El Sistema Inmune

Dr. Sergio E. Alvizuri Pastor

Definición
• La función fisiológica del sistema es la defensa contra las infecciones por microbios sin embargo sustancias extrañas no infecciosas pueden desencadenar la respuesta inmune • Las células y moléculas responsables de la inmunidad constituyen el Sistema Inmune, la respuesta colectiva y coordinada contra las sustancias extrañas es la Respuesta Inmune • Sin embargo, los mecanismos de protección también pueden, en algunas situaciones provocar daño tisular y enfermedad (Reacción de Hipersensibilidad)

Edward Jenner
(1749 - 1823)

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560 (1923) Casos 2003 1 42 8.939 (1921) 894.269 (1934) 21.483 0 8 14 .134 (1941) 265.686 (1969) 1.Enfermedad Difteria Sarampión Tos convulsiva Polio (paralítica) Rubeola Tétanos Nº Máximo de Casos 206.269 (1952) 57.

Vacunación .

Respuesta Inmune • Respuesta innata – Mecanismos pre-existentes e inducidos – Un gran número de patógenos es reconocido por estructuras con diversidad limitada – La respuesta con frecuencia se activa por la unión de los PAMPs a los PRRs – No hay memoria – La respuesta es similar aunque hayan nuevas exposiciones al antígeno .

Respuesta Inmune • Respuesta adaptativa – Todos los mecanismos son inducidos – Un amplio número de antígenos es reconocido por una cantidad extremadamente diversa de receptores – La respuesta se activa por la unión del patógeno a los receptores de los LB (BCRs). o fragmentos a los receptores de LT (TCRs) – Existe memoria – El nivel de respuesta es más vigorosa y con más afinidad cuando hay re-exposición al antígeno .

por ejemplo por las Natural Killer • Inflamación – La fagocitosis induce a los leucocitos a la secreción de mediadores para la reparación tisular y el arribo de más leucocitos . macrófagos y células dendríticas • Lisis de células blanco – Las células tumorales y las infectadas presentan moléculas que las reconocen como blanco de para ser destruidas.Características de la Respuesta Innata • Fagocitosis – Reconocimiento por PRRs: neutrófilos.

y Linfocitos T • Memoria inmunológica • Diversidad • Tolerancia . para el caso de los Linfocitos B.Características de la Respuesta Adaptativa • Especificidad – La naturaleza del receptor para antígeno del Linfocito T y B determina la especificidad y selectividad de la respuesta adaptativa • División de labor – Las células cumplen con roles diferentes pero igualmente importantes.

o antígeno completo de superficie Péptido antigénico + MHC Patógenos Patógeno extracelular Mecanismo Remoción mediada por anticuerpos Lisis de la célula infectada Célula Tc Patógenos intracelulares Célula Th Péptido antigénico + MHC Patógenos intra y extracelulares Secreción de citoquinas para la activación de LBs y LTs. estimulación de macrófagos .División de labor Linfocito Célula B Antígeno Antígenos soluble completo.

plaquetas – Complemento.Componentes del Sistema Inmune • Innato – Sistema de Barreras – Fagocitos. células dendríticas – Células auxiliares – Basófilos. citoquinas de la respuesta innata • Adaptativo – Linfocitos B y T – Anticuerpos – Citoquinas de la respuesta adaptativa . mastocitos. • Macrófagos.

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Células del Sistema Inmune .

Fagocitos Mononucleares .

Complemento .

Citoquinas Respuesta Innata .

Citoquinas Respuesta Adaptativa .

La Respuesta Inmune .

Inmunidad Innata y Adaptativa .

Etapas de la Defensa Inmune .

Rubor.Proceso Inflamatorio Agudo • La respuesta inflamatoria se acompaña de cambios en el flujo sanguineo local y en la permeabilidad vascular que producen los signos clásicos de la inflamación: Tumor. destruyan a los patógenos. . limpien los restos celulares y se inicie el proceso de reparación celular. Calor y Dolor • Los cambios vasculares permiten que los leucocitos circulantes se extravasen a los sitios de infección.

puede unirse a selectina L y selectina E .Moléculas de Adhesión • Selectinas – L selectina (reconoce adresinas vasculares) – P selectina – E selectina – Ligandos: Sialomucinas • Sialomucinas – PSGL-1 (ligando 1 glicosilado de P selectina).

Moléculas de Adhesión • Integrinas – – – – – Constituidas por cadenas a y b (b1 y b2) LFA-1 (a1b2) VLA-4 (a4b1) Ligandos: Inmunoglobulina Estímulos: quimiocinas (IL-8). 3) – VCAM – PECAM • Caderinas . PAF • Inmunoglobulinas – ICAM (1. 2.

C5a) • Leucotrieno B4 (LTB4) • Quimiocinas (CC. CXC. CX3C). • Anafilotoxinas (C3a.Quimioatractantes • Son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo de un gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio de producción. interactúan con receptores serpentina .

Repuesta Inflamatoria Aguda .

Proceso Inflamatorio Agudo • • • • Incremento de la permeabilidad vascular Hemoconcentración Marginación leucocitaria Extravasación leucocitaria – Rolling – Adherencia estable – Diapédesis – Migración .

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. basurero. lectinas tipo C) • Por unión de receptores de alta afinidad para anticuerpos.Fagocitosis • La fagocitosis es un proceso activo dependiente de energía que permite atrapar partículas grandes (> 0.5m de diámetro) • Etapas – Reconocimiento del microbio por el fagocito • Por medio de receptores (PAMP-R. moléculas de complemento y lectinas.

activado por muchos estímulos incluyendo el IFN-g y los receptores tipo Toll. catepsina-G) – Derivados reactivos del oxígeno (ROS).Eliminación de los Microbios • La eliminación se realiza por acción de moléculas microbicidas en los fagolisosomas – Enzimas proteolíticas (elastasa. especialmente óxido nítrico (NO). que se produce por la acción de la enzima inducible sintetasa del óxido nítrico . – Intermediarios reactivos del nitrógeno.

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Respuesta Adaptativa Fases .

Estructura y Funciones de Antígenos y Anticuerpos .

IgA2. IgD. IgE. IgG4 • Se distribuyen en los líquidos biológicos de todo el organismo . IgG2. IgG1. IgG. IgM – Subclases: IgA1. IgG3.Anticuerpos – Generalidades • Son una familia de glucoproteínas que median la inmunidad humoral • Siempre median sus acciones biológicas uniéndose a antígenos • Todos los anticuerpos tienen estructura similar incluyendo carga y solubilidad • Pueden ser divididos en un pequeño número de clases y subclases – Clases (isotipos): IgA.

Dominios de las Inmunoglobulinas • Son sectores de 100 a 110 aas de longitud que se encuentran entre los enlaces disulfuro (SS). los que se encuentran plegados formando dominios globulares. – Cadenas L: 2 dominios – Cadenas H: 4 a 5 dominios • Cada dominio se designa con una letra L o H y un número que indica su posición • Los primeros dominios son muy variables por lo que se denominan VL o VH .

y son CDR1. CDR2.La Región Variable • Es la parte de la Ig que se une a la epítope • La mayor variabilidad se encuentra en el extremo Nterminal de 110 aas tanto en la cadena pesada como ligera – Las secuencias de mayor variabilidad se denominan regiones hipervariables y se denominan regiones determinantes complementarias (CDRs). y CDR3 .

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Propiedades • Ejercen su función en sitios distantes a donde son producidos • Se producen durante la respuesta primaria y en grandes cantidades en la secundaria • Bloquean el efecto dañino de microbios y toxinas a través de la región de unión antigénica (Fab) • Activan la función efectora de macrófagos y complemento a través de la región Fc • El cambio de isotipo y la maduración de la afinidad amplifican su función protectora .

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neutrófilos. activación celular Inhibición del feedback del linfocito B FcgRIIIA (CD16) FceRI Células NK Mastocitos. eosinófilos. eosinófilos Función Fagocitosis. plaquetas Linfocitos B Fagocitosis.Receptores para anticuerpos Receptor FcgRI (CD64) Distribución Celular Macrófagos. basófilos. activación de fagocitos FcgRIIA (CD32) FcgRIIB (CD32) Macrófagos. neutrófilos. eosinófilos Citotoxicidad dependiente de anticuerpos Activación celular .

g g g g a.000 150. b.000 CS 7S 7S 8S 7S 19S MIGRACION b.Isotipos de las Inmunoglobulinas ISOTIPO IgA IgD IgE IgG IgM PESO MOLECULAR 165.000 200. g .000 (monómero) 400.000 (dímero) 180.000 900.

Inmunoglobulinas .

induciendo lisis bacteriana . libre en el plasma y en secreciones mucosas (pentámeros y menos frecuente hexámeros) • Media la respuesta inmune por activación del complemento (vía clásica).Inmunoglobulina M • Evolutivamente es de las primeras en aparecer. en los vertebrados con mandíbula • Es la primera en expresarse durante la maduración del linfocito B • Es el isotipo que domina la respuesta humoral inicial • Se encuentra sobre la superficie de los linfocitos B (receptor) como monómero.

.8 días y es degradada con más facilidad que la IgM • Aún no se conoce mucho sobre su rol en inmunidad e inmunopatogenia.Inmunoglobulina D • Su forma principal es de membrana. la que se encuentra junto con la IgM en los linfocitos B maduros vírgenes donde participa en la transducción de señales activadoras y tolerógenas. • Tiene una vida media de 2.

Inmunoglobulina G • Es el isotipo predominante (70% a 75%) de la Ig total en el suero y del compartimiento extravascular • Es la IgG característica de la respuesta humoral de memoria. pasa por el proceso de maduración de la afinidad que se produce por hipermutación somática • Participa directamente en la respuesta inmune neutralizando antígenos y activando complemento y a la células portadoras de receptor para IgG (FcgR) • Tiene 4 isotipos con afinidad variable para C1q (IgG3>IgG1>IgG2>IgG4) . que se produce por cambio de isotipo (IgM a IgG).

leche y calostro • En suero se encuentra la forma monomérica.Inmunoglobulina A • Es el isotipo predominante en las secreciones mucosas. antibacteriana y contra parásitos. aglutinación de microbios y el bloqueo de receptores microbianos para moléculas celulares de superficie . • La actividad de la IgA no depende de moléculas inflamatorias: inhibición de la adhesión uniéndose a adhesinas microbianas. y la forma secretoria consiste en dímeros y trímeros que están asociados por una cadena J (join) y presentan el componente secretor que sintetizan las células del epitelio mucoso • Tiene dos isotipos A1 (80%) y A2 • La forma secretoria participa en la inmunidad antiviral.

IgA: Transitosis .

.Inmunoglobulina E • Se asocia con reacciones de hipersensibilidad y alergia. basófilos células de Langerhans y eosinófilos. participa en la inmunidad contra parásitos • Se unen a los receptores de alta afinidad FceRI que se expresa sobre los mastocitos.

Funciones de los Anticuerpos Isotip o IgG Funciones Específicas Opsonización de antígenos para fagocitosis por macrófagos y neutrófilos Activación de la vía clásica del complemento Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células NK o macrófagos Inmunidad neonatal: transferencia de anticuerpos a través de la placenta y el intestino Inhibición por retroalimentación de la activación de los linfocitos B Activación de la vía clásica del complemento Receptor antigénico de linfocitos B vírgenes Inmunidad mucosa: secreción de IgA en la luz de los tractos digestivo y respiratorio Inmunidad Neonatal: transferencia de IgA materna a través de la leche materna IgM IgA IgE Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos relacionada con eosinófilos Desgranulación de mastocitos (reacciones de hipersensibilidad inmediata) Receptor antigénico de células B vírgenes IgD .

Conformacionales. • Epítope o determinante antigénica: – Lineares. Neoantígenos • Polivalencia o multivalencia .Antígenos • Antígeno: cualquier sustancia que puede unirse de forma específica a un anticuerpo o receptor de célula T. Aquellos antígenos que generan una respuesta inmunitaria se denominan inmunógenos.

arsonato de benceno.Antígenos • Epítope o determinante antigénica: la porción del antígeno que es capaz de inducir una respuesta inmune • Haptenos. trinitrofenilo. se denominan así a los grupos funcionales pequeños conformados por una sola determinante (ej. oligopéptidos) • Por sus determinantes – Lineares – Conformacionales (discontinuas) – Neoantígenos • Polivalencia o multivalencia • Paratopo: la parte de las regiones hipervariables que entra en contacto con el antígeno .

Tipos de Epítopes .

Determinantes Conformacionales .

Determinante Lineal .

Principales Tipos de Antígenos • Carbohidratos (polivalentes) – Glicoproteinas de superficie celular • Lípidos • Ácidos nucleicos – Cuando se asocian a proteínas • Proteínas (multivalentes) – Casi todas son inmunogénicas. – Tienen varias epítopes (multideterminantes) .

Estructura Antigénica .

Características de los Antígenos Tamaño Dosis Ruta Composición Forma Similitud con proteínas propias Grandes Intermedia Pequeños (<2500MW) Alta o Baja Subcutánea > Intraperitoneal > endovenoso o intragástrica Compleja Particulada Denaturalizada Simple Soluble Nativa Diferencias múltiples Pocas diferencias Liberación lenta Liberación rápida Adyuvantes Interacción con MHC Bacterianos Eficiente No bacterianos No eficiente .

Citoquinas .

.Definición • Son proteínas de bajo peso molecular que son producidas y liberadas por deferentes tipos de células del organismo. ejercen su acción a través de receptores específicos. como respuesta a un estímulo de activación.

.Propiedades • Su secreción es breve y autolimitada • Sus acciones con frecuencia son pleiotrópicas y redundantes • Influencian la producción la acción de otras citoquinas • Sus acciones pueden ser locales y sistémicas • Ejercen su acción al unirse a receptores específicos sobre las células blanco • Señales externas regulan la expresión de receptores de citoquinas y la respuesta celular a estas • La respuesta celular mayormente consiste en cambios de expresión genética en las células blanco resultando en la expresión de nuevas funciones y algunas veces la proliferación de las células blanco.

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leucocitos y otras células . regulan el crecimiento de los LT y participan en las fases de la respuesta dependientes de los linfocitos T • Estimuladores de la hematopoyesis – Se producen en la médula ósea por células estromales.Categorías Funcionales • Mediadores y reguladores de la respuesta innata – Los productos virales y bacterianos activan a los macrófagos y productos de los linfocitos T • Mediadores y reguladores de la respuesta adaptativa – Son producidas mayormente por los linfocitos T.

Receptores de Citoquinas
• • • • • Receptores de citoquina tipo I Receptores de citoquina tipo II Receptores de la familia inmunoglobulina Receptores TNF Receptores a-hélice de transmembrana

Inmunidad Innata
Citocina TNFa Célula Origen Macrófagos Linfocito Th1, NK Mastocitos Hepatocitos Leucocitos Fibroblastos, otras células Célula Diana Fagocitos Célula endotelial Linfocitos T, B y NK Múltiples Múltiples Función Inflamación local Activación del endotelio/linfocitos Inducción de fiebre Activación de fase aguda Inducción de MHC-I Activación de presentación antigénica Activación de linfocitos NK Inhibición de la replicación viral Formación de granuloma Eliminación de micobacterias por los macrófagos Inducción de MHC I y II

IFNa IFNb

IFNg

Linfocitos Th1, NK, CTL

Macrófagos, CTL

TNF: Acciones
• Célula endotelial: expresión de moléculas de adhesión (selectinas y ligandos de integrina leucocitaria) • Estimula a la célula endotelial y macrófagos para la secreción de quimioquinas • Activa la capacidad microbicida de los neutrófilos y macrófagos

TNF: Acciones • Hipotálamo: induce fiebre (pirógeno endógeno). shock) • Trombosis intravascular. por incremento de la síntesis de prostaglandinas • Hepatocitos: producción de proteínas de fase aguda (amiloide sérico A y fibrinógeno) • Secreción sostenida. disminuye la contractilidad del miocardio y relaja la musculatura lisa vascular (↓PA. por sobre uso muscular y caída de la producción hepática . desgaste celular de las células musculares y tejido graso (caquexia) • A concentraciones altas 10-7M. inhibe la expresión de trombomodulina • A concentraciones altas. por pérdida de la capacidad anticoagulante del endotelio. provoca caídas de la concentración de glucosa.

Interferon Tipo I • Inhibe la replicación viral. interfiriendo con la transcripción del RNA viral • Incrementa la expresión de las moléculas HLA de clase I • Favorece el desarrollo de los linfocitos TH1 favoreciendo la expresión de receptores para la IL-12 • Inhibe la proliferación de diversos grupos celulares aparentemente por acción de las enzimas que bloquean la replicación viral .

Inmunidad Innata Citocina IL 1a IL1b IL6 Célula Origen Macrófagos Cél epiteliales Linfocitos Th2 Macrófagos Macrófagos Neutrófilos Células Dendríticas Linfocitos CTL Leucocitos Cel epitelial Célula Diana Linfocitos T Macrófagos Hipotálamo Linfocitos T Linfocitos B Hepatocitos Linfocitos T. NK Función Inducción de fiebre Activación de linfocitos T Activación de macrófagos Activación de células T Activación de células B Activación de fase aguda Diferenciación de linfocitos Th1 Activación de linfocitos NK y CTL Inducción de IFNg Quimioatrayente Inducción del receptor de IL-2 Inducción del HLA-DR IL12 IL16 Linfocitos Th Monocitos CD4+ Eosinófilos CD4+ .

Interleuquina 12 • Estimula la producción de IFN-g por la NK y el linfocito T • Estimula la diferenciación del CD4+ virgen a TH1 efector productor de IFN-g • Amplifica las funciones citolíticas de la la célula NK activada y del linfocito T CD8+ citolítico (CTL) .

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crecimiento. NK Monocitos Linfocitos T Linfocitos B Macrófagos Eosinófilos Linfocitos B Función Activación y crecimiento de linfocitos T. y/o diferenciación de linfocitos B. eosinófilos y precursores hematopoyéticos Formación de granuloma Eliminación de micobacterias por los macrófagos Inducción de MHC I y II IL-5 IFNg Linfocitos Th1. B. CTL Macrófagos. NK. B.Inmunidad Adaptativa Citocina IL-2 IL-4 Célula Origen Linfocitos Th1 Linfocitos Th2 Mastocitos Linfocitos Th2 Célula Diana Linfocitos T. NK y macrófagos Activación y diferenciación de células B. cambio a isotipo IgE Actividad antitumoral Activación. CTL .

Inmunidad Adaptativa Citocina IL-10 Célula Origen Linfocitos Th2 Macrófagos Célula Diana Linfocito B Linfocito NK Macrófago Función Inhibición de macrófagos y de la producción de citocinas de células T Activación y diferenciación de linfocitos B Proliferación y diferenciación de células B Inhibición de macrófagos Inducción proliferación de linfocitos B Inhibición secreción de Ig Activación y crecimiento de T. NK Monocitos . B. y macrófagos Proliferación de mastocitos IL-13 Linfocitos Th2 Linfocito B Monocitomacrófago Linfocito B IL-14 Linfocitos T IL-15 Monocitos Fibroblastos. B. NK. otras Linfocitos T.

Inmunidad Adaptativa Citocina IL-17 Célula Origen Linfocitos Th Célula Diana Linfocito T Fibroblastos Macrófagos Linfocito Th1 Macrófago Función Inducción de IL-6. IL-8 y adhesión (ICAM-1) Proliferación de linfocitos T Inhibición de la activación de linfocitos T y macrófagos Inducción de la síntesis de moléculas de adhesión Inflamación Activación Citolisis TGFb Linfocitos Th2 Macrófagos TNFb Linfocitos Th1 Linfocitos B Linfocitos NK Macrófago Endotelio .

Interleuquina 2 • Es el factor de crecimiento para los linfocitos T después del reconocimiento antigénico • Promueve la proliferación y diferenciación de las NK y amplifica su función (célula LAK) • Participa en el término de la respuesta inmune estimulando la diferenciación de células T reguladoras y potenciando la muerte por apoptosis al activar las vías Fas .

Interleuquina 4 • Es la principal interleuquina para inducir el cambio de isotipo a IgE en el linfocito B • Estimula la diferenciación TH2 del LT virgen funciona como factor de crecimiento autocrino para los TH2 diferenciados • Antagoniza los efectos del IFN-g para la activación del macrófago .

Interferón gamma • Activa a los macrófagos para la eliminación de los gérmenes fagocitados • Estimula la expresión HLA clase I y clase II. y de coestimuladores sobre las CPA • Promueve la diferenciación TH1 e inhibe la proliferación TH2 • Sobre el linfocito B promueve el cambio de isotipo a IgG. inhibe la producción de IgE dependiente de IL-4 • Activa neutrófilos y estimula la actividad citolítica de la NK .