא כאורגניזם בעל יכולת הכפלה‪.‬‬
‫הנגיפים יכולים להיות טפילים של כל היצורים החיים )מחיידק ועד אדם(‪ ,‬והם מתאימים את עצמם‬
‫למאכסן אותו הם מדביקים‪ .‬יכולת ההתרבות והשינוי של הוירוס מסיביים ביותר ‪ -‬למעשה‪ ,‬קיימים‬
‫מנגנונים מולקולריים בגנום של הנגיף שתפקידם לשנות את הגנום תוך כדי קיום הנגיף‪ .‬אסטרטגיית‬
‫הפעולה היא ליצור כמות עצומה של נגיפים בחולה )‪ 1013-1017‬ביום(‪ ,‬מתוכם רק אחוז קטן צריך‬
‫להיות מדביק ופורה‪ ,‬ולכן הם יכולים להשתנות בצורה מהירה ביותר‪.‬‬
‫הגוף שלנו מנסה להתמודד עם נגיפים באמצעות התגובה הטבעית שלו ומערכת החיסון‪ .‬הנגיף‪,‬‬
‫כאסטרטגיית קיום‪ ,‬לא מעוניין להרוג את המאכסן )בו הוא תלוי( ולכן יכול להיווצר מצב של זיהום א‪-‬‬
‫סימפטומטי בחיידקים ‪ -‬למשל בנגיפים מסוג ‪ herpes virus‬אשר מדביקים כמעט את כולנו אך לא‬
‫גורמים לסימפטומים‪ .‬רק כניסה של הוירוס לנישות חדשות בגוף או התרבות מעבר לרמה כלשהי‬
‫יביאו לכשל ההתמודדות של מערכת החיסון עם הוירוס ולמחלה‪.‬‬
‫היכולת שלנו לחסל וירוסים באמצעות תרופות וחיסונים יצרה שני מצבים ‪ -‬מצד אחד קיימים וירוסים‬
‫שאנחנו לא מודבקים בהם )למשל אבעבועות שחורות(‪ ,‬ומצד שני האבולוציה של הנגיף מושפעת מכך‬
‫ קיימת סלקציה של וירוסים שעמידים בפני הטיפול‪ .‬ההתמודדות עם בעית העמידות היא בתקופה‬‫של מספר מרכיבים שונים בנגיף במקביל ‪ -‬מה שמוריד את הסיכוי לפיתוח עמידות נגד שלושתם יחד‬
‫בזמן קצר‪.‬‬
‫מבנה הוירוסים‬
‫הוירוסים קטנים מאד ‪ -‬עשרות עד מאות ננומטרים‪ ,‬הגנום שלהם קטן והם מכילים כמות קטנה למדי‬
‫של חלבונים‪ .‬קיימים וירוסים קטנים מאד כמו ‪ coronaviruses‬לעומת וירוסים גדולים כמו הרפס‪,‬‬
‫ובכל מקרה אחת התכונות המרכזיות של מבנה הנגיפים היא היכולת שלהם למזער את התפקוד‬
‫שלהם ליחידות גנום קצרות למדי )לרוב כמה עשרות ‪.(KB‬‬
‫הנגיפים הם חומצת גרעין‪ ,‬אשר מוגנים ע"י מספר חלבונים ) ‪ ,capsid‬קופסית( ומכילים כמות‬
‫בסיסית של אנזימים‪ .‬המבנה הזה הוא ‪") nucleocapsid‬נגיף עירום"(‪ .‬קיימות שתי צורות של‬
‫קופסית ‪ -‬מבנים דמויי כדור בני ‪ 20‬פאות או מבנים סליליים‪ ,‬ובחלק הפנימי שלהם נמצאת חומצת‬
‫הגרעין‪ .‬בוירוסים מסויימים היחידה הבסיסית הזו עטופה במעטפת ממברנה בעלת מבנה של‬
‫ממברנה פלסמטית )היא נלקחת מתאי המאכסן( בה משובצים חלבונים של הנגיף ושיירים סוכריים ‪-‬‬
‫אלה הם נגיפים בעלי מעטפת‪.‬‬
‫המחקרים על מבנה הנגיפים מתבצעים באמצעות מיקרוסקופיה אלקטרונית‪ ,‬קריסטלוגרפיה וחיזוי‬
‫מבנה שלישוני של חלבון‪ .‬באמצעות שיטות אלה‪ ,‬אנחנו יכולים לקבוע בצורה מדוייקת היכן נמצא כל‬
‫אחד מחלבוני הנגיף‪ .‬מעבר לחשיבות המדעית שבחקר מבנה הנגיפים‪ ,‬המידע הזה מאפשר לנו‬
‫ללמוד על מנגנוני ההדבקה של הנגיף‪.‬‬
‫ה‪capsid -‬‬
‫תפקיד ה‪ capsid -‬הוא להגן על חומצת הגרעין של הנגיף ‪ -‬אשר נמצא בסביבה עויינת הן מחוץ‬
‫למאכסן ובתוכו‪ .‬פגיעה של גורם כלשהו בחומצת הגרעין תמנע מהוירוס להתרבות‪ .‬בין התופעות‬
‫שיכולות לפגוע בגנום של הנגיף קיימות תופעות פיסיקליות )כמו שבירה(‪ ,‬מכאניות )שחיקה(‪,‬‬
‫מודיפיקציות )כתוצאה מקרינה למשל(‪ ,‬תהליכים שונים שמאכסן שתפקידם לפרק את הנגיף ועוד‪.‬‬
‫אחת התכונות החשובות של מבנה ה‪ capsid -‬היא סימטריה ‪ -‬החזרה על אותה היחידה שוב ושוב‬
‫מאפשרת חיסכון בגנים‪ ,‬והוירוס מצליח ליצור מבנה גמיש וקשיח אשר בנוי משלושה חלבונים בלבד‬
‫שיוצרים יחידת מבנה בסיסית‪ ,‬אשר מתווה את גודל הנגיף‪ .‬באופן עקרוני‪ ,‬נגיפי ‪ RNA‬יוצרים מבנה‬
‫סלילי בעוד שנגיפי ‪ DNA‬יוצרים מבנים גדולים ומורכבים יותר )לרוב כדוריים(‪.‬‬
‫המבנים בעלי ‪ 20‬הפאות בהם נמצאים נגיפים מורכבים יחסית )ונגיפי ‪ (DNA‬סימטריים בכמה צירים‪.‬‬
‫הם מורכבים משלושה חלבונים ‪ - VP1,VP2,VP3 -‬אשר יכולים להשתלב זה בזה ליצירת יחידה‬
‫בסיסית ) ‪ .capsomer‬האפיניות בין היחידות גבוהה מאד ותהליך ההרכבה שלהן לא דורש אנזימים ‪-‬‬

‫שיעור ‪22.5.08 - 8‬‬
‫‪2‬‬
‫חסכון בגנים(‪ .‬בשלב הראשון‪ ,‬שלושת החלבונים יוצרים מבנה בסיסי משולש‪ ,‬אשר בשלב הבא נקשר‬
‫למשולשים נוספים ליצירת מבנה של פירמידה‪ .‬הפירמידות נקשרות זו לזו לקבלת המבנה הסופי של‬
‫גוף בן ‪ 20‬פאות‪.‬‬
‫תכונה חשובה של ה‪ capsid -‬היא היכולת להתפרק כאשר הוא נכנס לתא )מאחר שהמטרה היא‬
‫לחשוף את חומצת הגרעין שלו כדי שיוכל לעבור שעתוק( ‪ -‬ה‪ pH -‬החומצי באנדוזום יכול להביא‬
‫לאבדן קשיחות ה‪ capsid -‬ולאפשר יציאה של חומצת הגרעין‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬חלבונים שונים על‬
‫הקופסית בעלי היכולת להשפיע על פעילויות שונות בתא )בעיקר בנגיפי ‪ .(DNA‬בנגיפים ערומים קיים‬
‫תפקיד נוסף ל‪ - capsid -‬החלבונים בו משמשים כרצפטורים אשר נקשרים לתא המאכסן במהלך‬
‫ההדבקה )ותאים בוקטור‪ ,‬אם קיים(‪.‬‬
‫נגיפים ערומים עמידים יותר לסביבה החיצונית ‪ -‬בהיבטים של שינויי טמפרטורה‪ ,‬חומציות‪,‬‬
‫התמודדות עם פרוטאזות ודטרגנטים והתייבשות‪ .‬המשמעות הפתוגנית ישירה ‪ -‬וירוסים ללא מעטפת‬
‫שורדים בצורה טובה יותר בסביבה החיצונית וההדבקה שלהם יעילה יותר‪ ,‬בעוד שנגיפים בעלי‬
‫ממברנה זקוקים ללחות שתשמור עליהם ‪ -‬הם מתמודדים עם חוסר העמידות באמצעות כניסה‬
‫לתאים‪ .‬נגיפים ערומים צריכים להרוג את המאכסן בכדי לשחרר וירוסים בוגרים‪ .‬תגובה הומורלית‬
‫מספיקה לחסלם‪ .‬לעומתם‪ ,‬נגיפים בעלי מעטפת לא יכולים לשרוד במע' העיכול‪ ,‬לא הורגים את‬
‫המאכסן כדי להתפשט ונדרשות הן תגובה הומורלית והן תגובה תאית לחסלם‪.‬‬
‫קישור לתאים‬
‫הנגיפים צריכים להיקשר באופן ספציפי לתאים‪ ,‬באמצעות מבנה שיכיר באפיניות גבוהה חלבונים‬
‫יחודיים בתא )קיימים נגיפים שנקשרים לחלבונים יחודיים לתא ספציפי ]למשל ‪ HIV‬ו‪ CD4-‬על תאי‬
‫‪ [T‬וכאלה שנקשרים למספר סוגי תאים ]למשל שפעת[ (‪ .‬הספציפיות של הנגיף לתאים מסויימים‬
‫מכונה ‪.trophism‬‬
‫לצורך הקישור‪ ,‬המבנה הויראלי הזה צריך להיות שמור )אחרת הוא לא יוכל להמשיך להיקשר לחלבון‬
‫השמור על התא( ‪ -‬משמעות הדבר היא שהוא יכול לשמש כאנטיגן שיזוהה ע"י מערכת החיסון‪,‬‬
‫והימצאות אזור כזה בנגיף היא נקודת תורפה‪ .‬על מנת להתמודד עם הבעיה‪ ,‬הנגיף יוצר )ב‪capsid -‬‬
‫או במעטפת אם יש( מבנה מרחבי צר )מעין קניון( שבעומקו נמצא האפיטופ ‪ -‬מולקולת נוגדן לא‬
‫תצליח להגיע אליו‪ ,‬אך הוירוס בוחר חלבונים בתא בעלי מבנה צר וארוך שיוכלו להגיע ולזהות את‬
‫האפיטופ לצורך הקישור‪ .‬בשולי המבנה העמוק קיים אזור היפר‪-‬וריאבילי ‪ -‬אשר נגיש לנוגדנים אך‬
‫משתנה כל הזמן‪ .‬באופן עקרוני‪ ,‬אזור הרצפטור השמור )העמוק( מכיל יותר ‪ ,AT‬והשוליים מכילים‬
‫יותר ‪) GC‬רצפים שנוטים לעבור מוטציות(‪.‬‬
‫החלבון אליו הנגיף נקשר צריך ‪ -‬מעבר לדרישות המבניות ‪ -‬להיות חשוב לתפקוד התא‪ ,‬אחרת התא‬
‫יפטר ממנו ובכך ישיג חסינות‪ .‬לרוב‪ ,‬נבחרים חלבונים שמוטציות באתר הקישור לנגיף יפגעו‬
‫משמעותית בתפקודם‪.‬‬
‫הגנום הנגיפי‬
‫באופן עקרוני‪ ,‬הגנום הנגיפי כולל חלבונים שיחודיים לנגיף ולא נמצאים במאכסן‪ .‬אלה יכולים להיות‬
‫אנזימים שאחראים לשעתוק הנגיף )בעיקר כשהוא שונה ממה שמתרחש בתא‪ ,‬למשל ‪RNA‬‬
‫‪ ;(dependent RNA polymerase‬אנזימים שמעכבים חלבונים שמגנים על התא; פרוטאזות‬
‫שחותכות את החלבון הנגיפי ליחידות פעילות קטנות יותר ועוד‪ .‬פעילות נוספת אופיינית לנגיפים היא‬
‫עיכוב סינתזה של מאקרומולקולות וגיוס התהליכים התאיים בלעדית לצורך הנגיף ‪ -‬הנגיף לא יכול‬
‫לעכב לחלוטין את הסינתזה )כי הוא זקוק לה גם(‪ ,‬אך הוא הורס ‪ mRNA‬תאי מבלי להרוס ‪mRNA‬‬
‫נגיפי‪ ,‬או הורס את תהליך השעתוק התאי ומקודד לתהליך כזה בעצמו‪ .‬נגיפים אחרים נוקטים‬
‫באסטרטגיה של הגברת תהליכי הסינתזה והחלוקה של התא עצמו ‪ -‬יכולים להביא להכפלת ‪DNA‬‬
‫לא מדוייקת ולהתמרה סרטנית‪ .‬הבנה של החלבונים הללו‪ ,‬אשר מקודדים על גבי הגנום הנגיפי ‪-‬‬
‫חשובה על מנת להבין את הדרכים להילחם בנגיף‪.‬‬
‫אחד המנגנונים בהם הוירוסים ממזערים את גודל הגנום שלהם היא היכולת של חלבונים ויראליים‬
‫לבצע יותר מתפקיד אחד‪ .‬חלבוני המעטפת למשל‪ ,‬מבצעים מעבר לתפקיד המבני גם תפקיד של‬
‫רצפטור‪ ,‬ולעיתים הם בעלי תפקיד במודיפיקציה של פעילויות בתא‪ .‬ככל שהנגיפים קטנים יותר‪ ,‬כך‬
‫הפעילות של כל חלבון משמעותית יותר‪ ,‬בעוד שבנגיפים גדולים יותר קיימת התמחות של חלבונים‬
‫בתפקידים ספציפיים‪.‬‬
‫תכונות של גנום נגיפי‪ :‬הגנום הנגיפי יכול להיות ‪ DNA‬או ‪ ,RNA‬ובכל אחד מהמקרים חד או דו גדילי‪.‬‬
‫במקרה של גנום חד גדילי‪ ,‬הוא יכול להיות ב‪ (+ sense (strand -‬או ב‪,(- antisense (strand -‬‬
‫ליניארי או מעגלי‪ .‬קיימים וירוסים שמכילים יחידה אחת ארוכה של חומצת גרעין‪ ,‬ואחרים )לרוב וירוסי‬

‫שיעור ‪22.5.08 - 8‬‬
‫‪3‬‬
‫‪ (RNA‬מכילים מספר סגמנטים ‪ -‬הסגמנטים יכולים להתערבב עם אלה של וירוס אחר וליצור‬
‫היברידים‪.‬‬
‫הנגיפים מסוגלים ליצור כמה חלבונים מאותו גן במספר שיטות‪:‬‬
‫ ‪ :Alternative splicing‬אמנם בגנום הויראלי אין אינטרונים‪ ,‬אך הנגיף יכול להשתמש‬‫ביכולת של התא לבצע ‪ splicing‬על מנת לייצר כמה איזופורמים שונים של הגן באמצעות‬
‫דילוג על חלקים בו‪ .‬לדוגמא‪ ,‬החלבונים ‪ VP1‬ו‪ VP2 -‬נוצרים מאותו גן בתהליך של ‪.splicing‬‬
‫ ‪ :Frameshift‬הוירוס יכול להזיז את מסגרת הקריאה של הגן ‪ -‬באמצעות תחילת הקריאה‬‫באתר אחר או דילוג על נוקלאוטיד בודד במהלך השעתוק‪ .‬בניגוד ליצורים עילאיים יותר ‪-‬‬
‫‪ frameshift‬בנגיפים יכול ליצור חלבון מתפקד )ושונה( ‪ .‬ניתן להשפיע על מסגרת הקריאה גם‬
‫באמצעות תהליך ה‪) splicing -‬דילוג על מקטעים שאורכם לא מתחלק ב‪ .(3-‬פעמים רבות‬
‫קיים ‪ ORF‬נגיפי שמקודד לחלבון שהתפקיד שלו טרם ידוע לנו ‪ -‬מעריכים החלבונים הללו‬
‫הם בעיקר בעלי תפקיד רגולטורי )על התא(‪.‬‬
‫הנגיף משתמש במאכסן כדי לייצר חלבונים מחומצת הגרעין שלו‪ .‬לוירוסים שונים יש גנומים מסוגים‬
‫שונים ולכן אסטרטגיות שונות ליצירת ‪ ,mRNA‬אך ברגע שקיים ‪ mRNA‬בוגר‪ ,‬הוירוס משתמש‬
‫בריבוזומים ובאנזימים של התא לסינתזה של חלבונים נגיפיים ‪ -‬תהליך שתלוי בתא בלבד ודומה‬
‫לתהליך בחלבונים הומאניים‪.‬‬
‫מרכיבי הגנום‪ :‬הגנום הויראלי מקודד למספר נמוך של גנים ) ‪ 5-300‬גנים‪ - (5-250KB ,‬אשר‬
‫מקודדים לחלבונים ואנזימים‪ .‬בנוסף‪ ,‬קיימות על הגנום יחידות בקרה ‪ -‬פרומוטרים‪ ,‬אנהנסורים‬
‫אזורים שמאפשרים ‪ splicing‬ע"י המאכסן‪ ,‬ואזורי בקרה על תהליכי תרגום ושעתוק‪ .‬תפקיד יחידות‬
‫הבקרה הוא להתאים את התפקוד של הנגיף לתפקוד של התא ‪ -‬הנגיפים יכולים להפעיל ולכבות גנים‬
‫כפונקציה של הצורך שלהם באותו שלב ‪ -‬למשל כפונקציה של מצב הפרוליפרציה בתא‪ ,‬להורמונים‬
‫סטרואידיים )שמאפשרים חלוקה של החלוקה( ועוד‪ .‬פעולות כאלה נפוצות בעיקר בוירוסים‬
‫שמדביקים בצורה כרונית‪.‬‬
‫בוירוסים גדולים הגנים מסודרים בקלסטרים ) ‪ (clusters‬שכל אחד מהם מופיע בזמן מסויים ‪ -‬בשלב‬
‫מסויים בתהליך ההדבקה‪ .‬לדוגמא‪ ,‬וירוסים מסוג הרפס קיימים שלושה סוגים של גנים ‪ -‬מוקדמים‬
‫מאד )‪ ,(α‬מוקדמים )‪ (β‬ומאוחרים ) ‪ .(γ‬הגנים המוקדמים יותר אחראים על רגולציה של פעילות התא‬
‫וסינתזה של הגנום הויראלי‪ ,‬והמאוחרים קשורים לסינתזת חלבונים מבניים של הוירוס‪ .‬הקלסטרים‬
‫מאורגנים בצורה מסוגרת בגנום ולכל אחד מהם יש אזורים בפרומוטר שמופעלים ע"י גנים‬
‫מקלסטרים אחרים‪ :‬גנים מקבוצה ‪ ‬מעודדים סינתזה של גנים מ‪ β-‬אשר מעכבים אותם בחזרה;‬
‫גנים מקבוצה ‪ ‬מעודדים סינתזה של גנים מ‪ ;γ -‬וגנים מ‪ γ -‬מעכבים את שני הקלסטרים האחרים‪.‬‬
‫מטרת הרגולציה היא ליצור סדר בזמן ובמרחב שיאפשר לוירוס להדביק את המאכסן ‪ -‬הבקרה על‬
‫זמן הופעת הגן ומיקום החלבונים שיווצרו ממנו מוטבע ברצף של הגן‪.‬‬
‫קיימים מצבים בהם הוירוס מדביק את התא אך לא מבטא חלבונים ‪ -‬בשלבים האלה הוא מייצר‬
‫סדרה של ‪ mRNA‬יחודיים‪ .‬בשלב מסויים ‪ -‬מסיבות שלא ברורות לנו כיום ‪ -‬הוירוס יכול להפוך לפעיל‪.‬‬
‫בגנום הויראלי קיימים גם רצפים חוזרים שלא מקודדים לחלבון ‪ -‬יתכן שהם משמשים לרקומבינציה‬
‫בין וירוסים שונים ‪ -‬תהליך שמגדיל את הוריאביליות של הוירוסים ומאפשר יצירה של וירוסים חדשים‪.‬‬
‫בנוסף‪ 12% ,‬מהגנום שלנו הם וירוסים שהתמקמו בו ומסוגלים לדלג בין אתרים שונים בגנום ‪ -‬יתכן‬
‫שיכולת הדילוג קשורה גם היא להימצאותם של רצפים חוזרים‪.‬‬
‫מעטפת הנגיף‬
‫המעטפת של הנגיף היא ממברנה של תאי המאכסן שלתוכה נכנסו חלבונים ויראליים‪ .‬תפקיד‬
‫המעטפת הוא להכיל רצפטורים שנקשרים לתאים‪ ,‬ולבצע פעולות שונות כמו הצמתה של תאים‬
‫שמקלה על הוירוסים להיכנס לתוך התא‪.‬‬
‫מיון נגיפים‬
‫קיימות שיטות שונות בהן אנחנו משתמשים כדי לזהות נגיפים‪ :‬ניתן לזהות פיסיקלית באמצעות‬
‫מיקרוסקופ‪ ,‬לסמן פלורסנטית חלבונים ויראליים‪ ,‬לחפש בגוף נוגדנים נגד הנגיף‪ ,‬לחפש את האפיטופ‬
‫של הנגיף )זיהוי באמצעות סרוטיפים שונים שיכולים להתאים לצורות וריאביליות שונות שלו(‪ ,‬לרצף‬
‫את הנגיף לאחר הגברה ב‪ PCR -‬או ‪) RT-PCR‬לנגיפי ‪ - (RNA‬הרצף מאפשר לנו לנחש איזה‬
‫חלבונים הוירוס מייצר‪ ,‬ולבחון קרבה שלו לוירוסים מוכרים אחרים‪.‬‬

‫שיעור ‪22.5.08 - 8‬‬
‫‪4‬‬
‫‪-‬‬

‫‬‫‬‫‪-‬‬

‫סיווג לפי גנום‪ :‬קיימות מספר צורות בהן יכול להופיע הגנום הויראלי‪ DNA .1 :‬דו גדילי; ‪.2‬‬
‫‪ DNA‬חד גדילי; ‪ RNA .3‬דו גדילי; ‪ .4‬וירוסי ‪ RNA‬חד גדילי ב‪) + strand -‬זהה לרצף ה‪-‬‬
‫‪ .mRNA); 5‬וירוסי ‪ RNA‬חד גדילי ב‪ ;- strand -‬ו‪ .6 -‬וירוסים שהופכים את הגנום שלהם מ‪-‬‬
‫‪ RNA‬ל‪ DNA -‬ולאחר מכן עוברים שעתוק ) ‪.(retro-viruses‬‬
‫מיון לפי מבנה‪ :‬יש או אין מעטפת‪ ,‬סוג ה‪ capsid -‬וכו'‪.‬‬
‫מיון אימונולוגי‪ :‬על סמך הדטרמיננטה האנטיגנית )שהיא בעלת רצף מסויים( ‪ -‬בחינה מהו‬
‫הסרוטיפ שמזהה את הוירוס‪ .‬בעבר הזיהוי היה אימונולוגי בלבד‪ ,‬כיום אנחנו יודעים לחבר‬
‫את זה לרצף‪.‬‬
‫ריצוף‪ :‬הריצוף מהיר ביותר‪ ,‬ואינו תלוי בקיום תגובה של הגוף נגדו )כמו במיון אימונולוגי(‪.‬‬
‫ניתן לקבוע את אחוז ההומולוגיה בין הוירוס שאנחנו בודקים לבין וירוס מוכר ‪ -‬ובצורה כזו‬
‫לקבוע לאילו וירוסים מוכרים הוירוס שאנחנו בוחנים דומה ‪ -‬ולשייך אותו לקבוצות‪ .‬ההבדלים‬
‫בין וירוסים ששייכים לאותה קבוצה מייצגים את השינויים בדטרמיננטות האנטיגניות‪.‬‬
‫החלוקה של וירוסים למשפחות בצורה כזו תורמת ידע גם על הפתוגניות של הגוף ‪ -‬קרבה‬
‫ברצף משמעותה קרבה בפתוגניות של הנגיף‪.‬‬

‬לאחר מכן פלטו ובשלב הבא עליה‬ ‫מתונה יותר בכמות הנגיף ועוד פלטו )העליה השניה מתונה יותר כשהנגיף נשאר באותו האתר ‪ -‬כי‬ ‫יש ירידה במספר התאים שהוירוס יכול להדביק ‪ -‬חלקם כבר הודבקו(‪ .‬והתקופה הלטנטית היא‬ ‫משך הזמן מהדבקה ועד שניתן לראות מחוץ לתא וירוסים )שיצאו מהתאים(‪ Burst size .‬ראשית‪ .‬התקופה הלטנטית יכולה להיות ארוכה מאד )אפילו מספר שנים(‪.‬במקרים רבים‪ .‬‬ ‫השלבים הראשונים של הבנת התהליכים הללו נעשו בתרביות רקמה בהן נבדק קצב גדילת הנגיף‬ ‫ביחס לזמן‪ .‬‬ ‫והתקופה המאוחרת היא מרגע תחילת סינתזת הגנום הנגיפי ולאחר מכן‪ .‬‬ ‫שלבי ההדבקה הנגיפית‬ ‫ההדבקה הנגיפים מחולקת ל‪ 10-‬שלבים שונים שמתוארים בשקף ‪.‬והתהליך הפיך ‪-‬‬ ‫הספיחה הזו לא מפעילה באופן מלא את תהליך הכניסה של הנגיף לתא‪ .‬על מנת לבדוק את התהליך‬ ‫בצורה מסודרת ההדבקה צריכה להיות סינכרונית )הנגיפים ידביקו את התאים באותו הזמן( ולא‬ ‫צריכה להיות הדבקה חוזרת‪ .‬הוא יוצר את האנזימים‬ ‫הראשוניים שלו שמאפשרים להגביר סינתזה של נגיף וירידה בסינתזה של חלבונים אנושיים‪ .‬כשעושים ניסוי כזה ניתן לראות שני קבועי זמן‪ :‬ה‪eclipse period -‬‬ ‫)תקופת ליקוי( הוא משך הזמן מהוספת הוירוסים ועד תחילת ההדבקה‪ .‬וירוסים רבים מבצעים את‬ ‫ההדבקה השניונית שלהם באתר אחר‪ .‬פירוק‬ ‫הקופסית הוא באמצעות ירידה ביציבות מבנה הקופסית כתוצאה מה‪ .‬איחוי‬ ‫ממברנות וטרנסלוקציה‪.‬קיימים מבנים יחודיים על הנגיף שמזהים מבנים יחודיים על התא ומאפשרים את‬ ‫האינטראקציה ) ‪ .‬החלוקה )מבחינת בקרה(‬ ‫של גנים למוקדמים ומאוחרים היא בהתאם לתקופות הללו‪.‬‬ ‫הגדרות נוספות‪ :‬התקופה המוקדמת היא התהליכים שמתרחשים עד הסינתזה של הגנום הנגיפי‪.‬ומשתמש בתהליך כדי להשתחרר מהקפסולה ומהממברנה )אם‬ ‫יש( ולהכניס את חומצת הגרעין לתא‪ .‬בשלב הבא‪ .‬‬ ‫אנדוציטוזה‪ :‬כתוצאה מהאינטראקציה בין החלבון הנגיפי לחלבון התאי ישנו שינוי‬ ‫‪.‬לאחר‬ ‫מכן הוא מסנתז חומצות גרעין וחלבונים ‪ -‬במשך כל התהליך הזה לא קיים נגיף בוגר שמסוגל‬ ‫להדביק‪ .‬‬ ‫אם כי לא תמיד התקופה הלטנטית מוחלטת )לעיתים לאורכה קיימת יצירה של כמות קטנה מאד של‬ ‫נגיפים שעל פי רוב לא מספיקה כדי להדביק אנשים(‪.‬לעיתים‪ .‬‬ ‫גורמים להדבקה יחידה באמצעות נטרול או חיתוך של הרצפטור לוירוס לאחר ההדבקה הראשונה‪.‫שיעור ‪22.‬‬ ‫חדירה‪ :‬חדירת הוירוס לתוך התא לאחר הקישור לממברנה היא בכמה שיטות‪ :‬אנדוציטוזה‪ .1‬‬ ‫במערך חלבונים בתא ליצירת ‪ coated pit‬שמצופה בחלבונים ‪ -‬הנגיף נכנס לוסיקולה בתא‪.‬בשלב האחרון הרכיבים השונים של הנגיף מורכבים לנגיף חדש שיכול לצאת החוצה‬ ‫מהתאים ולהדביק תא אחר‪ .‬המערכת הזו מאוקטבת ב‪ pH -‬חומצי שמאפשר לעשות‬ ‫אקטיבציה של המערכת ‪ -‬בתנאים לא חומציים לא תתאפשר השלמה של התהליך‪ .8‬‬ ‫‪5‬‬ ‫התרבות של נגיפים‬ ‫אלה הם התהליכים מהרגע שבו הנגיף מדביק את התא ועד שהוא יוצא להדביק תאים אחרים‪.‬ניתן לנטרל אותה ע"י יונים חיוביים‪ .‬השלב האחרון או לפני האחרון‬ ‫בתהליך כרוך באיחוי של ממברנה הנגיף עם הממברנה של האנדוזום ‪ -‬ע"י חלבונים‬ ‫שמצויים בתא או חלבונים נגיפיים‪ .‬הנגיף יוצר את עצמי מחדש בתוך התא‪ .(trophism‬קיימים נגיפים שנקשרים לתאים מסוגים מסויימים בשלבים פיסיולוגיים‬ ‫מסויימים‪ .5.(6‬ניתן לראות עליה בכמות הנגיף‪ .‬ונגיפים אחרים יכולים להיקשר לסוגים שונים ורבים של תאים‪ .9‬‬ ‫אינטראקציה בין הנגיף לבין התא‪ :‬מתרחשת בשני שלבים ‪ -‬השלב הראשון הוא אינטראקציה‬ ‫חשמלית באפיניות נמוכה בין הנגיף לתא‪ .‬‬ ‫במהלך התקופה הלטנטית‪ .‬כדי לעשות ניסוי כזה יש צורך בוירוס אינפקטיבי ורקמה‪ .‬הנגיף מנצל בתא מולקולות קריטיות שהתא לא יכול‬ ‫לוותר עליהן ובעלות מבנים מוגדרים ‪ -‬בעיקר גליקופרוטאינים ופוספוליפידים‪ .‬בדומה לרצפטורים תאיים הוא עובר שלבים שונים של מטורציה ואסוציאציה עם‬ ‫מערכת האנדוזום‪-‬ליזוזום‪ .‬הרצפטור של הנגיף מכיל קניון עמוק יחסית שמתאים לחלבונים בולטים‬ ‫)ומטרתו למנוע קישור של נוגדנים לרצפטור(‪ .‬סוג הפעילות תלוי בסוג‬ ‫הרצפטור של הנגיף‪ .‬קיימת‬ ‫אינטראקציה בין רצפטור תאי לבין ליגאנד על הנגיף ‪ -‬זהו תהליך חשוב משום שהוא קובע איזה נגיף‬ ‫יכנס לאיזה סוג תא‪ .‬תרופות רבות אנטי‪-‬‬ ‫נגיפיות )למשל נגד ‪ (HIV‬היו מכוונות לפגיעה בתהליך הקישור בין הרצפטור לנגיף ‪ -‬הסתבר‬ ‫שהאינטראקציה מורכבת יותר והיעילות של התרופות הללו לא גבוהה במיוחד‪.‬שלעיתים רבות הוא זה שהדבקה בו גורמת לסימפטומים‬ ‫המשמעותיים של המחלה‪.‬‬ ‫לאחר מכן‪ .08 .pH -‬וקיימים מחקרים‬ .‬טכנית‪.‬‬ ‫בהדבקה רב שלבית )שקף ‪ .‬‬ ‫התקופה הלטנטית היא למעשה משך הזמן מרגע ההידבקות במחלה ועד השלב שבו אדם יכול‬ ‫להדביק אנשים אחרים‪ .‬התהליכים הללו מושפעים ביותר מסוג חומצת הגרעין שיש לנגיף‪.‬הוא מספר‬ ‫הוירוסים החדשים שנוצרו ‪ -‬שמאפשר לנו לדעת כמה וירוסים יכולים להיווצר בתא אחד‪ .

‬בכל מקרה‪ .‬מתקיים שכפול של ה‪ DNA -‬הנגיפי באמצעות ‪DNA dependent‬‬ ‫‪ .pore‬חלק מהחלבונים הנגיפיים מסוגלים להכיל ‪ NLS‬כאלה או להימצא באסוציאציה עם חלבונים‬ ‫שמכילים סיגנלים כאלה‪ . וגנים מאוחרים שהם בעיקר גנים מבניים‪ .polymerase‬ולאחר מכן התהליך ממשיך באופן דומה‪ .‬‬ ‫סינתזה של מאקרומולקולות‪ :‬שלב זה )שהוא למעשה כמה שלבים לפי הרשימה שמופיעה במצגת(‬ ‫כולל את ביטוי הגנים הנגיפיים‪ .‬מלבד הפעילות של ‪) reverse transcriptase‬שמפרה את הדוגמה(‪.‬תהליכי הבקרה עליהם והשפעה על סינתזה של מאקרומולקולות‬ ‫תאיות‪ .DNA polymerase‬ואז מבוטא הגנום הנגיפי ליצירת חלבונים מבניים של הנגיף‪ .‬שמתאחה עם ממברנות של תאים סמוכים ליצירת‬ ‫מבנה מרובה גרעינים ‪ -‬סינסיציום‪ .3‬‬ ‫היפוך של הממברנה והנגיף מופיע בחלקה הפנימי‪ .‬‬ ‫איחוי ממברנות‪ :‬זהו איחוי של ממברנת התא עם ממברנת הנגיף ללא מנגנון‬ ‫‪.2‬‬ ‫האנדוזום‪ .‬הגנים המוקדמים‬ ‫הם פרוטאזות או חלבונים שמאקטבים פרוטאזות‪ .mRNA‬וממנו נוצרים‬ ‫‬‫החלבונים הרגולטוריים שמשפיעים על תהליך הסינתזה של ה‪ DNA -‬הנגיפי )‪early‬‬ ‫‪ .‬ולאחר מכן ביטוי של גנים מבניים והרכבה של‬ ‫הנגיף‪.‬במבנה כזה‪ .‫שיעור ‪22.‬‬ ‫נגיפי ‪ dsDNA‬יכולים להשתמש בפולימרז התאי‪ .‬בצורה כזו הנגיף יכול להביא ליצירת סינסיציום של תאים ‪-‬‬ ‫חלבון ‪ F‬בנגיף מסוגל להביא לאיחוי בין ממברנת הנגיף לממברנת התא‪ .08 .‬‬ .‬בתוך הציטופלסמה‪.‬‬ ‫התהליך יכול להתקיים בנגיפים בעלי או חסרי מעטפת‪.‬ברגע שהנגיף נכנס‬ ‫לתא‪ .‬על פי רוב ההדבקה‬ ‫בנגיף מביאה לירידה בסינתזת מולקולות תאיות ועליה סינתזת מולקולות של הנגיף ביחסית לתא לא‬ ‫מודבק ‪ -‬בעבר חשבו שהנגיף חוסם לחלוטין את הסינתזה התאית ומתחיל לבצע סינתזה נגיפית‬ ‫בלבד‪ .‬כאשר באופן עקרוני היא מתבצעת לפי הדוגמה המרכזית )‬ ‫‪ DNA  RNA ‬חלבון(‪ .(proteins‬לאחר מכן‪ .‬הרס ‪mRNA‬‬ ‫תאי ולעיתים נדירות תהליכים הפוכים של הגברת חלוקת התא‪ .‬אשר מביאים לעיכוב התרגום התאי‪ .‬‬ ‫תהליכי ביטוי הגנים הנגיפיים מתחלקים לביטוי גנים מוקדמים )‪ .‬מאחר שתהליך היצירה של ‪ dsDNA‬כרוך בהעתקה כלשהי של הגנום‪.‬‬ ‫‪ :ssDNA‬ה‪ ssDNA -‬הופך ל‪ dsDNA -‬באמצעות ‪DNA dependent DNA‬‬ ‫‬‫‪ .‬תהליך‬ ‫כזה מתרחש בנגיפים בעלי מעטפת בלבד‪.‬בסוף התהליך הממברנה הנגיפית מתאחה עם ממברנת‬ ‫התא והוירוס משתחרר לתא‪ .(early proteins‬גנים רגולטוריים‬ ‫שדרושים לתהליכי ההכפלה של הנגיף .‬הנגיף יכול להתרבות בצורה משמעותית‬ ‫יותר )יש יותר גרעינים( כאשר חשיפת מערכת כזו למערכת האימונית נמוכה יותר‪ .‬אך כיום ידוע שמדובר בבקרה אינדיווידואלית שמאפשרת שיתוק של מערכות שהנגיף לא זקוק‬ ‫להן ותחזוקה של מערכות שהוא צריך כדי להתרבות‪.‬שמתבצע ב‪ pH -‬נורמלי‪ .‬ואם מגביר את הסינתזה הוא יכול לגרום להתמרה סרטנית‪ .‬לאחר ביטוי‬ ‫הגנים המאוחרים מתרחשת סינתזה של גנום נגיפי‪ .‬‬ ‫השלת הקופסית ) ‪ :(uncoating‬התהליך מתבצע לרוב ב‪ pH -‬נמוך )במקרה של חדירה באנדוציטוזה ‪-‬‬ ‫בשלב ה‪ .‬החלבון עובר לממברנת התא עצמו‪ .‬השילוב של שלושת התהליכים הללו קובע את קצב ייצור הנגיף במקביל לפתוגניות שהוא‬ ‫משרה על התא ‪ -‬אם הנגיף פוגע בסינתזה של מאקרומולקולות תאיות הוא יכול לגרום למוות של‬ ‫התא‪ .8‬‬ ‫‪6‬‬ ‫שטוענים שה‪ pH -‬החומצי מביא ליצירת תעלה דרכה יוצאת חומצת הגרעין אל הציטופלסמה‪.5.‬‬ ‫טרנסלוקציה‪ :‬זהו תהליך לא מובן לחלוטין ‪ -‬לאחר קישור הנגיף לממברנה קיים‬ ‫‪.‬תהליכי ‪ early‬ו‪ late -‬מעט פחות‬ ‫נבדלים במקרה הזה‪ .‬ולא צריכים להביא פולימרז משלהם )אם‬ ‫כי לרוב הם מביאים אותו בכל מקרה(‪.‬‬ ‫חדירה לגרעין‪ :‬חומר לא יכול להיכנס לממברנת הגרעין סתם כך ‪ -‬אלא קיימים ‪nuclear‬‬ ‫‪ (localization signals (NLS‬שמאפשרים ע"י רצף ספציפי בחלבונים כניסה לגרעין דרך ‪nuclear‬‬ ‫‪ .(late endosome -‬כאשר מנגנון הפירוק הוא דה‪-‬סטביליזציה של הקפסיד באמצעות‬ ‫שחרור ‪ M-proteins‬שקשרו בינו לבין הממברנה )אם יש(‪.‬במקרים רבים נוצר מבנה דמוי‬ ‫כרומוזום נגיפי כי יש כמות גדולה של חומצת גרעין נגיפי ‪ -‬עליה ברמות ה‪ DNA -‬הנגיפי‪ .‬‬ ‫סינתזת הגנום הנגיפי תלויה בסוג הגנום‪ .‬החלבונים‬ ‫הללו מורכבים מחדש ליצירת נגיף שיכול לבנות ממברנה ולצאת מהתא להדבקה נוספת‪.NLS‬אך התהליכים האלה מוכרים פחות‪.‬ובצורה כזו לבקר כניסה ויציאה של חומצת הגרעין )באסוציאציה לחלבונים ‪-‬‬ ‫תאיים או ויראליים( והחלבונים הנגיפיים אל תוך הגרעין‪ .‬‬ ‫ביטוי החלבונים לפי סוגי גנום שונים‪:‬‬ ‫‪ :dsDNA‬מתנהג בצורה דומה לגן תאי‪ :‬בשלב הראשון נוצר ‪ .‬קיימים גם מצבים של כניסת חומרים‬ ‫ויראליים לגרעין ללא ‪ .

08 .dsRNA‬‬ ‫שהתוצר שלו הוא יצירת אינטרפרון שמקפיא את התא המודבק ואת השכנים שלו‪ .‬לרוב‬ ‫לא קיים ‪ dsRNA‬חופשי בתא אלא הוא עובר אסוציאציה עם חלבונים שונים על מנת להקטין‬ ‫את המגע בינו לבין התא‪ .‬אינטראקציה עם חלבונים תאיים ויצירה של כמות גדולה‬ ‫של ‪.mRNA‬‬ .‬החלבונים המבניים הללו‬ ‫מורכבים יחד עם ממברנות תאיות וה‪ dsRNA -‬ליצירת מבנה של נגיף תוך‪-‬תאי לא בוגר‬ ‫שמגן על הגנום ובו מתבצעים שכפול הגנום ותהליכי השעתוק )גם במהלך השעתוק נוצר‬ ‫‪ RNA‬דו גדילי עליו יש להגן(‪ .5.‬ומכניס‬ ‫אותם למצב של ‪ .‬בשלב הראשון‪ .anti-viral state‬הקטנת הסינתזה של מאקרומולקולות נגיפיות‪ .polymerase‬אנזים שלא קיים בתא אנושי ולכן צריך להיות מובא ע"י הנגיף ‪ -‬לקבלת‬ ‫‪ early proteins‬שחלקם הם )באופן לא אופייני( חלבונים מבניים‪ .‬נוצר ‪ mRNA‬באמצעות ‪RNA dependent RNA‬‬ ‫‪ .‬המבנה המגן ) ‪ (viral replication complex‬מאפשר‬ ‫אסוציאציה של חלבונים ויראליים‪ .‫שיעור ‪22.‬לכן‪ .8‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪ :dsRNA‬ה‪ RNA -‬הדו גדילי מוכר ע"י התא כזר ‪ -‬התא מכיל מוניטורים לכמות ה‪-‬‬ ‫‬‫‪ dsRNA‬ותהליך העברת סיגנל משמעותי מאד שמתרחש בתא כשהוא מכיל ‪.

5.‬שלמרות שמכשולים‬ ‫שעומדים בפני הוירוסים האלה הם מצליחים להדביק ולגרום למחלות שונות‪ .mRNA -‬בנוסף למנגנונים נוספים‪.‬ההבדל המרכזי מול ‪ dsRNA‬הוא שההגנה על ה‪ dsRNA -‬צריכה להיות‬ ‫מהירה יותר ‪ -‬ה‪ ssRNA -‬יכול לבנות את הקומפלקס במשך זמן ארוך יותר מאחר שהוא לא‬ ‫מזוהה ישירות כזר )אלא רק בתהליכי השכפול(‪ .dsDNA‬אשר עובר‬ ‫אינטגרציה לתוך הגנום וממנו ממשיך להתנהג כמו כל גן אנושי אחר‪ .‬האנזים הוא ‪ .RNA dependent DNA polymerase‬שהיא פעילות אחת של ‪reverse‬‬ ‫‪ .mRNA‬נוצרים‬ ‫חלבונים רגולטוריים‪ .mRNA‬חלבונים רגולטוריים של הנגיף‪ .‬יש הרס‬ ‫שלו במהלך סינתזת ה‪ .(template -‬‬ ‫כמובן‪ .‬חלבונים תאיים וחלבונים ויראליים שיודעים‬ ‫לבודד ולזהות כיום‪ .‬תהליכי‬ ‫השעתוק והשכפול מתבצעים בקומפלקס הזה באופן מוחלט‪ .mRNA‬ובסופו של דבר‬ ‫חלבונים מבניים‪.mRNA -‬‬ ‫אולם קיימים חוקרים שטוענים שתהליך כזה לא מתקיים אלא נוצר ‪ replicated complex‬בו‬ ‫נוצר ‪ template‬שהוא סטרנד )‪.‬שבנוסף ל‪ RNA dependent RNA polymerase -‬שמביא הוירוס איתו‪ .‬בשלב הראשון הוא משלים את החסר ל‪.‬לאחר מכן יש יצירה נוספת של כמות גדולה של ‪ .‬אחד היתרונות‬ ‫של הוירוסים הללו הוא הוריאביליות הרבה שלהם‪ .8‬‬ ‫‪8‬‬ ‫התרבות של נגיפים‬ ‫סינתזת הגנום הנגיפי‬ ‫ ‪ .dependent RNA polymerase‬בשלב הראשון נוצרות כמויות קטנות של ‪ .‬חלקם משמשים ישירות כ‪.dsDNA‬דנ"א ד"ג לא שלם < רנ"א < דנ"א שלם‬ .‬חשוב לזכור‪ .ssDNA‬השלמה‪ :‬לאחר הרפליקציה )ע"י ‪ (DNA dependent DNA polymerase‬יש צורך‬‫לפרק את ה‪ DNA -‬הדו גדילי שנוצר ל‪ DNA -‬חד‪-‬גדילי‪ .‬אלה הם חלבונים הכרחיים לנגיף‬ ‫ עליו לארוז אותם איתו בתוך מערכת הקפסיד או המעטפת‪ .dsRNA‬המשך‪ :‬הוירוס צריך להביא איתו ‪ .(-‬עליו נוצרות כמויות גדולות של ‪ mRNA‬לבניית החלבונים‬ ‫הרגולטורים ולאחר מכן המבניים‪ .(+) ssRNA‬אשר במקום ליצור עותקים נוספים‬‫באמצעות ‪ RNA dependent RNA polymerase‬הם יוצרים ‪ .RNA dependent RNA polymerase‬הוא לא‬‫יכול להשתמש רק באנזימים של התא כדי לשכפל את עצמו‪ .DNA‬רוב וירוסי ה‪ ssDNA -‬לא מביאים אנזימים‬ ‫משלהם שמבצעים זאת( על מנת לפרק את אחד הגדילים )חלק מהוירוסים משתמשים רק‬ ‫בגדיל ‪ .‬הדבר מתבצע באמצעות אקסו‪-‬‬ ‫נוקלאזות )לרוב חלק מאנזימי תיקון ‪ .transcriptase‬מעבר לזה‪ .‬‬ ‫ ‪ :Retroviruses‬אלה הם וירוסים בצורת ‪ .‬אם וירוסים רבים מדביקים את התא‪ .‬‬ ‫ ‪ :(-) ssRNA‬בשלב הראשון צריך ליצור ‪ replicative form‬ב‪ (+) strand -‬באמצעות ‪RNA‬‬‫‪ .‬שהתהליכים כולם מתרחשים בתוך קומפלקס מגן שמורכב מחלבונים‬ ‫מבניים של הנגיף שמבוטאים כבר בשלב המוקדם‪ .‬ההפרדה בין שני הגדילים‬‫במקרה הזה נעשית ע"י אקסונוקלאזות ‪ -‬אין פירוק מלא של המערכת כנראה כי אחד הגדילים‬ ‫מוגן יותר ע"י הקומפלקס המגן ולכן לא מפורק גם הוא )והוא זה שמהווה את ה‪.dsDNA -‬‬ ‫מעתיק את עצמו ליצירת ‪ mRNA‬שזהה בגודלו ל‪ .DNA -‬ולאחר מכן משתמש בשתי‬ ‫הפעילויות של ‪ reverse transcriptase‬על מנת להפוך חזרה ל‪ ssDNA -‬ולאחר מכן ל‪-‬‬ ‫‪ .‬השלבים של ‪ dsRNA‬ו‪ (-) ssRNA -‬פחות נפוצים בצורה‬ ‫חופשית בתא מאחר שהם יציבים פחות‪ .‬לכן התהליכים הללו מתחשים בתוך מבנה מוגן )‬ ‫‪ (viral replication complex‬שמכיל ממברנה‪ .‬מאחר ש‪RNA dependent RNA -‬‬ ‫‪ polymerase‬יוצר יותר טעויות במהלך השכפול ‪ -‬בעיקר באזורים בוירוס שמועדים לכך‬ ‫)עשירים ב‪ GC -‬וכו'(‪.‬יש להבין‪ .‬‬ ‫ ‪ .‫שיעור ‪22.‬מסיבות לא ידועות יש‬ ‫התפרצות של הנגיף והוא מייצר מחדש ‪ mRNA‬שזהה לגנום הראשוני‪ .‬ו‪ RNA -‬גנומי שזהה לזה של‬ ‫הנגיף המקורי‪.‬יוצר חלבונים ויוצא מן‬ ‫התא‪ .+‬חלקם יכולים להשאיר את שניהם( וליצור את הגנום החד‪-‬גדילי של הנגיף‪.‬אפילו בחולה אחד(‪ .‬מאחר שגם בתהליך שעתוק על‬ ‫בסיס גדיל ‪ RNA‬נוצר ‪ RNA‬דו גדילי שמזוהה ע"י התא‪ .‬‬ ‫ ‪ :(+) ssRNA‬הוירוסים הללו זהים לחלוטין לוירוסי ‪ RNA‬למעט נושאי עיבוד ה‪RNA -‬‬‫‪ (splicing‬וכו'(‪ .‬‬ ‫ ‪ :DNA retrovirus‬אלה הם וירוסים שהגנום שלהם בתחילת התהליך הוא ‪ dsDNA‬מעגלי‬‫שמכיל אזור חד גדילי באתר מסויים‪ .‬הוא יכול לבצע פעילות של ‪DNA dependent DNA‬‬ ‫‪ polymerase‬על מנת להעתיק את הגדיל השני וליצור ‪ DNA‬דו גדילי )האנזים מכניס טעויות‬ ‫רבות וגורם לוריאביליות רבה בין הוירוסים‪ .‬מחלבונים תאיים ומממברנה‪ .‬לאחר האינטגרציה בגנום‬ ‫נוצרים שני סוגים של ‪ .08 .‬כיצד הסטרנד )‪ (-‬נהרס? בין השאר‪ .‬עליו לבטא‬ ‫במסגרת השעתוק המוקדם עוד אנזים )שמשמש למעשה גם לשעתוק וגם לשכפול הגנום‬ ‫הנגיפי(‪ .

‬‬ ‫אריזה‪ :‬בנגיפים ערומים ללא מעטפת רוב הבניה היא בעזרת האפיניות בין החלבונים ללא צורך‬ ‫בפעילות אנזימטית‪ .‬‬ ‫לפני שהריצוף היה נפוץ‪ .‬לדוגמא‪ :‬גנום ‪ RNA‬סגמנטרי ‪ -‬כיצד הנגיף יודע לבחור‬ ‫ולקשור רק סט אחד של כרומוזום )שמורכב מ‪ 7-8 -‬סגמנטים( אל האזור הממברנלי? התהליך לא‬ ‫ברור לנו עד הסוף כיום‪ .‬וחוסר רצון של הוירוס בקישור ליגאנדים או המשך ביצוע פונקציות של‬ ‫התא(‪ .‬אך היתה טענה שצריך להיווצר קומפלקס מסויים ורק הוא יוכל להיקשר‬ ‫ולהעטף‪.‬פעמים רבות‪ .‬רוב החיסונים האפקטיביים כיום‬ ‫מתבצעים ע"י וירוסים מוחלשים )וכמות המקרים בהם הוירוס המוחלש הופך לוירוס ‪ WT‬נמוכה למדי‪.capsid -‬הצורה שבה חומצת הגרעין נכלאת בתוך המבנים הללו לא ברורה‪ .‬הוירוסים הללו נפגשים כששני וירוסים שונים מדביקים‬ ‫את אותו התא ‪ -‬התהליך מתבצע בתאים‪.‬תהליך הרקומבינציה הקלאסית )כמו‬ ‫במיוזה( היא כשלוקחים שני וירוסים בעלי דרגת הומולוגיה גבוהה שעוברים תהליך רקומבינציה‬ ‫ליצירת וירוס בעל חלקים משני הוירוסים‪ .polyA tail‬לצורך הרכבת מערכת‬ ‫התרגום( ועד ליצירת ‪ mature spliced mRNA‬שמוכר ע"י הריבוזום‪ .‬מעבר להרכבת ה‪ .‬באזור הרקומבינציה מופיעים אזורי חזרות ‪-‬‬ ‫על מנת לאפשר היצמדות של האזורים בין וירוסים שונים וליצור את הגדילים החדשים )זוהי כנראה‬ ‫הסיבה לקיומם של האזורים החוזרים הללו(‪ .‬חומצות הגרעין‬ ‫מצטרפות ומצטברות אל המבנה הזה‪ .‬בשלב הבא‪ .‬וירוסי ה‪ DNA -‬מכניסים טעות בכל ‪ 108-1011‬בסיסים )בדומה‬ ‫לפולימרזות באדם(‪ .‬אך אין תהליכי תיקון‪ .‬‬ ‫המוטציות בוירוסים נובעות מגורמים רבים ‪ -‬חלק גדול מהן ספונטניות משום שהפולימרזות הויראליות‬ ‫מכניסות יותר טעויות מאשר פולימרזות באדם‪ .‬‬ ‫בוירוסים בעלי מעטפת התהליכים מורכבים יותר‪ .‬תדירות המוטציות של‬‫וירוסי ‪ RNA‬הן ב‪ 5-‬סדרי גודל יותר מאשר וירוסי ‪ .‬חלק קטן מה‪ mRNA -‬שנוצר‬ ‫מתורגמים בסופו של דבר לחלבון ‪ -‬בין השאר בתלות ברגולציה‪ .‬במבנה‬ ‫הסלילוני קיימת אינטראקציה מסודרת וברור יותר כיצד מבוצע הקישור בין ה‪ capsid -‬לבין חומצת‬ ‫הגרעין‪.‬‬ ‫הגנטיקה של הוירוסים‬ ‫אסטרטגיית הפעולה של וירוסים בנויה בצורה משמעותית על בסיס קצב ההשתנות של הנגיף‪ .‬אל החלבונים הויראליים מצטרפים חלבונים נוספים )‬ ‫‪ (matrix proteins‬שנקשרים לחלבונים הויראליים מהצד הציטופלסמטי‪ .mRNA‬מהשלב הזה‪ .‬ולא משתמשים בו במיוחד‪.‬‬ ‫אם כי עדיין קיימת(‪.‬זן הבר הוא מעין מיצוע של הוירוסים השונים‪ .‬אשר נקשרים זה לזה באפיניות גבוהה ויוצרים את הפרוטומר‬ ‫שממנו נוצר ה‪ .‬תהליכים נוספים הם תהליכי רקומבינציה ‪ -‬העברה פוריה של מקטעי‬ ‫חומצת גרעין בין שני אורגניזמים ‪ -‬התוצר יכיל את המידע הנדרש לפעילות של הוירוסים ‪ -‬תהליכים‬ ‫כאלה מתקיימים בנגיפים בתדירות גבוהה‪ .‬נוצרים חלבונים‪ .‬לפי הצורך ברגולציה על הגן( וכו'‪.‬במקום החלבונים הללו נכנסים לממברנה חלבוני מעטפת הנגיף ‪ -‬רובם בעלי אזור טרנס‪-‬‬ ‫ממברנלי‪ .‬‬ .8‬‬ ‫‪9‬‬ ‫בכל סוגי הוירוסים‪ .‬הכוח המניע לשינוי הגנטי‬ ‫הוא תהליך של מוטציות וסלקציה שמאפשרים הישרדות של וירוסים שמתאימים לנישה שהם מצויים‬ ‫בה ויכולים להתרבות בה‪ .‬הוריאביליות בין הוירוסים גבוהה פחות ממה‬ ‫שהיינו מצפים מאחר שרק מהוירוסים שנוצרים שורדים בסופו של דבר‪.‬להיות מותנית בגורמים סביבתיים )טמפרטורה‪ .‬בכל מקרה‪ .‬למשל‪ .capsid -‬הוירוס צריך לבצע כמה‬ ‫תהליכים על ממברנת התא ‪ -‬בשלב הראשון הוירוס מנקה את הממברנה מחלבונים תאיים )גם‬ ‫כתוצאה מבעיות של מקום‪ .‫שיעור ‪22.‬בחנו את הפנוטיפים שנוצרים כתוצאה מהמוטציה‪ :‬היא יכולה לא להשפיע‪.‬אך כיום‬ ‫קשה יותר ויותר להגדיר אותו )מאחר שמוכרות צורות רבות מאד(‪ .‬אך‬ ‫כנראה שהיא מתבצעת ע"י קישור חלבונים מסויימים בין מבנה ה‪ capsid -‬לפני שהוא מושלם לבין‬ ‫חומצת הגרעין ‪ -‬תהליך הקישור בין החלבונים השונים שבונים את ה‪ capsid -‬לא שלם עד כניסת‬ ‫חומצת הגרעין פנימה שמאפשרת שלב נוסף של מטורציה של המבנה ליצירת הוירוס השלם‪ .‬נוצר בסופו של דבר ‪ .‬לגרום לכך שהנגיף יהיה‬ ‫אלים יותר אך גם ליצור זן מוחלש ‪ -‬נגיפים מוחלשים משמשים לצורך חיסונים ‪ -‬מבצעים סלקציה‬ ‫מסודרת על מנת ליצור נגיפים שיכולים להתרבות אך הם מוחלשים‪ .‬באורך חיי ה‪) mRNA -‬שמשתנה‬ ‫בחלבונים שונים‪ .(pH .‬תפקיד הגנתי על ה‪ mRNA -‬וכנראה שגם העברה אל‬ ‫מחוץ לגרעין ו‪ initiation -‬של התרגום(‪ .‬וגורמים כימיקליים כמו קרצינוגנים שונים‪ .08 .DNA‬משום ש‪RNA dependent RNA -‬‬ ‫‪ polymerase‬והפעילויות השונות של ‪ reverse transcriptase‬הן פעילויות לא מדוייקות ‪low -‬‬ ‫‪) fidelity‬מוטציה כל ‪ 103-106‬בסיסים(‪ .‬ומופנים לממברנה ע"י מערכת מיון החלבונים )בגולג'י( ‪ -‬ככל הנראה יש אפיניות אל‬ ‫ממברנת התא הנקיה מחלבונים אנושיים‪ .‬‬ ‫להרוג את הנגיף‪ .‬קיימות גם מוטציות כתוצאה מגורמים חיצוניים‬ ‫ פיסיקליים כמו קרינת ‪ UV‬ורנטגן‪ .‬‬ ‫שחלוף גנטי בין חלקיקי נגיפים יוצר רמה נוספת של וריאביליות‪ .‬התהליך זהה לתהליך עיבוד ה‪RNA -‬‬ ‫כפי שמתקיים בתא ‪ -‬מטורציה‪) capping .‬פוליאדנילציה )הוספת ‪ .‬והיא‬ ‫זו שמונעת מאיתנו לפתח חיסונים מוצלחים למחלות כמו איידס או שפעת‪ .5.

‫שיעור ‪22.08 .‬סגמנטים שונים‬ ‫של שני וירוסים יכולים להתחבר יחד‪ .‬‬ .‬‬ ‫והומולוגיה של הסגמנטים זה עם זה )על מנת לא לאבד פעילות(‪ .‬התנאים הם הדבקה של שני הוירוסים את אותו התא‪.8‬‬ ‫‪10‬‬ ‫תהליך נוסף של ערבוב גנומים הוא ‪ .reassortment‬בוירוסים בעלי גנום סגמנטרי‪ .‬‬‫ליצירת גן היברידי‪.‬תופעה נוספת היא ‪Copy choice‬‬ ‫ בה פולימרז מתחיל לסנתז גן אחד וממשיך לסנתז את הגן הבא במסגרת תהליכי הרקומבינציה‪.5.

‬ה‪ pH -‬החומצי באנדוזום ) ‪ (pH=5‬מביא‬ ‫לאקטיבציה של תעלת הפרוטונים‪ .‬כל סגמנט מקודד לחלבון כלשהו‪.‬כל תת סוג של סוג ‪ A‬מכיל מספר גדול של ‪) strains‬זנים( שנבדלים זה מזה‬ ‫במוטציות נקודתיות‪ .‬וסוג ‪ C‬כמעט ולא גורם לסימפטומים‪.‬לאחר מכן שני אזורים חיצוניים ‪ HA-1 -‬ו‪ .‬שובר את הקשר בין הרצפטור לנגיף ואת המוקופוליסכרידים שמכסים את תאי האפיתל‬ ‫בצינור הנשימה ‪ -‬ומאפשר לנגיף להיכנס לתאים‪ . B‬או ‪(C‬‬ ‫בתוך הנגיף ניתן לראות את הגנום של הנגיף‪ .‬שפעול‬ ‫הנגיף דורש חיתוך פרוטאוליטי של החלבונים הללו בין ‪ HA-1‬ל‪.‬‬ ‫היא שפעת הונג‪-‬קונג‪ .‬במקביל לשכבה הליפידית‪ .‬אשר ניתק עם ירידת ה‪ pH-‬בנגיף‪ .‬הוא נכנס באמצעות אנדוציטוזה לקבלת ‪coated‬‬ ‫‪ pit‬עם וירוס בתוכו‪ .ssRNA (strand‬אשר מורכב מסגמנטים מעגליים כתוצאה מקיום‬ ‫אזורים קומפלמנטריים של ‪ 13‬נוקלאוטידים בקצוות של כל סגמנט‪ .‬כתוצאה מכך נוצר שינוי קונפורמציה ב‪ .‬ובסופו של דבר אזור הידרופילי שימצא בחלק הפנימי של הנגיף‪ .‬לאחר הדבקה‪.‬החלבונים ‪ M1‬ו‪ M2 -‬קובעים את סוג הנגיף )‪ A.‬חומצות הגרעין נכנסות לגרעין התא יחד עם הפולימרזות שהנגיף מכיל‪ .‬‬ ‫בנוסף לכל אלה‪ .strand‬שכל אחד מהם מקודד לחלבון ויראלי שונה‪ .HA-2-‬‬ ‫‪ .‬נוצר בין שני החלקים שלו קשר‬ ‫דיסולפידי‪ .‬ועוברות שעתוק‬ ‫ל‪ .‬כל גליקופרוטאין‬ ‫מכיל ‪ .receptor binding site‬וארבעה אפיטופים בהם חלים השינויים האנטיגניים )שתי מוטציות‬ ‫מספיקות ליצירת ‪ stain‬חדש(‪ .‬לתופעה קוראים המגלוטינציה‪.‬‬ ‫ומיתר ה‪ RNA -‬משועתקים שוב ‪ ssRNA‬מ‪ .HA -‬פנימית יותר‪ .‬וכתוצאה מכך כניסת פרוטונים לתוך הנגיף‪ .‬‬ ‫מבנה‪ :‬זנים חדשים ב‪ EM -‬הם בעלי צורה פילמנטית )באורך ‪ .8‬‬ ‫‪11‬‬ ‫‪Influenza‬‬ ‫משפחת נגיפי האינפלואנזה כוללת שלושה סוגים של נגיפים ) ‪ .(400nm‬וזני מעבדה יותר ספריים‬ ‫)קוטר של ‪ .‬ואשר אחראי לשינויים‬ ‫האנטיגניים )מוטציות נקודתיות ] ‪ [antigenic drift‬או שחלוף עם וירוסים אחרים ] ‪.‬שמופיע בצורת שמונה סגמנטים של ‪ssRNA‬‬ ‫‪ ((-) (antisense .‬בוירוסים ממשפחה זו‬ ‫מתאפשרת החלפה בין גנומים של תתי סוגים שונים ליצירת תתי סוגים חדשים שאינם מוכרים‬ ‫למערכת החיסון ‪ -‬וכתוצאה מכך פנדמיות‪ .HA-1‬זהו האזור אליו מתחבר הרצפטור התאי )שמכיל חומצה סיאלית(‪ .‬‬ ‫מתבטא ‪ hemagglutinin‬על התאים המודבקים ‪ -‬אשר יכול לספוח כדוריות דם אדומות של אדם‪.(-) strand -‬שכפול של הגנום הנגיפי‪.‬‬ ‫ובתוכה מעוגנים ה‪ spikes .‫שיעור ‪22.‬‬ ‫וקיימים סגמנטים שבאמצעות ‪ splicing‬נוצרים מהם שני חלבונים‪.HA-2‬לאחר ביקוע ‪ HA‬ע"י פרוטאזות )חוץ‪-‬תאיות של המאכסן(‪ .‬מבנה רצף החלבון‪ :‬בקצב ה‪-N -‬טרמינלי הוא מכיל ‪signal peptide‬‬ ‫שמכוון את הפפטיד אל הממברנה‪ .‬נמצא ‪ M1‬שהוא‬ ‫ה‪ matrix protein -‬של הנגיף שמקנה לו את הצורה והיציבות שלו )מעין קפסיד(‪ .‬הוא מכיל אפיטופים‪ .‬אין לה‬ ‫השפעה קלינית‪ .‬‬ ‫‪ :Neuroaminidase spike‬זוהי יחידה בעלת פעילות אנזימטית ‪ -‬חותכת את החומצה הסיאלית‬ ‫מהרצפטור‪ .‬סוג ‪ B‬נמצא בבני אדם בלבד ולכן לא קיימות פנדמיות‬ ‫שלו‪ .08 .(influenza A.‬וחודר אותו ואת‬ ‫הממברנה חלבון נוסף בשם ‪ M2‬שהוא תעלת פרוטונים )הומו‪-‬טטרמרית( שמאפשרת מעבר שלהם‬ ‫אל תוך הנגיף ופתוחה בסביבה חומצית‪ .([antigenic shift‬‬ ‫תפקיד נוסף הוא איחוי של מעטפת הוירוס עם הממברנה התאית במהלך החדירה‪ .‬‬ ‫הגנום הויראלי הוא כאמור ‪ (.(neuroaminidase (NA -‬למשל ‪ H1N1 -‬היא השפעת הספרדית‪H3N2 .‬ומאחר שהנגיף לא יוצר וירמיה‪ .‬‬ ‫בשלב הבא‪ .(+) strand -‬לחלק מה‪ RNA -‬החדש מוצמד ‪ Cap‬והוא משמש לתרגום חלבונים ויראליים חדשים‪.‬ובנוסף פולימרזות שבשלב‬ ‫ההתרבות הראשונית משעתקים את הסגמנטים הויראליים הללו‪ .‬שעושה ‪ initiation‬לשעתוק‪ .‬ו‪ PA-‬שעושה אלונגציה‪.‬ומעבר של חומצת הגרעין שלו אל הציטופלסמה של התא המודבק‬ ‫)הסביבה החומצית מאפשרת ניתוק של חומצת הגרעין של הנגיף מהחלבונים אליהם הן קשורות(‪. C‬כאשר סוג ‪A‬‬ ‫מחולק לתתי סוגים נוספים שנקבעים לפי גליקופרוטאינים אנטיגניים על מעטפת הנגיף ‪-‬‬ ‫‪ (hemagglutinin (HA‬ו‪ .‬מאחר שסוג ‪ A‬יכול להדביק הן בעלי חיים והן בני אדם‪ .‬תהליך זה מעודד‬ ‫שינוי קונפורמציה של ‪ HA-2‬שגורם לו להתאחות עם ממברנת האנדוזום ‪ -‬תהליך שמביא ל‪-‬‬ ‫‪ uncoating‬ופתיחה של הנגיף‪ .HA-2-‬אחריהם אזור‬ ‫הידרופובי )טרנסממברנלי(‪ .‬‬ ‫הדבקה‪ :‬לאחר קישור הנגיף לרצפטור על התאים‪ . B.‬‬ .(80-120mn‬הנגיף מכיל מעטפת חיצונית ליפידית דו שכבתית שהוא לוקח מהתא‪.‬‬ ‫‪ .‬בסוג ‪ C‬יש ‪ 7‬סגמנטים‪.NA -‬ו‪ .‬הנגיף מכיל שלושה קומפלקסים של פולימרז ‪ PB2 -‬שמוציא את ה‪ Cap -‬של תאים‬ ‫ומוסיף אותו ל‪ mRNA -‬הנגיפי‪ PB1 .‬‬ ‫חזיר ים ותרנגולת ‪ -‬התכונה הזו משמשת לזיהוי מעבדתי‪ .‬אשר עובר איחוי עם האדוזום‪ .‬משרה יצירת נוגדנים מנטרלים‬ ‫וביטוי של מערכת החיסון התאית‪.HA-2-‬מתגלה‬ ‫קצה הידרופובי שמאפשר לו להתאחות עם ממברנות אנדוזומליות‪.5.‬‬ ‫‪ :Hemagglutinin spike‬זהו טרימר של שלושה גליקופרוטאינים טרנסממברנליים‪ .

3-‬ואת ‪NA‬‬ ‫מסוגים ‪ 1‬ו‪ .‬‬ .7 .‬‬ ‫שפעת העופות‪ :‬ב‪ 97'-‬נדבקו בשפעת מסוג ‪ H5N1 17‬אנשים‪ .genetic drift -‬מוטציות נקודתיות שמביאות‬ ‫ליצירת ‪ strain‬חדש‪.‬וקיימים בעלי חיים )כמו חזירים( שיכולים להידבק בשני הוירוסים במקביל‪.‬הרצפטורים ל‪-‬‬ ‫‪ H5N1‬נמצאים עמוק יותר במערכת הנשימה ‪ -‬ולכן יהיה צורך בחשיפה משמעותית כדי שתתקיים‬ ‫הדבקה‪ .‬הושמדו שוב כל התרנגולות באזור‪ .‬לוויתנים וכלבי ים(‪ .‬הפרשת הנגיף היא בטיפות דרך הפה והאף‪.‬מסוג ‪9 .‬כיום‪ .1‬ו‪ .‬חזירים‪ .‬התעטשות( הן לא כתוצאה מהרס התאים אלא השפעות של‬ ‫התגובה החיסונית‪ .‬סוסים‪ .‬בשנים מאוחרות יותר עברו זנים נוספים‬ ‫מציפורים לבני אדם שגרמו למחלה )‪ .‬שיעול‪.(H7.8‬‬ ‫‪12‬‬ ‫פתוגנזה‪ :‬הנגיף נכנס לגוף דרך הפה והאף‪ .‬ב‪ 2002 -‬היתה התפרצות נוספת‪ .‬ההבדל בני שני סוגי‬ ‫הרצפטורים הוא בקשר סוכרי יחיד בחומצה הסיאלית‪.‬ומדביק את תאי ה‪ .‬מחזור ההתרבות של הנגיף הוא ‪8‬‬ ‫שעות‪ .‬לימפופניה‪ .‬זוהו עד היום‬ ‫‪ 15‬סוגי ‪ HA‬ו‪ 9-‬סוגי ‪ .‬הרגשה לא טובה‪ .‬אך רוב התופעות שמלוות‬ ‫בשפעת )צמרמורת‪ .(A/SWINE/IOWA/15/30(H1N1 -‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫קיימים זנים רבים של שפעת שקיימים בבני אדם ‪ -‬הקיימים כיום הם ‪ (A(H1N1).ciliated epithelium -‬הן במערכת‬ ‫הנשימה העליונה‪ .‬תרנגולות‪ . 10‬הזיהומים עם ‪ H5N1‬היו חמורים ‪ -‬חום‪ .‬ויכול‬ ‫להדביק בע"ח שונים )ברווזים‪ .‬עוד אין הוכחה‬ ‫למצבים של העברה מאדם לאדם אלא רק הדבקה בין תרנגולת לאדם‪.‬‬ ‫ולכן גם שאיפה של כמות קטנה יחסית של וירוסים תביא להדבקה‪ .5‬‬ ‫גורמים למחלה ומוות(‪ .08 . A(H3N2‬ו‪) B-‬אין‬ ‫תתי סוגים(‪ .‬ולאחר מכן‬ ‫מקרים נוספים בסין‪ .‬‬ ‫נומנקלטורה‪.‬‬ ‫מנגנון ההדבקה ב‪ :H5N1 -‬רצפטורים לנגיפי שפעת רגילה קיימים על תאי מערכת הנשימה העליונה‪.‬לעומת זאת‪ . 9.NA‬כאשר מערכת החיסון שלנו מכירה רק את ‪ HA‬מסוגים ‪ 2 .antigenic shift -‬מה שגורם‬ ‫ליצירת פנדמיות‪ .‬הנגיף גורם להרס של התאים‪ .‬והן בריאות )יכול לגרום גם לדלקת ריאות(‪ .‬‬ ‫שלשולים‪ .‬מהם מתו שישה‪ .‬הושמדו כל‬ ‫התרנגולות ובצורה כזו עצרו את התפשטות המחלה‪ .‬קצב נשימה מהיר וצילום חזה לא תקין‪ .‬קוצר נשימה‪ .‫שיעור ‪22.‬המאכסן הראשוני של ‪ influenza A‬נמצא בציפורי בר )לא גורם בהן למחלה(‪ .5.‬בסה"כ‪ .2-‬בעופות יכולה להיות מחלה בזנים אחרים )רובם לא סימפטומטים‪ HA .‬אך היא תתקיים באזורים עמוקים יותר ותגרום לדלקת ריאות קשה‪ .‬‬ ‫וליצור מצב שמאפשר להם שחלוף גנטי ) ‪ (gene reassortment‬ויצירת סוגים חדשים של וירוסים‬ ‫שלא מוכרים ע"י מערכת החיסון שלנו אך יכולים להדביק תאים ‪ .‬אנדמיות יכולות להיווצר כתוצאה מ‪ .‬וזמן האינקובציה הוא ‪ 1-2‬ימים‪ .Type/[animal of origin]/geographic region/strain #/isolation year/subtype :‬‬ ‫לדוגמא ‪.

‬עם או ללא סימני מחלה‪.‬התאים שהם מדביקים‪ . Herpes type 8‬שגורם ל‪kaposi’s -‬‬ ‫‪ .‬ולגרום לנזקים קשים. ‪ Herpes type 6‬שגורם‬ ‫לאדמדמת ו‪ Herpes type 7-‬שלא ידוע לאיזו מחלה הוא גורם‪.‬מערכת החיסון )בעיקר‬ ‫התאית( שומרת על זיהום רדום‪ .‫שיעור ‪22.‬הגנומים של נגיפי ההרפס גדולים למדי‬ ‫והם מקודדים לכמות גדולה של חלבונים‪ .‬ובעיות בה יכולות להביא לרה‪-‬אקטיבציה של הוירוס ומחלה‪.‬התאים‬ ‫שהם מדביקים בצורה לטנטית‪ .‬מקורם בתהליכי‬ ‫רקומבינציה( שיכולים להיות באוריינטציה ישרה או הפוכה ‪ -‬וליצור בצורה כזו שתי קונפיגורפציות של‬ ‫הוירוס‪ .08 .‬לאחר הקישור מתקיים‬ ‫איחוי בין ממברנת הוירוס לבין הממברנה הפלסמטית של התא )שוב‪ .‬‬ ‫אפקטים ציטופתיים(. חלבונים מבניים.‬בין המעטפת לבין‬ ‫הקפסיד ניתן למצוא שכבה חלבונית בשם ‪) tegument‬טגומנט( שמכילה גליקופרוטאינים שעוזרים‬ ‫לנטרל את מערכת החיסון ולתהליך האנדוציטוזה‪ .‬בסיס דומה לתהליך הרפליקציה‬ ‫והיכולת ליצור מצב של הדבקה לטנטית‪ .5.(HE (herpes entry proteins/sites -‬‬ ‫מתקיימים מחקרים כיום לזיהוי לאן נקשרים הרצפטורים הללו‪ .‬‬ ‫בשקפים ‪ 4-5‬ניתן למצוא טבלה שמפרטת את סוגי הוירוסים השונים‪ .herpes simplex -‬בדומה לנוספים במשפחה‪ .‬ותחת תנאים מסויימות )למשל ‪ (immunocompetence‬הוא מתעורר‬ ‫ומתחיל להתרבות שוב‪ .‬באמצעות גליקופרוטאינים‬ .‬‬ ‫וירוסי ההרפס נקראים על שם הזן ‪) herpes simplex‬שלבקת(‪ .CMV‬‬ ‫מחזור החלוקה של הוירוס‬ ‫הוירוס נכנס לתאים ע"י היקשרות ראשונית ל‪) heparan sulfate -‬שנמצא בסוגי תאים רבים(‪ .‬והמשפחה מכילה שמונה נגיפים‬ ‫שמדביקים בני אדם ומעורבים במחלות שונות‪ .8‬‬ ‫‪13‬‬ ‫‪Human Herpes Viruses‬‬ ‫)סיכום של איתי(‬ ‫וירוסי ההרפס משמשים מודל לוירוסים שיוצרים הדבקה לטנטית‪ :‬הדבקה שאחריה הנגיף שורד‬ ‫בגוף רדום ברקמות מסויימות‪ .‬ולפי ההבדלים‬ ‫בפתוגנזה ובמאפייני המחלות‪. חלבונים פתוגניים.‬והם מסוגלים ליצור‬ ‫בגוף הדבקה פוריה )שכוללת התרבות ויצירה של נגיפים חדשים( או לטנטית )הוירוס נשאר בתא ולא‬ ‫מבטא את הגנום שלו(‪. ואת ‪ Varicella-Zoster virus‬שגורם לאבעבועות רוח ושלבקת‬ ‫חוגרת‪.‬חלקם לצורך רפליקציה )מה שמקל על פיתוח תרופות‬ ‫אנטי‪-‬ויראליות(. הרקמה שאותה הם מדביקים ואתר ההדבקה הלטנטית‪ .‬‬‫כל הנגיפים בקבוצת ההרפס הם בעלי מורפולוגיה דומה של הויריון‪ .‬‬ ‫שמפעילים את תהליכי השעתוק הראשונים לאחר הכניסה לתא‪.‬‬ ‫קיימות שלוש קבוצות של וירוסים‪:‬‬ ‫קבוצה ‪ :‬כוללת את נגיפי השלבקת הפשוטה ‪Herpes simplex type 1 and 2‬‬ ‫‬‫שגורמים לנגעים בעור.‬‬ ‫נגיפי ההרפס מאופיינים בכך שהם נגיפי ‪ dsDNA‬בעל מבנה ייחודי‪ .‬‬ ‫קבוצה ‪ :‬כוללת את ‪ (Epstein Barr Virus (EBV‬שגורם למחלת הנשיקה‬ ‫‬‫וסוגים מסויימים של סרטן )‪ burkitt's lymphoma).‬הוא נגיף גדול נושא קפסיד ועטוף במעטפת‬ ‫שמקורה בממברנת הגרעין ובה משולבים גליקופרוטאינים שמקודדים ע"י הוירוס‪ .‬הגנומים של הוירוסים ממשפחת הרפס גדולים‪ .‬אשר תחומים ע"י רצפים חוזרניים )במצגת מופיעים כקוביות צבעוניות‪ .‬‬ ‫קבוצה ‪ :‬כוללת את ‪ (Cytomegalovirus (CMV‬שיכול להדביק את העובר‬ ‫‬‫במקרה של הדבקה תוך‪-‬רחמית בהריון‪ .‬ומסתבר שמדובר בחלבונים כמו‬ ‫נקטין‪ TNF-R .‬יציאת הוירוסים מהתאים היא בתהליך של ליזיס או אקסוציטוזה‪ .sarcoma‬מקנה לתא יכולת לשרוד ולהתרבות בצורה אינסופית לאחר ההדבקה‪. וחלבונים שמשפיעים על כושר ההישרדות של‬ ‫הוירוס במאכסן‪ .‬‬ ‫הגנום של וירוסי הרפס ]שקף ‪ [9‬מכיל ‪ (UL (unique large‬ו‪ (US (unique short -‬שהם רצפים‬ ‫מקודדים‪ .‬‬ ‫מבנה ההרפס‬ ‫נגיף ה‪ .‬ולאחר‬ ‫מכן תהליך של הכרת הרצפטורים התאיים של הוירוס ‪.‬וכמה חלבונים פעילים כמו פקטורי שעתוק‪.‬לקבלת איזומרים שונים שלו‪ .‬‬ ‫נגיפי ההרפס שכיחים מאד באוכלוסיה ורובני נדבקנו בהם במהלך חיינו‪ .‬והגדול ביניהם‬ ‫הוא ‪.‬עטופים בקפסיד ומכילים מעטפת‬ ‫)שנלקחת מהתאים במהלך ההנצה של הנגיף מהממברנה(‪ .‬ניתן לחלק את הנגיפים לשלוש תתי משפחות על בסיס‬ ‫ההבדלים בתכונות מסויימות של הוירוסים ‪ -‬מבנה הגנום וארגון הגנים. תכונות הגנים )הדבקה‪.‬נגיפים אחרים מהמשפחה מדביקים למשל בעלי חיים‬ ‫ וגם אז קיים מחזור חיים של הדבקה לטנטית‪.‬התפשטות הוירוס ועוד‪.‬ועוד ‪ -‬והוירוס נקשר אליהם באמצעות הגליקופרוטאינים שלו‪ .

‬השעתוק‬ ‫של החלבונים הללו מופעל ע"י חלבוני הטגומנט שמשמשים כפקטורי שעתוק‪ .‬מתחיל תהליך פעיל של‬ ‫ייצור קפסידים שאינם עטופים‪ .‬בציטופתיה שלהם וכו'‪.‬בגרעין‪.‬בשלב הבא‪.(‬‬ ‫במסגרת התהליכים הללו הוירוס פוגע בתא עצמו )אפקט ציטוליטי( ‪ -‬הוא מפסיק סינתזה של‬ ‫מאקרומולקולות ומשרה תהליכי אפופטוזיס ‪ -‬מה שמביא למוות של התאים‪ .‬‬ ‫‪ .‬כאשר הפקטור החשוב ביותר בשמירה על הוירוס‬ ‫במצב לטנטי הוא מערכת החיסון התאית‪ .‬ובאזורים אלה מתבצעת‬ ‫הנצה של הקפסידים אל ה‪ trans golgi -‬ויציאה מהתא בתהליך נוסף של הנצה‪ .‬ועוד‪.‬בין החלבונים שמסונתזים בשלב זה ניתן למצוא אנזימים‬ ‫שמשתתפים בתהליכי הרפליקציה כמו ‪ DNA polymerase.‬חלק מהחלבונים גורמים‬ ‫להפרעה במערכת החיסון ‪ -‬מרכיבים שמפריעים לפעילות מערכת המשלים והנוגדנים‪ .‬הנוגדנים ומערכת החיסון‬ ‫התאית שמתעוררים עם כניסת הוירוס מגבילים את המשך התרבות הוירוס ‪ -‬הורסים את התאים‬ ‫המודבקים ומנטרלים את חלקיקי הוירוס ‪ -‬אך חלק מהוירוס שורד בכל זאת באמצעות כניסה‬ ‫לאקסונים של נוירונים סנסוריים‪ .‬נוזלי‬ ‫המערכת הגניטלית(‪ .‬‬ ‫‪ :(Late proteins (γ -proteins .‬אם הוירוס נכנס דרך הפה או העין הוא יכול להגיע ל‪trigeminal -‬‬ ‫‪ .1‬חלבונים שמטרתם לאפשר שעתוק של הוירוס‪ .‬‬ ‫שלושת שלבי ביטוי החלבונים בוירוס הם תהליכים מבוקרים מאד‪ .‬הם חוזרים דרך האקסון איתו הגיעו לגרעין במקור )באמצעות חלבוני‬ ‫האקסון וחלבונים ויראליים ‪ -‬הקפסיד או הטגומנט ‪ -‬שיוצרים אינטראקציה עם המיקרוטובולי(‪.‫שיעור ‪22.‬לעיתים הקפסיד יוצא‬ ‫ערום מהגרעין ונעטף במעטפת מהגולג'י‪.‬לדוגמא‪ gE .‬ה‪ DNA -‬הויראלי יוצא מהקפסיד ונכנס אל הגרעין יחד עם חלק מחלבוני הטגומנט‪ .‬‬ ‫‪ :(Early proteins (β-proteins .‬כך‪ .ganglion‬הנדידה של הקפסידים מתבצעת בסיוע מנגנוני טרנספורט באקסון ע"י חלבוני מנוע‬ ‫בהקשר עם מיקרוטובולי‪ .‬אשר מתבצע בשלושה גלים‪:‬‬ ‫‪ :(Immediate early (α-proteins .‬קור‪ .‬מקודדים לחלבונים וחוזרים לגרעין לקראת הגל השני‪.‬הוירוס עובר מאדם לאדם ע"י נוזלי גוף בהם הוא נמצא )רוק‪ .‬ה‪mRNA -‬‬ ‫שלהם יוצאים לציטופלסמה‪ .‬והוירוס מ‪ type 2-‬מועבר במגע מיני ומדביק לרוב מתחת לקו החגורה‪.‬ויוצר נגע ‪ -‬שלפוחית‬ ‫מלאה בנוזלים ונגיפים )שנוצרת כתוצאה מתגובה של מערכת החיסון(‪ .‬‬ ‫בשלב הזה מתחיל גם תהליך הרפליקציה של ה‪ DNA -‬בגרעין‪.‬משבשים‬ ‫פעילות של ציטוקינים באמצעות ייצור רצפטורים לציטוקינים שאינם פעילים‪ .08 .‬ומקודדים לחלבונים‬ ‫שפוגעים בתהליך הצגת האנטיגן ע"י מולקולות ‪ MHC‬עבור תאי ‪) TC‬מה שמונע הכרה וסילוק של‬ ‫התא המודבק(‪ .‬‬ ‫ההבדלים בין שני סוגי הוירוסים הם סרולוגיים ואנטיגניים‪ .‬וה‪ DNA -‬הויראלי חודר לתוכם‪ .‬למשל‪ .2‬חלבונים שמיועדים להכשיר את התנאים לצורך תהליכי‬ ‫הרפליקציה של ה‪ DNA -‬הויראלי‪ .‬באופן עקרוני‪ .‬בגנגליון הוירוסים נותרים רדומים והגנום שלהם נמצא בנוירון בצורה‬ ‫אפיזומלית )לא מתאחה עם הגנום של המאכסן(‪ .8‬‬ ‫‪14‬‬ ‫ויראליים(‪ .‬בתנאי סטרס מסויימים )חום‪ .‬וקיימים הבדלים מסויימים בנטיה להדביק‬ ‫תאים מסויימים‪ .‬במגע ישיר עם העור מנגעים או שלפוחיות שהוא יוצר )יש צורך בפצע או‬ ‫שריטה כלשהם על העור(‪ .‬ולאחר מכן נעלמים כאשר חלקם שורד בגוף המאכסן ויוצר מצב של הדבקה לטנטית‪ .‬‬ ‫החלבונים מתחילים להפעיל את תהליך הרפליקציה של הוירוס )תוך כדי שיתוק סינתזת מולקולות‬ ‫התא(‪ .‬את ה‪ DNA -‬וחלבוני הטגומנט‪ .‬‬ ‫מחזור החיים של הוירוס‪ :‬הוירוסים יוצרים אפקט ציטופתולוגי בנקודה בה הם נכנסו לאפיתל של‬ ‫הריריות או העור ‪ -‬לאחר חדירה לתאי האפיתל הוירוס גורם להרפיה פוריה‪ .‬‬ ‫לאחר הסינתזה מורכבים הקפסידים )הריקים( בגרעין‪ . thymidine kinase‬ועוד‪.‬קרינת ‪ .‬‬ ‫גליקופרוטאינים ויראליים עוברים שיבוץ בממברנה הפנימית של הגרעין‪ .‬ביכולת להיות מועברים בדם‪ .‬בשקף ‪ 13‬ניתן לראות דוגמאות לוירוקינים ) ‪ (virokines‬שהם הגורמים בוירוס‬ ‫שנלחמים במערכת החיסון‪ .‬הם מדביקים בצורה מקומית ומביאים ליצירה של‬ ‫נגע מקומי‪ . הגליקופרוטאין ‪ C-1‬קושר רכיבים של מערכת המשלים‪ .‬ו‪ gI -‬יכולים להיקשר לחלק ה‪ FC-‬של נוגדנים ובכך מונעים‬ ‫מהנוגדן לשמש כאופסונין.‬מעבר באקסון עד הגעה לגוף הנוירון בגנגליונים הסנסוריים ושם‬ ‫מתבצעת הדבקה חבויה‪ .‬ודרך העיניים‪ .UV‬ירידה‬ ‫חיסונית( הוא יכול לעבור רה‪-‬אקטיבציה ‪ -‬תנאי העקה יוצרים אימונו‪-‬סופרסיה מקומית וגורמים‬ ‫לאקטיבציה של חלבונים בנוירון שהוירוס זקוק להם לצורך השעתוק‪ .5.‬שמבקרים גם זה את זה )חלבוני‬ ‫‪ ‬מבקרים את ייצור חלבוני ‪ ‬ומעודדים את ייצור חלבוני ‪.‬‬ .‬הוירוס מ‪ type 1 -‬מועבר בצורה אוראלית‬ ‫ומדביק לרוב מעל קו החגורה‪ .‬בשלב הזה‬ ‫אלה הם קפסידים ערומים שמכילים את חלבוני הקפסיד‪ .Herpes Simplex Types 1 and 2‬שלבקת פשוטה‬ ‫אפידמיולוגיה‪ :‬אלה הם זנים סרולוגיים של הוירוס‪ .3‬ביטוי של גנים שמקודדים לקפסיד ולחלבוני הטגומנט‪.‬עם‬ ‫אפשרות של התעוררות הוירוס במקרים מסויימים ‪ -‬אז נוצר שוב מחזור רפליקציה ויכולה להתקיים‬ ‫הדבקה של תאים נוספים‪ .

‬‬ ‫במצבים של הרפס גניטלי קיים סיכון להדבקה של היילוד במהלך הלידה ‪ -‬התינוק‬ ‫‬‫יכול לפתח מגוון תסמינים ‪ -‬ממחלות עור ועד מחלה סיסטמית‪ .5.‬תהליך‬ ‫הלטנטיות של וירוס ההרפס הוא תהליך נחקר‪ .‬כאשר השליטה על המצב הלטנטי של הוירוס נפגעת ויש אקטיבציה שלו ‪-‬‬ ‫שמאפשרת לו להגיע לאזורים שלרוב הוא לא מגיע אליהם )מוח‪ .‬המחלה בילדים מפושטת‬ ‫יחסית למבוגרים‪ .‬‬ . שימוש בנוגדן‬ ‫פלואורסנטי נגד אנטיגנים ויראליים )אז רואים את גרעיני התאים זורחים(‪ .type 1-‬בעוד שמחלות גניטליות מאפיינות את ‪.‬‬ ‫טיפול‪ :‬הדבקה של הוירוס בחולים מותשים דורשת טיפול אנטי‪-‬ויראלי על מנת למנוע החמרה‪.gingivostomatitis‬שלפוחית באזור השפתיים‪.Herpes keratitis‬חדירה דרך העין ודלקת קרנית )עד כדי מצבים של השתלת‬ ‫‬‫קרנית(‬ ‫‪ .‬שלפוחיות בעור אופייניות לוירוסים מ‪ .‬‬ ‫‬‫‪ – Herpes labialis‬הרפס בשפתיים‪.‬האוכלוסיה הנפגעת‪ .‬שכיחותם‪ .‬‬ ‫לעיתים יש כאבים‪ .‬‬ ‫בין הביטויים הקליניים של הוירוס‪:‬‬ ‫‪ .‬ויוצרים ‪ mRNA‬אופייניים‬ ‫לתקופה הלטנטית ) ‪ .‬הסיכוי להדבקה גדול יותר‬ ‫כשרואים נגע ‪ -‬כי קיים יותר וירוס ברקמה‪.‬החלמה תוך שלושה שבועות(‪ .‬דלקת גרון‪ .‬ואם הרפליקציה מוגברת התאים הציטוטוקסים משרים תהליכים‬ ‫אפופטוטיים בנוירונים הללו‪.‬ההדבקה‬ ‫הראשונית בוירוס יכולה לגרום לסימפטומים קשים יותר מאשר בהדבקה חוזרת )מחלה סיסטמית‪.‫שיעור ‪22.‬חומרה וסוג הנגיף‪ .‬הוירוס מגיע למוח )לא יודעים בדיוק כיצד‪ .(Latency associated transcripts‬שלא מקודדים לחלבונים ספציפיים‬ ‫אלא כנראה שיש להם תפקיד חשוב בשמירה על הצורה הלטנטית ‪ -‬שעדיין נחקר כיום‪ .Herpes Simplex Encephalitis‬מופיעה באופן ספורדי לא כתוצאה של פגיעה‬ ‫‬‫במערכת החיסון‪ .‬‬ ‫‪ .‬ובמצבים‬ ‫מורכבים יותר כמו הדבקה בעין או במוח ניתן לאבחן במעבדה במספר דרכים‪ :‬הדבקה של תרבית‬ ‫ובחינת השינויים שהיא עוברת לאחר הופכת אנטיגנים ויראליים.‬אז‪ .Herpetic Whitlow‬נגעים שלפוחיים בציפורן או ביד‪.‬הפגיעה היא ב‪ DNA polymerase -‬הויראלי בלבד(‪ .‬דלקת במוח והדבקה של יילודים‪ .‬יילודים יכולים להידבק גם תוך‪-‬רחמית או לאחר הלידה )נשיקה של‬ ‫ההורים(‪.‬‬ ‫‬‫‪ .‬‬ ‫יצירת המצב הלטנטי בגנגליון היא לטובת הוירוס ‪ -‬הגנגליונים לא מייצרים כמות גדולה של מולקולות‬ ‫‪ MHC‬מה שמקשה על זיהוי הוירוס ע"י מערכת החיסון‪ .‬יצירת שלפוחיות והשפעות נוספות‬ ‫‬‫)בשקף ‪ 27‬ניתן לראות את המהלך הקליני של ההדבקה הגניטלית ‪ -‬ההדבקה הראשונית‬ ‫נמשכת זמן רב יותר ולעיתים מופיעים גם סימנים סיסטמיים(‪.‬‬ ‫‬‫בשקף ‪ 31‬ניתן לראות טבלה שמציגה את התסמינים השונים של הרפס‪ .‬מייצרים ‪IFNγ‬‬ ‫שמפסיק את רפליקציית הוירוס‪ .‬יתכן שדרך ה‪olfactory -‬‬ ‫‪ (nerve‬ויוצר מחלה קשה שמאופיינת בבצקות ונקרוזיס של המוח אשר ללא טיפול גורמת‬ ‫לנזקים קשים ומוות‪.‬‬ ‫אבחנה‪ :‬במקרים פשוטים כמו הופעת שלפוחיות ופגיעה באברי המין האבחנה פשוטה‪ .type 2‬‬ ‫בנוסף לכך קיימת אפשרות לדלקות עיניים‪ .‬‬ ‫‪ .8‬‬ ‫‪15‬‬ ‫ומגיעים לעור כחלקיקי נגיף שלמים‪ .‬‬ ‫סינדרומים של ‪ HSV: herpes simplex virus‬גורם למספר מחלות בהן מעורבים שני סוגי הוירוסים‬ ‫)כל אחד מהוירוסים יכול לגרום לסימפטומים של הוירוס השני‪ .‬האם הפגיעה‬ ‫היא ראשונית או חוזרת‪ .Acyclovir‬שהיא אנלוג של הבסיס ‪ guanine‬שמדכא את‬ ‫הפעילות של ‪ DNA polymerase‬ואת הארכת השרשרת במהלך הרפליקציה של הוירוס )באופן‬ ‫סלקטיבי‪ .‬אך קיימים מצבים אופייניים לכל אחד‬ ‫מהם(‪ .‬וקיימים מחקרים חדשים כיום שמטילים ספק בנכונות‬ ‫התאוריה לפיה הוירוס נותר לטנטי בתוך הנוירונים ולא מבטא כלל חלבונים ויראליים ‪ -‬העבודות הללו‬ ‫מראות שקיימת בנוירונים התרבות מינימלית של וירוס ויצירת חלבונים ויראליים ‪ -‬אך שמגיעים‬ ‫לנוירונים תאים ציטוטוקסיים שמזהים את האנטיגנים הויראליים שמתחילים להיווצר‪ .‬במהלך התקופה הלטנטית קיימים בגרעין הנוירון כמה‬ ‫עותקים מעגליים של ‪ DNA‬ויראלי אשר לא עוברים אינטגרציה לגנום התאי‪ .08 . זיהוי באמצעות ‪) PCR‬ע"י פריימרים‬ ‫ספציפיים לוירוס( ‪ -‬משמש בעיקר לאבחנה של מקרים שדורשים טיפול מהיר.‬ריאות וכו'(‪.‬באופן עקרוני הרפס מפושט נוצר‬ ‫בחולים מותשים חיסונית‪ .‬התרופה יכולה להינתן דרך הפה‪.Herpes Genitalis‬הדבקה באברי המין‪ .‬וקיום האקסונים מאפשר לוירוסים לחזור‬ ‫לתאי אפיתל בהם תתקיים רפליקציה פוריה‪ .‬אם כי לעיתים היא לא גורמת לסימפטומים כלל‪.‬‬ ‫התקופה העיקרית בשימוש כיום היא ‪ .‬מתחילים תהליכי רפליקציה ויכול )אם כי לא תמיד( להיווצר‬ ‫נגע נוסף‪.

‬ולאחר מכן הוספת פוספטים נוספים ליצירת‬ ‫‪ GTP‬שיכול להשתתף בסינתזת ‪ DNA‬מתבצעת ע"י אנזימים תאיים‪ .‬‬ .‬למשל ‪) Foscarnet‬נגד ‪ (CMV‬שמחקה את‬ ‫החלק הטרי‪-‬פוספט במולקולת הנוקלאוטיד‪ .‬‬ ‫מנגנון הפעילות של ‪ :acyclovir‬התרופה שונה מ‪ guanosine -‬בכך שהיא לא מכילה את ה‪ribose -‬‬ ‫שקיים בנוקלאוטיד הנורמלי‪ .‫שיעור ‪22.‬בשקף ‪ 39‬ניתן לראות תרופות נוספות שאושרו ע"י ה‪ FDA -‬לטיפול בוירוס‪ .‬הוספת זרחן ראשון ל‪-‬‬ ‫‪ acyclovir‬מתבצעת ע"י ‪ thymidine kinase‬הויראלי‪ .‬כאשר הנגזרות החדשות שקיימות כיום ניתנות בצורה אוראלית בלבד ובעלות‬ ‫תכונות פרמקוכימיות שונות‪.8‬‬ ‫‪16‬‬ ‫במשחה או בהזרקה‪ .‬ולאחר הוספתו לשרשרת הרפליקציה נפסקת )מאחר שאין‬ ‫‪ .‬בכל מקרה‪ .‬הוא משתמש בו לצורך סינתזת ה‪-‬‬ ‫‪ DNA‬במסגרת הרפליקציה של הוירוס‪ .5.08 .‬בעבר היה‬ ‫שימוש בתרופות שמשבשות את סינתזת ה‪ DNA -‬הויראלי אך בעלות ספציפיות יותר קטנה ולכן אינן‬ ‫בשימוש‪ .‬‬ ‫כיום לא קיים חיסון נגד הרפס אך קיימים מחקרים לפיתוח תרכיבים‪ .(ribose‬בנוסף ל‪ acyclovir -‬קיימות תרופות נוספות‪ .‬ולא משפיע על הוירוסים הלטנטיים ‪ -‬הם‬ ‫נשארים בגוף לכל החיים‪.‬ולכן לא מאפשרת קישור של הנוקלאוטיד הבא‪ .‬הטיפול הוא נגד הוירוסים הפעילים‪ .‬וכך מעכבת את האינטראקציה של בסיסים עם השרשרת‬ ‫המתארכת‪ .‬ה‪ DNA polymerase -‬הויראלי‬ ‫מכיר את הנוקלאוטיד הזה טוב יותר מאשר ‪ polymerase‬התאי‪ .‬קיימות גישות שונות לפיתוח ‪-‬‬ ‫יצירת תרכיבים שמבוססים על נגיפים מומתים או על נגיפים מוחלשים שיכולים להיכנס לתאים לצורך‬ ‫הדבקה ראשונית אך לא יכולים להדביק תאים נוספים‪.

‬מדביק לימפוציטים ומגיע‬ ‫באמצעותם לזרם הדם ומשם לאיברים רטיקולו‪-‬אנדותליאליים )כבד‪ .‬‬ ‫במהלך ההדבקה הראשונית מתעוררת מערכת חיסונית תאית והומורלית נגד הוירוס‪ .‬במצבים כאלה‪ .‬עובר רה‪-‬אקטיבציה לעיתים קרובות‪ .‬כבד‪ .‬טחול( שם הוא מבצע את מחזור‬ ‫הרפליקציה הראשון שלו )בניגוד ל‪ .‬הגנום הכי גדול‪ .‬הנגיף יוצא לדם‪ .‬כאשר השלפוחיות עוברות מספר שלבי הבשלה ובסופו של דבר מעלות גלד ויש‬ ‫החלמה מוחלטת מאבעבועות הרוח‪ .8‬‬ ‫‪17‬‬ ‫‪Herpesviruses‬‬ ‫‪(Varicella-Zoster Virus (VZV‬‬ ‫זהו נגיף ממשפחת הרפס‪ .‬לפי הידוע לנו כיום הנגיף לא נשאר בתאי העצב עצמם אלא בתאים סטליטיים שנמצאים‬ ‫בגנגליונים )אם כי עבודות מהשנים האחרונות מראות נוכחות גם בתאי העצב עצמם(‪ .‬הנוגדנים הם‬ ‫אלה שמצליחים להגביל את התפשטות הנגיף והם גם יהוו הגנה של המאכסן בפני הדבקה נוספת‬ ‫בנגיף‪ .‫שיעור ‪22.‬תאי סטרומה של מח העצם ונוספים‪.‬הגנום הכי קטן ממשפחתו‪ .‬כך למשל‪ .‬אך יכולות‬ ‫לגרום לסימפטומים בחולים מותשים )ובמצבים מיוחדים נוספים( הן בהדבקה ראשונית והן‬ ‫בהתפרצויות‪ .‬‬ ‫אפידמיולוגיה‪ :‬וירוס ה‪ CMV -‬הסתגל להדבקת המאכסן והוא חי איתו בשיווי משקל‪ .‬יוצר וירמיה מסיבית )שניונית( ועם הדם מגיע אל העור והריריות‬ ‫שהם תאי המטרה להדבקה הפוריה של הוירוס‪ .‬הדבקה בעיקר בגיל ‪ .‬הוא בעל תכונות מבניות דומות לאלה של ‪ .herpes simples‬ומקודד לחלבונים רבים ‪ -‬לא‬ ‫רק חלבוני מבנה אלא גם חלבונים שמסייעים לו ביכולת להתפשט לרקמות ולהישאר בגוף המאכסן ‪-‬‬ ‫חלבונים שמפריעים לפעילות המערכה החיסונית‪ . VZV -‬נכנס לגוף דרך מערכת הנשימה‪ .VZV -‬בהם לאחר ההדבקה הראשונית הנגיף לטנטי ועובר רה‪-‬אקטיבציה לעיתים‬ ‫רחוקות‪ CMV .‬לרוב א‪-‬סימפטומטית אך הוא יכול להדביק ע"י‬ ‫נוזלי גוף שונים‪ .‬‬ ‫ההדבקה ב‪ CMV -‬גם היא במנגנונים שונים ‪ -‬ע"י נוזלי גוף )דם‪ .‬הדבקה ראשונה של אישה כשהיא בהריון )ואין לה נוגדנים לוירוס( יכולה‬ ‫לגרום לנזקים לעובר במסגרת ‪) Cytomegalic Inclusion Disease‬גורם למומים מולדים שונים(‪.‬הוירוס יכול להדביק‬ ‫סוגים רבים יחסית של תאים‪ .‬מערכת העיכול‪.‬מה שמונע את פעילותו על תאי המערכת‬ ‫החיסונית(‪.‬רוק(‪ .‬השלפוחיות שנוצרות )באבעבועות וב‪ (zoster -‬הן כתוצאה מהתגובה החיסונית של‬ ‫המאכסן ולא כתוצאה מאפקט ההרס של הוירוס‪ .‬‬ ‫בניגוד לוירוס ה‪ herpes simplex. ומצבים של אימונוסופרסיה‪ .‬אלא נקלט‬ ‫ע"י עצבים סנסוריים‪ .‬שם הוא נמצא‬ ‫תחת בקרה הדוקה‪ .simplex -‬שההדבקה ממקדת אותו באזורים דרכם הוא נכנס‬ ‫לגוף(‪ .‬‬ ‫בכל מקרה‪ .‬ולאחר מכן הוירוס מדביק תאי עצב‪ .‬ההדבקה הראשונית היא של‬ ‫לימפוציטים‪ .4-10‬נגיף מאוד מדבק‪.‬בשקף ‪ 52‬יש רשימה של חלבונים שהוירוס מייצר ‪ -‬הומולוגים‬ ‫לציטוקינים וכמוקינים ולרצפטורים שלהם ‪ -‬אשר יצירתם משבשת את פעילות המתווכים של מערכת‬ ‫החיסון )למשל ע"י קישור של כמוקין לרצפטור ויראלי‪ .‬הוא דומה לוירוס ה‪ .‬מערכת החיסון התאית חשובה לשמירה על שיווי משקל עם הוירוס ומניעת התפשטות‬ ‫של ההדבקה ‪ -‬במצבים של אימונוסופרסיה הוירוס יכול לגרום לסימפטומים חמורים‪.‬בהם הוירוס מתפשט לכל הגוף ‪ -‬עיניים‪ .herpes zoster‬‬ ‫ה‪ zoster -‬הוא תופעה שבה לאחר רה‪-‬אקטיבציה של הוירוס בעצב הוא נודד חזרה דרך העצב דרכו‬ ‫הוא נכנס וגורם לתופעה של דלקת בעצב ובאזור של העור שאליו הוא מגיע ‪ -‬שלפוחיות עם התרבות‬ ‫של נגיף‪ .‬הדבקת תאי האפיתל והריריות גורמת להופעה של‬ ‫פריחה שלפוחית‪ .‬קבוצה ‪ .‬באנשים מבוגרים שמערכת החיסון התאית שלהם‬ ‫בשלה‪ .‬הדרמטומה כולה‬ ‫)עור ועצב( סובלת מדלקת וכאבים שמבטאים את ההדבקה של העצב‪.‬המנגנון החיסוני התאי דואג להרס התאים המודבקים ולשמירה על המצב הלטנטי של הנגיף‬ ‫בגוף‪ .T‬מאקרופאגים‪ .‬בפרטים בודדים מעל גיל ‪) 50‬או במצבים של אימונוסופרסיה‪ .herpes simplex -‬בין‬ ‫השאר בתאי המטרה הראשונים בהם הוירוס מדביק הדבקה פוריה וביכולת להיות לטנטי במערכת‬ ‫העצבים‪ .‬הוירוס בשלפוחיות של חולי ‪ zoster‬הוא וירוס מדביק‪ .‬אשר גורם לאבעבועות רוח בהדבקה הראשונית ול‪herpes -‬‬ ‫‪ zoster‬בהדבקה חוזרת‪ .‬כתוצאה מתרופות‬ ‫או מחלת רקע( יש אפשרות של התפרצות מחדש של הוירוס ויצירת האפקט של ‪.‬השתלה של רקמות ומעבר‬ ‫דרך השליה‪ .‬בתלות בתאים אותם הוא הדביק )הלטנטיות פחות מוגבלת(‪ .‬‬ ‫‪(Cytomegalovirus (CMV‬‬ ‫זהו נגיף מקבוצה ‪ ‬של משפחת ההרפס‪ .‬מגיע לגופי התאים ובהם מקיים הדבקה לטנטית‪.‬‬ ‫מוח‪ .‬הוירוס לא נעלם מהגוף‪ .5.‬בשקף ‪ 54‬ניתן לראות פירוט של השלבים השונים בחיים בהם ניתן להידבק‬ .‬לאחר מכן‪ .‬בדומה לשאר נגיפי ההרפס‪ .08 .‬ביניהם תאי ‪ .‬ריאות וכו'‪ .‬הדבקות ‪ CMV‬הן לרוב א‪-‬סימפטומטיות‪ .‬בניגוד ל‪herpes -‬‬ ‫‪ simplex‬או ל‪ .‬יסבלו מעודף של סימנים ‪ -‬לכן אבעבועות רוח בגילאים מאוחרים יחסית היא מחלה קשה‬ ‫משמעותית‪.‬‬ ‫הוירוס יכול לגרום לפגיעות על רקעים מסויימים ‪ -‬הדבקה ראשונית של נשים בהריון כאשר אין הגנה‬ ‫של העובר.‬‬ ‫הוירוס מצליח ליצור שיווי משקל עם מערכת החיסון הודות לכך שהוא מקודד לחלבונים רבים שיוצרים‬ ‫אינטראקציות עם מערכת החיסון‪ .

‬‬ ‫לבטא חלבוני ‪ immediate early‬שהם פקטורי שעתוק שמעוררים יצירה של חלבוני‬ ‫‬‫הרפליקציה של הוירוס‪ .‬ניתן לראות שהוירוס יגרום לתופעות שונות זו מזו ‪ -‬גם בשלב ההדבקה העוברית ברוב‬ ‫המקרים ההדבקה היא א‪-‬סימפטומטית )גם המחלה ‪ Cytomegalic Inclusion Disease‬בילודים‬ ‫אינה נפוצה(‪ .‫שיעור ‪22.‬הוירוס‪ .‬וניתן לזהות את הנוגדנים הללו לצורך אבחנה של הוירוס‪ .(infectious mononucleosis‬בעיקר בהעברה של הוירוס במגע מיני‪ .‬ועל מנת לשרוד הוירוס מדכא את ביטוי כל החלבונים שלו ומשאיר את ‪ EBNA1‬ו‪-‬‬ ‫‪ LMP2‬בלבד ‪ --‬מה שמאפשר לנגיף להישאר בתאים בצורה לטנטית מוחלטת‪.‬‬ ‫בחולים אימונו‪-‬קומפטנטיים קיים סיכון להדבקה‪ .‬במקביל‪ .‬‬ ‫לעומת זאת‪ .B‬בשלבי ההדבקה הראשונים מתורגמת סדרת חלבונים ויראליים בשם‬ ‫‪ (EBNA (EBV nuclear antigens‬שמשחקים תפקיד ביצירת מצב האימורטליזציה )ניתן לראות‬ ‫את הפעילויות שלהם בשקף ‪ .‬ע"י הקניית יכולת חלוקה‬ ‫אינסופית‪ .‬הדבקה לאחר הלידה אינה סימפטומטית לרוב‪ .‬במדינות מפותחות יכולה להיות הדבקה בגיל מוקדם אך ההדבקה השכיחה היא בגיל‬ ‫ההתבגרות ואז נוצרת מונונוקלאוזיס‪.oropharynx -‬יוצר הדבקה פוריה ולאחר מכן‬ ‫מדביק לימפוציטים מסוג ‪ .‬הדבקה בוירוס בגיל ההתבגרות יכולה לגרום‬ ‫לסימפטומים ) ‪ .‬‬ ‫מונונוקלאוזיס היא תוצאה של התעוררות מערכת החיסון בגוף נגד התאים המודבקים בוירוס ‪-‬‬ ‫התנפחות הבלוטות אינה כתוצאה מהתרבות התאים המודבקים אלא כתוצאה מהפעילות החיסונית‬ ‫המוגברת לצורך ייצור כמה שיותר תאים ציטוטוקסיים שמטרתם לחסל את הנגיף‪.‬תאי ה‪ B -‬המודבקים מייצרים גמא‪-‬גלובולינים‬ ‫בצורה לא מבוקרת‪ .‬אם כי תינוקות שמקבלים עירויי דם‬ ‫יכולים לסבול מדלקת ריאות או מחלה מפושטת‪ .‬הוירוס‬ ‫שורד בתאי ‪ B‬מעטים בלבד אשר יכולים לעבור רה‪-‬אקטיבציה במצבי אימונוסופרסיה‪.‬אך ללא הפרשת נוגדנים(‪ .‬כאמור‪.non producer cell‬הדבקה לא פוריה(‪ .‬ופעמים רבות הסרת הטיפול‬ ‫האימונוסופרסיבי עוזרת להשתלט על ההדבקה‪.‬‬ ‫האפידמיולוגיה שלו קשורה בהדבקות בתקופות שונות בחיים ‪ -‬במדינות מתפתחות רוב ההדבקות הן‬ ‫בשלבים מוקדמים בחיים‪ .‬והדבקה סימפטומטית יכולה להתרחש כתוצאה‬ ‫מהשתלה של רקמה מודבקת והטיפול האימונוסופרסיבי שמלווה להשתלה‪.Barr virus‬‬ ‫זהו וירוס מקבוצת ‪ .‬‬ ‫התאים מייצרים נגיפים שמדביקים תאים נוספים )הדבקה פוריה(‪.‬התאים עוברים פרוליפרציה ורבים מהם נוצרים בהדבקה הראשונית של הנגיף‬ ‫)ההתרבות דומה לתהליך אקטיבציה ע"י אנטיגן‪ .‬זהו התא נגדו‬ ‫מתעוררת התגובה החיסונית התאית‪.8‬‬ ‫‪18‬‬ ‫בנגיף‪ .(60‬לאחר יצירת החלבונים הללו‪ .08 .‬הוא אחד הוירוסים הגדולים מהמשפחה והוא בעל צורה איזומרית אחת בלבד‪.‬‬ .(‬ובעיקר ‪ .T‬כולל‬ ‫תאים צעירים שלא סיימו את התפתחותם‪ .‬בסופו של דבר‪ .nasopharyngeal carcinoma‬הוירוס מסוכן בחולים מותשים‪ .‬כמו‬ ‫נגיפים אחרים במשפחת הרפס‪ .‬‬ ‫במהלך התגובה החיסונית כלפי תאי ה‪ B -‬המודבקים נוצרת כמות גדולה ביותר של תאי ‪ .‬‬ ‫מבחינה מבנית‪ EBV .‬‬ ‫‪Epstein .‬כאשר רוב האנשים לא חווים מחלה אם כי יש אפשרות למונונוקלאוזיס‪.5.‬הלימפוציט יכול‪:‬‬ ‫לייצר חלבונים ממברנליים ויראליים נוספים שתורמים להפיכת התא ל תא‬ ‫‬‫לימפובלסטואידי ) ‪ .‬בתאים הללו מתקיים מחזור התבטאות פרודוקטיבי של הוירוס‪.‬אשר מאופיין הן בלטנטיות והן ביכולתו לגרום לאימורטליזציה בתאים‬ ‫המודבקים ‪ -‬שינוי של התא כך שהוא רוכש יכולת לשרוד ולהמשיך להתחלק מבלי למות‪ .burkitt's lymphoma‬ו‪-‬‬ ‫‪ .‬‬ ‫קיימים מצבים בהם התאים הציטוטוקסיים מצליחים להרוג את התאים המודבקים‬ ‫‬‫בנגיף‪ .‬‬ ‫עם כניסת הוירוס לגוף הוא מדביק תאי אפיתל ב‪ .‬יכול לגרום להדבקות א‪-‬סימפטומטיות או ליצור ביטויי מחלה ‪-‬‬ ‫העיקרית ביניהן היא ‪ infectious mononucleosis‬ובנוסף אליה מחלות סרטניות )שמלבד ‪EBV‬‬ ‫תורמים להתפתחותן גם נגיפים נוספים מקבוצת ‪ .

‬לאחר‬ ‫ייצורם הם יוצאים מהגרעין ונכנסים לציטופלזמה‪ .‬‬ ‫סימפטומים‪ :‬כלליים ‪ -‬חום‪ .‬בכבד‪ .‬מעטפת חלבונית‪.‬‬ ‫מנגנונים ויראלים של פגיעה בכבד‪:‬‬ ‫‪.000‬מתים בשנה‪ .‬‬ ‫בשלבים מתקדמים‪ :‬יציאת חלבונים מכלי הדם‪ .‬‬ ‫]שקף אוכלוסיות בסיכון[‬ ‫]שקף פתוגנזה[‬ ‫‪ HBs‬מדד לאינפקציה כרונית או אקוטית‪.hepatitis‬הצהבת האקוטית יכולה להפוך לצהבת כרונית )אקטיבית‪ .‬חוסר תאבון‪ .2‬תגובה אימונית כנגד אנטיגנים ויראליים‪.‬שתגרום לשחמת‪ .‬לאחר התרגום הדנ"א משועתק‬ ‫ל‪ DNA -‬ונעטף בקפסיד‪.‬‬ ‫שייך למשפחת ‪ .‬‬ ‫אינפקציה יכולה לגרום לדלקת א‪-‬סימפטומטית )שאפשר להבריא ממנה או לקבל צהבת אקוטית(‪.‬הקאות‬ ‫ספציפיים ‪ -‬כאבים ברבע העליון הימני של הבטן‪ .‬‬ ‫ההשערה היא שזה בגלל רגנרציה עקב סטרס‪ .‬דלקת בבטן‪ hypertension .‬רק דלקת כרונית יכולה לגרום סרטן‪.‬העברה מאם ליילוד נפוצה‪ .40nm‬חלבוני המעטפת מיוצרים ביתר‬ ‫ויכולים להיות נטולי גרעין ודנ"א – והם מאורכים וגדולים‪.RNA‬‬ .HBeAg -‬חלבוני מעטפת‪ .‬‬ ‫‪ HBV‬יכול לגרום לסרטן כבד‪ .‬‬ ‫פגיעה בכבד תגרום לשחמת הכבד )קירוזיה(‪.‬או‬ ‫‪ lamivudine‬שמעכבים את סינתזת הנגיף‪.‬לא קיימים בכרונית‪.‬שבץ וכו'‪ .‬מתוכם ‪ 350‬מיליון כרוניים‪.‬ממנו תהיה סינתזת נגיף חדש‪ .‬‬ ‫נפוץ באפריקה ובסין‪ .‬‬ ‫הצטברות רעלים במוח שגורמים להזיות‪ .‬‬ ‫נוגדני ‪ HBs‬נמצאים אחרי הבראה קלינית וקיימים ליתר משך החיים‪ .‬‬ ‫הטיפול במחלה הוא טיפול תומך‪ :‬באמצעות אינטרפרון )מגביר את מע' החיסון(‪ hepsera .‬אח"כ שחמת ואח"כ סרטן‪.‬קשור למחלות נוספות כמו בעיות בנפרונים‪.‬חלבונים הליבה הם‬ ‫‪ HBcAg‬ו‪ .1‬‬ ‫אפקט ציטופתי‬ ‫‪ .(persistent‬‬ ‫]מרקרים לאבחנה במצגת[‬ ‫צהבת ‪(B (HBV – Serum Hepatitis‬‬ ‫יכול ליצור אינפקציה כרונית או אקוטית‪ 2 .‬עייפות‪ .‬‬ ‫בעיות ברקמות חיבור‪.‫שיעור ‪22.‬נזק מוחי‪ .‬הסיכוי לאינפקציה כרונית גדל )מע' אימונית‬ ‫מפותחת יותר עם העלייה בגיל(‪.8‬‬ ‫‪19‬‬ ‫מטבוליזם בילירובין ‪ :‬בילירובין הוא שנותן לצואה את צבעה הכהה‪.‬התנפחות רגליים )בגלל ירידה בייצור‬ ‫אלבומין(‪.‬‬ ‫‪ 600.08 .‬‬ ‫שימוש ב ‪ ribozyme‬שקוטע ‪.‬‬ ‫]חלוקת גנוטיפים במצגת[‬ ‫]הרכב גנום במצגת[‬ ‫חלבוני המעטפת עוברים אינטראקציה עם מעטפת התא ומכניסים את הקפסיד לציטופלזמה )יחד עם‬ ‫הדנ"א המושלם של הוירוס – ‪.‬שם עוברים תרגום‪ .5.‬צואה בהירה‪) jaundice .‬או‬ ‫‪.‬שתן כהה‪ .‬‬ ‫‪HDV‬‬ ‫‪ RNA‬חיובי הופך לשלילי‪ .‬גודל הגרעין הוא ‪ .‬כאבי שרירים‪.‬מיליארד אנשים חולים‪ .‬הנגיף מועבר במגע של דם או נוזלי גוף והחולים הכרוניים הם הנשאים‬ ‫שמעברים אותו לאוכלוסייה‪ .(cccDNA‬‬ ‫מתחילה סינתזת רנ"א בגרעין )הארוך מבין כולם הוא ה ‪ – (template‬הקפסיד לא בגרעין‪ .‬ככל שנדבקים בגיל צעיר יותר‪ .‬‬ ‫צהבת אקוטית שתגרום למחלה )סימפטומטית או א‪-‬סימפטומטית( ובמקרים נדירים יש ‪fulminant‬‬ ‫‪ .‬‬ ‫מניעה‪ :‬יש חיסון כנגד ‪) HBV‬ועוד במצגת(‪.Hepadnaviridae‬גנום דנ"א דו גדילי מעגלית עם מעטפת‪ .‬בחילה‪ .‬אחרי הדבקה יכולה להיות צהבת כרונית‪ .‬צהיבות עור‬ ‫ועין(‪.

‬מקבעים את התאים על הזכוכית‪ .‬למשל ‪-‬‬ ‫לנגיף ‪ parainfluenza‬יש בליטות חיצוניות של ‪ .‬לכן ניסו לפתח שיטות מהירות יותר‪ .‬‬ ‫מבחן ‪ :hemagglutination‬זהו מבחן כמותי שמתבסס על תהליכי ההמאגלוטינציה שוירוסים‬ ‫מסויימים מסוגלים לבצע‪ .‬אם רוצים לאתר ‪rota virus‬‬ ‫‬‫בצואה של ילדים קטנים‪ .8‬‬ ‫‪20‬‬ ‫אבחנה מעבדתית של הדבקה נגיפית‬ ‫קיימות שתי גישות לאבחן מחלה על רקע נגיפי‪ .‬האחת מתבססת על כך שאנחנו קובעים את נוכחות‬ ‫הנגיף בדגימה הקלינית‪ .‬‬ ‫‪ :Immuno-florescence‬לוקחים את הדגימה הקלינית )עדיף דגימה עם תאים(‪ .‬לאחר מכן מגיעה לנוגדן‬ ‫פוליקלונאלי נגד הוירוס שקישור אליו גורם ליצירת פס צבע )בשיטת ‪ .‬זיהוי אנטיגנים של הנגיף‪ :‬קיימות שיטות שונות בהן ניתן לזהות אנטיגנים ויראליים‪ .‬שינוי מורפולוגי אפשרי נוסף הוא התמרה סרטנית של התאים המודבקים‪ .‬שוטפים את השאריות‪.‬מחפשים נוגדנים ספציפיים נגד נגיף‪.‬מרכזים‬ ‫‬‫אותה‪ .‬הכדוריות יספחו‬ ‫אל התאים‪.‬ולהוסיף להם לאחר ‪ 24‬שעות את כדוריות הדם‪ .‬בידוד ואבחון‪ .‬שוטפים שוב ובסופו‬ ‫של דבר מוסיפים סובסטרט‪ .‬מוסיפים נוגדנים עם סימון פלורסנטי ) ‪.‬דוגמא‬ ‫נוספת היא יצירת סינסיציה ‪ -‬למשל ע"י הדבקה של תאי כליה אנושיים ב‪.‬‬ ‫על מנת להבחין בהשפעות המורפולוגיות של הנגיף בצורה הזו יש להמתין לפחות ‪ 48‬שעות ולעיתים‬ ‫יותר‪ .‬כיום ניתן לעשות זאת בצורה כמעט לחלוטין אוטומטית‪.hemagglutinin‬אשר יכולות לקשור כדוריות דם‬ ‫אדומות של חזיר ים ולגרום לאגרגציה שלהן‪ .‬ניתן לעשות זאת באמצעות גידול הנגיף ברקמות ביולוגיות‪ .‬מניחים תאים בבאריות‪ .5.‬זוהי אינה בדיקה רוטינית מאחר שהמכשיר יקר‪ .‬ובוחנים את המבחנה ‪ -‬עד ריכוז מסויים ניתן‬ ‫לראות תגובה של המאגלוטינציה )רשת חלקיקי נגיף וביניהם כלואות הכדוריות(‪ .‬במידה ויש הדבקה בוירוס שני הפסים נצבעים‪ .08 .‬מיקרוסקופיה אלקטרונית‪ :‬אחת השייטות היא הסתכלות במיקרוסקופ אלקטרוני ‪ -‬לנגיפים שונים‬ ‫יש צורה שונה תחת מיקרוסקופ אלקטרוני‪ .‬‬ ‫הנגיף נספח את התאים בנוזל וכעבור יומיים משתחרר בחזרה לנוזל בכמות גדולה‪ .‬למשל ‪ HSV -‬על תרבית של פיברובלסטים מהעורלה מביא לשינוי‬ ‫מורפולוגי ‪ -‬התאים מתחילים להתכווץ ולהתעגל ‪ -‬שלה לפני התנתקותם מהרקמה ומותם‪ .‬במידה והתאים מודבקים‪ .‬לכן ‪ -‬לאחר הדבקת התאים לא ניתן לראות‬ ‫את חלקיקי הנגיף‪ .‬‬ ‫זיהוי ישיר של נגיפים בדגימה קלינית‬ ‫על מנת לזהות את הנגיף ניתן להשתמש בכמה מערכות תאים ‪ -‬תרביות תאים חיים‪ .‬כיום קיימות זכוכיות נושא עם בארות שמכילות נוגדנים‬ ‫שונים )ובארית אחת שמכילה את כל הנוגדנים(‪ .‬לא ניתן לזהות נגיפים תחת מיקרוסקופ ‪ .‬ניתן לקחת תרבית של תאי כליה שעליהם הונח החומר‬ ‫הקליני‪ .‬אחרת רק העליון‪.(cytopathic effect (CPE -‬יש צורך לדעת עבור כל נגיף בתרבית תאים מסויימת‬ ‫לאיזה שינוי מורפולוגי הוא גורם‪ .‬והכשרת‬ ‫אנשי הצוות והכנת התכשירים מורכבים‪.‬אך הוא פחות‬ ‫בשימוש לצרכי אבחנה‪.‫שיעור ‪22.‬הגישה השניה‬ ‫אינה מחייבת זיהוי ישיר של הנגיף בדגימה אלא בתוך הנחה שחשיפה לנגיף תביא להתפתחות‬ ‫נוגדנים‪ .‬בקליניקה‪ .‬ביצים מופרות‬ ‫או חיות מעבדה‪ .‬באמצעות‬ ‫נוגדנים מסחריים נגד נגיפים שונים‪.‬‬ ‫‪ :ELISA‬מתחילים מפלטת פלסטיק שמכילה באריות שמצופות בנוגדנים שמכוונים נגד‬ ‫‬‫נגיפים שונים‪ .‬‬ ‫מכניסים את הסטריפ למבחנה‪ .‬מוסיפים את הדגימות בצורה אוטומטית לכל הבאריות‪ .‬ובולטות החוצה מהתאים גם לפני שניתן לראות שינויים‬ ‫מורפולוגיים שנובעים מההדבקה בוירוס‪ .‬‬ ‫ב‪ .‬‬ .(ELISA‬ומעליו פס‬ ‫ביקורת‪ .‬מוהלים את הנגיף במיהולים שונים ומוסיפים למבחנות של כדוריות דם אדומות‬ ‫של תרנגולת‪ .‬‬ ‫שואבים את הנוזל‪ .‬‬ ‫דרך נוספת היא בדיקה מהירה באמצעות סטריפ ‪ -‬לדוגמא‪ .‬לאחר מכן‪.‬מקבעים אותם‬ ‫ובודקים מה זורח‪.‬והדגימה עולה קפילרית על הסטריפ‪ .‬מזריקים נגיף ‪ influenza‬לשק האלנטואיס של ביצה מופרית בת ‪ 11‬ימים‪.‬מדגירים לשעה בטמפרטורת החדר‪ .‬יש צורך לעיתים באבחנה מהירה יותר‪ .‬מוסיפים בופר ונייר סינון עם מספר נוגדנים‪.‬לוקחים את הדגימה‪ .‬או‬ ‫קביעה של נוכחות הנגיף בדגימה הקלינית לפי המרכיבים שלו ‪ -‬הגנום או אנטיגנים‪ .parainfluenza virus -‬‬ ‫הממברנות של התאים מתמוססות ומתקבל תא רב גרעיני עם מסה ציטופלסמטית ומספר גרעינים‬ ‫בתוכו‪ .(FITC‬‬ ‫ובודקים אם יש סימון פלורסנטי‪ .‬את נוכחות הנגיף והתרבותו בתאים מזהים לפי השפעות מורפולוגיות של הנגיף‬ ‫על התרבית ‪ .‬כאשר הכייל לכמות‬ ‫הנגיף הוא המיהול האחרון שגורם לתגובה‪.‬‬ ‫שיטות ישירות לזיהוי נגיפים‬ ‫א‪ .‬‬ ‫ולאחר מכן מוסיפים נוגדנים לנגיף עם אפיטופ אחר ופעילות אנזימטית‪ .‬בשלב הראשון היא‬ ‫נתקלת בנוגדן מונוקלונאלי לוירוס שתפקידו לספוח אותו מהדוגמא‪ .

(A‬לאחר מכן‬ ‫מוציאים את המסרק‪ .‬בוחנים שתי מנות דם‪ .‬על‬ ‫המסרק יש אנטיגן לוירוס‪ .IgG‬‬ ‫‪ :ELISA : IgM capture test‬על באריות ‪ ELISA‬נמצא נוגדן ‪ .‬מדגירים ושוטפים שוב ובסופו של דבר מוסיפים סובסטרט ‪ -‬לקבלת בנדים לאורך‬ ‫הסטריפ‪.‬לזהות מספר מצבים שקשורים להדבקה‬ ‫נגיפית‪ .PCR‬מפיקים ‪ DNA‬מהתאים המודבקים ‪ .hemagglutinin‬לוקחים שני סרומים בהפרש של‬ ‫שלושה שבועות‪ .‬האם ההדבקה היתה בעבר‪ . in situ hybridization -‬ו‪-‬‬ ‫‪ .08 .‬בתעלה ‪ D‬קיים שוב בופר שטיפה‪ .‬‬ ‫קיימת כיום אפשרות לכמת את הגנום הנגיפי בדגימה באמצעות ‪) real time PCR‬משתמשים למשל‬ ‫בחולי הפטיטיס ‪ .‫שיעור ‪22.‬מוסיפים ‪ anti-human γ -globulin‬עם אנזים אשר נקשר לנוגדן‬ ‫שבקומפלקס‪ .‬לפי כמות הנגיף בסרום(‪.‬אם מאתרים נוגדני ‪ IgM‬ספציפיים כלפי נגיף חשוב‪ .‬אנחנו רוצים לבדוק חשיפה לוירוס מסויים בעבר‬ ‫וקיום נוגדנים‪ .‬ולאחר מכן תעלה ‪ C‬עם ‪anti-‬‬ ‫‪ human γ -globulin‬שנקשר לנוגדן בקומפלקס ומכיל אנזים‪ .‬‬ ‫מבחנים סרולוגיים לאבחון ‪ :HIV‬כיום מסקרים בבנק הדם את כל מנות הדם לנוכחות של נוגדנים ל‪-‬‬ ‫‪ HIV‬באמצעות ‪ ELISA‬לנוגדנים )זהו גם המבחן לבדיקת חשיפה ל‪ .‬נוגדנים שונים בסרום מגיעים לחלבון כלפיו הם מכוונים ויוצרים‬ ‫קומפלקסים‪ .‬‬ ‫‪ :Serum conversion‬בחודש הראשון יש עליה דרמטית בנוגדנים נגד הנגיף‪ .‬ונותנים לנוגדנים הזדמנות להיקשר‬ ‫לאנטיגן‪ .HIV‬משתמשים בערכה שעשויה סטריפים ועל‬ ‫גביהם מופרדים בצורה מסחרית חלבוני הנגיף לפי הגודל המולקולרי שלהם‪ .‬באמצעות זיהוי של נוגדנים ספציפיים נגד נגיפים‪ .‬ונותנים לכל אחד מהסרומים הזדמנות להיקשר לאנטיגן )‪ .‬שמים את הסטריפ‬ ‫התעלה ומטפטפים את סרום הנבדק‪ .‬זיהוי הגנום הנגיפי‪ :‬קיימות כמה שיטות מולקולריות ‪ southern blot.B‬ניתן לחזות האם יהיה התקף הפטיטיס או לא.‬ניתן להשתמש גם ב‪ .‬לאחר התקופה הזו נוצרים נוגדני ‪.‬מבצעים מבחן נוסף מאשר ‪ .‬‬ ‫אימונודיאגנוזה‬ ‫ניתן‪ .‬וב‪E-‬‬ ‫סובסטרט אשר נקשר ומשלים את הריאקציה‪.‬מוסיפים נוגדן שני‬ ‫נגד האנטיגן אליו מחובר אנזים‪ .‬‬ ‫איתור מחלה נוכחית‪ :‬ניתן לעשות זאת באמצעות זיהוי נוגדני ‪ IgM‬ספציפיים נגד הנגיף‪ .‬אשר לרוב‬ ‫נעלמים לאחר שלושה חודשים‪ .(1-12‬ועין מסרק שמתאים להן‪ .‬‬ ‫אם מישהו יוצא חיובי בבדיקה‪ .‬ולאחר מכן דגימות‪ .‬אם יש עליה לפחות‬ ‫בשיעור של פי ‪ 4‬אומרים שחל היפוך סרולוגי שאופייני לחודש הראשון עד המחלה ‪ -‬וניתן לדעת‬ ‫שהמחלה החלה בטווח של החודש האחרון‪.‬‬ ‫‪ :Hemeagglutination inhibition test‬זוהי שיטה ל‪ .‬והאם קיים‬ ‫מצב חיסוני נגד הנגיף‪.‬ניתן להסיק‬ ‫בנוגע לכמות הנוגדנים לפי המיהול האחרון שבו יש תגובה‪ .‬‬ ‫ורוצים לראות אם יש הבדל משמעותי ברמות הנוגדנים בין שתי מנות הדם‪ .5.‬עוברים לתעלה ‪ B‬שמכילה בופר שטיפה‪ .‬‬ .‬ולאחר מכן יש ירידה‬ ‫ב‪ IgM -‬אך ‪ IgG‬נותרים גבוהים‪ .‬יוצרים מיהולים כפולים מכל אחד מהם‪ .‬בעמדות הראשונה והשניה שמים סרומי ביקורת שלילי וחיובי‪ .‬ניתן לזהות האם חולה מסויים חולה במחלה פעילה‪ .HIV -‬על מנת לזהות האם‬ ‫התרופות יעילות‪ .‬מדגירים שוב ומוסיפים סובסטרט‪ .‬בצורה כזו ניתן לזהות‬ ‫נוכחות של ‪ IgM‬ספציפי כלפי האנטיגן החשוד‪.(HIV -‬הערכות מדוייקות למדי‪.Serum conversion -‬לצורך זיהוי‬ ‫‬‫נוגדנים נגד ‪) rubella‬נניח( שיש לו ‪ .‬כך‪ .‬לאחר מכן מוסיפים אנטיגן ויראלי מסחרי‪ .‬‬ ‫בדיקת מצב חיסוני ‪ -‬ערכת ‪ :immunocomb‬מכיל שתי יחידות ‪ -‬אמבט שמכיל תעלות )‪(A-F‬‬ ‫שחצויות במחיצות )‪ .anti-IgM‬בשלב הראשון‬ ‫‬‫שמים את הסרום של החולה‪ .‬שוטפים את האנטיגן שאינו קשור לנוגדן ומוסיפים כדוריות דם אדומות‪ .‬ניתן לומר‬ ‫שהמחלה התרחשה בחודש האחרון‪ .8‬‬ ‫‪21‬‬ ‫ג‪ .‬ולבדוק את ההבדל בין כמות‬ ‫הנוגדנים בשתי הדגימות על מנת להסיק האם היה היפוך סרולוגי‪. ב‪ .western blot -‬בודקים נוכחות של‬ ‫נוגדנים שמכוונים כנגד חלבוני הנגיף השונים של ‪ .‬אחת בשלב החריף ושניה בשלב ההחלמה‪.multiplex PCR -‬קוקטייל של פריימרים שמכוונים נגד נגיפים שונים כך‬ ‫שכל נגיף יתן תוצר בגודל שונה )וכך ניתן לזהות את הנגיף מתוך מספר אפשרויות בבדיקה יחידה(‪.‬שוטפים מעודף חומר‪ .target DNA -‬ומשתמשים בפריימרים יחודיים לנגיפים‬ ‫שונים‪ .

‬הוירוסים שומרים על מבנה‬ ‫בסיסי קבוע יחסית‪.‬‬ ‫מעבר של נגיף ממין אחר ‪ -‬זואונוזה‪ .‬נגיפי ‪ DNA‬הם נגיפים שלרוב מספר השינויים בהם קטן יותר ולכן השינויים שלהם מתרחשים‬ ‫באיטיות‪ .‬התמודדות עם מערכות החיסון של המאכסן וכו' תביא לפגיעה‬ ‫בהתרבות הוירוס ‪ -‬הוא לא יעבור סלקציה‪ .‬הוירוסים הללו הם "חדשים" לכאורה ‪ -‬כאשר קיימות שלוש אפשרויות‬ ‫להופעתם‪:‬‬ ‫התרחשה מוטציה בנגיף קיים שמאפשרת הדבקה של מאכסן חדש ‪ -‬זהו נגיף חדש‬ ‫‬‫עבור אותו המאכסן‪. אם הוירוס צובר מוטציה בחלבונים מסויימים‬ ‫אשר גורמת לפגיעה ברפליקציה‪ .‬כתוצאה מתהליכים כאלה‪ .‬‬ ‫הסיבות להופעת הנגיפים הללו הם סיבות גנטיות‪ .‬לעומתם‪ .‬‬ ‫אלה הם נגיפים שקיימים באוכלוסיה אך האוכלוסיה התרגלה אליהם והם מקיימים‬ ‫‬‫איתה מערכת יחסים ארוכת שנים‪ .‬הוספות‪ .‬‬ ‫מהם הכוחות הסלקטיביים שדוחפים את האבולוציה של נגיפים? הנגיפים הם צורת החיים המוצלחת‬ ‫ביותר ‪ -‬מבחינת זאת שעם סט מינימלי של גנים הם יכולים ליצור פעילויות רבות‪ .5.‬ובנוסף למוטציות שנכנסות‬ ‫במהלך ההעתקה קיימים תהליכים גנטיים נוספים שיוצרים שונות ‪ -‬החסרות‪ .‬‬ ‫מקור הוירוס הוא מתאים ‪ -‬אלה הם צירופי מאקרומולקולות תת‪-‬תאיים אשר רכשו‬ ‫‬‫את היכולת לנוע בין תאים‪.‬למשל ‪-‬‬ ‫גודל הגנום של וירוס מסויים מוגבל לנפח של הקפסיד.‬כך‪ .‬הם שומרים על המאכסן חי(‪ .‬הם יוצרים מספר אדיר של חלקיקים‪ .‬‬ ‫כאמור‪ .‬רקומבינציות‬ ‫ותהליכי שחלוף בין מולקולות ‪ RNA‬שונות‪ .‬כל השינויים הללו מוסיפים לכך שקיים מספר גבוה מאד‬ ‫של אפשרויות לחלקיקי נגיף חדשים‪ .‬מנגנונים נוספים הם הכללה של מקטעי ‪) DNA‬למשל תאיים(‬ ‫בתוך הגנום הנגיפי‪.08 .‬‬ ‫השינויים שיכולים להיכנס לגנום הנגיפי באופן פוטנציאלי גבוהים מאד‪ .‬אקולוגיות או סוציאליות שמאפשרות מעבר של‬ ‫הנגיפים‪.‬כוחות הסלקציה‬ ‫מוכתבים ע"י הסביבה ‪ -‬המאכסן‪ .‬לרוב הם מקיימים שיווי משקל מסויים עם המאכסן‪ .‬שינויי רקומבינציה בין וירוסים הם כתוצאה משינוי ה‪template -‬‬ ‫במהלך השעתוק או קיום תהליכי שחלוף בין נגיפים שיש להם ‪ RNA‬סגמנטי ‪ -‬מה שיכול לגרום‬ ‫להחלפה של מקטעים בין שני נגיפים‪ .‬תגובה חיסונית וכו' ‪ -‬או מגבלות שקשורות בגנום הויראלי ובמחזור‬ ‫החיים של הוירוס‪ .‬‬ ‫הוירוסים התפתחו במקביל ליצורים תאיים מאורגניזמים בעלי יכולת שכפול עצמי‬ ‫‬‫שמאמינים שהיו קיימים בעולם ה‪ RNA -‬הפרה‪-‬ביוטי‪.‬‬ .‬נגיפי ‪ RNA‬הם לרוב בעלי מאחסנים רבים‪ .‬בעל חיים מסויים מעביר נגיף למאכסן מסויים‬ ‫‬‫שהוא לא הכיר לפני כן‪.‬שהיתה צורת חיים עצמאית אך רוב‬ ‫‬‫הפונקציות שלה התנוונו ונותרו מינימום הפונקציות הדרושות לצורך צורת החיים הפרזיטית‬ ‫שהוירוס מקיים‪.‬ובנגיפים לטנטיים כמו הרפס המוטציות שנכנסות הן באותו קצב כמו‬ ‫במאכסן‪.‬‬ ‫נגיפים מתפרצים‬ ‫אלה הם נגיפים שהופיעו לאחרונה באוכלוסיה ומרחיבים במהירות את טווח המאחסנים שלהם עם‬ ‫עליה בסימני מחלה‪ .‬כאשר בנגיפי‬ ‫‪ RNA‬תהליך ההעתקה ויצירת הגנומים החדשים פחות נאמן למקור ‪ -‬ונוטה להכניס כמות גדולה של‬ ‫מוטציות במהלך השכפול‪ .‬‬ ‫למרות זאת‪ .‬וברגע שהוא יעלם גם הנגיפים הללו‬ ‫יעלמו )לכן‪ .‬הפולימרזות של נגיפי ‪ DNA‬מדוייקות יותר ויש להן תהליכים של‬ ‫‪ .‫שיעור ‪22.‬בנגיפי ‪ DNA‬קיימות רק מעט‬ ‫יותר מוטציות מאשר במאכסן‪ .‬לעומתם‪ .‬נגיפים שומרים על מבנה בסיסי של הגנום שלהם ולא עוברים את כל המוטציות‬ ‫האפשריות ‪ -‬זאת משום שקיימות מגבלות מסויימות שהוירוס צריך לעמוד בהן אשר תלויות במבנה‬ ‫הגנום שלו ובמחזור החיים שלו ‪ -‬שינויים מסויימים גורמים לכך שהוירוס לא יוכל להתקיים‪ .8‬‬ ‫‪22‬‬ ‫הופעת נגיפים חדשים‬ ‫קיימות שלוש תאוריות בנוגע למקורם של וירוסים‪:‬‬ ‫הנגיפים הם התנוונות של צורת חיים קודמת‪ .‬במהלך ההתרבות של נגיפים‪ .proof reading‬לכן מספר המוטציות שהן מכניסות קטן יותר‪ .‬הגעה לאוכלוסיה חדשה שלא מכירה אותם מביאה‬ ‫להתפרצות‪.‬הם‬ ‫יכולים לעבור ממאכסן למאכסן ולכן פחות חשוב להם לשמור על המאכסן בו הם נמצאים‪.

‬‬ ‫שינויים במצב תברואתי‪ :‬למשל נגיף הפוליו‪ .1‬‬ ‫המאה ה‪ .‬והמאכסן פיתח מנגנונים למיתון התרבות הנגיף‬‫והנזקים להם הוא גורם‪ .‬‬ ‫‪ :Dead end‬מצב שבו נגיף מדביק מאכסן‪ .‬הוירוסים הללו קיימים באפריקה והמאכסן הטבעי שלהם לא‬ ‫מוכר לנו ‪ -‬קיימת גם הדבקה של קופים והנגיף הגיע לאוכלוסיות מערביות כתוצאה מייבוא של קופים‪.000 -‬אנשים לא מחוסנים‬ ‫לפחות(.dead end‬וירוס נוסף בעל מחזור חיים דומה הוא קדחת הנילוס המערבית‪.‬אופייני מעבר של נגיפים בין מינים שונים ‪ -‬וירוס ששייך למין אחר‬ ‫ידביק אדם‪.20 -‬הוא היה קיים באוכלוסיות כפריות ואוכלוסיות של אנשים שגרו באזורים‬ ‫מרוחקים‪ . המצב הבריאותי הכללי של האוכלוסיה )גיל‪ .‬ומהן יעבור הוירוס ליתושים שיכולים להדביק אנשים‬ ‫וסוסים ‪ -‬שניהם ‪ .rheumatic fever -‬הוירוסים הללו עוברים דרך הפרשות של חולדות‬ ‫ שתן או צואה שאנשים באים איתם במגע ומביאים להדבקה שלהם בנגיף‪ .‬וכו'(‪.‬כאשר המאכסן הטבעי שלו )יחסית סטביליים( הוא החולדה‪ .‬וירוסים שמועברים ע"י יתושים נפוצים כשהחרק נפוץ‪ .‬תזונה(.pulmonary syndrome‬וירוסים נוספים הם ‪ Marburg‬ו‪ Ebola-‬שגורמים ל‪.‬‬ ‫‪ :Resistant host‬העמידות של המאכסן יכולה להיות כי אין לו רצפטורים מתאימים‬ ‫‬‫על התאים או אין בתאים פקטורים להם הוירוס זקוק כדי להתרבות בתאים‪ .‬‬ ‫דוגמאות‪ .‬‬ ‫‪ :Evolving relationship‬זהו מצב חדש של פגיעה בין נגיף למאכסן‪ .‬גם במקרה הזה החולדה‬‫היא מאכסן יציב‪ .‬לא מועבר הלאה למאחסנים נוספים‬ ‫‬‫וממית את המאכסן‪ .‬‬ ‫מצב יציב הוא שיווי משקל בין נגיף ומאכסן לאחר היכרות ארוכה בין המאכסן והנגיף‬ ‫‬‫ הנגיף ממשיך להתקיים במאכסן ותלוי בו‪ .‬ובמצבים שבהם היה זיהום של מקורות מים בוירוס‬ ‫נגרמה מגיפה ‪ -‬כתוצאה מחוסר הכרות של האוכלוסיה עם הנגיף‪ .‬למשל חצבת ‪ -‬כדי שתהיה התפרצות יש צורך ב‪ 1.Eastern & western equine encephalitis :‬לוירוס יש מאחסנים רבים‪ .‬והעברה של הנגיף‬ ‫לאדם יכולה לגרום למחלה קשה ‪ -‬באמצעות עקיצה או שתיית חלב של חיות נגועות‪.‬עם חלקם ‪-‬‬ ‫למשל עופות ‪ -‬יש לו יחסי גומלין סטביליים‪ .5.‬למשל אבולה ‪ -‬הנגיף מתרבה אך הורג את האדם עוד לפני שמצליח‬ ‫לעבור הלאה‪ .hemorrhagic fever -‬‬ ‫פגיעה בכלי דם ומחלות קשות ביותר‪ .‬במצב כזה‪ .‬וההתפרצות היתה כתוצאה מירידה ברמות ההדבקה בשנים שלפני כן‬ ‫בשל משיפור בתנאים התברואתיים ‪ -‬פחות אנשים נדבקו והתהוותה אוכלוסיה של חוסנה‪.8‬‬ ‫‪23‬‬ ‫אינטראקציות בין מאכסן לנגיף‪ :‬מתחלקות לארבע אפשרויות דינמיות ‪ -‬יכול להיות מעבר בין המצבים‬ ‫השונים‪.‬קיימים גורמים מסויימים שמאפשרים לנבא את יעילות ההדבקה‪ :‬צפיפות‬ ‫האוכלוסיה ‪ -‬בעיקר בנגיפים שמועברים במגע ישיר.‬והיה אנדמי ‪ -‬האוכלוסיה היתה מחוסנת כלפי הנגיף והילדים שנדבקו לא פיתחו‬ ‫את הסימנים של המחלה‪ .‬בין ‪ 1910-1950‬היו התפרצויות של נגיף הפוליו שגרם לשיתוק‬ ‫ילדים ‪ -‬ההסבר להופעת הנגיף הוא לא שינוי גנטי בנגיף אלא בתחילת המאה ה‪ 20 -‬אנשים‬ ‫נדדו מהכפרים לערים‪ .‬מצבים כאלה מאופיינים במעבר בין פרטים ואוכלוסיות שונים‬ ‫באותו המין‪.‬הם לא‬ ‫‬‫מכירים זה את זה והדבר יכול לגרום לביטויים קשים של מחלה או מוות‪ .‬דוגמא נוספת לוירוסים שמועברים ממכרסמים היא ‪ .‬מהתרחשויות מסויימות בטבע או הדבקות לא מכוונות שונות כמו‬ ‫הזרקת תרכיב פוליו שלא לחלוטין עבר אינאקטיבציה ‪ -‬שמו לב שלא כל הילדים שקיבלו נגיף לא‬ ‫מוחלש חלו במחלה‪ .08 .hantaviruses‬קיימים כמה‬ ‫טיפוסים של נגיפים שיכולים לגרום ל‪ hemorrhagic fever -‬יחד עם ‪ renal syndrome‬ואחרים ל‪-‬‬ ‫‪ .‬‬ .‬ומאחר שהיא המאכסן היחיד שלו ‪ -‬חיסון שסילק‬ ‫אותו מביא לירידה בסיכון להדבקה‪.‫שיעור ‪22.‬עם הזמן מתפתחים‬ ‫זנים פחות אלימים או שאוכלוסיית המאכסן מפתחת מנגנוני הגנה בפני אותו נגיף ‪ -‬יחסי‬ ‫הגומלין הופכים יציבים יותר‪ . אבעבועות שחורות אשר עם השנים‬ ‫האוכלוסיה האנושית למדה להתגונן בפניו‪ .‬העמידות יכולה להיפגע במצב של העברת‬ ‫נגיף ע"י עירוי דם או השתלה‪.‬או שלמאכסן יש‬ ‫מנגנוני הגנה שמונעים את הכניסה של הנגיף‪ .‬למשל ‪ -‬נגיפי הרפס בבני אדם.‬כאשר לא ניתן‬ ‫לתת תשובות על בסיס ניסויים‪ . גודל קריטי של האוכלוסיה )על מנת שתוכל‬ ‫לשמור עליו בתוכה‪ .‬הנגיף היה נפוץ מאד בשנחאי ורוב האוכלוסיה‬ ‫היתה בעלת נוגדנים‪ .‬האוכלסיות שחיו בעיקר עלו‪ .‬‬ ‫מאחסנים נפוצים נוספים שמעבירים מחלות הם מכרסמים ‪ -‬קיימת מחלה בבני אדם שנגרמת ע"י‬ ‫עקיצה של קרציה‪ .‬התנאים השתפרו והוירוס הלך ונעלם ‪-‬‬ ‫גדלו אוכלוסיות שלא היו להן נוגדנים‪ .‬הנגיף לא גרם להתפרצויות לפני‬ ‫‪. ושונות על בסיס עונתי )כתוצאה‬ ‫רגישות לחום‪ . encephalitis‬ו‪ .‬דוגמא נוספת היא‬ ‫התפרצות של הפטיטיס ‪ A‬ב‪ 1983 -‬בשנחאי‪ .‬‬ ‫כניסת וירוסים לאוכלוסיות‪ :‬קיימים כמה פקטורים שמשפיעים על התהליכים הללו‪ .‬‬ ‫מחלות נוספות בהן קיימת הדבקה בוירוסים ע"י מכרסם ‪ Lassa fever -‬שיכול לגרום ל‪-‬‬ ‫‪ pneumonia.

‬מנסים למנוע את ההתפשטות של הוירוס באמצעות הרג של‬ ‫העופות‪.‬בעלי חיים שחיים במים כמו עופות מפרישים אותו בצורה והנגיף נמצא במים‪.‬‬ ‫מוטציות שמביאות להדבקת מאחסנים חדשים‪ :‬למשל נגיף ממשפחת ה‪-‬‬ ‫‪.‬בסין בודדו נגיפים מחתולים‬ ‫מסויימים או בע"ח אחרים ‪ -‬אשר דומים בהומולוגיה של ‪ 98%‬לנגיף ה‪ .‬עם הזמן‪ .‬אשר יכולים‬ ‫לגרום לפנדמיות בעולם‪ .‬גם‬ ‫האוכלוסיות החדשות הפכו חסינות יותר לוירוס‪.‬שינויים גנטיים בוירוס יכולים לנבוע הן‬ ‫כתוצאה משינוי נקודתי בנוקלאוטידים מסויימים ) ‪ .‬ובאופן‬ ‫דומה מצבים בהם יתושים 'יובאו' באוניות מדרום אמריקה‪ .‬‬ ‫חזירים יכולים להידבק בשני נגיפים במקביל‪ .‬עוד‬ ‫דוגמא ‪ -‬בתקופת גילויי הארצות באו במגע אוכלוסיות שלא נפגשו זו בזו לפני כן ‪ -‬הכובשים‬ ‫הספרדים במקסיקו הביאו איתם את האבעבועות השחורות‪ .‬כמה שנים מאוחר יותר היתה‬ ‫התפרצות של חצבת ‪ -‬מחלה שאצל האירופאים שהביאו אותה הם בשיווי משקל אך עבור‬ ‫האוכלוסיה המקומית מדובר בוירוס חדש ‪ -‬גרם לאפידמיות גדולות‪ .‫שיעור ‪22.reassortment‬החלפה של מקטעי גנים בין וירוסים שונים ) ‪ .‬‬ ‫שינויים גנטיים בוירוס‪ :‬אלה הם מצבים שבהם וירוסים עוברים שינויים אשר‬ ‫‪.HIV2 -‬כאשר ב‪-‬‬ ‫‪ HIV2‬ניתן למצוא הומולוגיה של ‪ 85%‬מול סוג מסויים של ‪ SIV‬שמדביק קופים מזן ספציפי‪.‬אך מאחר שהם לא אלימים‬ ‫אין התפרצויות‪.‬ובתוכו יכול להיות ערבוב של שני זנים לקבלת‬ ‫זן חדש בעל תכונות שעשויות לאפשר הדבקה ואלימות גבוהה‪ .HIV2 -‬ודומה לזנים אחרים של ‪ SIV‬שנפוצים בזנים‬ ‫אחרים‪ .‬שינויים אקולוגיים יכולים להביא לעליה במגע יתושים לבני אדם‪ .‬מאוחר יותר המגיפה התפשטה גם לדרום אמריקה‪ .‬‬ ‫הוירוס ‪ HIV1‬דומה רק ב‪ 40% -‬ל‪ .3‬‬ ‫משינויים באקלים ובאוכלוסיות בעלי החיים‪ .‬‬ ‫וקיימים זנים של הוירוס שמדביקים יונקים )שני זנים מדביקים בני אדם( ואחרים מדביקים‬ ‫עופות‪ .‬כיום‪ .‬הדבקה של קופים מפותחים יותר או של בני אדם‬ ‫תגרום למצב של ‪ .‬‬ ‫שינויים באוכלוסיות ושינויים סביבתיים‪ :‬אלה הן מחלות ויראליות בבני אדם כתוצאה‬ ‫‪.(antigenic shift‬מה שמביא‬ ‫ליצירת של וירוסים חדשים בעלי אלימות גבוהה יותר ויכולת הדבקה טובה יותר‪ .‬בהתחשב בכך שחלו שינויים‬ ‫בתנועה של אנשים ובאורח החיים אשר אפשרו את התפשטות הנגיף החדש‪ .SARS -‬חושבים‬ ‫שהנגיף הוא כזה שיכל להדביק אוכלוסיה אנושית‪ .08 .‬וקיימים מאחסנים נוספים שהוא יכול להדביק ‪ -‬ביניהם גם בעלי חיים שמגדלים‬ ‫במשק בית‪ .‬לדוגמא‪ .‬אשר חיסל את האוכלוסיה‬ ‫המקומית‪ .HIV‬קיימים שני זנים של ‪ HIV .‬ועם תחילת‬ ‫הסתיו והחורף שלא מאפשרים תנאים להתקיימות היתוש היא הפסיקה להתקיים‪ .‬קיים מצב של הדבקה ישירה‬ ‫בין עופות לבני אדם ‪ -‬המצב אפשרי גם אם נדיר‪ .‬בנייה של‬ ‫תעלות וסכרים בקרבת מקווי מים היתה גם היא מקור ליתושים שנושאים מחלות דומות‪.‬‬ ‫באשר לשפעת העופות‪ .‬ואנשים נדבקו מדגים ופירות ים מזוהמים‪ .8‬‬ ‫‪24‬‬ ‫ב‪ 83 -‬היה זיהום של מי המפרץ במי ביוב‪ .dead end‬במצב של מתקפת יתושים שנושאים את הנגיף הוא יכול‬ ‫לגרום להתפרצות‪ .‬מחזור החיים של אינפלואנזה הוא כזה שהמאכסן הסטבילי שלו‬ ‫הוא עופות‪ .‬היא נגרמה ע"י וירוס‬ ‫ממשפחת ‪ coronaviruses‬שגורמים להדבקות במערכות העיכול או מערכת הנשימה‪.‬‬ ‫‪ :HIV‬קיימים זנים של נגיפים מסוג ‪ simian immunodeficiency virus‬שקיימים בסוגים‬ ‫רבים של קופים ודומים לרצף של ‪ .‬ה‪ reverse transcriptase -‬של ‪ HIV‬מכניס כמות גדולה של שגיאות במהלך‬ ‫השעתוק )כ‪ 5-‬שגיאות בשכפול אחד( ‪ -‬בהתחשב בקצב המוטציות וההתרבות ניתן להראות‬ ‫שוירוס קופי יכול להפוך לוירוס אנושי תוך ‪ 10-15‬שנים‪ .‬הנגיף נמצא עדיין במצב של ‪ .HIV1‬ו‪ .‬ניתן להבין את‬ ‫הסיבה להתרבות הנגיף‪ .‬נגיפים כמו ‪yellow fever‬‬ ‫מדביקים בד"כ קופים קדומים יחסית‪ .‬הזן שגרם ל‪ SARS -‬דומה ברצף לזה של הזנים ההומאניים ויש לו הומולוגיה לרצף‬ ‫של העופות ‪ -‬שייך לתת קבוצה חדשה שלא הכרנו לפני כן‪ .4‬‬ ‫‪ paroviruses‬אשר מדביק חתולים וגורם בהם ללוקמיה קשה ‪ -‬אשר התפשט ב‪78 -‬‬ ‫לאוכלוסיה של כלבים כתוצאה ממוטציות שהתרחשו בגן הקפסיד של הנגיף שאפשרו לו‬ ‫הדבקה גם של הכלבים‪.‬השינויים שמתרחשים בנגיפי האינפלואנזה‬ ‫והיווצרות זנים חדשים גרמו למגיפות שונות בעולם במלחמת העולם הראשונה והשניה‪.5.2‬‬ ‫מאפשרים להם להדביק אוכלוסיות או זנים חדשים‪ .(antigenic drift‬או כתוצאה מ‪-‬‬ ‫‪ .‬מחלות זואונוטיות הן דוגמאות קלאסיות‬ ‫לוירוסים מתפרצים אשר משקפים את השינויים בסביבה‪ .‬‬ ‫‪ :SARS‬זוהי מחלה מתפרצת ויראלית שהופיעה לפני כמה שנים‪ .‬וירוסים נגיף האינפלואנזה הוא במצב‬ ‫של שינוי מתמיד כתוצאה ממחזור החיים הייחודי שלו‪ .evolving‬אך עם הזמן יש‬ ‫לשער שיתהוו אוכלוסיות יציבות פחות או שישתלב נגיף פחות יעיל שיכול לחיות בשיווי‬ .‬המחלה החלה בקיץ‪ .‬וההנחה היא שהזנים הללו קיימים כל‬ ‫הזמן ונדבקים בהם אנשים שבאים במגע עם בעלי החיים הללו‪ .

‬שיפור התזונה‪ .5.‬תנועה בעולם וכו'‪.‬כמו שקיים בנגיפי הקופים )לא גורמים למחלה בזני הקופים‬ ‫הספציפיים שלהם(‪.‬אך השתלתם‬ ‫עם איבר נגוע יכולה להחדיר את הנגיף(‪ .‬האדם מאפשר ויוצר כל הזמן דרכים חדשות למפגש עם וירוסים חדשים ‪ -‬יצירת מקורות‬ ‫מים‪ .‬השתלות איברים של בעלי חיים )אשר לא היו עוברים את מחסום הכניסה לדם‪ .‬יצירת תנאים תברואתיים נאותים על מנת למנוע זיהום מים ומזון‪ .‬‬ ‫כיום‪ .‬פיתוח של חיסונים ושל אמצעים דיאגנוסטיים חדשים‪. DNA‬‬ ‫רקומביננטי וכו'‪.‫שיעור ‪22.‬‬ ‫ניתן להימנע מיצירת פנדמיות חדשות באמצעות מודעות של שירותי הבריאות העולמיים ‪ -‬טיפול‬ ‫בוקטורים‪ .08 .‬מעקב‬ ‫כלל עולמי ארח הופעה של זנים חדשים‪ .‬תודות לפיתוח של טכנולוגיות חדשות כמו ‪PCR.‬קיימים מצבים של גילוי וירוסים חדשים‪ .‬‬ .8‬‬ ‫‪25‬‬ ‫משקל עם בני האדם‪ .‬‬ ‫למעשה‪ .

‬ובצורה כזו המחלה היתה עוברת לאנשים‬ ‫נוספים‪ .‬היו מאבדים את ההליכה ומתים תוך זמן קצר‪.‬אסטרוציטוזיס‪ .‬‬ ‫ההעברה יכולה להיות זיהומית‪ .‬גנטית או מכוונת )בבעלי חיים(‪.(9‬‬ ‫המחלות הללו מכונות ‪ transmissible spongiform encephalipathies‬ומאופיינות בתופעות‬ ‫דומות‪ :‬המוח מקבל מורפולוגיה של ספוג כתוצאה מיצירת חורים‪ .‬‬ ‫חיפוש אחר גורם אינפקטיבי‬ ‫הנסיונות הראשונים לזהות את הגורם האינפקטיבי במחלות הללו היה באמצעות זיהוי הבדלים בין‬ ‫וירוסים לבין פריונים ‪ -‬שניהם חלקיקים קטנים יחסית ואינפקטיביים‪ .1974 -‬כתוצאה‬ ‫מהשתלת קרנית‪.‬‬ ‫הפריון גורם למחלות אנצפאלופתיות מדבקות לטאליות‪.‬‬ ‫ב‪ 1920-‬זוהתה המחלה ‪ .‬ייצור אינטרפרון ותגובה דלקתית ‪ -‬תהליכים שלא‬ ‫קיימים בזיהום ע"י פריונים‪ .‬והם מסוגלים לעורר תגובה חיסונית‪ .‬‬ ‫או ‪ 1M‬של ‪ .8‬‬ ‫‪26‬‬ ‫פריונים‬ ‫הפריון הוא חלקיק חלבוני אינפקטיבי‪ .‬רק לוירוסים יש מורפולוגיה‬ ‫מוגדרת או חומצות גרעין שאותרו ובודדו )טרם זוהתה חומצת גרעין בפריונים(‪ .NaOH‬או אוטוקלוויזציה של שעה אחת )פי ‪ 2‬יותר מאשר מקרים של חיידקים או‬ ‫וירוסים(‪.‬‬ ‫המחלה לא כוללת תגובה אימונית או תהליך דלקתי ‪ -‬מה שמצביע על מעורבות של תאים עצמיים‪.‬ב‪ 1937 -‬הצליחו לגרום‬ ‫להדבקה של המחלה באופן נסיוני‪ .‬‬ ‫וצילומי מיקרוסקופיה אלקטרונית זיהו פיברילות בשם ‪Scrapie associated fibrils‬‬ ‫‪ .‬‬ ‫הפריונים עמידים בפני חומרים שמשפיעים על חומצות הגרעין‪ .‬ויצירת פלאקים או פיברילות של‬ ‫אמילואיד )למשל ‪ SAF‬ב‪ .‬ונמצא בתוך התאים‪ .08 .((SAF‬העברת המיצוי לחיה אחרת מביאה להדבקה‪.‬בוסיקולות‬ ‫ציטופלסמטיות ‪ -‬שהתאחותן מביאה ליצירת מבנה של חור‪.Scrapie‬מחלה‬ ‫‬‫בכבשים שהופיעה באמצע המאה ה‪ .‬החולים סבלו‬ ‫מפגיעה מוחית‪ .(16‬הם עמידים יותר גם בפני תנאי‬ ‫סטריליזציה ‪ -‬על מנת להיפטר מהם לחלוטין )למשל מעל כלי ניתוח( יש להשרות ב‪ 5% -‬היפוכלוריד‪.α-helices -‬‬ ‫תפקידו לקשור יוני נחושת ולהעביר אותן לאנזימים אנטי‪-‬אוקסידנטיים.‬שאינו דומה לאורגניזמים אחרים‪ .‬‬ ‫מחלות נוספות‪New variant CJD.‬הסתבר‪ .‬ממוקם בעיקר במוח )וגם בטחול ובקשריות הלימפה(‪ .(Creutzfeldt-Jakob disease (CJD‬אשר הועברה‬ ‫‬‫לשימפנזים באופן נסיוני ב‪ .‬‬ ‫מוגנת היטב או כלל לא קיימת‪.PrPSc -‬אשר זהה ברצף ל‪ PrPC-‬אך שונה במבנה השלישוני‬ ‫)גלובולרי ועשיר ב‪ .‬והם גורמים למאפייני‬ ‫מחלה שונים ‪ -‬הוירוסים מסוגלים לעודד אפקט ציטופתי ‪ .‬‬ ‫ב‪ 1956 -‬תוארו שבטים בפפואה ניו‪-‬גינאה שסבלו ממחלה בשם קורו ) ‪.‬הוא אינו‬ ‫פעיל‪ .(disease (GSS).(scrapie -‬בין הסימפטומים העיקריים ‪ -‬דמנציה‪ .‬מאז איסור הטקסים ב‪ 1958 -‬לא תוארו מקרים חדשים של המחלה‪ . Gerstmann-Straussler-Scheimker :‬‬ ‫‬‫‪ .‬‬ ‫מחלות פריונים‬ ‫הדוגמא הראשונה של מחלות שנגרמות ע"י פריונים היא ‪ .‬שהשבטים הללו עורכים טקסים‬ ‫קניבליים שבהם הם אכלו מוחות של מתים‪ .‬הבדל נוסף הוא ברגישות לקרינה )אשר פוגעת בחומצת הגרעין( ‪-‬‬ ‫הפריונים רגישים משמעותית פחות מאשר וירוסים ‪ -‬משום שחומצת הגרעין שלהם קטנה מאד‪.18 -‬ומאופיינת בכך שהכבשים היו מגרדות את עצמן ‪-‬‬ ‫לא כתוצאה מפגיעה דרמטולוגית אלא בשל פגיעה נוירולוגית‪ .‬‬ ‫קיימת צורה לא נורמלית של החלבון ‪ .(kuru‬‬ ‫‬‫שהזכירה את ‪ scrapie‬מבחינת סימפטומים‪ .5.(β-sheets -‬ו‪ 142-‬חומצות אמינו מתוכו מראות יציבות לפרוטאזות‪ .‬קיימת ואקוליזציה של תאי העצב‪:‬‬ ‫אבדן של הנוירונים )ולכן מורפולוגיית הספוג(‪ .‫שיעור ‪22.in vitro‬תקופת האינקובציה שלהם קצרה‬ ‫משמעותית‪ . והוא נמצא כמעט בכל‬ ‫הרקמות כשהוא קשור לממברנת התאים ע"י פוספטידיל אינוזיטול‪. Fatal familial insomnia (FFI‬וקיימות מחלות נוספות בבעלי חיים‬ ‫)שקף ‪.1968 -‬ותוארה הדבקה 'יאטרוגנית' שלה ב‪ .‬תקופת האינקובציה‬ ‫במחלה ארוכה מאד‪ .‬ורגישים יותר לחומרים שפוגעים‬ ‫בחלבונים ‪ -‬מה שמעיד על המבנה החלבוני שלהם )שקף ‪ .‬‬ ‫‪ :Prion protein‬זהו חלבון בן ‪ 231‬חומצות אמינו אשר מקודד ע"י הגן ‪ PrPC‬ורגיש לפירוק ע"י‬ ‫פרוטאזות )מתפרק לפרגמנטים קטנים למדי(‪ .‬המבנה של ‪ PrPC‬מאורך והוא עשיר ב‪.‬‬ .‬אך יש לו הומולוגיה לויריונים‪.‬ומאוחר יותר הפיקו תמצית מהמוח של הכבשים הללו‪.‬אך מרגע ההתפרצות ועד המוות קיימת תקופה קצרה יחסית )מספר חודשים(‪.

32-33‬‬ ‫אבחנה‪ :‬רוב האבחנות של המחלה מתבצעות לאחר המוות‪ .oxidative stress‬קיום של ‪ PrPSc‬מביא לאבדן התפקוד‪ .‬חומצת הגרעין הכרחית מאחר שיש‬ ‫‪ strains‬שונים של המחלה ‪ -‬ומקור חלבוני יחיד )צריך להיות משהו שיוצר את השונות(‪ .‬בצורה כזו‪ .‬באימונוהיסטוכימיה‪ .‬בניסויים שבוצעו באמצעות סימון רדיואקטיבי‪ .PrPSc-‬בצורה שמאפשרת זיהוי שלו‬ ‫באמצעות בדיקת עמידות בפני ‪.PrPSc‬הביאה לקבלת ‪ PrPSc‬רדיואקטיבי )בדקו באמצעות‬ ‫הפעלת פרוטאזות( ‪ -‬המשמעות היא שמפגש של ‪ PrPC‬עם ‪ PrPSc‬מביא להפיכתו ל‪.‬הדבקה בפריונים בודדים מסוג ‪PrPSc‬‬ ‫תביא לקבלת כמות גדולה שלהם‪ .‬אשר‬ ‫‬‫מספיק כדי לגרום למחלה‪ .‬ככל הנראה לצורך העברה‬ ‫לאנזימים נוגדי‪-‬חמצון כמו ‪ superoxide dismutase‬על מנת לאפשר התמודדות עם מצבים של‬ ‫‪ .‬ומוות הוא זמן קצר יחסית )עד שנה( מתחילת הסימפטומים‪ .‬ולכן הסימפטומים שונים מעט‪ .proteinase K‬במידה ויש חלבון יציב‪ .‬‬ ‫הדבקה‪ :‬קיימות שלוש צורות העברה של פריונים‪:‬‬ ‫זיהום‪ :‬במחלת קורו‪ .PrPSc‬הפריונים הנורמליים במוח נצמדים אליו‪ .‬במידה שיש בדגימה ‪ .‬כתוצאה מצריכת בשר מזוהם‪.‬פירוט ניתן למצוא בשקפים ‪.‬‬ ‫התפקיד הפיסיולוגי של חלבון הפריון הנורמלי הוא קישור נחושת‪ .‬היה ‪ .8‬‬ ‫‪27‬‬ ‫מקור הפריונים‬ ‫קיימות מספר תאוריות בנוגע למקור החלקיקים הללו‪:‬‬ ‫מקור ויראלי‪ :‬על מנת לבחון את התאוריה ניסו ליצור מודל ויראלי שיענה לתכונות‬ ‫‬‫שהתגלו בפריונים‪ :‬הקפסיד הוא של חלבון שאינו מוכר לנו‪ .‬הוכחה סופית תהיה כשיצליחו לייצר באופן‬ ‫רקומביננטי פריונים לא נורמליים ולהשרות מחלה על עכברים נורמליים באמצעותם‪.‬התאוריה הודגמה באמצעות יצירת עכבר ‪ knockout‬לגן ל‪PrPC-‬‬ ‫והזרקה של ‪ .‬לפי המודל‪ .‬‬ ‫קיימת דרך חדשה יחסית לזהות הימצאות ‪ PrPSc‬בדגימה ‪ -‬באמצעות ‪Protein Misfolding Cyclic‬‬ ‫‪ .(Amplification (PMCA‬לוקחים דגימה שעשויה להכיל ‪ PrPSc‬ועושים אינקובציה עם מיצוי ממוח‬ ‫נורמלי‪ .‬‬ ‫לאחר הזיהום הראשוני עם פריון ‪ .‬ניתן גם‬ ‫לצבוע ‪ PrPSc‬עם נוגדנים )שמיוצרים בבעלי חיים אחרים(‪.PrPSc‬העכברים לא חלו במחלה‪ .‬ניתן לקחת ביופסיה‪ .‬‬ ‫סימפטומים‪ :‬כל המחלות מאופיינו בסימפטומים דומים אשר מובילים למוות‪ .PrPC-‬‬ ‫‬‫יצירה ספונטנית של ‪ PrPSc‬ללא מוטציות‪ .‬‬ ‫העברה גנטית‪ :‬כ‪ 10% -‬ממקרי ‪ .‬הראו שאינקובציה‬ ‫של ‪ PrPC‬רדיואקטיבי עם ‪ .‬‬ ‫העברה ספורדית‪ :‬כ‪ 90% -‬ממקרי ‪ .‬השתלות קרנית‪ .‬גם המודל הזה‪.FFI -‬כתוצאה ממוטציות בגן‬ ‫‬‫ל‪) PrPC-‬יכולות להיות באתרים שונים(‪ .‬‬ ‫אשר מתחיל את התהליך‪ .PrPSc-‬‬ ‫הפריון הלא נורמלי משמש מעין " ‪ "template‬ליצירת עותקים נוספים שלו ‪ -‬הוא משרה שינוי‬ ‫קונפורמציה של החלבונים הנורמליים‪ .‬והתאים רגישים יותר למתח חמצוני‪.‬‬ ‫לא הצליח לענות על כל התכונות של הפריון‪.5.‬באמצעות עיסוק ואכילה של מוחות אנשים נגועים.‬ואמיליאודוזיס‪ .ssDNA‬ובתוכו צריכות להימצא פיברילות שמופיעות לאחר מכן ברקמות‪ .‬דרך נוספת היא מוטציה ספונטנית שיוצרת בתאים פריון בקונפורמציה לא נורמלית‪.‬ה‪ PrPSc-‬החדש יכול לצאת לתאים אחרים‬ ‫וליצור עוד פריונים או להישאר בואקולות ולגרום להרס של התאים‪.‬גם‬ ‫בתאוריה זו קיימים חללים רבים‪. ‪CJD‬‬ ‫‬‫יאטרוגנית )‪ .CJD‬ומחלות ‪ GSS‬ו‪ .‬לאחר מכן‪ .(1%‬ניתוחי מוח‪ .‬מחלות שונות תוקפות באזורים‬ ‫שונים של המוח הגדול‪ .proteinase K‬‬ .‫שיעור ‪22.‬או העברה מבשר מזוהם‪.‬‬ ‫‪ :Virino‬זהו מודל של חלקיק קטן מאד שמכיל חומצת גרעין מסויימת וסביבה חלבון‬ ‫‬‫של המאכסן )ולכן אין תגובה חיסונית(‪ .‬תקופות האינקובציה‬ ‫ארוכות‪ .‬בתוכו חומצת גרעין קטנה מסוג‬ ‫‪ .‬ונכנסים איתו‬ ‫לואקולות בהן הם הופכים ל‪ PrPSc-‬בעצמם‪ .PrPSc‬לאחר מספיק מחזורי אינקובציה כמות‬ ‫גדולה של החלבונים במיצוי המוח הנורמלי יהפכו בעצמם ל‪ .‬כתוצאה משינוי של חלבוני ‪ PrPC‬נורמליים שנוצרים בתא‬ ‫כל הזמן‪ .CJD‬כתוצאה ממוטציות ספונטניות ב‪.‬הפריון הוא חלקיק חלבוני בלבד‪ .‬בבעלי חיים אין ראיות לצורה תורשתית של המחלה‪.‬הורמון גדילה וגונדוטרופינים מגופות‬ ‫)בעבר(‪ New variant CJD .‬גליוזיס )ריבוי תאי גליה(‪ .‬שקדים או בלוטת לימפה‪ .08 .‬‬ ‫‪ :Protein-only theory‬לפי התאוריה הזו‪ .‬למצות אותה‬ ‫ולהפעיל ‪ .PrPSc‬בהיסטולוגיה של מוח פגוע )לאחר‬ ‫המוות( ניתן לראות ואקולות‪ .

8‬‬ ‫‪28‬‬ ‫טיפול‪ :‬למחלה אין טיפול‪ .payer's patches‬הפריונים מתרבים בשלב הראשון באיברים לימפטיים )באמצעות השפעה על‬ ‫הקונפורמציה של ‪ .(PrP‬ולאחר מכן מגיעים למוח ע"י עצבים פריפריים )ויתכן גם דרך הדם ‪ -‬הם‬ ‫חודרים את ה‪ .08 .‬ההצטברויות כפי שמזוהות באימונוהיסטוכימיה שונות )בבשר יש יותר‬ ‫פריונים‪ .‬קיים ספיגה והעברה של הפריונים למערכת הלימפה באמצעות‬ ‫‪ .‫שיעור ‪22.‬קיימות תרופות שעושות דה‪-‬סטביליזציה של ‪PrP‬‬ ‫‪.‬שהדבקת הבקר מלכתחילה‬ ‫היתה כתוצאה מהאכלתו במיצוי חלבון מעצמות של כבשים חולות‪ .‬אין שינויים ב‪EEG -‬‬ ‫)ב‪ CJD -‬יש שינויים רבים(‪ .CJD‬‬ ‫בניגוד ל‪ .‬‬ .Sc‬‬ ‫מחלת הפרה המשוגעת ‪New variant CJD -‬‬ ‫המקרים הראשונים של המחלה זוהו בבקר ב‪ .‬תקופת האינקובציה של ‪new‬‬ ‫‪ variant CJD‬קצרה יותר מאשר זו של ‪.‬כאשר בשלב מסויים הארעות המחלה החלה לרדת‪ .CJD -‬‬ ‫כיצד הפריונים מגיעים למוח? מהמעי‪ .‬ולכן התרבותם באדם המודבק מהירה יותר(‪ .1986 -‬ו‪ 10-‬שנים לאחר מכן המחלה זוהתה גם בבני‬ ‫אדם‪ .CJD -‬ב‪ new variant -‬המחלה מתפרצת בגילאים מוקדמים יותר כתוצאה מתקופת‬ ‫אינקובציה קצרה יותר‪ .(BBB -‬ושם מתבצעת עיקר התרבותם‪.‬מסתבר‪ .‬בנוסף‪ .‬וקיימת הדבקה של קשריות לימפה יותר‬ ‫מאשר ב‪.‬ניתן להפריע להפיכתו של ‪ PrPC‬ל‪ PrPSc-‬באמצעות קישורו לתרופה‪ .5.‬משך החיים מרגע תחילת הסימפטומים מעט ארוך יותר‪ .‬אך‬ ‫הדבר עשוי למנוע בפעילות הנורמלית שלו‪ .

התזונה שהוא צורך.poliovirus -‬במצבים אחרים‪ .(Persistant infection‬‬ ‫שלבי הפתוגנזה‪ :‬בשלב הראשון הנגיף צריך להיכנס לתא )‪ .(HPV‬‬ ‫מה קובע את רמת הזיהום?‬ ‫‪ .‬גורמים להתמרה סרטנית ואי‪-‬‬ ‫‪o‬‬ ‫מורטליזציה של התאים )למשל ‪.‬להיווצר‬ ‫בצורה מלאה ולגרום למחלה(‪.‬רוב הזהומים הויראליים הם תת‪-‬קליניים ‪ -‬נטולי סימפטומים‪ .varicella‬חולים בילדות ואחרי שנים רבות הנגיף יכול לעבור אקטיבציה‪ .viral strain :‬כמות )הידבקות בכמות גדולה של נגיף מביאה למחלה מהירה‬ ‫וקשה יותר(. מיקום ההדבקה )מרחקו מאיבר המטרה של הנגיף(.‬‬ ‫זיהום לטנטי ‪ -‬הנגיף מייצר מאקרומולקולות אך אין נגיפים שלמים )למשל‬ ‫‪o‬‬ ‫‪ .‬בקבוצה זו נכללים‬‫זיהום כרוני ‪ -‬שבו הנגיף לא גורם להרס התא אך ממשיך ונוצר )למשל‬ ‫‪o‬‬ ‫הפטיטיס ‪ B‬בתאי הכבד‪ .semi-permissive cells‬מאפשרים כניסה של הנגיף אך עומדים בפניו מכשולים )‬ ‫‬‫‪.(9‬‬ ‫‪ .‬והנגיף ממשיך‬ ‫להתרבות(‪.‬ועוד‪ . טרופיזם של הנגיף ‪ -‬האיבר אליו‬ ‫הוא שואף להגיע.Lytic infection‬גורמת למוות של התא‪.(herpes simplex‬‬ ‫‪ . הגיל )הפקטורים של המאכסן חלשים יותר(.‬תנאים סביבתיים גורמים לאקטיבציה של הנגיף והוא חוזר‬ ‫לרקמה שבה הוא גורם לפגיעה )למשל ‪.(1‬לאחר מכן‪ .(8‬בסופו של דבר‪ .(2‬בשלב הבא מתקיימת התרבות‬ ‫ראשונית ותקופת האינקובציה של הנגיף ‪ -‬הוא מתרבה באתר שאליו הוא נכנס‪ .Transforming‬נגיפים שנכנסים לתא‪ .‬‬‫ ‪ .(3‬לאחר מכן‪ .‬אדמת וכו'‪.‬הנגיף יוצא מהגוף ומתפשט‬ ‫הלאה לאנשים נוספים )הדבקה( )‪.‬הנגיף נספח‬ ‫לתאים מסויימים שהוא ספציפי עבורם )נקבע לפי הרצפטורים( ) ‪ .‬נסוג לרקמה אחרת בה‬ ‫‪o‬‬ ‫הוא נותר למשך זמן מה‪ .8‬‬ ‫‪29‬‬ ‫פתוגנזה ויראלית‬ ‫במחלה הויראלית יש פעילות של פקטורים ויראליים ופקטורים של המאכסן שפועלים זה נגד זה‪.‬לדוגמא‪ :‬שפעת‪ .(7‬או שהוירוס ישתמש‬ ‫במנגנונים באמצעותם הוא מתחמק ממנגנוני ההגנה ) ‪ . הצורה שבה הנגיף מגיע לאיבר המטרה שלו.1‬הדבקה‬ .IFN‬המנגנונים החיסוניים‬ ‫האדפטיביים ‪ -‬הומורלי ותאי.(5‬בשלב הזה הפקטורים‬ ‫התאיים פועלים על הנגיף על מנת לסלק אותו מהתא ) ‪ .‬התאים לא מתים אך תפקודם נפגע‪ .‬הנגיף יכול להישאר‬ ‫במקום שבו החל להתרבות )למשל ‪ rhinoviruses‬שגורמים להצטננות בדרכי הנשימה העליונות‬ ‫אליהן נכנסו(‪ .‬בכל‬ ‫מקרה‪ .Abortive infection‬יש הדבקה אך הנגיף לא מתרבה‪.‬למשל נגיפי ההרפס שיכולים לגרום לפצעים‪ .‬רק אחוז קטן מהזיהומים‬ ‫מדגימים סימפטומים קליניים‪ .‬‬ ‫הפקטורים של המאכסן‪ :‬מנגנונים לא ספציפיים למחלה כמו חום או ‪ .‬נגיף אחד יכול לגרום‬ ‫למחלות שונות‪ .‬‬ ‫הפקטורים של הנגיף‪ .‬‬ ‫כאשר הפקטורים הויראליים פועלים חזק יותר מאלה של המאכסן קיימת מחלה‪ .‬פוליו‪ .‬ותוך כדי ההתרבות‬ ‫מתקיימת תקופת האינקובציה ‪ -‬בין ההדבקה לסימפטומים )‪ .poliovirus‬שמגיע מהקיבה‬ ‫או המעי למוח או חוט השדרה( ) ‪ .Non permitting cells‬תאים שהנגיף לא יכול להיכנס אליהם )יהיה ‪.‬דלקות בלוע‪ encephalitis . הבריאות הכללית של‬ ‫המאכסן.(recurrent‬הנגיף גורם לפגיעה‪ .‬הנגיף לא ממית את התא‪ .‬‬ ‫זיהום חוזר ) ‪ .‬ששייכים לקבוצות טקסונומיות שונות.(4‬ואז גורם לנזק כלשהו לתאי המטרה )‪ .(6‬יכול להיות ריפוי ) ‪ .‫שיעור ‪22.‬ובמצב ההפוך‬ ‫החלמה‪. הצטננות ע"י ‪ rhinovirus‬ו‪-‬‬ ‫‪ .‬למשל ‪ -‬מחלת כבד יכולה להיגרם‬ ‫ע"י סוגים שונים של הפטיטיס‪ .permissive cells‬גורמים ל‪lytic infection -‬‬ ‫‬‫‪ .Persistant infection‬זיהום קבוע‪ .‬אך יש אחרים שצריכים להגיע לרקמות מרוחקות )למשל ‪ . ופקטורים גנטיים‪.‬‬ ‫תוצאות הזיהום הויראלי‪:‬‬ ‫ ‪ .‬‬ ‫מחלה עם סימפטומים מסויימים יכולה להיגרם ע"י מספר נגיפים‪ .(Abortive infection‬‬ ‫‬‫‪ .tropism .coronavirus‬ודלקת קרום המוח ע"י הרפס ו‪ .5.‬‬‫ ‪ .08 . והנזק שהוא גורם בו לתאים‪.

‬מתקיימת ע"י שני אזורי מטרה ‪ -‬פגיעות בעור‬ ‫)פצעים( וכניסה של הוירוס לאפיתל במוקוזה‪ .‬‬ ‫‪ .‬הנגיף מופרש בחזרה לדם ‪ .‬כך הוא גורם ל‪) primary viremia -‬הכניסה הראשונית של הנגיף לדם‪ .‬דרכים נוספות הן מעבר של הנגיף לאורך‬ ‫האקסון דרך ה‪ .‬ריאות‪ .‬בשלב הזה יכולים כבר‬ ‫להיות סימפטומים‪ .‬‬ ‫‪ .anus -‬‬‫ מערכת העיכול ) ‪ :(fecal-oral‬נכנסים למערכת העיכול בבליעה‪.‬או מחטים לא סטריליות‬‫ ‪ :Zoonoses‬מחלות שמשותפות לבעלי חיים‪ .‬מערכת העיכול ומוח(‪ .‬‬ .‬חותכים את הפולי‪-‬פרוטאין הויראלי לחלבונים‬ ‫האופיניים של הנגיף‪ .rhinovirus -‬הטמפרטורה שקיימת בחללי האף(.3‬התרבות ראשונית‪ :‬הנגיף נכנס לתאים ומתרבה בהם באתר הכניסה‪ .‬דרכי ההעברה הן‪:‬‬ ‫ מגע‪ :‬פצע בפצע‪ .‬קיימים‬ ‫מחסומים שונים בדרכו של הנגיף אל אתר המטרה‪ .secondary viremia -‬בשלב‬ ‫הזה יכולה להיות הדבקה דרך הדם‪ .rabies -‬אחרים מגיעים דרך קרומי המוח או ה‪-‬‬ ‫‪ . ובמקרה של ‪ HIV‬ארוכה‬ ‫מאד עד כדי ‪ 10‬שנים‪.SARS‬שמגיע לדרכי הנשימה העליונות‪ .‬בני אדם וחרקים ) ‪.CSF‬או באמצעות תנועה של מאקרופאגים שמובילים את הנגיף למטרה‪.(rhinovirus‬בינונית )‪ 7-18‬ימים( כאשר הזיהום סיסטמי ‪ -‬הנגיף צריך להתפשט לאיברים אחרים‬ ‫מרוחקים מאתר הכניסה. arboviruses‬‬‫מהאם לילוד‪ :‬ברחם )נגיפים שעוברים לעובר דרך השליה‪ .2‬טרופיזם‪ :‬זוהי היכולת של הנגיף להתרבות בסוג מסויים של תאים או רקמות ‪ -‬איזו רקמה מספקת‬ ‫לנגיף את התנאים האופטימאליים להתרבות‪ . הוא צריך להיות יציב לתנאי חומציות )למשל‬ ‫בקיבה( חומצות מרה )במעי( או פרוטאזות )במעי‪ .(rubella‬במהלך הלידה.‬עקיצות‪ .4‬התפשטות הנגיף‪ :‬הנגיף יכול להתפשט דרך הדם אל אברי המטרה‪ .‬הסימפטומים‬ ‫נקבעים לפי מידת הנזק לרקמה‪ .‬כליות‪ . להיות מסוגל לשרוד בזרם הדם‬ ‫וליצור וירמיה ) ‪ .08 .‬רוק‪ .‬מערכת הנשימה או מערכת העיכול‪ .‬וגם משם לעבור לאנשים אחרים‪.‬‬‫ דם‪ :‬באמצעות הזרקה‪ .(HSV‬ללימפוציטים )אשר יכולים לקדם אותו אל הרקמה‪ (EBV. ולאחר‬ ‫הלידה‪.‬‬ ‫הנגיף יכול להיכנס דרך העור‪ .‬מאתרי הרפליקציה הללו‪ .‬ ‫דרך ה‪ .‬‬ ‫העברה למערכת העצבים המרכזית‪ :‬הנגיף יכול להגיע למערכת העצבים המרכזית דרך הדם ‪-‬‬ ‫באמצעות העברה פסיבית דרך האנדותל של כלי הדם במוח )הנגיף נכנס לתא ויוצר מהצד השני(.‬‬ ‫ותרומה לסימפטומים ע"י התגובה החיסונית נגד הנגיף‪.(rabies.‬ויכול לצאת להדביק אנשים נוספים‪ .8‬‬ ‫‪30‬‬ ‫העברה הוריזונטלית‪ :‬זוהי העברה ישירה בין פרטים‪ . הפה.‬הוא נכנס לתאי האפיתל‪.‬חפצים‪ .‬‬ ‫ סקסואלית‪ :‬דרך ה‪ urogenital tract -‬או דרך ה‪.‬‬ ‫העברה גנטית‪ :‬ע"י רטרו‪-‬וירוסים שהם נגיפי ‪ RNA‬שלאחר ההדבקה עוברים שיבוץ תמידי בגנום של‬ ‫התא ‪ -‬בצורה כזו ניתן להעביר את הוירוס בתורשה )נדיר למדי(‪.‬מתרבה‪ .‬או להיכנס לאריטרוציטים ) ‪.‬טחול‪ . ארוכה )מספר שבועות עד שנה במקרים נדירים( .‬שרירים‬ ‫או אנדותל(‪ .endoneural surface -‬למשל ‪ .‬למשל ב‪ .viremia‬נוכחות נגיף בדם(.‬אפקטים סיסטמיים שהנגיף גורם להם ומתפשטים לאיברים אחרים‪.‫שיעור ‪22. או מערכת הנשימה‪.‬‬ ‫וירמיה‪ :‬הנגיפים יכולים להיות חופשיים בפלסמה )פוליו(‪ .‬למשל פוליו ‪ -‬יציב לכל הפרוטאזות במעי(.‬‬ ‫תקופת האינקובציה‪ .‬והוא צריך להיות עמיד בפני מכשולים רבים‪:‬‬ ‫הנגיף צריך להיות יציב בטמפרטורת הגוף ‪ -‬לכל נגיף יש טמפרטורה אופטימלית להתרבות )למשל‬ ‫‪ 330‬ל‪ . measles. צריכה‬ ‫להיות לו היכולת לעבור את אפיתל של המוקוזה כדי להגיע לדם.rhinoviruses -‬קיימים וירוסים שמתרבים ומתפשטים למקומות אחרים‪.‬לרוב אין מספיק נגיף‬ ‫כדי להדביק(‪ .‬פקטורים‬ ‫שמאפשרים התבטאות של הגנים )למשל נגיפים שזקוקים לביטוי של פקטור שעתוק מסויים(‪.‬ויכול להגיע לאזורים אחרים בהם הוא מתרבה בצורה טובה יותר )כבד‪ .‬נשיכות או מחטים.‬כאשר בוירוסים מסויימים יכולה להיות תקופת אינקובציה קצרה )‪ 1-3‬ימים( ‪-‬‬ ‫אלה הם נגיפים שה‪ target -‬שלהם הוא אזור ההתרבות הראשונית )למשל ‪ influenza‬או‬ ‫‪ .‬וצריך לנדוד ולהגיע לריאות‪ .‬בין הפקטורים המשפיעים ‪ -‬רצפטורים‪ .‬מוקוזה‪ .‬לעיתים הנגיפים נושאים את החלבונים הללו בעצמם ולעיתים הם זקוקים‬ ‫לאנזימים של התא )ואז לא לכל התאים יש את האנזים(‪.‬‬ ‫למשל ‪ .‬‬ ‫‪ .‬או דרך סיבי העצבים‪ .(orbivirus‬‬ ‫לטסיות ) ‪ . rubella .‬‬ ‫מדביק אותם‪ .‬מוקוזה‪ .‬ובנוסף הנגיף יכול לנדוד לאברי המטרה בהם הוא גורם למחלה‬ ‫)ריאות‪ .‬הנגיף יכול להיכנס לדרכי הלימפה ומשם לזרם‬ ‫הדם‪ .‬ההדבקה יכולה להיות דרך לחמית העין.choroid plexus -‬או עם לויקוציטים מזוהמים‪ .‬‬ ‫ואנזימים פרוטאוליטיים שנמצאים בתא מסויים‪ . העור ע"י‬‫פצעים‪ .‬או‬ ‫למונוציטים ‪ -‬תאי הדם משמשים כוקטורים‪.5.‬כך‪. ולהתפשט דרך המערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית‪ .‬למשל ‪ .‬‬ ‫ניתן להבין מדוע מעטים מהזיהומים הופכים סימפטומטיים‪.

‬במצבים אחרים ) ‪ (lytic‬קיימות‬ ‫פגיעות ציטופתיות שניתן לראות במיקרוסקופ ‪ -‬התעגלות התאים‪ .6‬הגנות של המאכסן‪ :‬מנגנונים לא ספציפיים ‪ -‬הגנות לא ספציפיות כמו מחסומים טבעיים ‪ -‬עור‪.‬מגע‪ .‬סימפטומים דמויי‪-‬שפעת )חום‪ .‬נזלת‪ .‬‬ ‫‪ . שבירת שלד התאים )וירוסים חסרי מעטפת(. פגיעה במבנה ממברנת התא )למשל ביצירת‬ ‫סינסיציום‪ . עיכוב של סינתזת ‪) mRNA‬הרפס(. דגרדציה של ‪DNA‬‬ ‫תאי )הרפס(.‬התופעות הללו משמשות לאבחנה‬ ‫של התאים בהתאם למידע על צורות הציטופתולוגיה של הנגיף‪.(ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity‬קישור של נוגדנים‬ ‫לממברנה של תאים מודבקים שמזוהים ע"י תאי ‪ NK‬ונהרסים.‬‬ ‫בזיהומים מסוג ‪ persistent‬ו‪ latent -‬יכול להתקיים נזק אך לא מובחן‪ .‬מלחי המרה ופרוטאזות.‬‬ ‫זרע ודם‪.cilia‬מוקוזה )ישנם נגיפים כמו ‪ influenza‬שיכולים להרוס את המוקוזה(‪ . ואימונוסופרסיה במקרה של ‪HIV‬‬ ‫שהורס את תאי ה‪ CD4 -‬וכתוצאה מהרס התאים המחלה קשה יותר‪.‬‬ ‫וחיסון תאי ע"י תאי ‪ T‬שפועל נגד תאים שמודבקים בנגיף‪.(MHC‬‬ ‫‪ .‬למשל‪ .‬‬ ‫‪ .‬פאגוציטים )מעכלים‬ ‫את הנגיף(‪ .‬‬ ‫האפקטים בפועל שגורמים למורפולוגיה הם‪:‬עיכוב של יצור חלבונים בתא )פוליו(.8‬‬ ‫‪31‬‬ ‫‪ .5.8‬התחמקות של הנגיף ממערכת החיסון‪ :‬באמצעות הסתתרות‪ . והפעלת המנגנונים האימונים הלא‪-‬‬ ‫ספציפיים‪ :‬חום‪ .(varicella‬שינויים‬ ‫אנטיגניים מהירים.‬הנוגדנים נוצרים נגד חלבוני הקפסיד )בוירוסים ללא מעטפת(‪ .‬בעל פעילות אנטי‪-‬ויראלית או ‪ . או אי‪-‬מורטליזציה של תאים )התמרה סרטנית(‪ .08 .‬או גליקופרוטאינים על‬ ‫המעטפת )בוירוסים בעלי מעטפת(‪ .‬צואה‪ . יצירת קומפלקסים אימוניים ע"י‬ ‫נוגדנים ומרכיבי משלים יכולים לגרום לתגובה דלקתית והרס של הרקמה. מחלות של ‪hemorrhage‬‬ ‫‪ ((dengue virus‬הן כתוצאה מפעילות של תאי ‪ .T‬שהורסים‬ ‫תאים שמציגים אנטיגנים של הנגיף )באמצעות מולקולות ‪.‬ ‫ירידה בביטוי האנטיגנים הנגיפים על דופן התא.‬‬ ‫קיימות שתי דרכים לעכב את ייצור החלבונים ‪ -‬ע"י ייצור של אנדונוקלאז שמפרק ‪ .‬לתגובה החיסונית יש השפעות שיכולות להחריף את המחלה‬ ‫הויראלית‪ . עיכוב תהליכים דלקתיים‪.‬כאבי ראש( נגרמים כתוצאה מהפרשת‬ ‫אינטרפרון ולימפוקינים שמופרשים כתוצאה מההדבקה הויראלית.‬הנוגדנים גורמים לנטרול של הנגיף ‪ -‬באמצעות קישור לתא‬ ‫ומניעת האינטראקציה בין הנגיף לבין הרצפטור ופועל כאופסונין לתאים מודבקים )באמצעות קישור‬ ‫לאנטיגנים ויראליים שמבוטאים על התאים(‪.‬‬ ‫חיסון הומוראלי‪ :‬מגן בפני הדבקה חוזרת ע"י הנגיף‪ .‬הפרשות גניטליות‪. עצירת ייצור אינטרפרון או חסימה של פעילותו.‬בנוסף‪ .‬חלב‪ .‬ותאי ‪ .‬רוק‪ .(adenovirus‬‬ ‫אימונו‪-‬פתוגניות‪ :‬מערכת החיסון יכולה לגרום להחרפה של סימני המחלה‪ .‬ובכך מביא לעיכוב יצירת חלבונים ויראליים והתרבות‬ ‫של הנגיף‪ .9‬הדבקה‪ :‬הנגיף מופרש החוצה דרך אירוסולים‪ .bodies‬הצטברויות של חלבונים ויראליים ומוקדי התרבות לנגיף.‬אינטרפרונים וציטוקינים נוספים שמונעים את התרבות הנגיף‪ .‬ליזיס‪ .immuno-modulatory‬אינטרפרון פועל באמצעות‬ ‫עיכוב של יצור החלבונים בתא והתרבות התא‪ .‬טמפרטורת הגוף‪pH .‬יצירת סינסיציום‪inclusion .‬‬ ‫אינטרפרון‪ :‬נוצר כתוצאה מוירוסים‪ .‬‬ ‫חיסון תאי‪ :‬באמצעות ‪ .‬מיטוגנים ואנטיגנים שונים ‪ -‬לאחר שהם נכנסים לתא מיוצר‬ ‫אינטרפרון אשר מופרש )על מנת להגן גם על תאים סמוכים( וגורם למספר תופעות ‪ -‬מעכב את‬ ‫התרבות התא‪ . וטוקסיות של רכיבים‬ ‫ויראליים ) ‪.‬‬ .‬ע"י זיהום לטנטי ‪ -‬הגעה למיקום‬ ‫שבו אין גישה לנוגדנים )למשל הרפס( או מעבר ישיר בין תאי בסינסיציום ) ‪ .5‬ציטופתוגניות‪ :‬קיימים מצבים שבהם יש נזק לתא שאנחנו לא רואים‪ .T‬נוגדנים ומשלים.‫שיעור ‪22.‬מערכת החיסון היא הכלי‬ ‫המרכזי שלנו בהתמודדות נגד וירוסים ‪ -‬באמצעות תרכיבים ויראליים מוקדמים או באמצעות פיתוח‬ ‫נוגדנים במהלך המחלה‪ . תגובות יתר רגישות ודלקת ולאחר‬ ‫מכן נזק לרקמה נגרמים כתוצאה מפעילות של תאי ‪ T‬ומאקרופאגים.‬וירוסים בעלי מעטפת(.‬ב‪ abortive -‬אין נזק‪.‬‬ ‫‪ . וציטוטוקסיות ע"י תאי ‪ .‬שתן‪ .‬‬ ‫נמוך )למשל במערכת העיכול(‪ . ביטול או פגיעה בפעילות התאים.mRNA‬ובאמצעות‬ ‫הפעלה של קינאזות שמעכבות את יצירת החלבונים‪.‬הנגיפים הם אנטיגנים ולכן גורמים ליצירת‬ ‫נוגדנים‪ .MHC‬ומביא לאקטיבציה של תאי ‪ .‬עם זאת‪ . יצירת ואקולות ברקמה כתוצאה‬ ‫מהרס של תאים.NK‬מנגנונים ספציפיים ‪ -‬מנגנון הומורלי שמתאים לנגיפים מחוץ לתאים )בדם(‪.‬הוא מגביר את הצגת האנטיגנים הויראליים ע"י הגברת הביטוי שלהם על גבי‬ ‫מולקולות ‪ .‬‬ ‫‪ .NK‬קיימים שלושה סוגים של אינטרפרון כאשר ‪IFNα‬‬ ‫ו‪ IFNβ -‬מופרשים כתוצאה מהדבקה ויראלית‪.

DNA -‬פעילות פירוק זו היא רק של ה‪ RNA -‬ומתקבל ‪DNA‬‬ ‫שלילי בודד‪.‬‬ ‫אולם כאשר הוא נכנס לגנום הנגיף‪ .‬כי הם אחראים על יצירת הגידולים‪.‬שני גדילים אלה יוצרים ‪ DNA‬כפול‪.(DDDP (DNA dependent DNA polymerase -‬מעתיק את גדיל ה‪-‬‬ ‫‬‫‪ DNA‬השלילי לקבלה של ‪ DNA‬חיובי‪ .‬‬ ‫‪.‬ממנה יוצאים הספייקס‪.‬לכן הוא מגיע לרוב עם‬ ‫הרטרוווירוס הרגיל‪ .5.‬‬ ‫•‬ ‫פרוטאז ‪ -‬הינו אנזים פרוטאוליטי המפרק את חלבוני הנגיף וגורם להבשלתם‪ .RNA‬אלה הם ווירוסים אשר נקראים על שם האנזים רוורס‬ ‫טרנסקריפטאז‪ .‬אותו גנב הנגיף מהתא‪ .08 .‬‬ ‫הגלוקופרוטאינים )ספייקס( מקודדים ע"י גן ‪ .‬קפסיד ונוקלאוקפסיד(‪POL .‬‬ ‫בקצוות גנום ה‪ RNA -‬יש שני מבנים זהים הנקראים ‪ .‬כי אין לו את כל הגנים הנחוצים הבונים את הויריון‪ .2‬משפחה המכילה את האיידס‪.LTR – long terminal repeat‬אלה רצפים‬ ‫מאוד חשובים בנגיפים האונקוגנים‪ .(sense‬זהו גנום דיפלואידי )בכאילו( העטוף בקפסיד ובמעטפת ליפידית‪ .‬אנזים זה יוצר גנום של ‪ dsDNA‬על גבי טמפלט‬ ‫של ‪ .‬כולל קופים‪.8‬‬ ‫‪32‬‬ ‫רטרו‪-‬ווירוסים אונקוגניים‬ ‫משפחת וירוסים זו הינה וירוסי ‪ .‬וירוסים אלה נחלקים ל‪ 3 -‬תת משפחות‪:‬‬ ‫‪ – oncovirinae .N‬בתוך הקפסיד ארוזים גם חלבונים נחוצים‪:‬‬ ‫רוורס טרנסקריפטאז‬ ‫•‬ ‫אינטגראז – אחראי על שיבוץ הגנום הנגיף ב‪ DNA -‬המאכסן‪.‬‬ ‫‪ – spumavirinae .‬אם היינו מנסים לבודד ויריון כזה לבד ולהדביק בו‬ ‫תא‪ .‬הנגיף גרם לכך שלא יהיה גן שלם‪ .Acute reterovirus‬לרוב חלק מגנים אלה חסרים ובנוסף ויש בגנום גם אונקוגן הגורם לגידולים ‪-‬‬ ‫‪ .3‬וירוסים אשר אינם גורמים למחלות באדם‪.acute -‬‬ ‫מהלך התרבות הנגיף‪:‬‬ .‬ללא‬ ‫•‬ ‫פעילות הפרוטאז – אין אינפקטיביות של הנגיף‪.‬‬ ‫הגנום של נגיפי הרטרווירוסים כולל שתי מולקולות של ‪ RNA‬חד גדילי‪ .‬‬ ‫‪Oncovirinae‬‬ ‫רוב הוירוסים הנכללים בתת משפחה זו גורמים לסרטנים בבע"ח‪ .1‬‬ ‫‪ – slow transforming viruses‬גורמים להתמרה סרטנית איטית‪.‬על מנת שהוא יסנטז לו את כל החלבונים הנחוצים‪ .‬‬ ‫משמש כ‪ .2‬‬ ‫נגיפים אלה גורמים גידולים בכל בע"ח‪ .‬‬ ‫שתי מולקולות ה‪ RNA -‬של גנום הנגיף הינן זהות‪ .‬‬ ‫‪ .‬‬ ‫‪) Slow reterovirus – GAG‬חלבוני המבנה של הויריון ‪ -‬מטריקס‪ .‬לכן ה‪slow reterovirus -‬‬ ‫משמש כ‪ helper -‬ל‪.‬עליהם‬ ‫נדבר‪.1‬משפחה המילה את כל הוירוסים האונקוגנים‪ .‬גן זה לא היה אונקוגן במקורו‪.‬הוירוס היחיד במשפחה זו הגורם‬ ‫לסרטני אדם הינו ה‪ – HTLV -‬לימפומה של תאי ‪ .‬מעטפת – חלבונים חיצוניים‬ ‫וטרנסממברנליים(‪.‬‬ ‫‪ – lentivirinae .‬הגנום הופך ל‪ dsDNA -‬והמבנה שלו הינו‪:‬‬ ‫קצה '‪---LTR----env---pol---gag---LTR ---3‬קצה '‪.‬הוא נכנס במקום גנים אחרים‬ ‫וזה פירושו של סימן ה‪-‬דלתא )תחליף לחלקי גן(‪ .‬‬ ‫משמש כ‪ – RNase H -‬אנזים זה לוקח את "הסליל הכפול" של ה‪ RNA -‬החיובי עם‬ ‫‬‫ה‪ DNA -‬השלילי שנוצר בשלב הקודם‪ .‬בתא‪ .Vonc – viral oncogen‬זהו גן תאי במקורו‪ .T‬הוירוסים הגורמים לגידולים בבע"ח נחלקים ל‪:2-‬‬ ‫‪ – acute transforming viruses‬גורמים להתמרה סרטנית מהירה מאוד‪.‬‬ ‫)אנזימים – פרוטאז‪ .‬‬ ‫‪.RNA‬ל‪ RT -‬יש בסה"כ ‪ 3‬פעילויות אינזימתיות חשובות‪:‬‬ ‫משמש כ‪ – (RDDP (RNA dependent DNA polymerase -‬לוקח את גדיל ה‪-‬‬ ‫‬‫‪ RNA‬החיובי ויוצר על גביו את גדיל ה‪ DNA -‬השלילי‪.5‬‬ ‫רוורס טרנסקריפטאז‪:‬‬ ‫זהו אנזים חשוב ביותר לפעילות של הרטרווירוסים‪ .‬רוורס טרנסקריפטאז ואינטגראז(‪) ENV .‫שיעור ‪22.‬פירוק זה נעשה על מנת‬ ‫לאפשר את השעתוק של ה‪ .‬בעלות פולאריות חיובית )‬ ‫‪ .‬הוא לא היה מתקיים‪ .‬ומפרק את ה‪ RNA -‬החיובי‪ .

‬לכן‪ .‬אם לוקחים טומורים מעכברים שונים ומחפשים את מקום ההמצאות של‬ ‫הנגיף ב‪ DNA -‬ההומני‪ .‬משום שרצפי ה‪ LTR -‬מופיעים פעמיים –‬ ‫אחד בכל קצה של ה‪) DNA -‬תמונה‪(‬‬ ‫במהלך השעתוק‪ .‬זה מאפשר את הכניסה של הגנום‬ ‫הנגיפי אל הגנום התאי וליגציה‪ .DDRP‬‬ ‫רצפי ה‪ LTR -‬של ה‪ dsDNA -‬בנויים מ‪:U3.‬וזה יכול לקחת זמן רב מאוד‪.DNA -‬הוא מתחיל כאמור מהפרומוטר הראשון המצוי‬ ‫בקצה ה‪ .‬הוא עושה את אותו הדבר גם ל‪ DNA -‬התאי‪ .‬המערכת‬ ‫הינה חכמה וה‪ DDRP -‬עוצר ב‪ Poly A-‬של הקצה השני ולא בראשון‪ .insertional mutagenation‬קיימים שני סוגי‬ ‫חדירה‪:‬‬ ‫‪ – promoter insertion‬הנגיף נכנס אל תוך הפרוטואונקוגן ומתיישב בין שני האקסונים שלו‪.‬על מנת לבדוק את‬ ‫מקום ההתיישבות של הנגיף בתוך ה‪ DNA -‬האנושי‪ .‬גנים אלה יכולים להפוך לאונקוגנים‪ .‬הרוורס טרנסקריפטאז מעתיק‬ ‫את גדיל ה‪ RNA -‬החיובי לגדיל ‪ DNA‬שלילי ובהמשך ל‪ DNA -‬כפול‪ .‬‬ ‫‬‫בין ה‪ U3 -‬ל‪ R-‬נמצא הפרומוטר וגנים אחרים המאפשרים לפולימרז התאי ) ‪(DDRP‬‬ ‫‬‫לשעתק את הגנום‪ .‬ה‪ c-sis -‬זהה ב‪ 95%-‬לגן הומני המקודד ל‪ .R-U5-gag-pol-env-U3-R‬‬ ‫כאשר ה‪ LPR -‬נכנס אל הגנום התאי‪ .‬על מנת שיוכל להתארך‪ .‬זה נקרא גם ‪ .U5 -‬‬ ‫ב‪ U3 -‬נמצא האנהנסר‪.‬כל הטומורים של וירוסים אלה הינם מונוקלונליים‪ .‬נוצרו מתא בודד‪ .‬ניתן להפעיל את שיטת ה‪.‬לכן‪ .‬ה‪ DDRP -‬עובר על גבי ה‪ .‬‬ ‫‬‫חשוב להבין כי כל המרכיבים הנ"ל נמצאים בגנום פעמיים‪ .‬דהיינו –‬ ‫מאותו סוג של תא‪ .‬הפרוטו מבוטא ביתר בגלל ה‪LTR -‬‬ ‫שעובד באופן מוגבר‪.‬כעת יש מחיקה של מקטע של חלק מהגנום הנגיפי ונוצר מצב בו נשאר רק האונקוגן‬ ‫הנתון להשפעה של ה‪ promoter -‬הויראלי‪ .‬הם אינם מכילים ‪ .DNA -‬הסיגנלים הינם‬ ‫מסוגים שונים‪ .5.‬הוירוס‬ ‫אינו מחליף את הפרומוטר של הפרוטואונקוגן‪ .‬‬ ‫התא מתחלק מהר ואינו מת‪ .‬‬ ‫‪) enhancer insertion‬יותר נפוץ(– הנגיף מתיישב רחוק מהאונקוגן ומחוץ ללוקוס שלו‪ .‬רק כעת הוא יכול להתבטא וליצור את השליחים שלו ע"י ‪.‬פתאום ה‪ LPR -‬מושך המון פקטורי טרנסקריפציה וגורם‬ ‫לרמת שעתוק גבוהה וזה גורם לסרטן‪.‬זה אומר כי רק תא אחד עבר טרנספרמציה סרטנית‪ .‬החל‬ ‫להתחלק והפך לגידולי‪ .acute‬נגיפים אלה לקחו את הפרוטואונקוגנים התאיים והפכו אותם לאונקוגנים בתוך הגנום שלהם‪.‬הם יוצאים מהתאים בהנצה‪ .‬לכן‪ .PDGF -‬אלה הם למעשה גנים רגילים‬ ‫המקודדים לחלבונים המתפקדים בהעברת הסיגנל התאי התקין‪.‬הנגיף מתיישב באיזור מסויים‬ ‫מאוד ב‪ DNA -‬ההומני ומאקטב אותו‪ .‬אלה היו נגיפי ה‪-‬‬ ‫‪ .c-sis -‬זהו אונקוגן אשר התגלה בנגיף הגורם‬ ‫ללימפומה בקופים‪ .‬‬ ‫הפרוטואונקוגנים הינם גנים רגילים המעבירים את הסיגנל להתחלקות ה‪ .8‬‬ ‫‪33‬‬ ‫הנגיף נספח לרצפטור תאי‪ .DNA‬יש סינטזה של גדיל ה‪DNA -‬‬ ‫המשלים וסגירה ל‪ .‬הוירוס יכול להכנס ‪ up stream‬או ‪down stream‬‬ .‬באופן בו זה נעשה הינו ע"י‬ ‫פעילות ה‪ .08 .‬אולם‪ .‬ניתן לראות כי לא תיהיה‬ ‫טרנספורמציה ‪ in vitro‬בגלל עובדת היותו איטי‪ .dsDNA -‬כעת מגיע האינטגראז‪ .‫שיעור ‪22.‬‬ ‫האונקוגן הראשון שהתגלה בתוך גנום נגיפי הינו ה‪ .‬‬ ‫וירוסים אונקוגניים איטיים ) ‪:(slow‬‬ ‫אלה הם וירוסים אינפקטיביים המתרבים עם ההדבקה‪ .v-onc‬כאשר הם מוזרקים אל בע"ח‪ .‬מי שמפעיל כעת את הפרוטואונקוגן הינו איזור ה‪LTR -‬‬ ‫הויראלי שהרי שם מצויים הפרומוטר והאינהנסר הויראליים‪ .‬גומרים עם ‪ DNA‬כפול אשר משתבץ אל גנום התא ע"י אינטגראז‬ ‫שהינו אנזים ויראלי‪ .‬אם גן מסויים בתא‬ ‫משועתק בצורה נמוכה או בזמן מסויים‪ .‬מרחיקה את הפרוטואונקוגן מהפרומוטר‬ ‫הטבעי שלו‪ .R.‬ניתן לקחת תרבית של תאים ולהזריק אליהם את האונקוגן האיטי‪ .‬כי יש לו מנגנון מיוחד שמכסה‬ ‫את רצף ה‪ poly A-‬הראשון‪ .‬עובר ‪ uncoating‬חלקי‪ .‬‬ ‫בין ה‪ R -‬לבין ה‪ U5-‬נמצא ה‪ poly A-‬שהינו הסיגנל להפסקת הטרנסקריפציה‪.‬‬ ‫יצירת הגידולים נעשית ע"י אקטיבציה מסוג ‪ cis‬של הפרוטואונקוגנים‪ .‬הם התגלו ב‪ SRC -‬בעופות‪ .‬אלא הוא עושה פוטנציאציה של פעילות אותו‬ ‫הפרומוטר וגורם לו לעבוד חזק יותר‪ .‬מפה מתחיל השעתוק של גנום הנגיף‪.‬ללא הרס התא‪.‬צריכים לחכות‬ ‫שנים להיווצרות של גידול ולכן הם איטיים‪ .‬נכנס אל התא‪ .5'-‬היינו מצפים כי ה‪ DDRP -‬יעצר ברצף ה‪ poly A-‬הראשון שבו הוא יתקל‪ .‬אשר מעכל את קצוות ה‪ DNA -‬הויראלי ויוצר‬ ‫קצוות חשופים‪ .‬‬ ‫‪ down stream‬לפרומוטר המקורי של הגן‪ .‬הוא מאבד את המורפולוגיה שלו ואת הזהות‬ ‫שלו‪ .‬עצם הכניסה‪ .‬למה? כיוון שהכניסה של הוירוס צריכה להיות‬ ‫למקום מאוד מסויים ומדוייק על מנת ליצור סרטן‪ .‬רואים כי הוא תמיד יושב באותו איזור פחות או יותר‪ .‬ה‪ mRNA -‬שיתקבל יהיה‪:‬‬ ‫‪.‬הוא משפיע על שעתוק הגנים בסביבה‪ .RNaseH -‬אשר מעכל את ה‪ RNA -‬ונשאר מינוס ‪ .southern blot -‬‬ ‫ברגע שתא אחד עבר טרנספורמציה והחל להתרבות‪ .

‬‬ ‫התקופה הלטנטית של וירוס ה‪ HTLV -‬הינה מאוד ארוכה‪.‬‬ ‫מהאוכלוסיה נושאים נוגדנים כנגדו ו‪ 1-‬ל‪ 1.‬לרוב לא מוצאים את כל‬ ‫הפרוטואונקוגן‪ .‬לכן לא ממש ניתן להגדירו כאיטי או מהיר‪.trans‬הוא פועל ב‪ trans -‬ומאקטב גם גנים המפעילים‬ ‫פרוליפרציה של תאי ‪ T‬או מעכב גנים המעכבים את הפרוליפרציה של תאי ה‪ .acute -‬זוהי תערובת‪ .Th‬יש שני וירוסים כאלה‪.‬הטומורים הנוצרים הינם‬ ‫פוליקלונאליים‪ .‬מדביק את התא ועובר אינטגרציה אל הגנום‪ .‬נקשר אל ה‪ RNA -‬הנגיפי ומעביר אותו אל הציטופלסמה‪.‬הוא מעכב או מאקטב אותם‪ .‬‬ ‫במקרה של אקטיבציה מסוג ‪ .‬זה כמו רקומבינציה‪ .T-‬כאשר הוא נקשר אל‬ ‫גנים מסויימים‪ .‬‬ ‫הוא גורם כאמור ללימפומה של תאי ‪ .‬בצורה זו הוא יוצר ‪ DNA‬כפול המכיל חלק‬ ‫מהפרוטואונקוגן‪ .‬אבל‪ .‬אולם לא באמת‪ .‬אז יש שעתוק של הגנום הויראלי יחד עם הפרוטואונקוגן‪ .‫שיעור ‪22.‬הוא אינו עושה זאת על ידי קישור ישיר אל ה‪-‬‬ ‫‪ .‬ויריונים רגילים שהינם איטיים ואילו אחרים אשר רכשו כבר את הפרוטואונקוגן הויאלי‬ ‫ולכן הם ה‪ .‬הוא יכול להשפיע על המוני גנים אחרים‬ ‫ולכן הוא נקשר אל ה‪ LTR -‬ומאקטב את התרבות הנגיף‪ .‬‬ ‫כשהחשוב בהם הינו ‪ .‬הורוס המהיר גורם להתמרות ממאירות מהירות מאוד ולכן נראה את הטרנספורמציה‬ ‫של התאים גם ‪.in vitro‬מה שמוכיח כי הוא אינו באמת איטי‪ .HTLV1‬זהו וירוס אנדמי בהרבה מקומות‪ .‬באיזורים אנדמיים‪1% .HIV‬הוא עובר גם בצורה פרי‪-‬נטלית והנקה‪ .‬בשלב זה הוירוס הופך להיות ‪.T‬במנגנון הבא‪:‬‬ ‫כאשר חולה מצוי בשלבים האחרונים של הדבקת וירוס ה‪ .‬כעת‪ .‬אולם‪ .‬בעת השעתוק יכולה להיות‬ ‫מחיקה של קטע מהגן הנגיפי על מנת לאפשר תוספת של אקסונים של הפרוטואונקוגן‪ .08 .‬הוא קושר שוב פעם ‪ CPB‬אולם הוא פשוט לא‬ .‬אולם‪ .‬נוצר גנום נגיפי הכולל בתוכו את הפרוטואונקוגן‪ .‬ממש כמו ‪ .‬בשלבים‬ ‫האחרונים של המחלה אין התבטאות של נגיף וזה אומר כי התקופה הלטנטית של הוירוס היא ארוכה‬ ‫מאוד‪ .‬כמו כן‪ .v-onc‬כאשר מוצאים נגיפים בטומורים‪ .‬גנום זה עובר אריזה‬ ‫והנצה‪ .in vitro‬‬ ‫‪HTLV1‬‬ ‫וירוס זה גורם ללויקמיה )היא קוראת לזה לימפומה( של תאים מסוג ‪ .‬‬ ‫הגן האחראי ליצירת החלבונים הנגיפיים בוירוס ה‪ HTLV -‬הינו ‪ .‬אם הוא יושב ליד‬ ‫פרוטואונקוגן‪ .‬‬ ‫ישנם עוד ‪ 4‬חלבונים נוספים‪.T‬‬ ‫‪ – REX‬חלבון ויראלי חיוני אף הוא‪ .‬הוא יכול‬ ‫להתחבר אל פרומוטרים שונים של גנים שונים ולאקטב אותם או לעכב אותם‪ .700 -‬אנשים מפתחים את הסרטן‪ .‬כאשר יש בויריון ‪ messenger‬אחד‬ ‫המכיל את האונקוגן ואחר שלא‪ .‬הוא מועבר ע"י יחסי‬ ‫מין‪ .‬האפקט הכולל שהוא‬ ‫יוצר הינו טרנספורמציה של תאי ‪.‬אין מקומות אינטגרציה ולכן כל התאים‬ ‫יעברו פרוליפרציה מוגברת וכך יתקבל גידול פוליקלונלי‪ .‬וירוסים אלה אינם מתקיימים לרוב לכשעצמם‬ ‫מכיוון שחסרים להם חלבונים מסויימים‪ .‬הוא גורם לטרנספורמיה ‪ .‬הוא‬ ‫עושה את האקטיבציה הזו במנגנון של ‪ .HTL -‬הטומור הינו מונוקלונאלי – דהיינו‬ ‫מדובר על וירוס איטי לכאורה‪ .‬הם מדביקים תאים שכנים‪ .PX‬הוא מקודד לכמה חלבונים‬ ‫רגולטורים‪:‬‬ ‫‪ – TAX‬חלבון ויראלי חיוני המתפקד כ ‪ -‬טרנסאקטיבטור‪ .‬הוא מקפץ בין שניהם‪ .‬ההתיישבות יכולה להיות מאוד רחוקה‪.‬למה? כי בכל תא שהוא נכנס הוא יוצר סרטן‪ .trans‬הנגיף אינו מתיישב ליד הפקוטואונקוגן )לא הבנתי למה ההכנסה‬ ‫של האינהנסר היא לא ‪.‬אין אתר אינטגרציה משותף בין גידול לגידול‪ .‬הרוורס טרנסקריפטאז יכול לקפוץ בין שניהם ולהכניס את האונקוגן‬ ‫הויראלי אל ה‪ DNA -‬הנגיפי‪ .‬ה‪ v-onc -‬אותו הם נושאים תופס מקום של גן ויראלי רגיל‬ ‫שאמור היה להמצא שם ולכן הם זקוקים לוירוסי עזר ) ‪ (slow‬על מנת שאלה יסנטזו עבורם את כל‬ ‫החלבונים הנחוצים‪.acute‬‬ ‫בניגוד לקודמו‪ .‬‬ ‫אופן היצירה – הנגיף הרגיל האיטי‪ .DNA‬אלא הוא נקשר לחלבונים שונים על גבי הגנום ומאקטב או מעכב אותם‪ .‬ולכן הוא לא בדיוק‬ ‫איטי‪ .8‬‬ ‫‪34‬‬ ‫לפרוטואונקוגן‪ .‬ולאקטב את ה‪ CREB -‬לשפעול‬ ‫גנים שונים‪ .‬הוא יכול להקשר אל‬ ‫חלבון ה‪ CREB -‬הקשור אל הגנום מצד אחד ואל ‪ CPB‬מצד אחר‪ .‬אולם יכול‬ ‫להיות גם שלא תיהיה מחיקה‪ .‬אלא רק את האקסונים החשובים ליצירת הסרטן כי האלמנטים שלא גורמים לסרטן‬ ‫אינם נלקחים ע"י הנגיף ולכן אינם מוחדרים בחזרה בעת ההדבקה‪ .‬אולם‪ .‬מה שפועל הינו האנהנסר הויראלי המצוי ב‪ LTR -‬המשפיע על הפרומוטר ההומני‬ ‫לעבוד חזק יותר‪ .(trans‬‬ ‫וירוסים אונקוגניים מהירים ) ‪:(acute‬‬ ‫מכילים אונקוגנים ויראליים – ‪ .‬גן זה הכרחי להתרבות הנגיף‪ .‬דרך יעילה להעברה הינה עירוי דם‪.5.‬‬ ‫ה‪ TAX -‬מתחבר כאמור ל‪ LTR -‬הנגיפי ומאקטב ולכן הוא חשוב להתרבות של הגנום הנגיפי‪ .‬על מנת לדכא את שפעול הגנים‪ .

((adult T lymphoma‬איננו יודעים את המוטציה הסופית שהופכת את הטומור למונוקלונלי‪.IkB‬ה‪ TAX -‬מתחבר לקינאז‬ ‫הגורם לדגרדציה של האינהיביטור‪ .‬בגלל מוטציה נוספת וזוהי כבר התרבות‬ ‫מונוקלונלית‪ .‬ה‪ p53-‬פועל‪ .‬מדובר על אקטיבציה‬ ‫ודיכוי של המוני גנים‪:‬‬ ‫מאקטב יצירה של ‪ IL2‬ושל הרצפטור ל‪ .‬‬ ‫מאקטב ‪ NF-kB‬החשוב לטרנספורמציה של תאי ‪ .‬הגורמת לו להפוך ל‪ATL -‬‬ ‫‪ .‬עם השנים‪ .E47 -‬לכן‪ .TAX‬ואז לאחר שנים יש ‪ crisis‬והתפרצות‪ .‬ויש עיכוב של שעתוק גנים‪ .‫שיעור ‪22.‬‬ .5.‬זוהי המחלה שפורצת והיא גורמת למוות‪.‬ה‪ NF-kB -‬הולך אל הגרעין וגורם לבלאגן‪.‬ה‪ TAX -‬מאקטב את ה‪ IL2 -‬ואת הרצפטור שלו‪.IL2 -‬זה מוביל לפרוליפרציה פוליקלונלית‬ ‫•‬ ‫של תאי ‪ T‬נגועים‪.‬הגוף נלחם בתאים הנושאים את חלבוני הנגיף‬ ‫)ספייקס( וזוהי המחלה הכרונית ולאט לאט אנו נשארים עם תאים שלא מכילים את חלבוני הנגיף אלא‬ ‫רק את ‪ .‬כי הנגיף מדביק כל תא‪ .‬‬ ‫אם כן על מנת לגרום לטומור מונוקלונלי צריכה להיות מוטציה בתא אחד‪ .NF-kB -‬זה נמשך שנים‪ .T‬הוא מעוכב ע"י אינהיביטור ‪ .T‬יוצר ‪ TAX‬ואת כל החלבונים‪ .‬‬ ‫הפרוליפרציה הראשונה הינה פולקלונלית‪ .‬ה‪ TAX -‬נקשר אל האינהיביטור‬ ‫ומגביר את ה‪ .08 .T‬זהו פקטור טרנסקריפציה‬ ‫•‬ ‫החשוב לפרוליפרציה של תאי ‪ .‬‬ ‫הנגיף מדביק תאי ‪ .8‬‬ ‫‪35‬‬ ‫נקשר אל ה‪ p53 -‬או ה‪ .‬לכן‪ .

‬ב‪15.‬ואחריה רשימה מצומצמת של וירוסים‬ ‫שגורמים לסרטן בבני אדם בלבד‪ .‬רוב הוירוסים הללו שייכים לקבוצת ה‪ .‬קיימים שני‬ ‫מנגנוני התרבות שונים בסרטן ובהדבקה רגילה ‪ -‬לא מבחינת הגנים שמתבטאים אלא‬ ‫מבחינת אופי ההכפלה ‪ -‬ביטוי גנים לצורך התרבות של התא נעשה באמצעות ‪DNA‬‬ ‫אפיזומאלי )יחידת גנום קטנה מחוץ לכרומוזומים( בעוד שעל מנת לבטא גנים של הוירוס‬ ‫במסגרת תהליך סרטני‪ .‬לאחר‬ ‫מכן‪ .DNA‬המאכסן הטבעי של הוירוס הוא לא התא שיפתח את הסרטן‪ .DNA -‬וביניהם וירוסים‬ ‫מקבוצת ההרפס )כמו ‪ EBV‬ו‪ .5.‬עם זאת‪ .‬והם גורמים למחלות שונות‪.‬הוירוסים הללו נחקרים היום גם בהקשר של סרטן העור‬ ‫שאינו מלנומה‪.‬למשל‬ ‫‪ .‬קיימים‬ ‫תהליכים נוספים שמתרחשים ‪ -‬כמו צורך במוטציות נוספות ובמקביל פעילות של מערכת החיסון נגד‬ ‫התאים המותמרים ‪ -‬אשר גורמים לכך שלא כל המודבקים יפתחו סרטן‪ .‬כאשר וירוסים שמשפיעים על‬ ‫התפתחות סרטן הם נפוצים מאד ומדביקים )במקרים מסויימים( לעיתים קרובות‪ .‬הוירוסים האונקוגניים יכולים לתרום לכל אחד‬ ‫מהשלבים בהתפתחות התהליך הממאיר‪.‬‬ ‫הצורה שבה וירוסים גורמים לסרטן היא למשל מצב שבו אחד מהגנים של הוירוס הוא אונקוגן פעיל‪.epidermodysplasia veruciformis‬יצירה של נגע פרה‪-‬סרטני אשר בהשפעה של קופקטור נוסף‬ ‫)כמו קרינת ‪ (UV‬יכול להפוך לנגע סרטני‪ .‬‬ ‫הבדלים בין וירוסי ‪ DNA‬לרטרו‪-‬וירוסים )‪:(RNA‬‬ ‫בוירוס ‪ .B‬מקבוצת ה‪ RNA -‬יש שני‬ ‫וירוסים ‪ -‬האחד מקבוצת הרטרו‪-‬וירוסים ‪ .‬עם זאת‪ .‫שיעור ‪22.‬אשר רכשו את הגנים מהתא )ואז התרחשו מוטציות שהפכו אותם‬ ‫לאונקוגנים( ‪ -‬הוירוס לא זקוק לגנים הללו כלל‪ .08 .‬וירוסים חדשים‬ ‫מוגדרים ככאלה ששונים ב‪ 50% -‬מגנום של וירוס ידוע אחר‪ .p53‬‬ ‫במצבים אחרים הוירוס לא עושה שינוי סרטני של ממש אלא תורם לפונקציה מסויימת בתאים כמו‬ ‫השריית שגשוג או אי‪-‬מורטליזציה ‪ -‬והתא כתוצאה מכך עולה הסיכוי למוטציה בתא כתוצאה מגורם‬ ‫אחר‪.‬‬ ‫הוירוסים שימשו במידה רבה גם להתפתחות ההבנה שלנו בנוגע לסרטן ‪ -‬ניתן היה לזהות שגנים‬ ‫ויראליים בתאים גורמים לשינויים ספציפיים שרואים בתאים סרטניים‪ .‬בעוד‬ ‫‬‫שבוירוסי ‪ RNA‬קיימת הוירוס יוצר סרטן בתאים שבהם הוא גדל‪ .‬ומכילים גנום‬ ‫מעגלי קטן‪ .‬צריכה להיות הוכחה אפידמיולוגית חזקה‪ .‬או וירוסים שמכילים גנים שיכולים לפרק ‪ tumor suppressors‬כמו ‪.8‬‬ ‫‪36‬‬ ‫וירוסי ‪ DNA‬מסרטנים‬ ‫השינויים הגנטיים שנגרמים לתאים ויכולים לגרום להתפתחות של סרטן יכולים להיות כתוצאה‬ ‫מגורמים חיצוניים שונים‪ .‬קיימים ככל‬ ‫הנראה ‪ 100‬זנים של פפילומה שמדביקים בני אדם )גנוטיפים שונים‪ .‬הדבר מתבצע באמצעות אינטגרציה של הגנים הללו לגנום האנושי‬ ‫)לרוב יש מחיקה של רוב מקטעי הגנום הויראלי מלבד הגנים שתורמים לסרטן(‪.(HHV-8-‬נגיף הפפילומה‪ .‬‬ ‫כיצד מגדירים שוירוס מסויים הוא סרטני? ראשית‪ .‬קיימת קבוצה של וירוסי פפילומה‬ ‫שמדביקה את האפיתל של העור ‪ -‬שונים לחלוטין מאלה שמדביקים את ריריות דרכי המין והנשימה‪.‬‬ ‫וירוס הפפילומה‬ ‫זוהי קבוצה של וירוסים שיכולים לגרום לגידולים‪ .-‬‬ ‫‪ 20%‬מהגידולים הסרטניים שנגרמים בבני אדם יש מעורבות ויראלית‪ .‬הוירוסים הללו מדביקים תאי אפיתל ‪ -‬אלה הם תאי המטרה של הוירוסים‪ .‬הוירוס לעולם אינו‬ ‫גורם יחיד אלא תורם להתפתחות של תהליך ממאיר‪ .‬זאת‪ .‬‬ ‫הגנים האונקוגניים שגורמים לשינויי הטרנספורמציה הם חלק מהגנום של הוירוס‪.human T cell leukemia virus -‬וכיום ידוע שגם הוירוס‬ ‫הפטיטיס ‪ C‬גורם לסרטן‪.‬כיום‪ .‬אינם עטופים‪ .‬במקרים‬ ‫מסויימים קיים צורך בהשפעה של כמה גנים ויראליים כדי לגרום לשינוי פנוטיפי מסויים‪.‬הם נושאים קפסיד‪ .‬‬ ‫יש ביניהם וירוסים אונקוגניים או לא‪ .‬‬ ‫הוירוסים הללו יכולים לגרום לגידולים שהם לרוב שפירים ‪ -‬בעור הם גורמים ליבלות באזורים שונים‬ ‫בגוף‪ .‬עם זאת‪ .‬וחלק קטן מהנגיפים קשור גם למחלות שיכולות להתפתח לסרטניות‪ .‬התכונה הזו אינה לחלוטין נכונה‪.‬ביניהם וירוסים ‪ -‬שמגיעים עם גנים משלהם שגורמים לשינוי סרטני‪ .‬ולקשור בין הגן לשינוי‪ .‬בניגוד‬ ‫לרטרו‪-‬וירוסים‪ .‬‬ ‫במצגת קיימת רשימה רחבה של וירוסים שגורמים לסרטן‪ .‬והפטיטיס ‪ .‬‬ ‫‬‫והוא משתתף בהם לצרכים שלו במהלך הרפליקציה הפרודוקטיבית שלהם‪ .‬יש צורך לזהות את הגנום של הוירוס או גנים ששייכים אליו בתוך תאי הגידול ולא בתאים‬ ‫בסביבה‪ .‬‬ .‬לא סרוטיפים(‪ .‬לאחר מכן יש ליצור מודל ניסויי להוכחת הפעילות המתמירה של וירוסים ‪ -‬באמצעות‬ ‫תרביות תאים )אשר המערכת העדיפה ביותר היא זו שהוירוס מדביק באופן טבעי(‪ .‬עובר זמן רב בין ההדבקה הויראלית לבין ההתבטאות של סרטן‪ .‬או בחיות ניסוי ‪-‬‬ ‫עכברים רגילים או טרנסגניים‪.‬‬ ‫לרוב‪ .‬‬ ‫אשר מתבטא בתא מודבק‪ .‬ויעבור זמן רב בין ההדבקה‬ ‫לבין ההתבטאות‪.

‬‬ ‫‪ E2‬אחראי על הבקרה של הגנים הויראליים לפי רצפי הפרומוטור של הוירוס‪ E4 .11‬אשר גורמים לגידולים‬ ‫שפירים‪ .DNA‬בעוד שלוירוס יש מעט אינפורמציה‬ ‫גנטית מכדי שיוכל להתרבות עצמאית‪ .‬בשלב הראשון יש רפליקציה של ה‪ DNA -‬הויראלי ‪ -‬מה שצריך‬ ‫להעשות בתאים בדיפרנציאציה שאין בהם סינתזה של ‪ .‬ובעיקר ריריות דרכי המין אשר‬ ‫מתחלקים לשתי קבוצות ‪ -‬הראשונה היא ‪ (low risk type (HPV 6.‬בתאים הללו‪ .‬‬ ‫והוא יוצר אינטראקציה עם התאים שמאפשרת לו לשכפל את הגנום שלו במספר קטן של עותקים )עד‬ ‫‪ 50‬עותקי גנום( ‪ -‬מה שמאפשר לו להעביר את הגנום שלו לתאי הבת כשהתאים בהם הוא נמצא‬ ‫מתחלקים‪ .‬ניתן לזהות ולאפיין את הנגעים השונים של ‪HPV‬‬ ‫בצוואר הרחם באמצעות בדיקות ציטולוגיות‪ .‬הוירוס אמנם יכול לגרום להתקדמות של‬ ‫התהליך הממאיר אך לא יכול להוות גורם יחיד בו )צריכים להיות גורמים נוספים(‪.‬הוירוס יכול להישאר במשך זמן רב‪.‬ובשכבות אלה נעשה הקישור של ה‪-‬‬ ‫‪ DNA‬לקפסיד ושחרור של הוירוס במסגרת תהליך ההשלה הטבעית של האפיתל‪.‬וקבוצה שניה )‪ (HPV 16.maintenance DNA replication‬בשונה מהתרבות של ממש וייצור‬ ‫חלקיקי נגיף‪ .‬ושני גנים מסוג ‪ L‬שמקודדים לקפסיד של הוירוס‪.‬‬ ‫לאחר כניסת הוירוס לתוך התאים )באמצעות פגיעה באפיתל או כניסה דרך מעטפת השערה בעור(‪.‬‬ .‬לכן‪ .E7 -‬מעורבים בהכשרת התא לתהליך של סינתזת ‪.‬ההתרבות של הוירוס שונה עם ההתמיינות של תאי האפיתל הקשקשי ‪ -‬הוירוס זקוק‬ ‫לסביבה של תאים מתמיינים כי בהם יש סביבה שמאפשרת לו להשתכפל ‪ -‬והרפליקציה שלו תתחיל‬ ‫בתאים שמעל השכבה הבזאלית‪ .8‬‬ ‫‪37‬‬ ‫קבוצה מוכרת יותר של נגיפים הם אלה שמדביקים את הריריות‪ .‬‬ ‫האונקוגנים של הוירוס של ‪ E5.‬כאשר קיימת בו סדרה של גנים בשם ‪ E‬שהם ‪early‬‬ ‫‪ .‬לאחר סינתזת ה‪DNA -‬‬ ‫הויראלי באים לידי ביטוי בשכבות העליונות חלבוני הקפסיד‪ .‬‬ ‫הגנום של ‪ :HPV‬הגנום הוא ‪ DNA‬דו גדילי‪ .08 .‬את הוירוסים ששייכים לקבוצה הראשונה ניתן למצוא גם כן‬ ‫בדיספלסיות אך הם לא מתקדמים מעבר לכך‪ .high risk type‬אשר גורמת לדיספלסיות פרה‪-‬מליגניות‬ ‫ולאחר מכן לגידולים ממאירים‪ .‬גנים נוספים ‪ -‬הגן ‪ E1‬אחראי לתחילת הרפליקציה של הוירוס‪.‬הוירוס מפעיל גנים ויראליים כמו ‪ E6‬או ‪ E7‬שתפקידם‬ ‫להכשיר את התא לסנתז ‪ DNA‬למרות שהיא אמורה להיפסק בשלב זה‪ . E6‬ו‪ .‫שיעור ‪22.18‬היא ‪ .‬מסייע לוירוס‬ ‫להשתחרר מהתא ע"י קישור של שלד התא ומיטוט שלו מה שמאפשר שחרור של הנגיף‪.‬זהו תהליך של ‪ .DNA‬‬ ‫ואחראים גם תהליך הטרנספורמטיבי‪ .5.‬‬ ‫הוא מגיע לתאים הבזאליים של האפיתל הקשקשי‪ .genes‬שמאפשרים את השכפול של הוירוס‪ .‬בכל מקרה‪ .

EBV‬ואנטיגנים שמזוהים‬ ‫עם הוירוס כמו החלבון ‪.‬פעילות החלבונים הודגמה גם‬ ‫בעכברים טרנסגניים בהם הם גורמים להיפרפלסיה ולעיתים לסרטן‪ E5 .‬מבטל את פעילות האנדוזום‪ .‬‬ ‫‪(Epstein-Barr Virus (EBV‬‬ ‫זהו נגיף ממשפחת ההרפס אשר מעורב בכמה סוגים של מחלות סרטניות ‪Burkitt Lymphoma.‬‬ ‫ההדבקה ב‪ HPV -‬מסוג "‪ "high risk‬מביאה לשינויים פרה‪-‬מליגניים בתאים‪ .‬ו‪ RB -‬הם מטרה של וירוסים גורמי‬ ‫סרטן נוספים‪ .‬ומתפתח‬ ‫בגילאים מוקדמים יחסית )בניגוד לסרטנים אחרים בהם עובר זמן רב בין ההדבקה להתפתחות‬ ‫הסרטן(‪ .‬אשר מערכת החיסון‬ ‫יכולה להתמודד איתם במקרים רבים‪ .‬מטרות נוספות הם חלבוני אפופטוזיס כמו ‪.‬ובצורה כזו מביאים לדה‪-‬רגולציה של התהליכים של עיכוב גדילת‬ ‫התא‪ .‬‬ ‫התפקיד של ‪ E5‬הוא קישור לרצפטורים של פקטורי גדילה‪ .‬פעילות חשובה נוספת של ‪ E6‬בהתמרה הסרטנית היא אקטיבציית שעתוק של‬ ‫‪ .bak‬‬ ‫חלבונים כמו ‪ HDLG‬אשר מקשרים בין ממברנות של תאים לשלד התא )אחראים על ‪contact‬‬ ‫‪ (inhibition‬ועוד‪ .nasopharyngeal carcinoma‬לימפומות של תאי ‪ B‬במותשים חיסונית ומקרים מסויימים של‬ ‫‪.‬הגנים הויראליים‬ ‫המוקדמים נתונים תחת בקרה של חלבון בשם ‪ E2‬שאחראי על רמת השעתוק‪ .‬‬ ‫החלבון ‪ E7‬נקשר ל‪ .‬הגנים הללו נחוצים גם כדי להחזיק את המצב הממאיר של‬ ‫התאים ‪ -‬השתקת הביטוי של החלבונים הללו בתאים סרטניים תביא לביטול הפנוטיפ הסרטני‪.‬הם עברו אבולוציה כך שרכשו יכולת‬ ‫לעבור אינטראקציה עם חלבונים תאיים ‪ .‬מעכבי ‪.‬‬ ‫החלבונים ‪ E6‬ו‪ E7 -‬הם חלבונים קטנים ללא פעילות אנזימטית‪ .cyclin-CDK‬‬ ‫משפיע על המטבוליזם של פחמימות ועוד‪ .‫שיעור ‪22.‬הוא גן נוסף שיש לו פעילות‬ ‫התמרה‪ .‬האינטגרציה של הגנום גורמת גם‬ ‫להעלמות של חלק מהגנים הויראליים‪ .‬ויחד הם מביאים ליוביקוויטינציה של ‪ p53‬ופירוק של ‪ .‬ודואג שהיא תהיה‬ ‫ברמה נמוכה ‪ -‬קיים ביטוי של ‪ E6‬ו‪ E7-‬רק כדי להכשיר את התא לסינתזת ‪ .E2‬לעיתים רחוקות‪ .telomerase‬ובנוסף לכך יש לו פעילויות רבות נוספות‪.(p53‬ועיכובו מביא לשיבוש‬ ‫תהליכי בקרה על יציבות הגנום ותהליכי אפופטוזיס‪ .‬החלבון ‪ E6‬מעכב את ‪) p53‬באמצעות פעילות משולבת‬ ‫עם חלבון תאי‪ .‬על מנת להתקדם לנגע ממאיר ויצירת סרטן פולשני‪ . או לבטא סט שונה של גנים ויראליים ) ‪.5.‬החלבונים האלה יכולים להביא להתמרה‪ .‬‬ ‫האינטגרציה גורמת לשבירה של הגנום הויראלי אשר מתרחשת לרוב באזור הגנים ‪ E1‬ו‪ .‬וכתוצאה מכך הרצפטורים נותרים לאורך‬ ‫זמן על הממברנה ומעבירים סיגנל לתוך התא‪ .‬כך‪.tumor suppressor RB -‬ובנוסף גם לפקטורי שעתוק‪ .‬יתכן הדבקה בזיהומים נוספים וכו'(‪.‬למשל‪.‬כאשר ניתן לזהות בתאים הסרטניים כמות גדולה של עותקים של ‪ .‬שם הוא נפוץ בילדים‪ .(like particles‬ואיתם מחסנים נשים צעירות לפני תחילת הפעילות המינית‪.8‬‬ ‫‪38‬‬ ‫וירוסי ‪ DNA‬מסרטנים‬ ‫‪ .tumor suppressor genes -‬הם נקשרים אליהם‬ ‫ומשבשים את הפעילות שלהם‪ .Human papilloma virus‬המשך‬ ‫במהלך ההתרבות הפרודוקטיבית של הוירוס הוא מתרבה מהגנום המעגלי שלו‪ .‬בו מפורקים‬ ‫הרצפטורים במצב נורמלי ‪ -‬החלבון מונע את העליה בחומציות של האנדוזום וכתוצאה מכך מונע את‬ ‫הפירוק‪.‬איבוד ‪ E2‬הוא לא כתוצאה‬ ‫מהאינטגרציה אלא מוטציה שגורמת לעליה בביטוי בגנים ‪ -‬ויופיעו כל הגנים של הוירוס‪ .08 .‬‬ ‫החלבונים ‪ E6‬ו‪ E7-‬אשר שימשו מוקדם יותר לצורך התרבות פוריה כדי להכניס את התא לסינתזת‬ ‫‪ DNA‬פועלים בצורה מוגברת‪ .‬‬ ‫בתרביות‪ .‬אך הוא נמצא מתחת לנקודת האינטגרציה ולא נשאר בתאים ‪ -‬חושבים שיש לו תפקיד עוד‬ ‫בשלב האפיזומלי‪.EBV nuclear antigens‬‬ .‬בנוסף‪ E5 .‬‬ ‫כיום קיים חיסון נגד נגיפי הפפילומה )נגד שני זני ה‪ high risk -‬ושני זני ה‪ low risk-‬העיקריים( ‪-‬‬ ‫החיסון מורכב מחלבוני הקפסיד של הוירוס אשר בונים צורות שנראות כמו קפסידים שלמים ) ‪viral‬‬ ‫‪ .‬ומביאים להתמרה של התאים‪ .EBNA1‬‬ ‫וירוס ה‪ EBV -‬יכול להדביק את התאים בכמה דרכים ‪ -‬הוא יכול להתרבות בהם בצורה נורמלית‬ ‫ליצירה של חלקיקי נגיף חדשים.DNA‬כשהגנום של‬ ‫הוירוס עובר אינטגרציה לגנום של התא‪ .‬הוא לא עושה זאת באתר ספציפי אלא באקראי‪.‬הפעילויות החשובות להתמרה נראות רק בחלבוני ‪ E6‬ו‪ E7-‬של הוירוסים מסוג "‬ ‫‪) "high risk‬ב‪ "low risk"-‬יש אפיניות נמוכה משמעותית(‪ p53 .E2 -‬וגורמת‬ ‫לשחרור הגנום ‪ E6‬ו‪ E7 -‬מהבקרה של ‪ .‬לכל אחד מהחלבונים הויראליים יש קבוצה של חלבונים תאיים שאותם הם מעכבים‪ .‬אימונוסופרסיה‪ .‬פעילותם‬ ‫של ‪ E6‬ו‪ E7 -‬לבדם לא מספיקה ויש צורך בשינויים נוספים ‪ -‬גנטיים ואפיגנטיים ‪ -‬שנגרמים ע"י‬ ‫קופקטורים אחרים )עישון‪ .Hodgkin Lymphoma‬‬ ‫‪ :Burkitt Lymphoma‬זהו סרטן בתאי ‪ B‬שהתגלה באפריקה‪ .‬ובקרטינוציטים ‪ -‬הביטוי המשותף שלהם יכול‬ ‫לגרום לאי‪-‬מורטליזציה של התאים ולשנות אך ההתמיינות שלהם‪ . -‬‬ ‫‪ .

‬כאשר רק ‪15%‬‬ ‫מהגידולים הללו מכילים את הוירוס )בניגוד ל‪ 98% -‬מהגידולים הללו באפריקה(‪ .‬והימצאות הוירוס ב‪ 85% -‬מהגידולים‪ .‬‬ ‫הפטיטיס ‪B‬‬ ‫במצבים של הדבקה כרונית בהפטיטיס ‪ .LMP1‬ולא מופיעה טרנסלוקציה ‪ -‬השינוי שגרם להתמרה של התאים אינו ידוע‪ .‬שמאמינים שלוירוס יש גם תפקיד ישיר בהתמרה הסרטנית ‪ -‬הוא תורם בחלבונים‬ ‫שהוא מייצר לשינוי הפנוטיפי של התא הסרטני‪ .‬כך או כך‪ .‬והוא יכול לבצע פעולות דומות על גנים תאיים ולגרום‬ .‬חלבוני רפליקציה‪ .‬הגנום של הוירוס מופיע בתוך תאי הגידולים‬ ‫האלה )כך ניתן לדעת שהוא קשור אליהם( והוא מאופיין בכך שהוא לא ממויין‪ .‬תאי ‪ B‬מודבקים יכולים לעבור רה‪-‬אקטיבציה לקבלת תאים‬ ‫לימפובלסטואידיים שמתרבים וגורמים להפרעה לימפו‪-‬פרוליפרטיבית‪ .‬העובדה שהאזורים בכבד‬ ‫בהם מתפתח סרטן הם אזורי ההדבקה‪ .14‬הטרנסלוקציה יכולה להיות כתוצאה ממעבר של‬ ‫המקטע מכרומוזום ‪ 8‬לכרומוזומים האחרים או להיפך ‪ -‬בכל מקרה היא גורמת לביטוי של ‪c-myc‬‬ ‫שלא בסביבה הטבעית שלו‪ .LMP1‬אשר בניסויים הראו שהתבטאות יתר שלו בעכברים‬ ‫טרנסגניים יכולה לגרום לגידולים )תפקיד החלבון הוא להוות רצפטור קונסטיטוטיבי שגורם לרצפטור‬ ‫ל‪ .‬‬ ‫ממחקרים על תרביות תאים ועכברים טרנסגניים שמודבקים בוירוס‪ .‬ללא טיפול‪ .‬ובמצב של דיכוי חיסוני יכולה להתקיים‬ ‫רה‪-‬אקטיבציה של הנגיף‪.‬שמכיל גנים לפולימרז‪ .‬‬ ‫שההדבקה במלריה גורמת לתשישות חיסונית שמאפשרת להתרבות משמעותית של תאי ‪ B‬ובסופו‬ ‫של דבר טרנסלוקציה אקראית‪.08 .‬חלבוני מעטפת‬ ‫וחלבון נוסף בשם ‪ .‬‬ ‫‪ :Nasopharyngeal carcinoma‬זהו גידול אנדמי‪ .‬ויש צורך בקו‪-‬קרצינוגנים )למשל ‪ .‬הפלוטיפים מסויימים של מולקולות ‪ HLA‬ועוד‪ .‬וללא הוירוס היו מתים‪ .‬בין ההדבקה לבין‬ ‫התפתחות הגידול עובר זמן מה‪ .8‬‬ ‫‪39‬‬ ‫כמו ‪ (LMP1‬שגורמים לאימורטליזציה של התאים והופכים אותם לתאים לימפובלסטואידים אשר‬ ‫מתחלקים מבלי למות‪ .‬קיימת לא רק באפריקה אלא גם באזורים אחרים בעולם‪ .‬סבורים שהוירוס לא גורם בעצמו להתמרה הסרטנית אלא יוצר תנאים שמעלים את‬ ‫הסיכוי להתרחשותה באמצעות הגברת הפרוליפרציה ‪ -‬או באמצעות הגברת הפרוליפרציה ועליה‬ ‫בסיכוי להתרחשות אקראית של טרנסלוקציה‪ .‬בדם‬ ‫החולים מופיעים נוגדנים לנגיף מסוג ‪.‬מאחר שהתא המודבק הוא מטרה לתאים ציטוטוקסיים מאחר שהוא מבטא‬ ‫אנטיגנים ויראליים‪ .‬קיימים‬ ‫קופקטורים להופעת הגידול ‪ -‬אכילה של מזון מעושן‪ .‬הגנום הויראלי מופיע לרוב בתאי הגידול‬ ‫בצורה מונוקלונאלית ‪ -‬כך שניתן להניח שלא מדובר בהדבקה של תאי הגידול ולא התפתחותו‪ .22 .‬במצב‬ ‫נורמלי‪ .‬שמלבד הטרנסלוקציה יכולים להתרחש בתאים שינויים נוספים‪ .‬אך הטרנסלוקציה היא‬ ‫זו שמגדירה את ההתמרה הסרטנית בסופו של דבר‪.‬נוכחות גבוהה של ניטרוזאמינות )סוג של‬ ‫קרצינוגן(‪ .‬כמובן‪ .‬משערים‪.‬‬ ‫נמצא קשר בין הפרזיט של מלריה לבין ‪ .x-protein‬ה‪ x-protein -‬הוא התרומה הקרצינוגית של הוירוס ‪ -‬תפקידו הוא לבקר‬ ‫את שעתוק הוירוס )טרנס‪-‬אקטיבציה של גנים(‪ .‬‬ ‫ישנם חוקרים‪ .‬הקשר בין סרטן להדבקה בנגיף מבוסס על מחקרים אפידמיולוגיים‪ .‫שיעור ‪22.‬יכולה להתפתח‬ ‫לימפומה פוליקלונאלית בשלב ראשון )מאוחר יותר תא מסויים יעבור התמרה ממאירה וישתלט על‬ ‫תאי הגידול לקבלת לימפומה מונוקלונאלית(‪.‬‬ ‫כיום‪ burkitt lymphoma .‬קפסיד‪ .TNF -‬אשר מפעיל מסלולי העברת סיגנל שמביאים להפעלת גנים שתורמים להישרדות של התא ‪-‬‬ ‫למשל חלבונים אנטי‪-‬אפופטוטיים או פקטורים כמו ‪ NFκB‬שיש להם חשיבות בסיגנלי הישרדות‬ ‫בתאים(‪.IgA‬‬ ‫בחולים מדוכאים חיסונית‪ .‬במכרסמים מסויימים‬ ‫ניתן להשרות התפתחות של סרטן פרימארי בכבד באמצעות הדבקה בנגיף‪ .‬‬ ‫הפטיטיס ‪ B‬הוא וירוס קטן למדי‪ .‬כשהוא מבטא את החלבון ‪EBNA1‬‬ ‫אשר מאפשר התרבות אפיזומלית שקטה של הגנום הויראלי‪ .‬מבטא את ‪EBNA1‬‬ ‫ולעיתים את ‪ .8‬אשר מכיל את הפרוטואונקוגן ‪ .‬או באמצעות אימורטליזציה של תאים שעברו‬ ‫טרנסלוקציה‪ .‬המשותף לכל‬ ‫הגידולים הוא טרנסלוקציה ביו כרומוזום ‪ .‬המחקר מתבצע על החלבונים שהוירוס מבטא‬ ‫כשהוא הופך את התא לסרטני‪ .‬קיים דיכוי של התרבות תאי ‪ B‬מודבקים ב‪ EBV -‬באמצעות מערכת החיסון‪ .‬למשל ‪ .‬נראה שבשלב הראשון‬ ‫מתפתחים נגעים פרה‪-‬מליגניים שמתקדמים מאוחר יותר לסרטן‪.B‬שבהם הנגיף נשאר בכבד‪ .‬הוירוס נותר בתאים מעטים בצורה לטנטית‪ .(aflatoxin B1‬אלכוהוליזם וכו'‪.c-myc‬לבין כרומוזומים‬ ‫שמבטאים את הגנים לאימונוגלובולינים )‪ .5.‬‬ ‫כך למעשה‪ .‬וכתוצאה מכך לדה‪-‬רגולציה של ביטוי ‪ c-myc‬והתמרה סרטנית של‬ ‫התא‪ .‬קיים סיכון כלשהו בהתפתחות‬ ‫סרטן‪ .‬הוא קופקטור של התפתחות הסרטן ואינו תורם ישיר‪.(2 .EBV‬הדבקה בפרזיט מעלה את מספר המקרים שבהם‬ ‫‪ EBV‬מתפתח ללימפומה כתוצאה מהשפעה מולטי‪-‬פקטוריאלית של שני הגורמים האלה‪ .

‬כמו בעיות שנובעות מהאינסרציה עצמה ‪ -‬כניסת פרומוטר ויראלי חזק בקרבה‬ ‫לפרוטואונקוגן )שמגבירה את הביטוי(‪ .‬שלוירוס יש מספר חלבונים שמחקים חלבונים אנושיים )מכונים כמו החלבון האנושי‬ ‫עם האות ‪ v‬בהתחלה‪ .(vCyclin‬בין השאר חלבונים שקשורים לפרוליפרציה של התא.‬החלבון לא תמיד מופיע בתאים‬ ‫הסרטניים‪ .‬כך‪ .‬‬ .spindle cells‬המחלה אינה לטאלית‪ . נוגדנים נגד הוירוס נפוצים יותר בקבוצות סיכון של‬ ‫‪ Kaposi Sarcoma‬לפני ההתמרה.‬‬ ‫הוירוס שגורם למחלה הוא ‪ .saimiri‬התגלה‪ .‬לוירוס יש פעילויות רבות באמצעותן הוא‬ ‫יכול לתרום להתמרה הסרטנית של התאים‪ .‬קיימים‬ ‫כמה סוגים של המחלה ‪ -‬ספורדית )לרוב באגן הים התיכון(‪ .5.‬היא‬ ‫גורמת ליתר פרוליפרציה ובמצבים מתקדמים מתנהגת כמחלה סרטנית ויכולה להביא למוות‪ .‬‬ ‫הוירוס זוהה במחקרים שעסקו בניתוח הגנום של חולים ב‪ .‬ולעיתים חלקו עובר מחיקה במהלך האינטגרציה של הגנום הויראלי‪ .‬זרחון יתר של חלבונים‬ ‫במסלולי העברת סיגנל‪ .8‬‬ ‫‪40‬‬ ‫לפרוליפרציה של התאים‪ .08 .‬‬ ‫והרגנרציה שלהם מתבצעת בסביבה דלקתית שמכילה נוגדי חמצון וחומרים מזיקים אחרים‪ .‬‬ ‫גישה נוספת אומרת שעצם הדלקת הכרונית שהוירוס גורם לה מביאה להרס של תאי כבד‪.‬אולם אחת הבעיות עם הוכחת הקשר בינו לבין המחלה‬ ‫היא שאין ביטוי של החלבונים הללו בתאים הסרטניים‪.Kaposi's sarcoma -‬זוהה רצף ‪DNA‬‬ ‫שלא קיים בתאים נורמליים‪ .‬וניתוחו גילה הומולוגיה לרצף הידוע של וירוס בשם ‪herpes virus‬‬ ‫‪ .‬מניעת פעילות של פרוטאזות )שהורסות את החלבונים הללו( ועוד תהליכים‬ ‫שיכולים לגרום לאקטיבציה של גנים שגורמים לפרוליפרציה‪ .‬החלבון מבצע כמה תפקידים נוספים ‪ -‬עליה בפעילות של קינאזות‪ .‬למשל ‪ .‬וניתן להוכיח את הקשר שלו לסרקומה‪ :‬הוא מופיע בכל הצורות של‬ ‫‪ Kaposi sarcome‬אך לא בסרטנים אחרים.‬ ‫חלבונים שמחקים חלבונים של מערכת החיסון )למשל ציטוקינים( ובצורה כזו משבשים את פעולתה.‬ ‫חלבונים שמעודדים אנגיוגנזיס או מונעים אפופטוזיס‪ .HHV8‬מקבוצה ‪ ‬של משפחת ההרפס אשר מופיע במחלות סרטניות‬ ‫נוספות כמו ‪ body cavity lymphoma‬ו‪) Castleman's Disease -‬מחלה לימפו‪-‬פרוליפרטיבית לא‪-‬‬ ‫סרטנית(‪ .‬‬ ‫יאטרוגנית )במצבים של דיכוי חיסוני למשל לאחר השתלות(‪ .‬הוירוס אינו שכיח‪ .‬קיימים מנגנונים‬ ‫נוספים שנחקרים‪ . וכמה גנים שלו הוכחו כבעלי פוטנציאל מתמיר )אם כי כיום אין‬ ‫עדיין מודל של בע"ח להוכחת מעורבות הוירוס בהתפתחות המחלה(‪.‬ואפידמית )בחולי איידס(‪.‬התומכים בתאוריה זו מביאים כדוגמא גם‬ ‫את הפטיטיס ‪ C‬אשר גורם לדלקת כרונית ולהתפתחות סרטן )אם כי הוכיחו שיש לו גנים שמעכבים‬ ‫אפופטוזיס(‪.‬הפעילות הזו מתבצעת לא ע"י קישור ספציפי אלא אינטראקציה עם פקטורי‬ ‫שעתוק‪ .‬‬ ‫‪Kaposi's sarcoma virus‬‬ ‫זוהי מחלת אנדותל אשר במסגרתה הוירוס מופיע בתוך ‪ .‫שיעור ‪22.‬כתוצאה‬ ‫מכך עולה הסיכוי להתמרה סרטנית של התאים המתרבים‪ .‬או כניסה בתוך הרצף של ‪ tumor suppressor‬שמונעת את‬ ‫שעתוק הגן‪.‬אנדמית )באזורים מסויימים באפריקה(‪.

(accessory proteins‬הקפסיד עטוף בשתי שכבות של חלבונים ‪ -‬הפנימית מורכבת מהחלבון ‪.‬הוא משכפל בכמה עותקים רצפים שנמצאים בשני הקצוות של‬ ‫ה‪ DNA -‬לקבלת רצפים בשם ‪ (LTR (long terminal repeats‬שביניהם נמצא הגנום הויראלי‬ ‫ואשר מאפשרים לו ליצור צורה מעגלית לפני הכניסה לגנום התאי‪ .‬כך למשל‪ .‬חלבוני העזר עוברים שעתוק ותרגום באופן עצמאי ללא פרקורסורים‪ .‬ו‪.RNA -‬‬ ‫‪ pol‬אשר מקודד לאנזימים הויראליים ‪ -‬פולימרז‪ RT.‬ומכילה מרכיבים של ממברנות אנושיות כמו מולקולות ‪ MHC‬ואנטיגנים‪.‬וקיימת הומולוגיה של ‪ HIV2‬לבין סוג מסויים של נגיף מהמשפחה שתוקף קופים‪ .‬הגנום של‬ ‫‪ HIV2‬דומה לחלוטין‪ .(accessory genes‬חלקם מבצעים‬ ‫רגולציה על הרפליקציה של הנגיף ואחרים חשובים לתהליך הפתוגני שהוירוס גורם לו במאכסן‬ ‫)משנים את התא המאכסן על מנת לייעל את התבטאות הוירוס(‪ .‬ומכילים קבוצות סוכריות רבות אשר‬ ‫מפריעות להכרה של חלבוני ‪ gp‬ע"י נוגדנים )חלבוני ‪ gp‬מכילים אפיטופים שונים שמוערים ע"י‬ ‫מערכת החיסון‪ .‬מניחים‪.(p17 (matrix protein -‬במעטפת החלבונים‬ ‫משובצים שני סוגים של גליקופרוטאינים ויראליים ‪ gp120 -‬הוא ‪ surface protein‬של הממברנה‪ .HIV2 -‬אשר הומולוגיים ב‪ 40% -‬מהרצף‬ ‫שלהם‪ .‬‬ . integrase .‬נוגדנים נגד החלבונים‬ ‫הויראליים ונגד הפרקורסורים מנסים לאתר בבדיקת ‪ western blot‬שמטרתה לבחון האם אדם‬ ‫מסויים נדבק בוירוס‪.‬קיימות ב‪ HIV1 -‬תתי‬ ‫קבוצות בשם ‪ N‬ו‪ .‬יחד עם ה‪ RNA -‬נמצאים בקפסיד מספר‬ ‫אנזימים ויראליים‪ .p7 -‬האנזימים הויראליים נוצרים מפרקורסור בגודל ‪ 160kD‬שנחתך גם הוא ע"י פרוטאז‬ ‫הויראלי‪ .HIV1 -‬לשני החלבונים פעילות‬ ‫דומה‪.‬‬ ‫הגנום הויראלי‪ :‬לאחר הכניסה לציטופלסמה של התא‪ .‬החלבונים מסודרים על הממברנה בשלשות‪ .‬והוערך שיש צורך ב‪-‬‬ ‫‪ 12-15‬שנים על מנת להפוך נגיף קופי לנגיף אנושי כמו ‪.‬בנוסף‪ .protease -‬‬ ‫‬‫‪ env‬אשר מקודד לחלבוני המעטפת ‪ gp120‬ו‪.‬הוא בנוי משתי מולקולות זהות של חומצות‬ ‫גרעין מסוג ‪ .‫שיעור ‪22.HIV1‬ו‪ .‬קיימים גנים קטנים ) ‪ .‬הוירוס עובר העתקה ע"י ‪ RT‬לקבלת פרו‪-‬וירוס‬ ‫שהוא ‪ .Lentiviruses -‬שהיא‬ ‫תת משפחה של קבוצת הרטרו‪-‬וירוסים‪ .‬החשובים ביניהם הם ‪ RT.‬שייך למשפחת ה‪ .‬הגנום עצמו )של כל הוירוסים‬ ‫ממשפחת ‪ (lentivirus‬מורכב משלושה חלקים עיקריים‪:‬‬ ‫‪ (gag (group specific‬אשר מקודד לקפסיד ולשני חלבונים שתפקידם לקשור את‬ ‫‬‫ה‪.HIV2‬‬ ‫בכל אחד מסוגי הנגיפים האנושיים קיימים תתי זנים בשם ‪ clades‬אשר בין הרצפים שלהם קיימים‬ ‫הבדלים של כ‪ 20-30% -‬ומופיעים אזורים מאפיינים מסויימים‪ .Human Immunodeficiency Virus‬‬ ‫על סמך הרצף‪ .‬אשר גורמת למחלות איטיות שפוגעות במאקרופאגים ובתאי‬ ‫‪ T‬ומביאות לכשל חיסוני ואפקטים ציטופתיים בתאים‪ .‬‬ ‫שנגיפי ‪ HIV‬התפתחו מהנגיפים הקופיים באמצעות מוטציות ‪ -‬ה‪ (reverse transcriptase (RT-‬של‬ ‫הוירוסים הללו מכניס הרבה טעויות במהלך השכפול )כ‪ 5 -‬מוטציות בהכפלה(‪ .‬קיימים חלבונים שתפקידם‬ ‫לייעל את הרפליקציה והם חשובים בהתמודדות הנגיף עם מנגנוני החיסון של התאים‪ .‬ובתוך כל ‪ clade‬קיימים הבדלים‬ ‫נוספים ‪ -‬עד כדי כך שבאותו החולה יכולים להופיע מספר זנים יחד‪ .‬בנוסף‪ . p24‬ושני חלבונים קטנים בשם‬ ‫‪ p6‬ו‪ .‬מ‪ gag -‬נוצר פרקורסור בגודל‬ ‫‪ 55kD‬אשר עובר ביקוע ע"י פרוטאז הויראלי ליצירת החלבונים ‪ p17.5.gp41 -‬‬ ‫‬‫בנוסף לשלושת היחידות העיקריות‪ .p24‬‬ ‫והחיצונית קרובה יותר למעטפת הנגיף ומורכבת מ‪ .O-‬אך הן קבוצות קטנות ונדירות יחסית‪.‬אך מכיל חלבון עזר בשם ‪ vpx‬במקום ‪ vpu‬ב‪ .‬מבנה הגנום והתהליך הפתוגנטי שלו‪ HIV .‬‬ ‫לאחר הרפליקציה של הוירוס הוא משועתק למולקולות ‪ mRNA‬שמתורגם לפולי‪-‬פרוטאינים אשר‬ ‫עוברים מאוחר יותר ביקוע לקבלת החלבונים הסופיים‪ .‬ו‪-‬‬ ‫‪ gp41‬הוא טרנסממברנלי ‪ -‬להם תפקיד בקישור לרצפטורים בתא ובתהליך האיחוי של הוירוס עם‬ ‫ממברנת התא‪ .‬‬ ‫מבנה‪ :‬המבנה של וירוס ה‪ HIV -‬הוא של רטרו‪-‬וירוס‪ .‬הממברנה הויראלית‬ ‫לקוחה מממברנת התא‪ .‬וחלבוני המעטפת נוצרים מהפרקורסור ‪ gp160‬אשר עובר ביקוע ב‪ ER -‬ובגולג'י ע"י אנזימים‬ ‫תאיים‪ .‬נמצאים בקפסיד כמה חלבונים נוספים )‬ ‫‪ .‬בנוסף‪ .RNA‬שיש להן מאפיינים של ‪) mRNA‬למשל פוליאדנילציה( אך הן לא אינפקטיביות‬ ‫)הכנסה של ה‪ RNA -‬בלבד לתאים לא תביא להדבקה(‪ .‬וההבדלים בין הנגיפים מתמקדים בין השאר באפיטופים הללו(‪ .8‬‬ ‫‪41‬‬ ‫‪HIV .08 .‬‬ ‫מקור הוירוס‪ :‬קיימים למעשה שני סוגים של ‪ HIV .dsDNA‬מלבד ה‪ DNA -‬הזה‪ . integrase‬ו‪) protease -‬אשר נארזים בחלקיקים כי‬ ‫הוירוס זקוק להם לצורך הרפליקציה הראשונית(‪ .‬המורפולוגיה המיקרוסקופית של הוירוס הוא ‪D-‬‬ ‫‪) type‬צורה צילינדרית( אשר אופיינית למשפחה אליה הוא שייך )ההבדלים בין תתי הקבוצות‬ ‫המורפולוגיות הן בסימטריה של הקפסיד ובצורה בה הוא בנוי(‪.

(R5‬ובתאי ה‪ T-‬יש רצפטור לכמוקינים מסוג ‪)  .‬והכרחי לקבלת חלבונים שלמים‪ .‬בנוסף‪ .‬שעתוק ה‪ DNA -‬לייצור חלבוני‬ ‫הקפסיד מתבצע החל ב‪ LTR -‬של ה‪) '5-‬שמכיל את הפרומוטר של הוירוס ורצפים לקישור פקטורים‬ ‫רגולטוריים ‪ -‬אנהנסרים שמאפשרים קישור פקטורים תאיים שמשפיעים על שעתוק הוירוס( ואמור‬ ‫להיווצר ‪ RNA‬שמכיל את הגנום הוירלי כולו‪ .env‬מעבר להם‪.‬עם תחילת השעתוק נוצר ב‪ RNA -‬מבנה מרחבי‬ ‫של ‪ stem&loop‬אשר מפריע לפעילות של ‪ RNA polymerase II‬התאי‪ .‬קיימים וירוסים שהם ‪ .‬במאקרופאגים מודבקים הוא מביא להפעלה של חלבון תאי שמעודד משיכה של‬ ‫לימפוציטים אל המאקרופאגים על מנת שהוירוס יוכל להדביק גם אותם‪ .CD4‬קיום‬ ‫החלבון על תאים מסוגים אחרים )למשל פיברובלסטים( לא אפשר הדבקה‪ .‬הוא יקשר לחלבון ולא יוכל לצאת מהתא‪ .gag‬והוא משמש גם כ‪ RNA -‬הויראלי שנארז בקפסיד‪ .‫שיעור ‪22.dual trophic‬אשר יכולים להיקשר לשני סוגי התאים ‪-‬‬ .‬החלבון מעלה פי ‪1.‬הוא ממלא תפקידים נוספים‬ ‫במאכסן ‪ -‬משפיע על מסלולי העברת סיגנל בתא‪ .(X4‬בנוסף‪ .‬באקטיבציה של ‪ Kaposi sarcoma‬ובקידום תהליכי‬ ‫יצירת נגעים‪.‬אך‬ ‫בשלבים מאוחרים יותר קיימת מעורבות גם של אנזימים ויראליים‪ .8‬‬ ‫‪42‬‬ ‫חלבוני העזר‬ ‫קיימים מספר חלבוני עזר במידת נחיצות שונה‪ rev .‬בגרעין מתרחש תהליך של ספלייסינג של ה‪RNA -‬‬ ‫הויראלי השלם‪ :‬בשלב הראשון נוצר ‪ mRNA‬ארוך ) ‪ (9KB‬שממנו מתורגמים האנזימים‬ ‫הויראליים ) ‪ .‬ובעלת תפקיד נוירוטוקסי‪ .CD4‬אך הבחינו גם שההדבקה מוגבלת לסוגי תאים מסויימים גם מעבר לנוכחות ‪ .‬נכנס לגרעין ומעודד יצירת ‪ mRNA‬ארוכים יותר‬ ‫עבור חלבונים נוספים ‪ -‬הוא נקשר לרצף על ה‪ RNA -‬בשם ‪rev regulatory element‬‬ ‫)באזור ‪ (env‬ומביא להוצאת ה‪ mRNA -‬לציטופלסמה לפני השלמת תהליך הספלייסינג‪.‬‬ ‫פעילות ברמת השעתוק ‪ nef -‬מפעיל חלבונים תאיים שמסייעים לרפליקציה של‬ ‫‬‫הוירוס‪ . ‪ nef‬אינו‬ ‫הכרחי אך הוא מייעל משמעותית את השעתוק ומסייע להישרדות הוירוס.‬החלבון קשור לממברנה התאית‪ .‬ו‪ tat-‬הכרחיים לתהליך הרפליקציה.‬‬ ‫‪ :nef‬חלבון זה אינו הכרחי‪ .‬הוא פוגע ב‪ co-receptor -‬של הוירוס‪.‬התפתחות המחלה היתה איטית כתוצאה מיכולת פתוגנית נמוכה של הוירוס‬ ‫)למעשה‪ . ו‪ vif.‬למשל ‪ vif -‬מגביר את ייצור החלקיקים האינפקטיביים. ‪ vpr‬עוזר להחדיר‬ ‫את ה‪ DNA -‬הויראלי לגרעין‪ .‬‬ ‫תהליך ההדבקה של הוירוס‬ ‫רצפטורים‪ :‬כבר בשלב מוקדם במחקר בנוגע לוירוס זוהה שהרצפטור העיקרי לכניסתו לתאים הוא‬ ‫‪ . CDK9‬ועוד( אשר מזרחנים את הקצה ה‪-C -‬טרמינלי של פולימרז ‪II‬‬ ‫ומאפשרים לפולימרז להתגבר על החסימה המרחבית ולהמשיך לשעתק‪ .‬מוריד את רמות הביטוי של חלבונים שחשובים‬ ‫לתפקוד האימוני שלו‪ .‬בנוסף‪ .08 .‬רוב ה‪ mRNA -‬הבוגר שיוצר‬ ‫מהגרעין בשלבים הראשונים לאחר האינטגרציה של הגנום הויראלי בגנום התאי הם‬ ‫חלבונים קטנים‪ .‬לקשור פקטורים‬ ‫תאיים נוספים ) ‪ cyclin T.‬תפקידו של ‪ tat‬הוא להיקשר לרצפים בשם ‪ tar‬על המבנה‪ .‬לאחר שהוא נוצר‪ rev .‬ומלבדו‬ ‫נוצר בתהליך ספלייסינג ‪ mRNA‬נוסף בגודל ‪ 4KB‬אשר מכיל את אזור ‪ . vpr.‬אם הוא מכיל את הגליקופרוטאינים איתם הוא נקשר‬ ‫בכניסה‪ .(nef -‬ומאחר שאין הפרעה לתהליכי הספלייסינג בגרעין‪ .‬‬ ‫‬‫כשהוירוס מנסה לצאת מהתא‪ .‬אולם‪ .‬עובר זרחון ומבצע מספר פעולות‪:‬‬ ‫הוא מוריד את פעילות ‪ .‬‬ ‫בצורה כזו‪ .‬‬ ‫‪ :rev‬זהו חלבון חיוני ברפליקציה של הנגיף שמשחק תפקיד במעבר בין השלב המוקדם של‬ ‫הרפליקציה לבין השלב המאוחר בה‪ .‬ו‪ vpu -‬חשוב לשחרור הוירוס מממברנת התא‪.‬אחת הגישות החיסוניות הראשונות היתה להשתמש בוירוס מוחלש בצורה כזו(‪.(pol‬חלבוני ‪ .‬מוטה שיווי המשקל ליצירת חלבונים מבניים ולא רק חלבונים קטנים‪. vpu -‬ו‪vpx-‬‬ ‫מייעלים את הרפליקציה‪ .‬מלבד ‪ nef‬מבצע את התפקיד הזה‬ ‫חלבון נוסף‪ .CXCR4‬הוירוסים הם‬ ‫‪ .‬‬ ‫נוצרות בתהליכי ספלייסינג מולקולות ‪ mRNA‬נוספות קטנות יותר )עבור החלבונים ‪rev.‬בצורה כזו התגלה הקו‪-‬‬ ‫רצפטור לקישור הוירוס ‪ -‬מולקולות שמשמשות לקישור של כמוקינים ויש צורך בקישור הוירוס אליהן‬ ‫מלבד קישורו ל‪ CD4 -‬לצורך כניסה לתאים‪ .‬קיימים שני סוגי רצפטורים לכמוקינים שיכולים לשמש‬ ‫כקו‪-‬רצפטורים ‪ -‬במאקרופאגים רצפטור לכמוקינים מקבוצה ‪)  .5.000‬‬ ‫את מידת השעתוק של הוירוס‪ . tat‬‬ ‫ו‪ .‬בוירוסים ש‪nef -‬‬ ‫פגוע בהם‪ .CD4‬זהו החלבון בתא אליו נקשר הוירוס בכניסה לתאים‪.‬אך הוא מייעל משמעותית את הרפליקציה של הוירוס ותורם ליכולות שלו‬ ‫להתמודד עם מערכת החיסון‪ .‬‬ ‫הוא עושה ‪ down regulation‬לביטוי של מולקולות ‪ MHC class 1‬על מנת‬ ‫‬‫שהתאים לא יוכרו ע"י מערכת החיסון‪.‬‬ ‫בשקף ‪ 17‬ניתן לראות פירוט נוסף על חלבוני העזר של הוירוס‪.‬השעתוק נפסק ומתקבלות‬ ‫מולקולות ‪ RNA‬קצרות‪ .‬‬ ‫‪ :tat‬הרפליקציה של הוירוס כשהוא נכנס לגנום התאי מתבצעת באמצעות אנזימים תאיים‪ .CCR5‬הוירוסים שיכולים להיקשר‬ ‫לרצפטור הזה מכונים ‪ .

‬הוירוס‬ ‫גורם לכשל חיסוני נרכש חמור ביותר‪.‬ועם הקישור הממברנות מתאחות‪ .‬‬ ‫גילוי הקו‪-‬רצפטורים הצליח לתת תשובות לכמה תצפיות ‪ -‬למשל‪ :‬טיפול בתרביות תאים בכמוקינים‬ ‫מנע את הדבקתם ע"י הוירוס )זוהי אחת הגישות לפיתוח תרופה(‪ .‬עדיין בקשר עם הקפסיד והחלבונים שבתוכו‪ .‬אשר מבקע את‬ ‫הפוליפרוטאין של ‪ gag‬ו‪ pol -‬ויוצר את החלקיק הבוגר‪.‬ארוך שיכול להיכנס‬ ‫לקפסיד‪ .‬אך עם אקטיבציה של תאי ‪ T‬נוצרים בצורה‬ ‫נורמלית פקטורים הכרחיים כמו ‪ NFκB‬אשר מאפשרים שעתוק של הגנום‪ .‬‬ ‫פגיעה במוח‪ :‬מרבית הסימפטומים של המחלה לא נגרמים ישירות ע"י ההדבקה אלא באופן שניוני לה‬ ‫כתוצאה מהירידה בפעילות מערכת החיסון שפוגעת ביכולת להתמודד עם גורמים אופורטוניסטים‪.‬וניידותם מאפשרת העברה של הוירוס לאזורים שונים בגוף‪.‬התאים הללו אחראים‬ ‫גם ל‪ :delayed type hyper sensitivity -‬גיוס מאקרופאגים ופאגוציטים במצבי דלקת‪ .‬בהם הוא משרה שחרור של חלבונים נוירוטוקסיים שנוצרים ע"י הוירוס‬ ‫עצמו )למשל ‪ (tat‬או חלבונים של תאי המיקרוגליה עצמים‪ .‬‬ ‫בעוד שהתא העיקרי שמייצר חלקיקי נגיף הוא תא ה‪ .anergy‬‬ ‫במאקרופאגים נושאים גם הם ‪ .‬עם תחילת ביטוי‬ ‫חלבוני ‪ .‬וכ‪ 90% -‬מהנגיפים בדם מוחלפים מדי יממה )מאחר שקצב הייצור והפירוק גבוה(‪ .‬התאים‬ ‫הללו הוירוס מתרבה בצורה שונה ‪ -‬הוא נוצר בתוך וסיקולות ונשמר בהן‪ .TH‬אשר משחק‬ ‫תפקיד מרכזי בהפעלה ובבקרה של מערכת החיסון על שתי זרועותיה‪ .‬ועם יצירת ‪ rev‬הוא חוזר לגרעין ומאפשר שעתוק של ‪ mRNA‬ארוך יותר ליצירת חלבוני‬ ‫המבנה‪ .‬‬ ‫הרס התאים‪ :‬ראשית‪ .‬קיים אפקט אחד שהוירוס גורם לו ישירות ‪ -‬פגיעה במוח והתפתחות שטיון כתוצאה‬ ‫מהדבקה של תאי מיקרוגליה ופגיעה בנוירונים‪ .‬המאקרופאג הוא תא מטרה חשוב של הוירוס בעיקר בשלבי ההדבקה הראשוניים‪.‬עצם הימצאות גנום ויראלי בתאים הוא בעל אפקט ציטוטוקסי‪ .‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ HIV‬גורם למחלת האיידס ) ‪ .‬נוצר מצב שבו בציטופלסמה קיימים חלבוני מבנה‪ RNA .‬ונוספים עוברים אפופטוזיס כתוצאה מקישור ‪ gp120‬ל‪-‬‬ ‫‪ .II‬בתאי ‪ T‬נייחים אין‬ ‫שעתוק מאחר שלא קיימים בתא פקטורים שנחוצים לכך‪ .‬נעשה‬ ‫תהליך ה‪ reverse transcription -‬לקבלת ‪ dsDNA‬עם חלקי ‪ LTR‬ארוכים בקצוות‪ .‫שיעור ‪22.‬לאחר האיחוי הקפסיד נכנס לציטופלסמה יחד‬ ‫עם האנזימים שנמצאים בתוכו‪ .5.‬המקטע הטרנסממברנלי של ‪ gp41‬מתקרב‬ ‫לממברנה של התא‪ .(Acquired immune deficiency syndrome‬שמאופיינת בקריסה של‬ ‫מערכת החיסון ‪ -‬התאית וההומורלית‪ .‬וב‪ ER -‬נוצרים חלבוני ‪ gp‬שעוברים שיבוץ בממברנת התא‪ .‬‬ ‫עם זאת‪ .CD4‬אך הם לא מבטאים אותו בכמות גדולה על הממברנה‪ .T -‬זמן מחצית החיים של הוירוס בדם הוא ‪5-6‬‬ ‫שעות‪ .8‬‬ ‫‪43‬‬ ‫מאקרופאגים ותאי ‪ T‬בתרבית )תאי ‪ T‬לא בתרבית מכילים בכל מקרה גם את ‪ .‬בסוף התהליך‪ .‬חלבון העזר ‪vpr‬‬ ‫)אשר מצוי בקפסיד( וחלבון המטריקס הויראלי מסייעים לקומפקלס ה‪ DNA -‬והחלבונים להיכנס‬ ‫לגרעין‪ .‬החומרים הללו פוגעים בנוירונים וגורמים‬ ‫לסימפטומים המוחיים‪.‬שם ‪ integrase‬מסייע להכניס את ה‪ dsDNA -‬לתוך הגנום התאי‪.‬‬ ‫באופן עקרוני‪ .CD4‬תאים אחרים הופכים לא פעילים כתוצאה מפגיעה בפעילות הביולוגית שלהם ‪ -‬הפרשת‬ ‫ציטוקינים נפגעת כתוצאה מנוכחות הוירוס‪ .‬בשלב הבא‪ .‬בתוך החלקיק הויראלי פועל פרוטאז‪ .‬הגנום הויראלי עובר שעתוק ע"י ‪ RNA‬פולימרז ‪ .08 .‬תא המטרה העיקרי של הוירוס הוא כאמור ‪ .‬נקשר ל‪ .tat‬אשר עם חזרתו לגרעין‬ ‫מייעל את תהליך השעתוק‪ .‬הוירוס שמגיע למוח חודר את תאי האנדותל של ה‪-‬‬ ‫‪ BBB‬ומגיע תאי המיקרוגליה‪ .‬ומצבי חסינות בפני הוירוס‬ ‫כתוצאה ממוטציות ברצפטורים הללו‪.‬בשלב הראשון נוצרות‬ ‫מעט מולקולות ‪ RNA‬אשר עוברות ספלייסינג ומאפשרות סינתזה של ‪ .‬הוירוס יכול‬ ‫להדבק תאי ‪ T‬ולהישאר בהם בצורה רדומה אם התא הופך לתא זיכרון )במקום לעבור אקטיבציה(‪.gp‬הם נקשרים לתאים לא מודבקים אשר נושאים מולקולות ‪ CD4‬ומביאים ליצירת סינסיציות‬ ‫של תאים ‪ -‬מה שגורם להרס שלהם‪ .‬באזור הזה של הממברנה‬ ‫מתבצע תהליך האנקפסידציה וחלקיקי הנגיף משוחררים מהתא כחלקיקים בלתי בשלים‪ .‬אשר‬ ‫מכילים עדיין פוליפרוטאין של חלבוני הקפסיד‪ .‬ובעל תפקיד אפקטורי‬ ‫בהפעלת תגובה נגד מיקרואורגניזמים תוך‪-‬תאיים באמצעות ייצור ציטוקינים‪ .‬בציטופלסמה‪ .CCR5‬כך שוירוסים‬ ‫מסוג ‪ R5‬יכולים להדביק את שני סוגי התאים(‪.CD4 -‬מה שמביא לחשיפה‬ ‫של אזור הקישור לקו‪-‬רצפטור‪ .‬‬ ‫לאחר שנכנס לגנום התאי‪ .‬והתאים נכנסים למצב של ‪.‬ולא גורם להרס משמעותי‬ ‫של המאקרופאגים‪ .‬תאי ‪ T‬אחרים נהרסים במסגרת התגובה האימונית של הגוף‬ ‫נגד הוירוס בשלבים הראשונים של ההדבקה‪ .‬‬ .‬לאחר הקישור הזה‪ .‬נוצרים הרבה ‪ mRNA‬שעוברים ספלייסינג לקבלת חלבוני‬ ‫העזר‪ .‬‬ ‫תהליך החדירה של הוירוס‪ :‬לאחר הגעת הוירוס לתא‪ gp120 .‬המאקרופאגים הם התאים הראשונים שיוצרים מגע עם הוירוס )מאחר שהם‬ ‫נמצאים בעור ובריריות(‪ .‬כך‪ .‬‬ ‫וגם במאקרופאגים משך החיים שלו ארוך יחסית‪.

‬קבוצות הסוכר שעל ‪ gp‬מונעות‬ ‫קישור של הנוגדנים ולכן נטרול של הוירוס‪ .‬אשר יש נוגדנים בדמם בכל‬ ‫מקרה לאחר הלידה‪ .‬בקטריאליים‪.‬‬ .‫שיעור ‪22.‬מבחנים כאלה מאפשרים לזהות גם כמה וירוס יש‪ .‬קיימת ירידה‬ ‫חדה ברמות ‪ .‬‬ ‫בסופו של דבר‪ .‬‬ ‫ההדבקה בנגיף היא באמצעות העברה ישירה דרך הדם )עירוי‪ .‬מעטפת‪ .T‬ובמקביל‬ ‫מתעוררת כאמור תגובה חיסונית נגד הוירוס ‪ -‬נוצרים נוגדנים נגד חלבוני המעטפת )נוגדנים‬ ‫מנטרלים( וחלבוני הקפסיד )נוגדנים לא מנטרלים( אשר קיימות ברמות קבועות לאורך המחלה‪ .µl-‬ובמחלה שמוגדרת ‪ full blown‬מתחת‬ ‫‪ 200‬ל‪ .‬פרופפטידים(‬ ‫לממברנות‪ .‬הזרקה(‪ . הרס של תאי ‪ T‬שמפעילים את מערכת החיסון )גם נגדו(.‬מגע מיני‪.‬ולא רק האם האדם מודבק‬ ‫)חשוב למעקב(‪.‬נוצרת תגובה ציטוטוקסית של תאי ‪ CTL‬נגד תאים‬ ‫מודבקים בוירוס ‪ -‬אשר בניגוד לנוגדנים יש לה יכולת להאט את התקדמות המחלה‪.‬עד‬ ‫‬‫כדי מצב שבו הן לא יכולות לשמור על התאים המודבקים וחלקיקי הנגיף‪ .‬ניתן לבצע בדיקות גנטיות באמצעות ‪ PCR‬על ‪ RNA‬או‬ ‫‪ DNA‬ויראלי ‪ -‬משתמשים לרוב באבחנה של יילודים לאימהות נשאיות‪ .µl-‬לעיתים מתפתח ‪ .‬לאחר כניסה‬ ‫הוירוס לזרם הדם‪ .‬בנוסף‪ .‬יצירת חלקיקי הנגיף בקשרית גורמת להרס של הקשריות עצמן‪ .‬בין הזרועות של התאים הדנדריטיים שבקשרית ‪ -‬שם הם פחות‬ ‫חשופים לתגובה חיסונית נגדם‪ .‬השלב הלטנטי של המחלה )עד ‪ 12‬שנים(‪ .‬‬ ‫התאים ממשיכים ליצור חלקיקי נגיף אשר מדביקים תאים נוספים בבלוטה‪.‬קיימת אפשרות‬ ‫להתפתחות של מחלות סרטניות )ובעיקר אלה שקשורות להדבקה ויראלית( כתוצאה‬ ‫מהליקוי החיסוני ומפעילות משותפת בין ‪ HIV‬לבין הוירוסים משרי‪-‬הסרטן‪.‬אך לעיתים הם קיימים גם ללא הדבקה ולכן‬ ‫קיימים מקרים של ‪ .MHC class 1‬ויצירת ‪ FAS ligand‬שמסוגל להשרות אפופטוזיס על תאי‬ ‫‪ CTL‬שמכילים את ‪.FAS‬‬ ‫אבחנה‪ :‬יש צורך בבדיקות אבחנתיות לאיידס במספר מקרים ‪ -‬חשד בהדבקה של פרט‪ .‬השלב הזה יכול‬ ‫להיות א‪-‬סימפטומטי‪ .RT‬כך‪ .‬תאי ‪ T‬מודבקים שוכנים בעיקר‬ ‫בקשריות הלימפה‪ .‬הבדיקה מתבצעת‬ ‫באמצעות מבחן ‪ ELISA‬לנוגדנים שנוצרים בגוף המאכסן נגד חלבוני הקפסיד ואנטיגנים ויראליים‬ ‫נוספים‪ .‬אשר משתחררים‬ ‫לדם‪ .CD4‬לאחר מכן עליה לתיקון הערך ומשם ירידה הדרגתית‪ .‬מלבד סימנים קלים של‬ ‫מחלה אוטואימונית כתוצאה מהנזקים הראשוניים להם גרם הוירוס‪ .‬הרס של‬ ‫בלוטות וסימנים נוספים שמביאים בסופו של דבר למות החולה‪ .‬קיימת סלקציה בגוף עבור חלקיקי נגיף שיש להם יתרון‬ ‫הישרדות כלשהו ‪ -‬כמו חלבוני ‪ gp‬שלא מוכרים ע"י נוגדנים‪ .(µl-‬מופיעים סימפטומים של ‪full‬‬ ‫‪ .‬וסריקה של דם או איברים לעירוי או השתלה‪ .false positive‬לכן‪ .‬מעקב אחר‬ ‫התקדמות המחלה ויעילות הטיפול‪ .‬לפני ההודעה על הדבקה מבצעים מבחן מאשר נוסף ‪-‬‬ ‫‪ :western blot‬קושרים את חלבוני הנגיף )ממשפחות שונות ‪ -‬קפסיד‪ .5.‬בשלב הראשון של המחלה‪ .‬אך לאחר כמה שבועות‬ ‫מערכת החיסון מצליחה להרוס את רוב התאים המודבקים שמסתובבים בדם‪ .8‬‬ ‫‪44‬‬ ‫שלבי המחלה ותגובה חיסונית‪ :‬ניתן לחלק את המחלה לשלושה שלבים ‪ -‬השלב הראשוני שבו הוירוס‬ ‫נכנס ומתחילה תגובה חיסונית נגדו )‪ 4-8‬שבועות(‪ .‬במהלך המחלה קיימת ירידה הדרגתית בכמות תאי ‪ .‬תאי ה‪ T-‬מדם מתחילים לייצר חלקיקי נגיף‪ . פגיעה בתגובה הציטוטוקסית‬ ‫באמצעות פגיעה בביטוי ‪ .‬בלידה או בהנקה‪ .‬שם הוא לא נגיש‬ ‫לתגובה(.‬‬ ‫מנגנוני התחמקות ממערכת החיסון‪ :‬למרות יצירה של נוגדנים מנטרלים נגד ‪ .‬המבחן אמין מאד באבחנה האם קיימים נוגדנים‪ . התחבאות של הוירוס )למשל במוח‪ .‬אם כי‬ ‫הם יורדים בשלב המחלה הפעילה‪ .‬‬ ‫מיקרוטיים ופרזיטריים( אשר מערכת החיסון לא יכולה להתגבר עליה )שקף ‪ .(flu-like‬‬ ‫בשלב הלטנטי של המחלה קיימת ירידה ברמות הוירוס בדם )זוהי רמת ה‪-‬‬ ‫‬‫‪ .‬‬ ‫‬‫העברה מהאם לילוד ברחם‪ .‬או לגרום לסימפטומים של מחלת חום )‪.08 .gp‬התגובה החיסונית‬ ‫לא מצליחה לחסל את ההדבקה לחלוטין ‪ -‬מאחר שקיימים שינויים אנטיגניים בלתי נפסקים בנגיף‬ ‫כתוצאה מטעויות בעבודה של ‪ .equilibrium‬אשר מנבאת את התקדמות המחלה(‪ .‬בנוסף‪ .‬בשלב הזה אין סימפטומים כלל‪ .aids related complex‬אשר מאופיין בהרזיה‪ .‬דרכי התחמקות נוספות הן יצירת סינסיציום בין תאים‬ ‫ומעבר ביניהם מבלי להחשף לזרם הדם.‬בתוך הקשריות‪.‬בנוסף‪ .blown disease‬הדבקה ע"י גורמים אופורטוניסטיים שונים )ויראליים‪ .‬מגיבים עם דם של חולה ובודקים אם יש קישור ‪ -‬קישור של שלושה חלבוני ‪ gag‬ו‪env-‬‬ ‫לפחות דרוש כדי לאבחן הדבקה‪ .(38‬רמות‬ ‫הלימפוציטים בשלב הזה הן מתחת ל‪ 500 -‬ל‪ .‬בנוסף‪ .‬ובסופו‬ ‫של דבר מחלה פעילה שמלווה בקריסה של מערכת החיסון ו‪-‬וירמייה )הוירוס נוכח בדם גם בשלב‬ ‫ההדבקה הראשוני של המחלה(‪ .‬כשרמות ‪ CD4‬יורדות מספיק )מתחת ‪ 500‬ל‪ .

‬‬ ‫חיסון‪ :‬למרות מאמצים אדירים שמושקעים בפיתוח‪ .08 .‬כיום עדיין אין חיסון נגד איידס‪ .‬ניתן לראות רשימה של חלק מהתרופות בשקף ‪.‬הכרות עם דטרמיננטות ויראליות שיתנו תגובה טובה‬ ‫ועוד‪ .‬ומקווים שעם הזמן ניתן יהיה להעלות את מינוני‬ ‫התרופות‪. HAART‬על מנת לכסות כמה שיותר אתרי פעילות ומניעת מצב שבו‬ ‫מוטציה בוירוס תמנע לחלוטין את הצלחת הטיפול‪ .‬ואנזימים שנקשרים ל‪ RT -‬ומעכבים אותו לא באמצעות תחרות עם נוקלאוטידים )עיכוב‬ ‫אלוסטרי(‪ .‬ולגן הוא פועל נגד תאים בהם הוירוס‬ ‫מתרבה‪ .‬כיום מנסים לשלב כמה תרופות יחד ) ‪Highly active‬‬ ‫‪ (antiretroviral therapy.‬תרופות נוספות הן נוקלאוזידים אשר נקשרים באפיניות‬ ‫גבוהה ביותר ל‪ RT -‬ועוצרים את הסינתזה או מעודדים שגיאות )באמצעות פגיעה ביכולת להאריך את‬ ‫השרשרת(‪ .‬קיימת בעיה‬ ‫בהבנה של הפרמטרים הנחוצים לחיסון כזה‪ .47‬‬ ‫מטרת הטיפול האנטי‪-‬ויראלי המוקדם היא לשמור על הבלוטות ועל רמה נמוכה של וירוס בתוכן על‬ ‫מנת לעכב כמה שיותר את התפרצות המחלה‪ .5.‬קיימות כמה תרופות בשימוש )ונוספות בפיתוח( שמטרתן לעצור את השלבים הראשונים של‬ ‫הרפליקציה ‪ -‬למשל נגד ‪ RT‬או פרוטאז אשר פועלות בתאים עם כניסת הוירוס או נגד וירוסים לא‬ ‫בשלים שהשתחררו מהתאים )בהתאמה(‪ .‫שיעור ‪22.8‬‬ ‫‪45‬‬ ‫טיפול אנטי‪-‬ויראלי‪ :‬מטרת הטיפול לעצור את התרבות הנגיף‪ .‬אחת הבעיות היא השונות הרבה של הוירוסים זה מזה והקושי ביצירת תרכיב שיתאים לכמות‬ ‫גדולה של זנים שמשתנים באופן תדיר‪.‬‬ .

‬אלו‪ .08 .‬יכול‬ ‫להיות ‪ reassortment‬ויכולה להיות החלפה בין הנגיף שבא מהאדם והאדם מהציפור ונוצר זן חדש‬ ‫של נגיף‪ .‬‬ ‫החיסון הראשון שנתנו לחצבת – גרם ליותר מחלות‪ .‬‬ ‫בסין – לקחו גלדי פצעים‪ .‬שלא מחוסנים נגדו‪.‬יכול להיות מוטציה בחלבון ‪.‬‬ ‫הכחדה של מחלות אפשרית רק כשהאדם הוא המאכסן היחיד‪.‬אח"כ יוצרים נוגדנים אנטי אנטי‪-‬‬ ‫אידיוטיפים‪ .‬תמונת הראי נקראת אידיוטיפ‪ .HA‬‬ ‫ועכשיו הנוגדנים לא יתאימו והמחלה תתפשט‪.‬למעשה יהיה אותו אתר כמו בנוגדן הראשוני‪ .5.‫שיעור ‪22.‬‬ ‫בנוגדן יש תמונת ראי של אפיטופ ויראלי כלשהו‪ .‬למעשה‪ .‬חיסון יעיל הוא חיסון מוחלש‪.‬באלו‪ .‬‬ ‫‪ – Mis-sense‬מוטציות שמשנות חומצה אמינית‪.‬‬ ‫‪ :Antigenic drift‬אם נחשפים לאחד מ ‪ 3‬זני השפעת לאחר חיסון‪ .‬והוא יוכל לנטרל את הוירוס‪.‬ומייצרים נוגדנים‬ ‫אנטי‪-‬אידיוטיפים‪ .‬ונתנו לאנשים לשאוף את זה )שנת ‪.‬לא את ההדבקה‪.(1000‬‬ ‫חשוב לדעת איך הוירוס מדביק ומה המחזור חיים שלו‪.‬הפכו לאבקה‪ .‬‬ ‫‪ :Antigenic shift‬נגיף שמדביק גם חיות נוספות – עובר מבן אדם לחזיר וגם מציפור לחזיר‪ .‬‬ .8‬‬ ‫‪46‬‬ ‫חיסונים‬ ‫חיסון – מולקולה שיוצרת תגובה חיסונית‪.‬נוגדנים שנראים כמו אפיטופ הוירוס‪ .‬‬ ‫חיסונים מונעים את המחלה‪ .

‬בשפעת יש ‪ RNA‬גנומי בצורת סגמנטים‪ .‬קלה להחדרה לתאים‪.‬כמו כן יש בעיה של עמידות ‪ -‬פולימרות לא מדויקות‬ ‫ולא ‪ proof reading‬ולכן בקלות נוצרים וירוסים עמידים לחומרים‪ .‬‬ ‫ניסו לעשות נגזרות של הכימוקינים האלו כי האמינו שאם הרצפטור קשור לליגנד הוא לא יוכל לקשור‬ ‫‪ .‬‬ ‫טיפול נגד הוא קוקטייל‪.8‬‬ ‫‪47‬‬ ‫חומרים אנטי ויראליים‬ ‫מטרתם לטפל בוירוסים נגדם אין לנו חיסונים‪ .‬אנו רוצים שהחומר לא יפגע בתא עצמו‪.‬לשפצ קצת*‪.‬‬ ‫‪ M2‬הוא טטראמר טראנסממברנלי‪ .‬‬ .‬ללא מעטפת‪ .‬סיבה אחרת היא טיפול‬ ‫באנשים שהם אימונוסופרסט‪ .‬משתמשים‬ ‫בחומר בשם פוזון‪ .‬‬ ‫פתרון אפשרו הוא טארגטינג לפעילויות הספציפיות לוירוס‪ .‬‬ ‫חומרים המעכבים את ה ‪ :uncoating -‬וירוסי הפיקורניאווירוסים ממשפחת הפוליו‪ -‬הם בעלי קפסיד‬ ‫בלבד‪ .‬‬ ‫המעכבים‪ .‬ואי אפשר לתת להם חיסונים ומערכת החיסון שלהם לא אפקטיבית‪.HA.vintropans‬שיוצרו בחברה בשם זה‪.‬כמו כן הם יכולים לפגוע בפונקצייה של התא בתאים מודבקים ולהרוג אותם‪ .‬גם הספסיפיסיות ‪ -‬יש כמה גישות ודרכים‬ ‫לפיתוח חומרים אנטי ויראליים ‪ -‬החומרים הללו סצפציפיים ומוגבלים למשפחה מסויימת של נגיפים‬ ‫ואין להם טווח רחב ‪ -‬מכוונים לנגיפים ספציפיים‪ .‬יש לקפסיד ‪ 3‬חלבונים ‪ .‬ישנם זני אינפלואזה שעברו‬ ‫מוטציה ולכן ‪ CDC‬המליץ לא להשתמש בתרופות‪.‬כל מה שהתא היה צריך זה הקו‪-‬רצפטור ולכן זה לא‬ ‫הצליח‪ .uncoating -‬ישנן ‪ 2‬תרופות ידועות לאינפלואנזה החוסמות את‬ ‫תעלת ‪ .‬‬ ‫הקפסיד של האינפלואנזה שבתא‪ .gp41 -‬הוא מקרב את ה ‪ .‬תפקידו המשמעותי הוא ב ‪ .HAART -‬‬ ‫‪ gp120‬גורם לשינוי קונפורמציה ב‪ .m2‬אמנטידין ורימנטידין‪ .‬קל יותר לפתח חומר אנטיויראלי מאשר לפתח חיסון‪.‬‬ ‫שלב ה ‪ .‬יש מעכבים המהווים קב' שלמה של‬ ‫מעכבים בשם ‪ .cd4‬הם רק שיפרו‬ ‫את ה ‪ HIV -‬והפכו אותו ליותר אינפקטיבי‪ .‬‬ ‫המסלול האנדוציטוטי‪ :‬מדובר בתהליך בו רצפטורים נכנסים לוזיקולות שמתאחות עם האנדוזום ומשם‬ ‫עוברות מחזור או הולכים לליזוזום לפירוק‪ .‬‬ ‫הוירוס הוא פרזיט תוך תאי והוא משתמש במערכות התא‪ .‬יש לו‬ ‫דור המשך הנקשר לאתר אחר‪ .‬חומר אנטיויראלי זה חוסם את הפיוז'ן‪.‬ונגזרות‬ ‫הכימוקינים יעשו ‪ downregulation‬של הרצפטור וזה יעזור להפחית או להוריד את הקישור‪ .‬הקו‪-‬‬ ‫רצפטורים הם של כימוקינים ויש תאי ‪ T‬שונים אותו הוא יכול להדביק ‪ -‬הכימוקינים הם נגזרות‬ ‫ציטוקיניות הוא יכול להדביק כל מיני קורצפטורים ל ‪ HIV -‬והקורצפטורים הללו משתנים בין תא לתא‪.HIV‬אסטרטגיה נוספת היא שיש הרבה כימוקינים הרצפטורים עוברים אנדוציטוזיס‪ .‬חומרים יעילים יכולים גם לפגוע באינטראקציה בין הנגיף לתא ובכך למנוע את‬ ‫רפליקציית הוירוס‪ . M2‬יש לו חלבון בעלי ‪ .‬פתרון‬ ‫אחר שחשבו עליו הן מולקולות קטנות יקשרו בעצמן לאתר הקישור של הכימוקינים‪ .‬מיציתי‪.‬מתחילים להכנס יוני מימן‬ ‫לקפסיד והם גורמים לשינוי קונפורמציה ואיחוי הקפסיד עם האנדוזום ואיחוי ושחרור הגנום של‬ ‫האינפלואנזה לציטופלזמה‪* .M2 ion channels‬חלבון ממברנלי שעל מעטפת האינפלואנזה‪.attachment -‬ראה סרט‪.‬‬ ‫מחזור חיים של הוירוס‪ :‬שקף‪ .‬יש פתרון לחומרים אנטיויראליים‬ ‫המעוררים את מע' החיסון ולתקוף את הנגיף מכיוון זה‪ . gp41‬ומונע את ההתקרבות לתא‪ .5.‬הוא עובר אקטיבציה ונפתח ב ‪ pH -‬חומצי ומכניס את יוני המימן‬ ‫לקפסיד‪ .‬בעל ‪ pH‬נמוך שמפעיל את התעלה‪ .‬‬ ‫סיבה נוספת היא טיפול בוירוסים בעלי סטורטיפים רבים ולהם מוטציות רבות‪ . NA.‬‬ ‫כשהוסיפו בלוקרים של הקורצפטורים‪ .‬הן נכנסות לתעלה וחוסמות אותה‪ .‬‬ ‫מכך אנחנו רוצים שהעדיפות הראשונה של החומר היא להפריע לפעילות ספציפית לוירוס ולכן הוא‬ ‫לא יפגע בתא‪ .‬יציבה בדם‪ .‬ניסו לעשות את ‪ cd4‬לנוגדן אבל לא הצליחו הן בגלל המחיר והן בגלל חוסר אפקטיבית‪.‬האחרונים שורדים אבולוציונית‪.‬ניסו ליצור‬ ‫מולקולות קטנות יקשרו לאתר הקישור של הליגאנד‪ .‬כדוגמת ארילדון עושים ‪ displacement‬ומוציאים את החומצה המריסטית באופן שלא‬ ‫מאפשר קישור של חומצה שומנית ובכך לעכב את ההדברה‪.‬של הרצפטור של הכימוקין‪.‬התרופה האידיאלית –‬ ‫מסיסה במים‪ .‬שחיונית ל ‪ uncoating‬במנגנון שאינו ברור‪.‬‬ ‫ניסו לעשות מולקולות מבוססות ‪ .‫שיעור ‪22.‬לכן‬ ‫ננסה להגביל את התרופה לפעולה ביחס לתאים המודבקים לוירוס בלבד‪ .cd4‬ויצרו מולקלות שניסו למנוע להקשר ל – ‪ .‬‬ ‫המיקרופרוטאין של ‪ g120‬טעון חיובית וניסו לעשות שילדינג ‪"G‬י אניונים שליליים מכו דרסטרן סולפט‬ ‫ולעשות איתם שילדינג של ה – ‪.08 .‬בשילוב עם הקוקטייל ‪.g120‬‬ ‫החדירה‪ gp41 :‬נכנס לממברנה ומסייע לקרב את הנגיף לתא‪ .‬מערער ממברנה ועושה פיוז'ן‪ .‬התקבלה כמות כפולה של חולים שהיו הם ירידה במספר‬ ‫העותקים של ‪ HIV‬הן יעילות‪ .‬פפטיד בן ‪ 33‬חומצות אמינו שמגיב ל – ‪ .‬מולקולות אלו כן בשימוש והן נקשרות לאתר‬ ‫הליגנד‪ .HIV -‬לתא ועוזר לו לחדור‪ .Vp1 2 3‬לא יודעים את הסיבה אבל ‪ vp1‬בעל נוכחות‬ ‫קלאסית ובו יש כיס עם חומצה שומנית‪ meristic acid .‬חלבוני מעטפת‬ ‫‪ .

‬מעכבים של הפולימרז עצמו‪ .‬‬ ‫הוא מביא איתו טימידין קינאז )אבל הוא לא ספציפיות( ואת ‪ 2‬הפוספורילציות הנוספות עושה אנזים‬ ‫תאי‪ .‬בהרפס של העיניים‪ .‬ולה הוא עושה פוספורילציה‪ .‬הויראלי אפיני יותר מההוסט‪ .‬ככה הם עוצרים את התפתחות‬ ‫הנגיפים הללו‪.AZT‬הפעולה היא יצירת מוטציות של עמידות באתרים שונים באנזים‪ .‬בגלל הקישור של המעכב ה ‪ RNA -‬הויראלי לא יכול לעבור ופעילות הרוורס טרנסקריפטז‬ ‫מעוכבת‪ .‬‬ ‫אנלוגים נוקלאוטידים שיש בהם שינויים בסוכר ושינויים בבסיס ‪ -‬עושים טרמינציה של הסינטזה של‬ ‫הגנום הויראלי ‪ -‬הם יוצרים זיווגי בסיסים לא תקינים‪ .AZT‬נגד איידס )נגד ‪ .‬מכך הוא עושה אינקורפורציה של האנלוג‬ ‫באפיניות גבוהה יותר‪ .2 .‬‬ ‫פוספונטים אנלוגים של פירופוספט גם מעכבים ‪ DNA‬פולימראז ‪ -‬הפולימראז הויראלי רגיש יותר‬ ‫מאשר הפולימראז התאי‪ .‬לפירמידין אין את קבוצת היוד שיש באנלוג‪ .08 .‬הוא לא‬ ‫משתמש באנזים התאי‪ .‬החומרים האלו עושים ‪chain‬‬ ‫‪ .‬משתמשים בו‬ ‫לא בבליעה‪ .‬לכל חומר בשימוש הוירוס יודע ליצור‪ .(RT‬אדיזוטימידין ‪ -‬גם פה האפיניות גבוהה יותר‪ .‬הוא יעיל ל ‪ .‬יותר נקשרים לפולימרזות ויראליות בתאים מודבקים‪.‬משתמשים בהידרוליזה של פוספט לפעילות‪ .‬הוא רגיש יותר‪.AZT -‬הרעיון של כולם דומה ‪ -‬נקשרים למקום שגורם לשינוי‬ ‫קונפורמציה‪.CMV -‬שיש לו קינזה אחרת‪ .‬מוטציות אלו‬ ‫קורות ב ‪ DNA -‬פולימראז או בטימידין קינאז‪.‬המאופיין בחלבון טימידין קינאז קושר את הפוספט הראשון לנוקלאוטיד‪ .‬ותופעות הלוואי פחות רלוונטיות‪.1 :‬נוקלאוסייד אנלוגס‪ .‬לא‬ ‫טימידין‪ .‬מעכבי אנזימים אחרים‪.termination‬והם עוברים אינקורפורציה לתוך השרשרת‪ .‬לפעמים המוטציות באנזימים אחרים בסינטזה‪ .‬‬ ‫אנלוג נוקלאטידי ‪ .‬‬ ‫‪ .‬והם עושים ‪ unstable base pairing‬לא‬ ‫יציב‪ .‬רעילים‪.‬לא משתמשים‬ ‫בוירוסים שיש להם טימידין קינאז ולא יודעים האם עושה פוספורילציות לוירוסים שיש בהם טימידין‬ ‫קינאז‪.Idoxuridine‬הוא עובר קורפורציה לגנום ע"י ה ‪ DNA -‬הויראלי וע"י ה‬ ‫‪ DNA‬פולימראז הויראלי‪ .8‬‬ ‫‪48‬‬ ‫האינטגרציה ‪ -‬יש אינטגרז מכניס את הגנום לגנום האנושי‪ .‬האינהיביציה‬ ‫היא סלקטיבית כי בדר"כ הפולימרזות הויראליות פחות ספציפיות מההומאניות לכן כל החומרים‬ ‫יקשרו להומאניות‪ .‬בתאים המודבקים יש סינטזה גדולה יותר של ‪ DNA‬ו ‪ RNA‬נגיפיים יש יותר‬ ‫נוקלאוטידים ועיכוב מסלולים פעילים אלו ‪ -‬לכן האינהיביציה היא סלקטיבית‪ .‬הנוקלאוטיד אציקלוביר ‪ 3‬פוספט בתחרות עם הגואנין התאי‪ .‬הטימידין קינאז הוא לא ממש ספציפי ולא בודק את התימידין ולכן עושה פוספורילציה גם‬ ‫לאנלוגים ‪ -‬כך יקרה רק בתאים עם טימידין קינאז של הרפס ולכן זו תרופה מוצלחת‪.‬‬ .‬כמו‬ ‫למשך ההרפס‪ .‬הנ"ל נקשרים לאתר באזור האתר הפעיל כך שלא יכול לקשור יותר ‪ RNA‬ויראלי‪.‬‬ ‫והפולימראז הויראלי רגיש יותר מהפולימרז של המאכסן‪ .‬המוטציות יכולות להיות גם‬ ‫בטימידין קינאז וגם בפולימרז‪ .‬הם נקשרים ומסייעים לשנוי הפולימרציה‪ .‬ולכן מנסים לטפל ע"י אנלוגים נוקלאוטידיים של הוספת פוספטים‬ ‫נוספים‪ .‬הם בעלי מתן ‪ AZT‬שהוא כן‬ ‫אנלוג בשביל לדחות את העמידות ל ‪ .‫שיעור ‪22.‬‬ ‫‪ .‬ויש מוטנטים המקנים עמידות‪ .‬‬ ‫דוגמאות למעכבי רברס טרסנקריפטאז שהם לא אנלוגיים לנוקלאוטיד‪ .‬‬ ‫באנלוגים נוקלאוטידים בהם שינו את הסוכר‪:‬‬ ‫בחומר במקום ריבוז יש ארבינוז והוא מעכב תחרותי של הפולימרז הויראלי‪ .‬פי ‪ 30‬יותר אפיני לגנציקלובין‬ ‫מאשר ההוסט‪ .‬בשביל שישמש כסובסטרט‪ .Brivudin‬בשימוש לטיפול בהרפס סימפלקס ומחלות מהמשפחה ‪ -‬היודוקסימידים משמשים‬ ‫לטיפות עיניים ומשחה להרפס‪.‬הוא אמנם יוצר סרטן ומומים מולדים בעכברים והוא לא מסיס‪ .‬‬ ‫באציקלוביר יש "דודן" ‪ ganciclovir‬שיש לו ‪ OH‬נוסף‪ .‬את הפוספורילציה הראשונה עושה‬ ‫טימידין קינאז ויראלי‪ .‬במעכבי רברס‬ ‫טרנסקרטיפאז‪ .‬אלא בצורה חיצונית בלבד‪ .‬שמפריעים לתרגום‪ .5.‬‬ ‫אנלוגים נוקלאוטידיים ‪ -‬אנלוגים של הסוכר מול אנלוגים של הבסיס ‪ -‬המולקולת יוד על הבסיס מהווה‬ ‫את הגורם למודיפירציה והוא ‪ .acyclovir -‬אין לו את הסוכר כמו לגואנין‪ .‬הוא עושה טרמינציה ומשתמשים בו כנגד מספר מחלות ממשפחת‬ ‫ההרפס‪.‬שהם לא הומולוגים לנוקלאוטידים נותנים פעמים רבות קומבינציות של הנוקלאוטידים‬ ‫של ‪ .‬הוא נקשר לאתר הפוספט ומונע‬ ‫את הקישור שלו אבל הוא לא אנלוג נוקלאוטיד‪ .‬לחלק מהוירוסים‪ .‬כי הוא גדל בתאים שיש בהם כמות נמוכה של נוקלאוטידים‪.‬בגלל שיש גבול מסוים‬ ‫למוטציות אותן יכול לסבול הנגיף לא ייצר את המוטציות ויהיה רגיש לתרופה והנ"ל ישפר את ייעילות‬ ‫התרופה‪ .3 .‬‬ ‫הנוקלאוטידים עוברים מודיפיקציות‪ .‬‬ ‫הפוספורילציה מתרחשת ע"י אנזימים תאיים ויכולה להתרחש גם ע"י אנזימים ויראליים‪ .‬בגלל שיש יותר‬ ‫אציקלוביר המוכנס לתא בכמויות גדולות עושה טרמינציה של השרשרת כי אין לו סוכר עם קבוצת‬ ‫‪ OH‬שעושה את הפולמריזציה‪ .‬המעכבים נחלקים‬ ‫ל ‪ 3 -‬חלקים‪ .‬והוא מעכב של בה"ל‪ .‬הכלל שהזיווגי בסיסים לא יציבם התרגום לא יהיה יעיל‪ .

‬עובד על נגיפים‬ ‫רבים‪ .‬‬ ‫הערה‪ :‬גם לאסמבלי אין מעכבים‪.autocleavage‬‬ ‫משתחררת ומשחררת את החלבונים השונים ומפרידה אותם לחלבונים פעילים שונים‪ .‬‬ ‫לתרופות יש תופעות לוואי והם בקומבינציות קשות מאד ‪ -‬תרופה אחת חייבת להינתן תוך שעתיים‬ ‫מארוחה רבת שומן ואחרת ללא שומן כלל ‪ -‬ולכן קשה לחולים לדעת מתי לקחת את התרופה‪ .‬חומרים‬ ‫אנטיוירלאיים רבים מכוונים לפרוטיאזות אלו‪ HIV .‬עם מנגנונים שונים‪.8‬‬ ‫‪49‬‬ ‫‪ .‬הויריונים על הממברנה‬ ‫עד שהנורמאיניסאז חותך בין החומצה הסיאליק וההמגלוטנין‪ .tamiflu‬נוראמינידאז איניביטורי‪.‬האינטגרציה מתרחשת ע"י‬ ‫אינטגרז והוא מקודד ע"י גן הפולימרז‪ .‬יש סברות שהוא מעכב פולימראז ויש סברות שמעכב ‪CAP‬‬ ‫יכול להיות שהמנגנון שונה בין וירוסים שונים‪ .‬המעכב פועל על יצירת הסינסיציות ב‪.08 .‬‬ ‫גליקוזילציה ופוספורילציה ע"ג החלבונים הויראליים‪ :‬ישנם ‪ 3‬מעכבי גליקוזילציות שבשימוש של ‪-‬‬ ‫‪ .‬‬ ‫אינטרפרונים‪ :‬כל החומרים המעיצים מע' חיסון‪ .‬ולפוליו אין קאפ‪.‬נותנים לפעמים ‪ 2‬נוקלאוזידים אנלוגיים‪ .‫שיעור ‪22.‬משום שהוירוס נמצא לטנטתית יש לקחת את התרופה לכל החיים‪.‬והוא עובר חיתוך ע"י פרוטיאזות תאיות וויראליות‪ .‬דוגמא לקוקטייל היא ‪ AZT‬והוא ניתן יחד עם‬ ‫פרוטיאז אינהיביטור‪ .‬יש כמות מסוימת של מוטציות שהוירוסים יכולים לעבור‪ .‬‬ ‫ואם יווצר התנגדות היא תהיה באתרים שונים באניזם‪ .‬לפעמים‬ ‫רואים שחלק מהגנום של רטרווירוס יש לו גג אינטגרז פולימרז שיודעים לעשות ‪.‬המעכב נקרא ‪ Raltegravir‬והוא מעכב את האינטגרז של‬ ‫‪.‬והוא מעכב אותו ‪ in vitro‬באופן לא תחרותי אבל פחות מעכב ב ‪ .‬‬ ‫מעכרי רטרוויריסים‪:‬‬ ‫הם עוברים אינטרציה לגנום והאינטגרציה חיונית לרפליקציה של הנגיף‪ .HIV‬אחד ממעכבים אלו ניתן ולא ברור מה תפקידו‪ .‬המעכב אינו חומצה אמינית אלא חומר הקרוב לו‪.‬מטפל בקוקטייל ‪.‬אפשר עם הקוקטייל‬ ‫הספציפי תוך ‪ 16‬שבועות כמות ה‪ RNA -‬הויראלי יורדת מתחת לסף האיתור‪ .‬הם מונעים מהנוראמינידאז את‬ ‫החיתוך הזה והויריונים נשארים דבוקים למעטפת ולא יכולים להדביק תאים אחרים‪.HIV -‬‬ ‫הוא לא עיכב רפליקציות אלא מנע את יצירת הסינסיציות‪ .vivo -‬ה ‪ mRNA -‬כולל קאפ‬ ‫של ‪ 7‬מטיל גואנין‪ .‬כמו כן‬ ‫המחירים של התרופות יקרים מאד‪.‬במיוחד במוח‪.‬‬ ‫קוקטייל ה ‪HAART -‬‬ ‫נותנים שילובים בין התרופות השונות‪ .‬‬ ‫עיכוב נוראמינידז באינפלואנזה בשלב ההנצה‪ :‬הנוראמינידאז הוא סיאמידאז‪ .‬‬ ‫מצאו שהוא מעכב פוליו‪ .‬שמופרש מתאים מודבקים‪ .‬כל המעכבי‬ ‫פרוטיאז של ‪ HIV‬הם אנלוגים של הסובסטרט‪ .HAART.‬אחת הסברות יכול לשמש כמעכב יצירה של ה ‪ prime cap 5 -‬על הצד הויראלי‪.ribavirin‬מנגנון לא ידוע ‪ -‬אנו מתבססים על השערות זה אינו פורין או פרימידין‪ .5.‬הנ"ל לא מרפא את‬ ‫האדם‪ .HIV‬‬ ‫מעכבי ה ‪:cleavage -‬‬ ‫לפעמים הגנום מתארגן כחלבון אחד‪ .‬‬ . HIV aspartyl‬‬ ‫פרוטיאזות היא לא דומה לשום אנזים פרוטיאוליטי מוכר ומעניקה ל ‪ HIV -‬ספציפיות‪ .‬והבעיה הגדולה היא היווצרות של מוטנטים העמידים‬ ‫לתרופות אלו‪ .‬‬ ‫כמו ‪ .‬הוא מתריע על הדבקה‬ ‫ויראלית לתאים סמוכים שמפרישים חבונים ומונעים רפליקציה של הוירוסים‪.‬‬ ‫לא מצאו מעכבים של פוסורילציה של הנגיף ולכן הוא לא מעוכב‪.‬כל המחקרים שניסו להראות את הפעילות שלו‬ ‫הריבוירין הוא הכנסת מוטציות של הויראל ‪ RNA‬ומונעת ממנו לעשות אינפקציה נוספת‪.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful