AGENTES ANTIBACTERIANOS

QUIMICA MEDICINAL

AGENTES ANTIBACTERIANOS

El éxito de los agentes antibacterianos radica en que pueden actuar selectivamente en la célula bacteriana a diferencia de la célula animal. Ambas difieren en su estructura y en las rutas biosinteticas.

DR. IVAN CORDOVA G.

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DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA).

A = célula animal

B = célula bacteriana

-B no tiene un núcleo definido y A si lo presenta. -A esta conformado por organelos (mitocondria, retículo endoplasmatico, etc..) y B es relativamente simple. -La bioquímica entre ellos es distinta; por ejemplo: B podría sintetizar vitaminas esenciales y B la adquiere a través del alimento. B debe de tener las enzimas para catalizar estas reacciones, y A no las requiere. -B presenta membrana y pared celular y A solo tiene membrana. IMPORTANTE. La pared celular es fundamental para que las bacterias puedan sobrevivir.
DR. IVAN CORDOVA G.

QUIMICA MEDICINAL DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA). -Si B no presentara pared celular en una solución acuosa con baja concentración de sal. DR. . -B puede ser caracterizado por técnicas de tinción que permite definir las Gram (+) y las Gram (-). A = célula animal B = célula bacteriana . previene la hinchazón y por lo tanto de manera indirecta evita la entrada de agua. mientras que A no lo experimenta. el agua entraría libremente hacia la célula (presión osmótica) causando lisis. -La pared celular no detiene el flujo directo de agua hacia la célula. IVAN CORDOVA G. sin embargo.B tiene que soportar una amplia gama de ambientes y presiones osmóticas distintos.

DR. IVAN CORDOVA G. -Las técnicas de tinción incluyen la adición de colorantes púrpura y lavados con acetona.QUIMICA MEDICINAL DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA). Las que tiene pared celular mas delgada (2-7 nm) absorben solo una pequeña cantidad y después del lavado se tiñen rosas (Gram -). Las Bacterias con pared celular densa (20-40 nm) absorben el colorante y se tiñen púrpura (Gram +). .

.QUIMICA MEDICINAL DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA). -Aunque las Gram (-) tienen una pared celular delgada. IVAN CORDOVA G. -Estas diferencias de pared y membranas celulares son consecuencias par altas diferentes vulnerabilidades de las Gram (+) y las Gram (-) frente a fármacos antibacterianos. presentan una membrana periférica adicional conformada por lipopolisacaridos análoga a la membrana celular. DR.

Interrupción de la síntesis de proteínas. 5. IVAN CORDOVA G. Inhibición de la transcripción y replicación de AND DR. Inhibición de la síntesis de la pared celular 3. Interacciones con la membrana plasmática 4. Inhibición del metabolismo celular 2.QUIMICA MEDICINAL MECANISMOS DE ACCION ANTIBACTERIANA Se conocen 5 mecanismos antibacterianos pueden actuar. . por el cual los agentes 1.

DR. . Como la célula animal no presenta pared celular no se ve afectada por estos agentes. Inhiben las enzimas que catalizan las reacciones (sulfonamidas).  Inhibición del metabolismo celular Compuestos llamados antimetabolitos. Inhibición de la síntesis de la pared celular Agentes que provocan lisis y muerte celular. Un antimetabolito es una substancia que reemplaza. cefalosporinas. Esto no se observa en la célula animal. desestabilizar 2. y vancomicinas.QUIMICA MEDICINAL MECANISMOS DE ACCION ANTIBACTERIANA 1. cuya función es por ende. (penicilinas). inhibe o compite con un compuesto químico específico en el interior de una célula. Inhiben el metabolismo del microorganismo pero no del huésped (individuo enfermo). IVAN CORDOVA G.

efectivas Estos compuestos fueron superados por las penicilinas. . Prontosil (colorante rojo) antibacterianas in vivo pero no in vitro presento propiedades Después se generaron diferentes sulfonamidas frentes microorganismos Gram (+).QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANA QUE AFECTAN EL METABOLISMO CELULAR (ANTIMETABOLITOS) El mejor ejemplo de compuestos antibacterianos conocidos como antimetabolitos son las sulfonamidas (sulfas). DR. ya que se metabolizan como productos tóxicos. 1935. IVAN CORDOVA G.

puede ser metabolizado para regenerar el componente activo (profármacos).QUIMICA MEDICINAL CORRELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD -El grupo para-amino es fundamental para la actividad y debe presentar a R = H. La disustitucion elimina la actividad (factor estérico). . Solo si R = acilo. -El nitrógeno de la sulfonamida puede ser primario o secundario. -R2 es el único grupo que puede modificado DR. -La sulfonamida y el anillo aromático son requeridos. IVAN CORDOVA G. El grupo amino y la sulfonamida debe de estar unidos directamente al anillo aromático. -Solo funciona la para-sustitución.

IVAN CORDOVA G. (no se ioniza a PH sanguíneo) -El problema de solubilidad puede resolverse reemplazando el anillo de tiazol de sulfatiazol. . por un anillo de pirimidina para dar sulfadiazina. -Pirimidina es un anillo mas electroatractor. El DR. metabolito suldadiazina es mas activo y menos toxico.QUIMICA MEDICINAL ANALOGOS DE SULFONAMIDAS CON MENOR TOXICIDAD El sulfatiazol se acetila en el metabolismo generando metabolitos insolubles tóxicos. que incrementa la acidez del protón de NH.(se ioniza a PH sanguíneo) .

. solo se necesita tomarse una ve por semana. son mucha mas estables en el organismo.QUIMICA MEDICINAL OTROS ANALOGOS DE SULFONAMIDAS PIRIMETAMINA SULFADOXINA Nueva generación de sulfas. A la combinación de sulfadoxina y pirimetamina se le conoce como Fanisdar y se utiliza principalmente para la malaria. IVAN CORDOVA G. DR.

QUIMICA MEDICINAL PRINCIPALES USOS DE LAS SULFONAMIDAS -Tratamiento para infecciones urinarias -Infecciones intestinales -Infecciones la membrana de la mucosa -Infecciones de los ojos DR. . IVAN CORDOVA G.

QUIMICA MEDICINAL MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS Actúan como inhibidores competitivo de enzimas como la dihidropteroato sintetasa. IVAN CORDOVA G. DR. . bloqueando la biosíntesis del tetrahidrofolato en la célula bacteriana.

QUIMICA MEDICINAL MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS El tetrahidrofolato es un cofactor enzimático que aporta unidades de carbono para la síntesis de bases de pirimidina requerido para la síntesis de ADN. . Si se bloquea este proceso la célula no puede dividirse. DR. IVAN CORDOVA G.

. mientras que otros como las penicilinas que matan a la célula se les conoce como bactericidas. IVAN CORDOVA G.QUIMICA MEDICINAL MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS Las sulfas no aniquilan directamente a la célula bacteriana. LAS SULFAS SE APOYAN DEL SISTEMA INMUNOLOGICO PARA DESARROLLAR SU TOTAL ACCION. A estos compuestos se les llama bacteriostáticos. DR. Por lo tanto no se recomienda su utilización a individuos con: -SIDA -Procesos de Quimioterapia -Uso de fármacos inmunosupresores por transplantes de órganos. pero la célula muere al no poder crecer y multiplicarse.

QUIMICA MEDICINAL MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS La inhibición radica en la confusión que presenta enzima al identificar las estructura semejante de la sulfa con el acido paraamino benzoico (PABA). uno de la sustratos de acción de la dihidropteroato sintetasa. . Una vez que se une la enzima a la sulfa se bloquea la sintesis del Dihidrofolato. IVAN CORDOVA G. PORQUE EN LA BIOSINTESIS NO SE FORMA UN ANALOGO DEL DIHIDROPTEROATO CON EL ESQUELETO DE LA SULFA?? DR.

QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR DR. . IVAN CORDOVA G.

.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR -1877 Pasteur y Joubert descubrieron que ciertos mohos producen sustancia toxicas que matan bacterias pero desafortunadamente también toxicas para los humanos. -1928 Fleming observo que en un cultivo de bacterias dejado a la intemperie por varias semanas. -Se concluyo antibacteriano. pero el hecho mas importante observado fue que alrededor de estas colonias murieron diferentes grupos de bacterias. se desarrollaron colonias de hongos. DR. IVAN CORDOVA G. que los hongos produjeron un agente -Mas tarde identifico al hongo como una especie de Penicillim.

fue incapaz de aislar e identificar el componente activo. Por razones de inestabilidad. Con sus investigaciones demostró las propiedades antibacterianas y la nula toxicidad frente a mamíferos. DR. . IVAN CORDOVA G.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR Mas tarde identifico al hongo como una especie de Penicillium Fleming. Fleming.

1941. Florey y Chain. realizo la síntesis total de la molécula. cristalografía de rayos X.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR 1938. IVAN CORDOVA G. estableció la estructura por 1957. Florey y Chain. hicieron los primeros estudios clínicos con el extracto crudo de penicilina 1945. fueron capaces de aislar el antibiótico. mediante procesos de secado por congelamiento y cromatografía con condiciones suaves. Dorothy Hodgkins. sin éxito comercial DR. Sheehan. .

IVAN CORDOVA G. Beechams aisló un intermediario biosintético de penicilina: Acido 6-amino penicilánico. DR. material de partida para la semisíntesis de penicilinas.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR 1958. .

. Beechams descubrió un producto natural llamado acido clavulánico que aporto alta efectividad en la protección de las penicilinas frente a enzimas bacterianas. Inhibidor enzimática de la beta lactamasas DR. IVAN CORDOVA G.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR RESISTENCIA A LA PENICILINA 1976.

este contiene altas concentraciones de acido fenilacético (PhOCH2CO2H) que genera la bencilpenicilina (penicilina G. Por ejemplo sis es un medio de maíz. .QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR ESTRUCTURA DE LA BENCILPENICILINA Y FENOXIMETILPENICILINA La penicilina presenta un sistema biciclico inestable conformado por un anillo B-lactama de 4 miembros y un anillo tiazolidina. R = bencilo). IVAN CORDOVA G. se forman dependiendo de la composición del medio de fermentación. Las cadenas laterales con grupos acilos. DR.

IVAN CORDOVA G. .QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR ESTRUCTURA DE LA BENCILPENICILINA Y FENOXIMETILPENICILINA Si el medio de fermentación contiene acido fenoxiacetico (PhOCH2CO2H) generara fenoximetilpenicilina (penicilina V. R = PhOCH3) DR.

IVAN CORDOVA G. La porosidad de la pared no puede detener el flujo de agua al interior pero si puede prevenir que la célula de hinche DR. temperatura. Sin la pared la célula experimentaría lisis.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION PROPIEDADES DE LA PARED CELULAR La Bacterias forman la pared celular para soportar un gran gama de condiciones ambientales tales como: pH. y la presión osmótica. .

IVAN CORDOVA G. . (NAM) La estructura de la pared consiste de series paralelas de dos tipos de azucares conectados alternadamente: acido N-acetil muramico (NAM) y la N-acetilglucosamina (NAG) DR.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION PROPIEDADES DE LA PARED CELULAR La pared esta conformado estructuralmente por peptidoglicanos (péptidos de unidades de azúcar) R = H (NAG) R = CHMeCO2H.

. IVAN CORDOVA G. En las bacterias enzimas racemasas pueden convertir los L-AA a D-AA Gram (+) = 50-100 capas. Gram (-) = 2 capas DR.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION PROPIEDADES DE LA PARED CELULAR La presencia de péptidos están unidos a los azucares NAM. Es importante notar la presencia de D-aminoácidos (los humanos solo presentan L-aminoácidos).

QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION Alrededor de 30 enzimas participan en la biosíntesis de las pared celular. tiene participación la penicilina inhibiendo este proceso evitando el alargamiento de la pared. IVAN CORDOVA G. Hasta en la ultima etapa de este síntesis. DR. que es la unión cruzada de AA. .

QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION La fragilidad de la pared al no estar lo suficientemente alargada genera el hinchamiento y colapso. DR. IVAN CORDOVA G. . La traspeptidasa esta anclada en superficie periférica de la membrana celular y presentan residuos de serina en el sitio activo. La enzima responsable de la union cruzada entre AA es una transpeptidasa (inhibida por las penicilinas).

IVAN CORDOVA G. DR.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION La serina cataliza la hidrólisis de los enlaces peptídicos. . actuando como nucleófilo el grupo hidroxilo.

IVAN CORDOVA G. DR. . La enzima comete un error al unirse al penicilina en el sitio activo y sufre un ataque nucleofilico por serina.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION. La enzima ataca el anillo B-lactama de penicilina y lo abre sin que este se libere. Inhibición de la traspeptidasa por la penicilina La conformación de la penicilina se asemeja al fragmento D-AlaD-Ala durante la reaccion de entrecruzamiento.

La analogía del fragmento D-Ala-D-Ala con penicilina explica la falta de toxicidad en humanos DR. IVAN CORDOVA G. Inhibición de la traspeptidasa por la penicilina No se hidroliza el enlace ester formado en la reaccion por lo que bloquea el acceso a cadenas peptidicas. .QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION.

-El acido carboxílico libre es fundamental.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR CORRELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE PENICILINAS -El anillo B-lactama es esencial por su reactividad frente a la enzima. IVAN CORDOVA G. . DR. La forma ionizada facilita la administración como sales de sodio o potasio. El Ion carboxilato se une al nitrógeno cargado de un residuo de lisina en el sitio de unión.

. IVAN CORDOVA G. -La cadena lateral acilamino es necesaria pero el azufre puede ser excluido. -La estereoquímica del anillo biciclico es fundamental DR.QUIMICA MEDICINAL AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR CORRELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE PENICILINAS -El sistema biciclo es importante (le induce tensión a la Blactama).

QUIMICAMENTE QUE PODRIAMOS HACER PARA RESOLVER ESTE PROBLEMA? DR. . IVAN CORDOVA G. SE HA IDENTIFICADO QUE ALGUNAS ENZIMAS COMO LAS B-LACTAMASAS SON LAS RESPONSABLES DE LA DESACTIVACION DEL ANTIBIOTICO.QUIMICA MEDICINAL EN LA RESISTENCIA DE CIERTAS BACTERIAS FRENTE A PENICILINAS.