Efek Nitrofurantoin 5-Hari vs Phosphomycin Dosis Tunggal dalam Resolusi Klinis Infeksi Saluran

Kemih Bawah Tidak Tertekan pada Wanita

Uji klinis acak

PENTINGNYA Penggunaan nitrofurantoin dan fosfomisin telah meningkat sejak pedoman dimulai

merekomendasikan mereka sebagai terapi lini pertama untuk infeksi saluran kemih bawah (ISK).

TUJUAN Untuk membandingkan khasiat klinis dan mikrobiologis dari nitrofurantoin dan fosfomisin
pada wanita dengan sistitis tanpa komplikasi.

DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA

Multinasional, label terbuka, analis-buta, acak uji klinis termasuk 513 wanita tidak hamil berusia 18
tahun dan lebih tua dengan gejala ISK rendah (disuria, urgensi, frekuensi, atau nyeri suprapubik),
hasil dipstick urin positif (dengan deteksi nitrit atau esterase leukosit), dan tidak ada kolonisasi atau
infeksi sebelumnya yang diketahui. dengan uropathogens resisten terhadap antibiotik studi.
Rekrutmen berlangsung dari Oktober 2013 hingga April 2017 di unit rumah sakit dan klinik rawat
jalan di Jenewa, Swiss; Lodz, Polandia; dan Petah-Tiqva, Israel.

INTERVENSI Peserta diacak dalam rasio 1: 1 untuk nitrofurantoin oral, 100mg 3 kali sehari selama 5
hari (n = 255), atau satu dosis tunggal 3-g fosfomisin oral (n = 258). Mereka kembali 14 dan 28 hari
setelah terapi selesai untuk evaluasi klinis dan pengumpulan kultur urin.

HASIL UTAMA DAN TINDAKAN

hasil utama adalah respon klinis dalam 28 hari setelah terapi selesai, didefinisikan sebagai resolusi
klinis (resolusi lengkap gejala dan tanda-tanda ISK tanpa kegagalan sebelumnya), kegagalan (perlu
tambahan atau perubahan dalam pengobatan antibiotik karena ISK atau penghentian karena
kurangnya efikasi), atau tidak pasti (kegigihan gejala tanpa bukti objektif infeksi). Hasil sekunder
termasuk tanggapan bakteriologis dan kejadian efek samping.

HASIL Di antara 513 pasien yang diacak (usia rata-rata, 44 tahun [kisaran interkuartil, 31-64]), 475
(93%) menyelesaikan percobaan dan 377 (73%) memiliki budaya baseline positif yang dikonfirmasi.
Resolusi klinis melalui hari ke 28 dicapai pada 171 dari 244 pasien (70%) menerima nitrofurantoin vs
139 dari 241 pasien (58%) menerima fosfomisin (perbedaan, 12% [95% CI, 4% -21%]; P = 0,004 ).
Resolusi mikrobiologis terjadi di 129 dari 175 (74%) vs 103 dari 163 (63%), masing-masing
(perbedaan, 11% [95% CI, 1% -20%]; P = .04). Efek samping sedikit dan terutama gastrointestinal;
yang paling umum adalah mual dan diare (7/248 [3%]

dan 3/248 [1%] dalam kelompok nitrofurantoin vs 5/247 [2%] dan 5/247 [1%] di fosfomisin

kelompok, masing-masing).
KESIMPULAN DAN RELEVANSI

Di antara wanita dengan UTI tanpa komplikasi, nitrofurantoin 5 hari, dibandingkan dengan
fosfomisin dosis tunggal, menghasilkan kemungkinan klinis yang jauh lebih besar.

dan resolusi mikrobiologis pada 28 hari setelah terapi selesai.

Mengingat meningkatnya resistensi antimikroba, pedoman untuk pengobatan infeksi saluran kemih
bawah yang tidak rumit (UTI) dimodifikasi pada tahun 2010 untuk merekomendasikan nitrofurantoin
dan fosfomisin sebagai agen lini pertama1; penggunaannya sejak itu meningkat secara eksponensial.
Antibiotik ini dikomersialkan pada tahun 1953 dan 1971, masing-masing, di era standar metodologi
yang kurang ketat untuk pengujian obat dan pelaporan hasil, yang tidak memerlukan pengacakan
atau analisis intention-to-treat (ITT). Dengan demikian, ketidakpastian mengenai kemanjuran klinis
bertahan, terutama untuk fosfomisin dosis tunggal. Sementara meta-analisis dari uji klinis acak
mengevaluasi nitrofurantoin untuk UTI yang lebih rendah menunjukkan kemanjuran yang sebanding
dengan agen baru, seperti fluoroquinolon, 3,4 yang sama belum pernah diamati.

untuk fosfomisin. Dalam uji coba klinis secara acak yang dilakukan pada 1990-an itu, sepengetahuan
kami, belum diterbitkan (Database PubMed dicari pada 25 Februari 2018), tingkat efektivitas untuk
fosfomisin adalah 70% dibandingkan dengan tingkat 96% dan 94% untuk ciprofloxacin dan
trimethoprim / sulfamethoxazole, masing-masing.5

Mungkin ada dasar mikrobiologis dan farmakologik untuk kemanjuran yang menurun. Mekanisme
resistensi terhadap fosfomisin, beberapa di antaranya adalah plasmid yang dikodekan,
dideskripsikan segera setelah persetujuan obat di Eropa.6 Sementara tingkat resistensi Escherichia
coli dilaporkan telah rendah, 7 data yang paling dikumpulkan sebelum pergeseran untuk digunakan
secara luas pada tahun 2011. Di komunitas yang menggunakan fosfomisin secara teratur,
peningkatan resistensi yang signifikan telah diamati, seperti yang ditunjukkan di Spanyol pada tahun
2008.8 Rejimen dosis tunggal mungkin tidak cukup 1, 5 untuk aktivitas bakterisida yang efektif yang
diberikan obat paling tidak sebagian tergantung pada waktu, 9,9 dan variabilitas antarindividu yang
tinggi. diamati dalam konsentrasi urin.11 Sejauh ini, nitrofurantoin dan fosfomisin telah
dibandingkan dalam beberapa uji klinis acak.12,13 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai
efektivitas komparatif dari nitrofurantoin 5 hari dan fosfomisin dosis tunggal untuk resolusi klinis
dari UTI tanpa komplikasi.

Metode

Desain dan Populasi Studi

Percobaan klinis acak open-label / analis-buta, multicenter, acak ini dilakukan dari Oktober 2013
hingga Mei 2017 di 3 situs (Jenewa, Swiss; Lodz, Polandia; dan Petah-Tiqva, Israel) dan termasuk
wanita dewasa yang berusia 18 tahun dan lebih tua menyajikan dengan setidaknya 1 gejala ISK akut
yang lebih rendah (disuria, urgensi, frekuensi, atau nyeri suprapubik) dan hasil tes dipstick urine
positif baik nitrit atau leukosit esterase.14 rencana analisis statistik dan protokol sidang penuh yang
tersedia di Tambahan 1 dan Tambahan 2 masing-masing. Kriteria eksklusi utama adalah kehamilan
dan menyusui; diduga ISK atas (adanya demam, menggigil, atau nyeri panggul); penggunaan
antibiotik atau gejala apa pun yang konsisten dengan ISK dalam 4 minggu sebelumnya; berdiamnya
kateter urin atau UTI yang rumit; imunosupresi (infeksi yang tidak diobati dengan HIV, kemoterapi
atau terapi radiasi yang sedang berlangsung, penggunaan kortikosteroid dosis tinggi atau obat
imunosupresif lainnya); dan insufisiensi ginjal (bersihan kreatinin <30 mL / mnt). Kriteria eksklusi
tambahan dan definisi tersedia di eAppendix dalam Tambahan 3. Kedua dirawat di rumah sakit dan
pasien rawat jalan direkrut, dengan mantan dirawat di rumah sakit karena alasan medis lainnya dan
merekrut pada pengembangan gejala kencing, dan yang terakhir menghadiri walk-in klinik atau
perawatan primer mereka kantor dokter karena gejala mereka. Studi ini ditinjau dan disetujui oleh
komite etika independen dari masing-masing situs dan oleh Swiss Agency for Therapeutic Products
(2013DR4095). Semua peserta memberikan informed consent tertulis sebelum inklusi mereka.

Pengacakan

Urutan pengacakan adalah komputer yang dihasilkan dan digunakan secara acak blok permutasi dari
4 hingga 12 alokasi dalam situs. Tugas disembunyikan dari peneliti penelitian melalui amplop
tertutup buram sampai pendaftaran pasien, dan pengobatan dialokasikan baik nitrofurantoin atau
fosfomisin dalam rasio 1: 1. Intervensi dan Prosedur Peserta secara acak ditugaskan untuk
nitrofurantoin macrocrystalline oral, 100 mg 3 kali sehari selama 5 hari (rejimen yang paling sering
direkomendasikan di Eropa; eAppendix dalam Suplemen 3) atau dosis tunggal 3-g trombemin
fosfomisin oral dan diinstruksikan untuk hubungi peneliti penelitian tanpa adanya perbaikan klinis.
Mereka menghadiri 2 kunjungan tindak lanjut pada 14 (± 2) dan 28 (± 7) hari setelah selesainya
terapi antibiotik; kultur urin dikumpulkan pada semua kunjungan terjadwal dan tidak terjadwal.
Karena fosfomisin yang diakui paruh panjang, 15 terapi antibiotik dianggap selesai pada kedua
kelompok pada hari ke 5 setelah randomisasi

Outcomes and Definitions

The primary outcome was clinical response in the 28 (±7) days following completion of therapy,
defined as clinical resolution (complete resolution of symptoms and signs of UTI without prior
failure), failure (need for additional or change in antibiotic treatment due to a UTI or discontinuation
due to lack of efficacy), or indeterminate (either persistence of symptoms without objective
evidence of infection or any extenuating circumstances precluding a classification of clinical
resolution or failure). Clinical resolution was thus a lack of prior failure with complete resolution of
symptoms at the date of the examination, indeterminate response was a lack of prior failure yet
with persistence of symptoms without objective evidence of infection, and clinical failure at any time
point was carried through to the end of the study. A secondary outcome was bacteriologic response
at 14 (±2) and 28 (±7) days after therapy completion, defined as resolution (eradication of the
infecting strain with no recurrence of bacteriuria [<103 colony-forming units {cfu}/mL] during follow-
up) or failure (bacteriuria ≥103 cfu/mL with the infecting strain). Other secondary outcomes included

clinical response at 14 (±2) days after therapy completion, duration of symptoms after treatment
initiation, incidence of progression to pyelonephritis or urosepsis, lost days of work due to hospital
admission, incidence of adverse events (considered possibly, probably, or certainly related to the
study antibiotic) throughout the study period, incidence of confirmed UTI at baseline, incidence of
baseline resistance to either study antibiotic and other UTI-targeted antibiotics, and emergence of
phenotypic bacterial resistance throughout the study period. Confirmed UTI required the presence
of at least 1 of the 4 urinary symptoms required for inclusion and a positive urine

culture (≥103 cfu/mL).14 Positive cultures could be mixed (containing >1 uropathogen); laboratory
reporting of culture growth is further detailed in the online supplement, as are other definitions
(eAppendix in Supplement 3). Women deemed at increased risk for carriage of resistant bacteria had
at least 1 of the following: systemic antibiotic exposure (≥1 dose) or hospitalization in an acute or
longterm care center in the previous 12 months, UTI fulfilling criteria for health care–associated
infection,16 recent (in the preceding 12 months) carriage of resistant organisms, or stay of at least 1
month in a high-risk country (any country in the Mediterranean basin excluding France, South or
Southeast Asia, the Middle East, Africa, and Central or South America).