A Vaccine for Malaria

It’s been a long time coming, and indeed we are still not there yet, but it is becoming increasingly clear that we really do have the first effective vaccine against a parasitic disease in humans. If there are no unforeseen disasters, the RTS,S/AS01 Plas- modium falciparum malaria vaccine should become available in just over 3 years. The World Health Organization (WHO) has already taken the unusual step of indicating that it could recommend this first malaria vaccine for use in some African countries as early as 2015, depending on the full phase 3 trial results that will become available in 2014.

The vaccine has been developed by a public- private partnership between GlaxoSmithKline and the Program for Appropriate Technology in Health (PATH) Malaria Vaccine Initiative, supported by the Bill and Melinda Gates Foundation, primarily for use in infants and young children in sub-Saharan Africa. RTS,S/AS01 is a hybrid construct of the hepatitis B surface antigen fused with a recombinant antigen derived from part of the circumsporozoite protein. This is the protein coat of the sporozoite, the parasite stage that is inoculated by the feeding anopheline mosquito, which then invades liver cells and multiplies there before entering the bloodstream. Keys to the success of the vaccine are the immunogenic polymeric nature of RTS,S particles and the proprietary adjuvant AS01. A large number of other potential malaria vac- cines are in various stages of development, but the RTS,S/AS01 vaccine is considerably further along the path to registration and potential deployment than the others. In this issue of the Journal, the RTS,S Clinical Trials Partnership provides an interim report of a large, multicenter phase 3 trial of this vaccine.

A total of 15,460 children in two age categories — 6 to 12 weeks and 5 to 17 months — were enrolled. The report describes vaccine ef- ficacy against P. falciparum malaria in the first 6000 of 8923 children in the older age category, together with an evaluation of the first 250 cases of severe malaria from the two age groups. It is not usual practice to publish the results of trials in pieces, and there does not seem to be a clear scientific reason why this trial has been reported with less than half the efficacy results available. The target population for this vaccine is young infants who would receive the malaria vaccine together with routine immunizations, but the critical efficacy results in this subgroup will not be reported for another year. Even then, only results on shortterm efficacy will be available, findings that will be insufficient to assess the public health role of this vaccine.

In this trial. such as seasonal chemoprevention among young children in areas of seasonally high malaria transmission and the use of artesunate in patients with severe malaria. But there are real dangers ahead. but it cannot be ignored. artemisinin resistance in malaria parasites and pyrethroid resistance in anopheline mosquito vectors pose very serious threats. falciparum malaria (55% protection against all malaria epi. the definitive WHO guidance. . expected in 2015. All the investigators who have labored long and hard in the development and evaluation of this malaria vaccine deserve congratulations. particularly in the anticipated context of declining malaria transmission.es of meningitis among children receiving the RTS.sodes) was at the upper end of expectations from earlier studies. How will the necessary funding be sustained in the face of a global economic downturn. The very low rate of death from malaria in this large trial (only 10 deaths directly attributed to malaria) testifies to the benefits of providing early diagnosis and effective antimalarial treatment. On the other hand. simple. We also do not know yet how much the vaccine will cost.vide substantial reductions in mortality. After registration. It is a great achievement and an important advance.S/AS01 recipients may be real. Another key issue is whether efficacy varies according to the intensity of transmission. but they know that this partially protective vaccine is not the sole solution to the control and elimination of malaria. may recommend that the inclusion of RTS. along with a reduction in political pressure associated with declining mortality from malaria? In addition. remains open.S/AS01 in the multipronged attack against malaria is justified. and artemisinin-combination treatments) are being intensively deployed. affordable interventions. there were significantly more cas. There seems to be no plausible explanation for this. malaria morbidity and mortality are falling. The key question of how long the protection against malaria lasts. Such questions highlight the importance of phase 4 studies of both safety and effectiveness with active surveillance if this vaccine is deployed. can also pro. An assessment of an 18month booster dose will not be available until 2014. In places where effective interventions (insecticide-treated bed nets. re-f lecting the reactogenicity of this highly immunogenic vaccine. and it may well turn out to be a chance finding. What does this vaccine mean for the future of the control and elimination of malaria? The considerable increase in global funding is paying dividends. the increased risk of febrile reactions or seizures among RTS. All these factors are essential components of the objective assessments of costeffectiveness that should form the basis of future global and national policy decisions. Trials often throw up unexpected findings. whereas the overall reduction in severe malaria (35% protection) was slightly less than anticipated.S/AS01 vaccine than among those receiving the comparator vaccines. 3-5 Protective efficacy against P. insecticides.The interim results are broadly in line with those reported previously in extended phase 2 studies. Several new.

la etapa de parásito que se inocula por el mosquito anofeles la alimentación. falciparum debe estar disponible en poco más de 3 años. el RTS. y bien puede llegar a ser un hallazgo casual. En este ensayo. los resultados que serán insuficientes para evaluar el papel de la salud pública de esta vacuna.460 niños en dos categorías de edad . S Asociación de Ensayos Clínicos ofrece un informe provisional de un gran ensayo multicéntrico de fase 3 de esta vacuna. La vacuna ha sido desarrollada por una asociación público-privada entre GlaxoSmithKline y el Programa para una Tecnología Apropiada en Salud (PATH) Malaria Vaccine Initiative. junto con las vacunas de rutina. No es práctica habitual la publicación de los resultados de los ensayos en piezas. dependiendo de los resultados completos de los ensayos de fase 3 que estarán disponibles en 2014. pero la vacuna RTS. junto con una evaluación de los primeros 250 casos de malaria grave de los dos grupos de edad. No parece haber ninguna explicación plausible para esto. Los ensayos suelen vomitar hallazgos inesperados. En esta edición de la Revista. Claves para el éxito de la vacuna son la naturaleza polimérica inmunogénica de la RTS. Incluso entonces. El informe describe la vacuna EF-cacia contra la malaria por P.Los resultados provisionales son en gran medida en consonancia con lo descrito en la fase extendida de 2 estudios. pero cada vez es más claro que realmente tenemos la primera vacuna eficaz contra una enfermedad parasitaria en humanos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ya ha tomado la inusual medida de lo que indica que podría recomendar este primera vacuna contra la malaria para su uso en algunos países de África en el 2015. con el apoyo de la Fundación Bill y Melinda Gates. pero no . S/AS01 Plas modium vacuna contra la malaria por P. Un gran número de la malaria potencial de otras vacunas se encuentran en diversas etapas de desarrollo. 5. S/AS01 es considerablemente más en el camino a la inscripción y el despliegue potencial de que los demás. sobre todo parasu uso en lactantes y niños pequeños en el África subsahariana. sólo los resultados sobre la eficacia a corto plazo estará disponible. y de hecho aún no estamos allí todavía. falciparum (55% de protección contra todos los episodios la malaria) se encontraba en el extremo superior de las expectativas de los estudios anteriores. S/AS01 vacuna que entre los que recibieron las vacunas de comparación. no fueron significativamente más cas-es de la meningitis entre los niños que recibieron la vacuna RTS. Este es el escudo de la proteínaesporozoito. pero los resultados de eficacia críticos en este subgrupo no se informó por otro año. La población diana de esta vacuna es que los bebés que reciben la vacuna contra la malaria. S/AS01 es una construcción híbrida del antígeno de superficie de la hepatitis B fusionado con un antígeno recombinante derivado de parte de la proteína circumsporozoito. que luego invade las células hepáticas y se multiplica allí antes de entrar en el torrente sanguíneo. Un total de 15. el RTS.3 La eficacia protectora contra la malaria por P.Ha sido un rato largo que viene. falciparum en el 6000 primero de 8923 niños en la categoría de edad más avanzada. S partículas y el adyuvante patentado AS01. RTS. Si no hay desastres imprevistos.de 6 a 12 semanas y 5 meses a 17 años-fueron inscritos. y no parece ser una clara científicarazón por la cual ha sido este ensayo informó con menos de la mitad de los resultados de eficacia disponibles. mientras que la reducción global de la malaria severa (35% de protección) fue ligeramente menor de lo previsto.

junto con una reducción de la presión política asociada con disminución de la mortalidad de la malaria? Además. la morbilidad y mortalidad por paludismo se están quedando. . insecticidas. Tampoco se sabe todavía la cantidad de la vacuna va a costar. Es un gran logro y un avance importante. En los lugares donde las intervenciones eficaces (mosquiteros tratados con insecticida cama. especialmente en el contexto previsto de transmisión de la malaria en declive. Una evaluación de un mes de 18dosis de refuerzo no estará disponible hasta el año 2014. sigue abierta. también pueden pro-vide reducir sustancialmente la mortalidad. y los tratamientos combinados con artemisinina) están siendo intensamente desplegadas. S/AS01 receptores pueden ser reales. si esta vacuna se ha implementado. Después del registro. La muy baja tasa de mortalidad por malaria en este ensayo de gran tamaño (sólo 10 muertes directamente atribuidas a la malaria) da testimonio de los beneficios de proporcionar un diagnóstico precoz y el tratamiento eficaz contra el paludismo. Varios de los nuevos. S/AS01 en el ataque múltiple contra la malaria está justificada.Todos los investigadores que han trabajado largo y duro en el desarrollo y la evaluación de esta vacuna contra la malaria se merecen felicitaciones. la definitiva orientación de la OMS. Estas cuestiones subrayan la importancia de estudios de fase 4 de la seguridad y la eficacia con la vigilancia activa. pero saben que esta vacuna parcialmente de protección no es la única solución para el control y la eliminación de la malaria. Otra cuestión clave es si la eficacia varía acacordonado a la intensidad de la transmisión. la artemisinina resistencia en los parásitos del paludismo y resistencia a los piretroides en los mosquitos vectores anofelinos constituyen amenazas graves. Pero existe el peligro real por delante. ¿Qué significa esta vacuna para el futuro del control y la eliminación de la malaria? El aumento considerable de la financiación mundial está dando sus frutos. el aumento del riesgo de reacciones febriles o convulsiones entre RTS. que se espera en 2015. ¿De qué manera los fondos necesarios se sustenta en la cara de una recesión económica mundial. tales como la quimioprevención de temporada entre los niños pequeños en áreas de transmisión de la malaria en temporada alta y el uso de artesunato en los pacientes con paludismo grave. le puede recomendar que la inclusión de estrategia en tiempo real. re-f nando el reactogenicidad de esta vacuna altamente inmunogénica. Todos estos factores son componentes esenciales de las evaluaciones objetivas de costoefectividad que deben formar la base de las futuras decisiones de política mundial y nacional. intervenciones simples y asequibles.puede ser ignorada. Por otro lado. La cuestión clave de cuánto tiempo dura la protección contra la malaria.