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Hiptese de Walter Gilbert ou Hiptese do mundo RNA

O termo "O Mundo do RNA" ou hiptese de Walter Gilbert foi cunhado por Walter Gilbert em 1986, num comentrio sobre as observaes, ento recente das propriedades catalticas de vrios RNAs. O Mundo do RNA que se refere a um estgio hipottico na origem da vida na Terra. Durante esta fase, as protenas ainda no estavam envolvidas em reaes bioqumicas e o RNA realizava tanto a tarefa de armazenamento de informaes de informao gentica e toda a gama de funes catalticas necessrias, num sistema muito primitivo de autoreplicao. Gilbert apontou que nem o DNA nem as protenas eram necessrios em tal sistema primitivo se o RNA poderia funcionar como um catalisador. Naquela poca, s havia sido demonstrado que o RNA podia romper ou efetuar ligaes de fosfodister. No entanto, como uma ocorrncia freqente na cincia, uma hiptese geral foi construda a partir de alguns casos especficos de um fenmeno. Essa hiptese se mostrou muito eficaz em estimular o pensamento sobre a origem da vida na Terra. Que incentivou a descoberta de outros RNAs catalticos naturais que podem romper ligaes fosfodister e tambm efetu-las, e a observao recente de que a regio que circunda o centro peptidial transferase de uma subunidade 50S ribosomal bacteriana contm RNA e nenhuma protena, reforando mais ainda tal hiptese. Finalmente, a chamada evoluo in vitro metodologia, que capaz de digitalizar um nmero enorme de sequncias de cidos nucleicos in vitro para qualquer funo dada, revelou que o RNA, na verdade, pode ter muitas funes catalticas diferentes bem como, presumivelmente o DNA.

Em reflexo, muitas dvidas tm sido levantadas sobre se sim ou no o material gentico/ cataltico original poderia ter sido o RNA como o conhecemos hoje, porque as condies extremas na Terra primitiva podem ter levado rpida degradao qumica de RNA. No entanto, mesmo se a natureza qumica exata do material 1

gentico/cataltico precoce diferia do conhecido hoje em dia RNA, parece razovel concluir que o Mundo RNA existiu em algum momento. Se a vida muito primitiva na Terra no surgiu at cerca de 3,5 bilhes de anos atrs, no havia, talvez, um perodo de 0,5 bilhes de anos em que amostras de sequencias de vrios polmeros que inicialmente surgiram atravs de mecanismos no bioqumicos e que finalmente evoluram dirigindo-os para o primeiro sistema auto replicante. Em uma reviso feita em 2011 sobre a hiptese de Walter Gilbert, Thomas ech sugere que mltiplos sistemas moleculares auto replicantes provavelmente precederam o RNA. Protenas suficientemente grandes para dobrarem-se e ter atividades teis, surgiram apenas aps o RNA estar disponvel para catalisar ligaes peptdeo ou polimerizao de aminocidos, embora aminocidos e peptdeos curtos estivessem presentes nas misturas anteriores. ech prope que o mundo RNA evoluiu para um mundo de enzimas RNP, tais como o ribossomo e ribozima, antes de dar origem ao DNA, RNA e protenas do mundo de hoje. O DNA considerado como tendo assumido o papel de armazenamento de dados devido sua grande estabilidade, enquanto que as protenas, atravs de uma maior variedade de monmeros (aminocidos), substituiu o papel do RNA em biocatlise especializada. A hiptese do mundo RNA sugere que o RNA nas clulas modernas um resqucio evolutivo do mundo RNA que precedeu o nosso. Alm disso, muitos cofatores crticos (ATP, acetil-CoA, NADH, etc.) ou so nucleotdeos ou substncias claramente com eles relacionados.

Mecanismo de Splicing

Quando os primeiros genes a partir de vertebrados, foram transferidos para as bactrias atravs de tcnicas de DNA recombinante, e sequenciados, uma estrutura completamente diferente emergiu. As sequncias de codificao para globina, para a imunoglobulina, e para a ovalbumina no se encontram no DNA como uma srie contnua de cdons, mas sim foram interrompidas por longos perodos de DNA no codificante. A descoberta de splicing de RNA em adenovrus por Sharp e seus colaboradores bem como Broker e Roberts e seus colegas de trabalho, pavimentou o caminho para esta nova estrutura. Eles mostraram que aps a transcrio original do DNA em um RNA de maior comprimento, certas regies desse RNA foram cortadas: alguns trechos retirados e o restante das pores fundidas por um processo enzimtico ainda desconhecido. Os xons, regies do DNA que sero expressos em mensagem madura, so separados uns dos outros por ntrons, regies de DNA que residem dentro do elemento gentico, mas cujas transcries sero cortadas da mensagem (sofrero splicing). A transcrio original de um gene (agora pensado como uma unidade de transcrio) ir sofrer uma srie de junes, antes de ser capaz de funcionar como uma mensagem madura no citoplasma. Como exemplo percebeu-se que genes de vertebrados podem ter oito, quinze, at mesmo 50 xons, e os xons so para a codificao na maior parte de pequenos trechos separados por centenas de vrios milhares de pares de bases de DNA ntrons. O sequenciamento rpido tem significado que podemos trabalhar com a sequncia de DNA de qualquer destas estruturas complexa de genes. Mas podemos entend-las? A generalizao emergente que os genes procariticos tm sequncias de codificao contnua ao passo que os genes de eucariotos superiores so caracterizados por uma estrutura complexa de ntrons e xons. medida que subimos de procariotas, os mais simples eucariotos, como leveduras, possuem 3

poucos ntrons, e durante a escalada evolutiva os genes so mais defeituosos. Ser que estamos vendo o emergir dos ntrons e xons subindo para graus de complexidade cada vez maior medida que avanamos at os vertebrados, ou a perda preexistente de estruturas ntrons e xons conforme nos movemos para baixo, nos mais simples invertebrados e os procariotas? Um ponto de vista considera o splicing como uma adaptao, que se torna cada vez mais necessria em organismos altamente estruturados. A outra viso considera o splicing como uma perda se o organismo faz a escolha de simplificar e replicar seu DNA mais rapidamente, para passar por mais geraes em um curto perodo de tempo, e, assim, estar sob uma significativa presso para restringir o seu contedo de DNA.

Aspectos Evolutivos do Splicing Alternativo

O controle da expresso gnica dos eucariotos muito refinado e complexo. Em um organismo multicelular praticamente todas as clulas diferenciadas possuem o mesmo potencial de expresso. Entretanto, o mecanismo de regulao gnica permite que a expresso seja seletiva e, assim, clulas carregando informaes idnticas podem apresentar caractersticas distintas. Por exemplo, o processamento alternativo de precursores de RNAs mensageiros (mRNA) capaz de gerar diferentes mRNAs maduros, dependendo do tipo de clula, local e funo (Herbert e Rich, 1999; Alberts e col., 2002; Sharp, 2009). O splicing um tipo de processamento de RNA no qual as seqncias denominadas ntrons so removidas, enquanto as seqcias remanescentes (xons) so unidas formando um RNA maduro, que pode ser mensageiro ou no codificante. Esta uma forma de 4

regulao importante, pois contribui, aps o evento de transcrio, para o controle da expresso dos genes (Burge e col., 1999; Liu e col., 2005). Pode-se considerar o splicing de um pr-RNA como um evento probabilstico no qual seqncias desse transcrito tm probabilidade que varia de 0 a 1 de uma seqncia de splicing participar da definio do ntron. Esta caracterstica oferece grandes oportunidades para a gerao de diversidade, uma vez que essas variaes podem acontecer em sequncias codificantes desse transcrito (Abril e col., 2005). No processamento conhecido por splicing alternativo, diferentes xons de um mesmo pr-RNA podem ser utilizados na produo de diferentes RNAs maduros, e assim gerar protenas distintas a partir de um nico gene, caso essas variaes encontrem-se em regies codificantes. Dessa forma, o splicing alternativo pode levar a um grande aumento na diversidade de protenas. Sua ocorrncia permite que informaes especficas de um nico gene se modifiquem dependendo de sinais do ambiente, gerando transcritos maduros distintos, e conferindo assim uma maior plasticidade expresso gnica (Lareau e col., 2004; Sharp,2009). Existem cinco tipos principais de splicing alternativo: xon skipping (uso alternativo de xon), alternative 5 splice sites (stios doadores [5] alternativos), alternative 3 splice sites (stios aceptores [3] alternativos), ntron retention (reteno de ntron) e mutually exclusive xons (xons mutuamente excludentes). Alm da possibilidade de ocorrer splicing alternativo nas sequncias iniciadoras e finalizadoras da transcrio (Ast, 2004; Blencowe, 2006). Acreditava-se que a ocorrncia desse evento seria muito restrita, porm atualmente se reconhece a alta freqncia e importncia desse mecanismo: estima-se que, em humanos a proporo de genes de sofre splicing alternativo pode chegar a mais de 90% (Boue e col., 2003; Ast, 2004; Lareau e col., 2004, Wang e col.,2008). As caractersticas do splicing alternativo, bem como sua abundncia entre os organismos, o tornam interessante para estudos com enfoque evolutivo. Como tal mecanismo poderia ter surgido? Quais seriam as diferenas encontradas em grupos distintos? Como o splicing alternativo atuaria na gerao da diversidade biolgica e especiao? Existem diversos modelos explicativos, mas tais questes ainda encontram-se em aberto.

Versatilidade Gentica

Existem diversas maneiras de interpretar o contedo gentico de uma clula. A mais utilizada a comparao direta da sequncia do DNA genmico entre duas ou mais espcies. Soletrando essas informaes, descobriu-se que as clulas humanas so bem parecidas com as dos primatas no-humanos, algo em torno de 98% a 99% de similaridade. Mas, se o DNA to parecido, por que somos to diferentes dos macacos? Talvez porque as diferenas no estejam somente no DNA A molcula de RNA corresponde forma mais direta de interpretao do DNA molculas de RNA so cpias complementares de trechos do DNA que possuem diversas funes na clula. Podem codificar protenas, auxiliar em diversas reaes qumicas ou mesmo regular a intensidade de leitura de outros trechos do DNA. O curioso que o RNA pode ser lido de diversas maneiras diferentes pela clula, ampliando o repertrio gentico. Para explicar melhor isso, vou aplicar a manjada comparao entre cdigo gentico e literatura. Imagine que as letras abaixo representem uma molcula de RNA. Mensagens escondidas no RNA so utilizadas pela clula para interpretar o genoma. pfl;kadslfjasdlkfjasenq;oihknZMarianbcbhaqpekzxmnvx;AEWQNAknjksnoia /knamnHJA;ksaknsn6nfannn;nn-amannaksdjfopwknena;sdhwiyvmkLaura,78 jnaskdhfa;ihj;nemzlpi8wque2ja;klhskjflajsdlkjsli3hiqowyeyama381uroioiyUG =I7309lkasdhjcmwktqRobertoxlkjoisldf7510(&%xz,.nvnv/zmnaq;qoekjslkdjo wiikasdlqosahgs859z////1qazwsjucnhgk Difcil fazer sentido nisso talvez porque existam muitas letras que, aparentemente, no formam palavras, dificultando a leitura. Felizmente, todas as clulas dispem de

um mecanismo de edio de molculas de RNA (chamado de splicing) que elimina o contedo extra do RNA, deixando apenas a informao que interessa, assim: pfl;kadslfjasdlkfjasenq;oihknZMarianbcbhaqpekzxmnvx;AEWQNAknjksnoia /knamnHJA;ksaknsn6nfannn;nn-amannaksdjfopwknena;sdhwiyvmkLaura,78 jnaskdhfa;ihj;nemzlpi8wque2ja;klhskjflajsdlkjsli3hiqowyeyama381uroioiyUG =I7309lkasdhjcmwktqRobertoxlkjoisldf7510(&%xz,.nvnv/zmnaq;qoekjslkdjo wiikasdlqosahgs859z////1qazwsjucnhgk No caso: Maria ama Roberto. O mecanismo de splicing nas clulas j conhecido faz um certo tempo e o impacto da descoberta foi to grande que at rendeu prmio Nobel. O que no sabamos que isso mais comum do que se imagina cerca de dois teros dos genes humanos apresentam alguma forma de splicing. Algumas vezes, esse mecanismo de edio falha e a informao sai truncada: Maria Roberto claramente falta um verbo entre os dois nomes. Quando o mecanismo de splicing falha, em geral, causa algum problema no sistema nervoso, indicando que, principalmente no crebro, esse mecanismo deva ser importante. Exemplos dessas doenas so a sndrome do X-frgil e algumas formas de Parkinson. Deixemos isso de lado agora e vamos voltar para a interpretao do RNA. Um aspecto interessante desse mecanismo que, dependendo do tipo celular, a edio pode ser diferente. Veja abaixo, a mesma molcula de RNA carregando uma informao diferente da do primeiro exemplo. pfl;kadslfjasdlkfjasenq;oihknZMarianbcbhaqpekzxmnvx;AEWQNAknjksnoia /knamnHJA;ksaknsn6nfannn;nn-amannaksdjfopwknena;sdhwiymkLaura,78 jnaskdhfa;ihj;nemzlpi8wque2ja;klhskjflajsdlkjsli3hiqowyeyama381uroioiyUG =I7309lkasdhjcmwktqRobertoxlkjoisldf7510(&%xz,.nvnv/zmnaq;qoekjslkdjo wiikasdlqosahgs859z////1qazwsjucnhgk Agora, Maria ama Laura (e no Roberto)! Uau, para as clulas que optarem por esse tipo de interpretao, as consequncias sero bem diferentes. E ainda podem existir outras interpretaes, mesmo duas ou mais informaes numa mesma molcula de RNA. Segue abaixo. pfl;kadslfjasdlkfjasenq;oihknZMarianbcbhaqpekzxmnvx;AEWQNAknjksnoia /knamnHJA;ksaknsn6nfannn;nn-amannaksdjfopwknena;sdhwiyvmkLaura,78 7

jnaskdhfa;ihj;nemzlpi8wque2ja;klhskjflajsdlkjsli3hiqowyeyama381uroioiyUG =I7309lkasdhjcmwktqRobertoxlkjoisldf7510(&%xz,.nvnv/zmnaq;qoekjslkdjo wiikasdlqosahgs859z////1qazwsjucnhgk Maria ama Laura, que ama Roberto. Duas informaes na mesma leitura. Um exemplo extremo dessa versatilidade do RNA vem do gene DSCAM da mosca-dasfrutas (Drosophila), cujo RNA pode ser editado para gerar mais de 38 mil tipos de molculas distintas, o dobro do nmero de genes estimado para esse organismo! Para que tanto? De volta ao crebro. Alguns trabalhos demonstraram que, ao contrrio das clulas da pele, neurnios individuais podem apresentar formas diversas de edio do RNA, principalmente em genes envolvidos com a transmisso dos impulsos eltricos. Mais ainda, as diferentes formas de splicing do RNA podem ser induzidas pelo estmulo externo, vindos do ambiente. Essas evidncias sugerem que o mecanismo de splicing atua no crebro para auxiliar na complexidade das informaes que recebemos dos diversos rgos sensoriais, permitindo uma melhor adaptao ao ambiente em constante transformao. Em outras palavras, para um neurnio s vezes compensa amar Laura, outras compensa amar Roberto e em determinadas vezes compensa amar ambos. Ao comparar as diferenas de splicing entre diversas regies dos crebros de humanos e chimpanzs, um grupo multidisciplinar de pesquisadores dos EUA, do Canad e da Espanha encontrou curiosas diferenas (Calarco e coleguas, Genes & Dev. 2007). Aparentemente, o mecanismo de splicing evoluiu rapidamente dos macacos para os humanos, afetando uma srie de genes envolvidos com morte celular, sinalizao molecular, envelhecimento e estresse oxidativo. Essa rpida evoluo pode ter permitido que nossos neurnios sobrevivessem s altas taxas metablicas e leses oxidativas no material gentico, decorrentes da velocidade e quantidade de informao processada pelo crebro humano. Um indcio de que isso realmente aconteceu o fato de que mutaes num dos genes encontrados pelo grupo de pesquisadores, o GSTO2, j foram relacionadas a diversas sndromes humanas, incluindo o envelhecimento precoce, Alzheimer e cncer.

O estudo dos mecanismos pelos quais o sistema nervoso gera sua enorme diversidade celular e conseqente complexidade funcional tem trazido importantes informaes sobre a evoluo humana. Em breve, conseguiremos relacionar as descobertas moleculares com a susceptibilidade a doenas. Esses dados iro gerar novas oportunidades para aplicaes teraputicas e para compreenso de aspectos cognitivos exclusivos de humanos, como a interpretao de um livro ou de uma poesia, por exemplo.

Bibliografia
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1989/altman-article.html http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1980/gilbert-lecture.pdf www.ib.usp.br/revista volume 4 junho de 2010 pgina 44 http://g1.globo.com/platb/espiral/2007/12/14/versatilidade-genetica/