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Antiulcerosos

Dr. Randolph Alonso

Antiulcerosos

En base a los conocimientos sobre los mecanismos que contribuyen al origen de las lceras, se han creado diversas estrategias teraputicas, entre ellas la supresin de los factores agresivos que contribuyen a la acidificacin, mediante el empleo de anticidos, antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa.

Antagonistas del receptor H2

Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina Burinamida y la cimetidina, conservan el anillo imidazol de la histamina. En los compuestos ms modernos este anillo qued sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol (famotidina, nizatidina).

Antagonistas del receptor H2

En conjunto estos frmacos son ms hidrfilos que los antagonistas H1 y llegan al SNC slo en porcin limitada. Los antagonistas H2 son muy lipfilos, como la zolentidina que se encuentra en estudio por su potencial capacidad de antagonizar a la histamina en el SNC, tiene poco o ningn efecto en la secrecin de cido.

Antagonistas del receptor H2

En las lceras, los antagonistas H2 disminuyen en un grado importante la secrecin basal y nocturna de cido y la estimulada por los alimentos y otros factores, reducen el dolor y apresuran la cicatrizacin.

Antihistamnicos tipo H2

Frmacos mas utilizados: Ranitidina, Famotidina.

Cimetidina,

Mecanismo de accin
Se les usa como antagonistas competitivos de los receptores de histamina llamados H2. Bloquean la secrecin gstrica del HCl.

Frmacos H2 antihistamnicos

Sntesis Cimetidine
H3C O O HN N ethyl 5-methyl-1Himidazole-4-carboxylate a CH3 HN N b
NH2 HS 2-aminoethanethiol

H3C OH

H3C S HN N c

NH2

+
S

CH3 NH

H3C N N

methyl N'-cyano-N-methylimidothiocarbamate

Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h; (c) MeCN, reflux, 48 h.;

Sntesis Cimetidine
CH3 H3C S HN N N S NH2 NH

+
S H3C N

CH3 NH HN CH3 N N NH

(c) MeCN, reflux, 48 h..

Sntesis Ranitidine
H3C a O CH3 O H3C N b CH3 O N

Cl HO HO

+
O N
+

OH H3C NH N

O
+

OH NH S

H3C

NH2

NH

Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI, 18 h, 0; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70, 5.5 h;

Sntesis Ranitidine
H3C H3C N N CH3 O O Cl H3C

+
H3C NH NH N

O
+

HN OH HO N S O
+

NH CH3

Reactivos: (d) add 16, 120, 30 mins.

Sntesis Famotidina
NH2 S S

N b

+
H2N NH2 thiourea

O Cl

Cl 1,3-dichloroacetone

S NH2 HN (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) methyl imidothiocarbamate

Reactivos: (a); (b) EtOH, H20, CI(CH2)2CN, NaOH, 10 to rt, 2 h;

Sntesis Famotidina
S NH2 S c S O NH N S N S S S NH d H2N S N NH

N N N

(c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50, 5 h;

Sntesis Famotidina
S H2N NH H2N N S NH2

e,f
N

N N

N''-(4-{[(2-cyanoethyl)thio] methyl}-1,3-thiazol-2-yl) guanidine

(e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85, 15 h;

Sntesis Famotidina
NH2 H2N N H2N N S NH2

g,h
N H2N H2N S S O O

sulfamide

N H2N N H2N S O O

(g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux, 3 h.

Inhibidores de la H+, K+-ATPasa

Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de protones, est situada sobre la membrana apical de la clula parenteral, entonces se han creado inhibidores especficos de la familia de benzimidazoles sustitutivos, el lanzoprazol y el omeprazol.

Inhibidores de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones poseen un grupo sulfinil en un puente entre los anillos de benzimidazol y piridina. A pH neutro ambos son bases dbiles estables y liposolubles carentes de actividad.

Inhibidores de la bomba de protones

Al llegar a las clulas parietales desde la sangre de difunden hacia los conductillos secretores, sitio en que los frmacos quedan protonados y por tanto atrapados.

Inhibidores de la bomba de protones

El compuesto protonado forma cido sulfnico y una sulfemanida. Esta ltima interacta de manera covalente con grupos sulfridrilos, en sitios cruciales del dominio extracelular de la H+, K+-ATPasa. Con dos molculas del inhibidor, se inhibe completamente la enzima.

Inhibidores de la bomba de protones

El omeprazol y el lanzoprazol considerarse profarmacos.

deben

Inhibidores de la bomba de protones

La selectividad de estos frmacos se debe a la necesidad de condiciones cidas para as generar el inhibidor reactivo y la captura del frmaco protonado y la sulfenamida catinica dentro de los conductillos cidos y junto a la enzima diana.

Inhibidores de la bomba de protones

Omeprazol
H3C H3C O CH3 O N S N H H3C O H N N H
+

CH3

H3C

H3C

H3C O

CH3 O N

CH3 O S CH3

CH3

S O

N H

H3C

H3C O

H3C

H3 C O

H N

CH3 O CH3

H N

CH3

O CH3

N HS H

N S H HO

CH3

CH3 O H N CH3 N S
+

CH3

CH3 O

H N NH

CH3

S S O CH3 R O CH3

Sulfenamida

Sntesis
O CH3 a CH3 OH CH3 O CH3 b H3C O CH3 O N O O CH3 d H3C c O OH O CH3

H3C

Cl
CH3 O

CH3 O N

CH3

N SH N H

Cl H3C CH3 e f N Cl 4-chloro-2-(chloromethyl) -3,5-dimethylpyridine H3C

O CH3

S N H O

5-methoxy-1H-ben zimidazole-2-thiol

N H OH 2-(hydroxymethyl)-3, 5-dimethylpyridin-4( 1H)-one

Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min. MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60, 48 h; (e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40, 18 h.

Prostaglandinas
Regula a la Adenilato ciclasa en las clulas parietales

H3

H3 se conocen como autoreceptores a nivel del CNS Los compuestos agonistas H3 asma Depresores colinrgicos Epilepsia

Agonistas y antagonistas H3

Antagonista H1 otras aplicaciones


Ruptadine : Antagonista: Factor activador de plaquetas, Broncoconstriccin.

RH1: adipogenesis inducida por la insulina


CH3

N N

Cl

Antagonista H1 otras aplicaciones


Philip J. Rosenthal : Clorfeniramina-Cloroquina tratamiento efectivo frente a cepas resistentes a CQ

CH3 N CH3 Cl

Antagonista H3 otras aplicaciones


El compuesto 33b, redujo el tiempo de memoria social, aumento el tiempo de retencin de la informacin en la memoria temporal.

H4

Anti-inflamatorios