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I Data:

23/10/2006

II Grupo de Estudo:

Dra. Clia Maria da Silva
Dra. Izabel Cristina Alves Mendona
Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Silvana Mrcia Bruschi Kelles
Bibliotecria: Mariza Cristina Torres Talim

III Tema:

Polimixina E ( colistimetato sdico: Colis-Tek

)


IV Especialidade(s) envolvida(s):

Infectologia, Terapia intensiva.


V Questo Clnica / Mrito:
H evidncias cientficas para o uso da polimixina E (colistina) em pacientes
com infeco por bactrias gram-negativas multi-resistentes? O tratamento
custo-efetivo?

VI Enfoque:
Tratamento


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VII Introduo:
Um dos maiores avanos da medicina foi o desenvolvimento de antibiticos
para o tratamento de infeces potencialmente fatais. Entretanto, nas duas
ltimas dcadas houve reduo na descoberta de novos agentes
antimicrobianos com aumento da resistncia bacteriana aos agentes
antimicrobianos j disponveis. H uma crescente emergncia de cepas
multirresistentes, particularmente das bactrias gram-negativas como
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae.
Com a falta de um novo agente antimicrobiano promissor, os infectologistas
clnicos e microbiologistas tiveram que reavaliar as polimixinas, usadas na
prtica clnica nos anos 60 a 80 e abandonadas devido alta toxicidade
relatada, principalmente nefrotoxicidade e neurotoxicidade. As polimixinas so
ativas contra bactrias gram-negativas, inclusive espcies de Acinetobacter,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella e Enterobacter. O uso parenteral das
polimixinas foi abandonado, porm foi mantido para tratamento tpico, na
oftalmologia e otorrinolaringologia. Em pacientes com fibrose cstica que
podem apresentar colonizao precoce por Pseudomonas multirresistentes,
com risco elevado para infeces pulmonares recorrentes, a polimixina
continuou a ser usada por via intravenosa e inalatria. A reintroduo das
polimixinas por via venosa para tratamento de infeces graves (pneumonia,
sepse, ITU) por bactrias gram-negativas resistentes s classes de
antimicrobianos disponveis, levaram concluso de que esses antibiticos
tm efetividade aceitvel e menor toxicidade do que os relatadas nos estudos
antigos (1) (2) (3).

VIII Registro ANVISA:
Registrada na ANVISA: no. 12748.0023.001-0
5294.01-0 Colistimetato Sodico
0348.01-5 Colistina




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IX Metodologia
1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Cochrane Library, Lilacs), Medline
(Pub Med).
2. Palavras-chave utilizadas: colistina/colistin
3. Desenhos de estudos procurados: reviso sistemtica de ensaios clnicos
controlados e randomizados, metanlises, estudos prospectivos, srie de
casos, artigos de reviso e guidelines.
4. A pesquisa bibliogrfica foi realizada no perodo 1995 a 2006.
5. Resultados encontrados e selecionados: 4 artigos de reviso, 4 estudos
descritivos srie de casos, 1 ensaio clnico.
6. Populao includa: pacientes com infeces graves por bactrias gram-
negativas multi-resistentes.

X Reviso Bibliogrfica:
As polimixinas so antibiticos polipeptdicos cclicos que compreendem cinco
componentes qumicos diferentes (A, B, C, D, e E), descobertos em 1947. As
polimixinas A e B so usadas amplamente em todo o mundo para tratamento
tpico e oftalmolgico. Em 1949 foi descoberta a colistina (polimixina E) que
sintetizada pelo Bacillus polymyxa (sub-espcie Colistinus koyama). A colistina
foi usada inicialmente no Japo e Europa na dcada de 1950. Em 1959 foi
introduzida nos Estados Unidos na forma de colistimetato sdico. O uso
intravenoso foi abandonado gradualmente devido aos relatos de toxicidade
renal, ficando restrito aos pacientes com fibrose cstica para tratamento de
infeces pulmonares por bactrias multirresistentes.
So agentes bactericidas que atuam como detergentes nas membranas
celulares dos micro-organismos. H interao entre os polipeptdeos catinicos
da colistina com os lipopolissacardeos da membrana das bactrias gram-
negativas, levando a alteraes da membrana, aumentando sua
permeabilidade, com liberao do contedo celular e morte subseqente. Tem,
tambm potente atividade anti-endotoxina.


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As bactrias gram-negativas podem desenvolver resistncias s polimixinas,
atravs de mecanismos adaptativos. A mutao herdada em baixo nvel e
independente da presena contnua da colistina. Outros mecanismos de
resistncia podem estar presentes como alteraes na membrana celular e
alteraes no efluxo transmembrana do sistema bomba de potssio. A
resistncia cruzada entre a polimixina B e E quase completa.
importante fazer a diferena entre a colistina e o colistimetato sdico de
colistina. A colistina geralmente usada como um sulfato e um produto
catinico, enquanto que o colistimetato sdico aninico em pH fisiolgico. O
ltimo no estvel in vivo e in vitro e hidrolizado para derivados
metasulfonatados mais colistina. A colistina mais estvel no plasma que o
colistimetato. As apresentaes disponveis comercialmente podem apresentar
quantidades diferentes dos produtos, portanto a verificao da bula do
fabricante importante, quando das prescries clnicas. O colistimetato
excretado principalmente pelo rim e envolve secreo tubular, e a colistina
eliminada no predominantemente pela via renal, e pelo menos em parte sofre
reabsoro renal. Depois da administrao intravenosa de colistimetato a meia
vida plasmtica aproximadamente a metade da colistina gerada in vivo em
animais de experimentao e pacientes com fibrose cstica. Como as
polimixinas foram retiradas da prtica clnica h vrias dcadas, as normas
exigidas quanto ao conhecimento da farmacocintica e padres de
sensibilidade bacteriana no foram incorporadas e melhoradas para essa
classe de antibiticos. A concentrao inibitria mnima (CIM) fundamental
para avaliao da susceptibilidade bacteriana aos antibiticos e usada
amplamente como um guia no tratamento clnico. Os testes de sensibilidade
avaliam a susceptibilidade bacteriana ao sulfato de colistina. Na Frana a faixa
para CIM 2rg/L dada coro presera de suscepl|o|||dade, erquarlo que rive|s > 2rg/L
|rd|car res|slrc|a. No Re|ro ur|do rive|s 4 mg/L indicam susceptibilidade, e
resistncia para nveis 8 mg/L. necessrio que haja padronizao e
melhoria dos testes de sensibilidade, alm de maiores conhecimentos da
farmacocintica e farmacodinmica dessa droga.


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O colistimetato sdico menos potente e menos txico que a colistina. Duas
formas farmacuticas so disponveis no mercado: o sulfato de colistina para
uso oral e o colistimetato sdico para uso intravenoso ou intramuscular. Pode
ser usada pela via inalatria atravs de jatos, inaladores ultra-snicos e por
mscaras inaladoras de ventiladores.
A toxicidade das polimixinas est relacionada principalmente aos efeitos renais
e neurolgicos. A nefrotoxicidade envolve necrose tubular aguda com reduo
do clearance de creatinina e aumento dos nveis de uria e creatinina sricas.
A neurotoxicidade est associada a tonturas, fraqueza muscular, paralisia
facial, parestesia perifrica, distrbios visuais, confuso, ataxia. Bloqueio
neuromuscular pode levar insuficincia respiratria e apnia. Na literatura
antiga foi relatada incidncia de aproximadamente 7% de neurotoxicidade e at
20% para nefrotoxicidade. Em estudos recentes para pacientes com fibrose
cstica a incidncia foi mais baixa. Porm, nesses pacientes, a ocorrncia de
eventos neurotxicos relacionados colistina foi maior com relatos de at 29%
de parestesias, ataxia ou ambos. A toxicidade renal e neurolgica esto
relacionadas s doses e geralmente so reversveis com a suspenso da
droga. As reaes alrgicas ocorrem em aproximadamente 2% dos pacientes.
As reaes adversas de hipersensibilidade so representadas por rash
cutneo, urticria, prurido generalizado, febre, alm de discretos distrbios
gastro-intestinais. Colite pseudo-membranosa rara mas pode ser um efeito
colateral adicional. O uso da via inalatria pode levar a constrio torcica e
broncoespasmo. Uso prvio de broncodilatadores inalao com colistina
pode prevenir estes sintomas. Se usado via intratecal, principalmente em altas
doses, pode levar a convulses.
Os estudos recentes demonstraram menores efeitos colaterais que quando
usadas no passado. As explicaes para isso podem ser pela melhoria da
qualidade dos cuidados de suporte dos pacientes gravemente enfermos, pela
monitorizao renal, no uso concomitante de outros medicamentos
nefrotxicos e uso de doses mais baixas. As formulaes que contm maior
quantidade de sulfato de colistina apresentam maior toxicidade que a forma


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colistimetato usada por via venosa e possivelmente os primeiros foram mais
usados no passado.
Tabela 1. Apresentao, vias de administrao e doses das polimixinas (1) (2)


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Corleudo da
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150 rg de p ||ol|||zado p/arpo|a 500.000 UI p liofilizado/inal/inj
e com 1.000.000 UI
v|a de
adr|r|slraao
v|a lp|ca verosa/|rlraleca| lra|alr|a
0ose er rg - 2,5 a 5,0 rg/|g/d|a Ev er 2-1doses -
0ose er ul - 1 rg de co||sl|relalo sd|co =
12.500 ul: 50.000 a Z5.000 ul/|g/ 3-
1 doses
50.000 a Z5.000 ul |g/d|a v|a
|ra|alr|a er 2/3 doses.
Nore corerc|a|

Co||s - Te| Co||ryc|r
*Obs. As doses devem ser ajustadas para insuficincia renal.

Nenhum ensaio clnico bem desenhado randomizado e controlado de fase II e
fase III foi realizado para avaliao da eficcia, efetividade e segurana das
polimixinas no tratamento de infeces por bactrias gram-negativas. Em
pacientes infectados por essas bactrias e que apresentaram falha teraputica
com outras classes de antibiticos disponveis em que os micro-organismos
mostravam sensibilidade somente s polimixinas, empregou-se esse antibitico
como ltima escolha. Considervel experincia foi acumulada com esse uso,
mostrando a sua utilidade. Sries de casos publicados mostraram eficcia e
segurana da polimixina B e do colistimetato sdico usados por via
intravenosa. Foram usados em pacientes gravemente doentes infectados com
bactrias gram-negativas multirresistentes, cujos stios de infeco eram
bacteremia, pneumonia, feridas cirrgicas, infeces do trato urinrio, pele e
sistema nervoso central. Estudos mais recentes incluram pacientes
gravemente doentes com escores de APACHE II (Acute Physiology and
Chronic Heath Evaluation II) variando de 13 a 26, infectados por bactrias
multirresistentes. A freqncia de cura foi promissora. Entretanto, as limitaes
desses estudos se referem combinao das polimixinas com outros
antibiticos, ficando difcil a avaliao das polimixinas particularmente. Um


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estudo comparativo entre uso de meropenen versus colistimetato sdico em
pacientes com pneumonia ventilador-dependente por Acinetobacter baumannii
observaram-se ndices de cura e mortalidade semelhantes (4).
Reina et al compararam a toxicidade renal e o desfecho medido por reposta
clnica e sobrevida de pacientes, em unidade de terapia intensiva com
infeces graves, tratados com colistina (polimixina E) e outras classes de
antibiticos. O estudo foi prospectivo de 2000 a 2004, com seguimento de 185
pacientes infectados por Acinetobacter ou Pseudomonas aeruginosa depois de
48 horas da admisso na UTI. Tratados com colistina n = 55 e com outros
antibiticos no-colistinas = 130. Tratamento adicional com aminoglicosdeo foi
utilizado em 36% dos pacientes. Os pacientes de ambos os grupos estavam
sob ventilao mecnica. A mortalidade, cura clnica, evoluo dos parmetros
clnicos fisiolgicos e perodo de normalizao foram semelhantes em ambos
os grupos. Febre foi significativamente mais elevada nos pacientes com micro-
organismos susceptveis aos antibiticos no-colistinas, no momento do
diagnstico. No sexto dia de tratamento a proporo de normalizao dos
parmetros fisiolgicos foi semelhante para os dois grupos. Nenhuma bactria
foi resistente colistina nesse estudo. Infeco por Pseudomonas aeruginosa
foi encontrada em 48% dos pacientes (88/185). Dez pacientes morreram: cinco
em cada grupo. Os nveis de creatinina foram normais em ambos os grupos no
momento do incio da terapia antimicrobiana e assim se mantiveram at o final
do tratamento. Dois pacientes em cada grupo, com insuficincia renal prvia,
no apresentaram piora ou necessitaram de dilise. Apesar do poder
estatstico do estudo ser baixo, as concluses ainda so relevantes: a colistina
to eficaz quanto outros antibiticos usados para tratamento de infeces por
Acinetobacter e Pseudomonas adquiridas em UTI, mostrando nvel aceitvel
de toxicidade renal (5).
Estudo realizado em hospital de cuidados tercirios (Atenas), avaliaram-se 43
pacientes admitidos na UTI e apresentaram cepas gram-negativas somente
sensveis colistina, no perodo de julho de 2001 a dezembro de 2003. Trinta e
oito pacientes (88,4%) desenvolveram pneumonia sendo a maioria ventilador-


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associada (84,2%) e 15 desenvolveram bacteremia. Muitos desenvolveram
bacteremia associada infeco localizada, principalmente pneumonia. Antes
fizeram uso de outros antibiticos: cefalosporina de 3a. gerao (33), quinolona
(30), clindamicina (19), aminoglicosdeo (9), glicopeptdeo (7), carbapenmico
(7), metronidazol (4) e penicilina G (2). Durante a estadia na UTI todos os
pacientes apresentaram infeco por Pseudomonas aeruginosa ou
Acinetobacter baumanni somente sensveis colistina. Todos os pacientes
receberam colistina intravenosa na dose de 141,2 (75,3 ) milhes de unidades
por 18,6 dias (5,8). Uso concomitante de outros antibiticos incluiu:
carbapenmicos (17), piperacilina-tozobactam (10), ampicilina-sulfobactam (2),
aminoglicosdeo (2) e ciprofloxacina (1). Concorrentemente 14 pacientes
usaram glicopeptdeo para tratamento de baccteremia por gram-positivos. Alm
disso, 12 pacientes receberam drogas inotrpicas para tratamento de choque
sptico.
A cura clnica ocorreu em 30 pacientes (69,8%), e melhora em dois. Sete
(25,6%) pacientes no responderam colistina e morreram. Nenhum dos
pacientes do estudo teve infeco nosocomial recorrente causada pelo mesmo
patgeno multirresistente. Erradicao dos patgenos ocorreu em 29 pacientes
(67,4%) e houve colonizao em trs. Insuficincia renal aguda ocorreu em
18,8% dos pacientes, mas principalmente para os que j tinham histria de
insuficincia renal crnica. A toxicidade renal no pode ser imputada somente
colistina, j que outras drogas nefrotxicas tambm foram usadas, alm do que
os pacientes apresentaram choque sptico e falncia de mltiplos rgos,
contribuindo para os danos renais. Considerando que a nefrotoxicidade o
efeito adverso mais importante ao uso da colistina, a taxa de 18,6% foi similar
aos relatos de estudos em pacientes de UTI quando tratados com outros
antibiticos. Concluram que a colistina pode ser relativamente segura e efetiva
em pacientes gravemente enfermos de UTI, com infeces causadas por
bactrias gram-negativas multirresistentes (6).



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Outro estudo retrospectivo, ampliou a casusta deste mesmo hospital de
Atenas, no perodo de 2000 a 2004, para pacientes que receberam terapia
antimicrobiana combinada que incluiu colistina intravenosa, para bactrias
gram-negativas multirresistentes. O uso foi aps falha teraputica com outros
esquemas e testes de susceptibilidade microbiana pelos mtodos rotineiros
(difuso em disco e por microdiluio). Os dados foram recuperados do banco
de dados eletrnico da farmcia. O objetivo primrio do estudo foi observar
desfecho mortalidade intra-hospitalar. Objetivo secundrio foi analisar a
evoluo da infeco e a toxicidade renal. A cura definida como resoluo dos
sintomas no final do tratamento com colistina e alta hospitalar e melhora foi
resoluo parcial dos sinais e sintomas da infeco. A falha teraputica foi
definida como persistncia ou piora dos sintomas apresentao da infeco
e/ou aparecimento de infeco durante a administrao da colistina.
Analisaram-se os dados de 50 pacientes em que todos receberam outros
esquemas teraputicos com antibiticos antes da administrao da colistina.
Pneumonia foi o stio predominante de infeco (33,3%), seguido por
bacteremia (27,8%), a ITU (11,1%), infeco intra-abdominal (11,1%),
meningite (5,6%) infeco de ferida cirrgica (3,7%), infeco e pele ou
subcutneo (1,9%). A mortalidade intra-hospitalar foi de 24%. Somente um
paciente dos que faleceram respondeu ao tratamento com colistina. No foi
observada deteriorao renal para os pacientes com funo normal antes da
administrao da colistina. Mesmo com as limitaes desse estudo
retrospectivo e sem grupo controle, concluiu-se que o uso intravenoso da
colistina relativamente seguro e efetivo, para o tratamento de casos graves
de infeco nosocomial devido bactrias gram-negativas multirresistentes (7).
Analisando esse mesmo banco de dados eletrnicos Michalopoulos et al
publicaram o resultado do uso de colistina inalatria como tratamento adjuvante
em oito pacientes, seis deles com pneumonia ventilador-relacionada. Sete
pacientes receberam colistina intravenosa associada, ou outros
antimicrobianos. A dose diria de colistina foi de 1,5 milhes a 6 milhes de UI,
divididas em 3 ou 4 doses, com durao mdia de 10,5 dias. Durante o


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tratamento todos os pacientes foram monitorizados para possveis reaes
respiratrias adversas, mas nenhum apresentou constrio torcica ou
broncoespasmo. Pacientes (2) que tinham doena pulmonar obstrutiva crnica
receberam beta 2 agonistas, por inalao, previamente. A sobrevida e a
evoluo clnica da infeco foram melhores, em comparao aos pacientes
que receberam apenas colistina intravenosa. O nmero de pacientes foi
pequeno nesse estudo, e no houve significncia estatstica. So necessrios
estudos controlados com maior nmero de pacientes para confirmar a
efetividade e segurana do tratamento adjuvante com colistina inalada, para
pacientes com infeces por bactrias gram-negativas multirresistentes (8).
Estudo prospectivo realizado por Garnacho-Montero et al comparou-se a
eficcia e toxicidade da colistina intravenosa em pacientes com pneumonia
ventilador-dependente, causadas por Acinetobacter baumanni multirresistente,
comparados com o uso do imipenen. De janeiro de 1997 a junho de 2001, 73
casos de pneumonia ventilador-dependente foram diagnosticados, em 69
pacientes. Dos 35 episdios de pneumonia por A. Baumannii, 21 casos eram
sensveis somente colistina. Em 14 casos as cepas eram susceptveis ao
imipenen-cilastatina e foram tratados com este agente antimicrobiano. A
pneumonia foi considerada curada para 57% dos casos em ambos os grupos.
A mortalidade intra-hospitalar foi de 38% e 35,7% para os grupos colistina e
imipenem, respectivamente. Quatro pacientes do grupo tratado com colistina
desenvolveram insuficincia renal e seis do grupo tratado com imipenem. Foi
feita avaliao neurolgica em 12 casos do grupo da colistina e no foi
detectado nenhum sinal de bloqueio neuromuscular. O estudo mostrou que o
tratamento com a colistina foi pelo menos to efetivo quanto o tratamento com
imipenem-cilastanina, que o tratamento convencional de escolha para
pneumonia ventilador-dependente causada por cepas de A. baumannii multi-
resistentes (9).





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XI-Anlise de Custo:

Imipenem/cilastatina Tienam

Meropenen Colis-Tek

Apresentao 500mg 500 mg 1g 150 mg
Preo dirio 3g: 53,16x6=318,96 3g: 86,40x6=518,40 3g: 1.160,77 300mg: 172,80
Total (10d) 3.189,60 5.184,00 11.607,70 1.728,00
Fonte: Auditoria Farmcia/Unimed-BH


XII- Consideraes finais:
A emergncia de bactrias gram-negativas multirresistentes levou ao uso dos
antibiticos da classe das polimixinas como teraputica de ltima linha, para os
micro-organismos susceptveis a esses antimicrobianos. A literatura antiga,
relata efeitos colaterais acentuados com o seu uso, entretanto a experincia
clnica acumulada nos ltimos anos mostrou que podem ser usados com
relativa segurana e efetividade. Embora vrios trabalhos sejam recuperados
na literatura, ainda existem dificuldades quanto s diversas formulaes dos
fabricantes, com doses ainda no bem estabelecidas, principalmente para as
vias intratecal, intraventricular e inalatria. necessrio, segundo a maioria
dos autores, o estabelecimento da equivalncia das doses para formulaes
em miligramas e unidades internacionais, inclusive para melhor interpretao
dos dados quanto toxicidade e eficcia, publicados em trabalhos cientficos.
Alm disso, importante que mais estudos, com amostras e controles
adequados, sejam conduzidos para melhor avaliao da efetividade das
polimixinas.

XIII- Parecer do GTAS:
1. O GTAS favorvel incorporao da polimixina E (colistimetato sdico)
para tratamento de ltima linha em pacientes com infeco por bactrias
multirresistentes, sensveis droga.
2. O GTAS sugere que seja adicionada aos protocolos de utilizao de
antimicrobianos formulados pelas CCIH de cada hospital, com critrios
rigorosos, evitando-se a emergncia de resistncia bacteriana.


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3. O GTAS sugere, ainda, que os melhores cuidados e monitorizao sejam
dispensados aos pacientes, evitando-se os efeitos adversos, em particular a
nefrotoxicidade.


XIV Referncias Bibliogrficas:

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4. Falagas ME, Kasiakou SK, Tsiadras S e Michaloulos A. The use of
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8. Michapoulos A, Kasiakou SK, Mastora Z, Rellos K, Kapaskelis AM e Falagas
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9. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimnez-Jimnez J, Barrero-Almodvar
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Associated Pneumonia (VAP) with Intravenous Colistin: A Comparison with
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