Prof. univ. dr.

Daniela Adriana Ion Disciplina Fiziopatologie II

HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA

O tulburare fiziopatologică apărută la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluido-coagulant induce stări de hipo/hipercoagulabilitate, cu posibilitatea apariției manifestărilor clinice de hemoragie / tromboză.

Hemostaza fiziologică
Hemostaza fiziologică reprezintă un mecanism de apărare locală, declanşat de apariţia unei leziuni vasculare, cu rol în oprirea sângerării la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil (trombus). Fibrinoliza fiziologică

Fibrinoliza fiziologică reprezintă procesul de liză a dopului de fibrină care permite reluarea circulaţiei sanguine, după repararea leziunii vasculare.

agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate .Hemostaza fiziologică .Timp vasculo-plachetar (hemostază primară) . 1. aderarea plachetară la colagen subendotelial expus 3.Timp plasmatic / coagulare (hemostază secundară) Hemostaza primară Hemostaza primară realizează condiţiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin şi de caracteristicile vasului) necesare formării unui dop plachetar care opreşte temporar sângerarea. modificările hemodinamice și reologice locale 2.

.Hipersplenismul 4.Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein) .ereditare .Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler) .CID (coagulare intravasculară diseminată) .ereditare . Boala von Willebrand .Tulburări ale hemostazei primare 1. Purpura hormonală etc.dobândite .cauze centrale .Trombopatiile medicamentoase 3.ereditare . Trombocitopenii .Trombocitemiile .cauze periferice – PTI (purpura trombocitopenică idiopatică) .Trombastenia Glanzmann .dobândite – intoxicații etc.Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier) .dobândite . 2.boala Fanconi – aplazia medulară congenitală .Purpura senilă.Trombopatiile din insuficienţa renală cronică . Vasculopatii . Trombopatii .Trombopatiile din boli autoimune .

Vasodilataţia colateralelor.Hemostaza primară Modificările hemodinamice locale . vasele interesate sunt normale din punct de vedere structural şi funcţional.). adrenalină etc. . este inițiată prin reflex local de axon și este menţinută în timp sub efectul mediatorilor eliberaţi din trombocitele activate (serotonină.Vasoconstricţia activă a vasului lezat este declanşată de factorul mecanic (inductorul leziunii). Aceste modificări au loc doar în condiţiile în care. efect al eliberării locale de histamină. tromboxan A2. anterior momentului apariţiei leziunii parietale. . prostaciclină etc.

. GPIb-IX. FvW suferă modificări conformaţionale ce induc apariţia afinităţii pentru receptorii trombocitari (este favorizată recunoaşterea FvW de către GPIb). După legarea de colagen.  Aderarea se face prin punţi între membrana trombocitară şi fibrele de colagen.de receptori colagenici specifici. . Punțile sunt formate din Factorul von Willebrand (FvW) care se leagă: .de receptori trombocitari specifici.Hemostaza primară Aderarea plachetară  Aderarea plachetară este un proces pasiv ce constă în ataşarea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelială a peretelui vascular.

Aderarea plachetară .

. Prin activarea FXI.Hemostaza primară Aderarea trombocitară GPIX (receptor trombocitar pentru FXI plasmatic) nu participă la fenomenul de aderare.activează factorii plasmatici XI.are rol în activarea metabolică plachetară. prin stimularea receptorilor membranari de tip PAR (receptori activaţi de proteaze). VIII. este declanşată și coagularea pe calea extrinsecă (CE). Trombina rezultată: . este declanşată coagularea pe calea intrinsecă (CI). V. respectiv PAR-1 şi PAR-4. . În paralel cu aderarea plachetară.

ADP-ul (eliberat din celulele endoteliale lezate) . . .activarea MLCK (miozinkinaza lanţurilor uşoare).activarea fosfolipazei C (PLC).tromboxanul A2 (TxA2) eliberat din trombocite activate Fixarea trombinei la PAR determină efecte controlate prin semnale transmembranare.trombina (rezultat al activării coagulării pe CE) .Hemostaza primară Activarea și agregarea trombocitară Inductorii fenomenelor de activare şi agregare plachetară .activarea fosfolipazei A2 (PLA2). Proteina G se activează şi exercită efecte: . .

Hemostaza primară Activarea și agregarea trombocitară .

sunt activate enzimele plachetare: . se formează tromboxan A2. Astfel. pe calea ciclooxigenazei şi apoi sub acţiunea tromboxan-sintetazei.fosfolipaza C (PLC).Hemostaza primară Activarea trombocitară Fixarea FvW la GP-Ib/IX determină modificări conformaţionale ale acesteia care stimulează proteine-semnal intracitoplasmatice. .fosfolipaza A2 (PLA2). PLA2 . Din acid arahidonic. activată mediază sinteza acidului arahidonic (din fosfolipide membranare trombocitare).

.DAG activează PKC care: .activează (prin fosforilare) receptorii (GPIIb-IIIa) implicaţi în agregare (segmentul intracito-plasmatic al acestui tip de receptori se află în contact cu PKC). . .fosforilează MLC şi stimulează filamente de actină. cu formare de inozitol-trifosfat (IP3) şi diacil-glicerol (DAG).Hemostaza primară Activarea trombocitară TxA2 mobilizează Ca din depozite intraplachetare și activează proteinkinaza C (PKC). . PLC activează cascada fosfatidilinozitolilor.IP3 determină mobilizare de Ca din granule dense intracitoplasmatice.

vet.edu 14 .ahdc.cornell.

cornell.vet.edu .ahdc.

.

b) emiterea de pseudopode. cu efecte: a) eliberarea de mediatori cu rol în hemostaza primară și secundară (factor plachetar .Hemostaza primară Consecintele activării trombocitare Creşterea concentraţiei Ca intracitoplasmatic activează trombostenina (proteină contractilă). .FP 3). Activarea PKC determină activarea receptorilor trombocitari specifici (GPIIb/IIIa) implicaţi în agregare.

Hemostaza primară Agregarea plachetară a trombocitelor aderate  Stabilirea de legături multiple şi punctiforme între trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen  Legăturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocite aderate şi activate) şi al moleculelor de fibrinogen.  Proces activ (energia trombocitelor aderate) provine din activarea .

 . fosforilată în segmentul intracitoplasmatic de către PKCsrc (sarcoma cells).Hemostaza primară Receptorii specifici agregării plachetare GPIIb/IIIa reprezintă receptorul specific agregării.  GP IIb. suferă modificări conformaţionale care se transmit GPIIIa. Astfel. se formează punţi de fibrinogen între pseudopode vecine. exprimat pe membrana plachetară sub formă de heterodimer. GP IIIa de la nivelul unui pseudopod devine aptă să fixeze un capăt al unei molecule de fibrinogen circulant.

cu efecte: . deci. aptă să fixeze proteine plasmatice (factori ai coagulării) electropozitive.fosforilarea unor proteine membranare explică exprimarea pe suprafaţa plachetară de fosfolipide electronegative (fosfatidilcolina.fosforilarea PLC determină activarea suplimentară a cascadei fosfatidil-inozitolilor. .fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al PAR induce internalizarea şi distrugerea intralizozomală a acestora. membrana plachetară devine intens electronegativă. cu inhibarea procesului de aderare plachetară. prin translocarea acestora. . fosfatidilserina). .Hemostaza primară Agregarea plachetară PKCsrc intensifică fosforilările.

www.com .com pharmacologycorner.integrilin.

2000 .Aderarea și agregarea plachetară Sursa: The Lancet vol 335 Aprile 29.

declanșată prin activarea factorului plasmatic XI. la contactul cu GPIX (receptorul plachetar).Hemostaza primară Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate Inductorul procesului de metamorfoză vâscoasă este trombina. Trombina se formează pe ambele căi ale coagulării:   pe calea extrinsecă. . activată de tromboplastina tisulară (FIII este eliberat din celule endoteliale lezate). pe calea intrinsecă.

Hemostaza primară Efectele trombinei  Trombina se fixează pe receptorul trombocitar specific (GPV) şi exercită următoarele efecte: . . . cu apariţia de punţi insolubile (mai rezistente) între trombocitele agregate.transformă fibrinogenul în fibrină.creşte permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na → efect osmotic → hiperhidratare celulară prin care se desfiinţează spaţiile dintre pseudopode → dopul plachetar devine mai hemostatic.

.Hemostaza primară Efectele trombinei  Dopul plachetar rezultat în urma evenimentelor hemostazei primare opreşte sângerarea doar cât timp durează fenomenul de vasoconstricţie.  Ancorarea dopului plachetar este consolidată odată cu apariţia reţelei de fibrină rezultată din procesul de coagulare (hemostaza secundară).

RETEAUA DE FIBRINA .

cu sistarea procesului de aderare plachetară). aderarea plachetară stimulează agregarea. .etapa de declanşare (activarea cascadei inozitolfosfaţilor şi activarea MLCK). ca rezultat al hemostazei primare. cu efecte care persistă si după epuizarea mecanismelor hemostazei primare).Hemostaza primară În cursul derulării fenomenelor hemostazei primare.etapa finală (activarea PKCsrc. . Formarea dopului plachetar alb.etapa de desfăşurare (formarea TxA2. iar agregarea plachetară induce inhibarea aderării. . parcurge 3 etape : .

.

Tulburări ale hemostazei primare  Afecțiuni congenitale sau dobândite ale țesutului vascular (vasculopatii)  Afecțiuni congenitale sau dobândite care determină scăderea numărului de trombocite (trombocitopenii)  Afecțiuni congenitale sau dobândite care determină alterarea funcțiilor trombocitare (trombopatii)  Afecțiuni care induc tulburări ale factorilor coagulării implicați în hemostaza primară (boala von Willebrand) .

în funcție de severitatea afectării hemostazei primare. . hematurie. precum și hemoragii spontane: . hemoptizie. echimoze). . metroragie (mucoasă urogenitală).Tulburări ale hemostazei primare Din punct de vedere clinic. melenă (mucoasă gastrointestinală).cutanate (peteșii. epistaxis.mucoase: gingivoragii. purpură. pacientul poate prezenta tendință la hemoragii abundente sau prelungite după traumatisme. hematemeză.

Purpura senilă .Purpura hormonală etc. .Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler) etc.Vasculopatii  Vasculopatii dobândite .Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein) .  Vasculopatii ereditare .

 Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante .dureri abdominale. se manifestă prin: .dureri articulare.PURPURA ANAFILACTICĂ  Apare mai frecvent la copii sau tineri.insuficienţe de organ. .CIC (hipersensibilitate tip III) .purpură. . reumatism articular acut)  Clinic.febră. . . în contextul unor infecţii cu streptococ beta-hemolitic (angină.

exblog.jp .PURPURA ANAFILACTICĂ Desuruhexe.

 CIC au dimensiuni mici și pot extravaza prin joncțiunile inter- endoteliale de la nivelul peretelui capilar în care există condiţii hemodinamice particulare: vase cu bifurcații sau curburi (flux nelaminar). în condiţiile unui exces de antigen. . regim de filtrare (renal) etc.PURPURA ANAFILACTICĂ  CIC sunt formate din Ag streptococic și Anticorpi tip IgG.

.

Formarea anafilatoxinelor (C3a.degranularea mastocitelor situate perivascular.creșterea permeabilității vasculare.PURPURA ANAFILACTICĂ Depozitarea CIC în spaţiul perivascular activează cascada complementului.vasodilataţie). C5a) determină: . cu eliberare de histamină (rol în apariția edemului prin: . . cu aparitia unei reacţii inflamatorii. .

PURPURA ANAFILACTICĂ sistemanervoso.com .

PURPURA ANAFILACTICĂ
- stimularea chemotactismului, cu atragerea în focar și activarea celulelor proinflamatorii.
Celule proinflamatorii activate eliberează enzime proteolitice şi

radicali liberi de oxigen, cu efect distructiv: - asupra endoteliilor, cu apariţia leziunilor hemoragice (purpură); - asupra celulelor parenchimatoase (pot apărea necroze care explică insuficienţele de organ).

PURPURA ANAFILACTICĂ
În caz de evoluţie severă, o inflamaţie importantă la nivel

glomerular poate determina insuficiență renală acută.
Pot apărea microtrombi plachetari, în condiţiile unor leziuni

endoteliale întinse.
realizează obstrucţii, până la apariţia de micronecroze ce pot explica instalarea insuficienţei de organ.
Microtrombii

PURPURA SENILĂ
Purpura senilă

Procesele degenerative cu caracter generalizat afectează şi structura colagenică a peretelui vascular, cu posibilitatea apariţiei sindromului purpuric.

a tunicii musculare şi conjunctive la nivelul anumitor zone din peretele vascular . cu transmitere autozomal dominantă  Vasele mici prezintă leziuni segmentare.  Absenţa fibrelor de colagen.TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ boala Rendu-Osler  Defect de angiogeneză a vaselor mici. cu caracter generalizat (mai ales a venulelor).

. formaţi aproape exclusiv din endoteliu şi prezintă mici ectazii (dilataţii) care se rup uşor. explicată prin lipsa fibrelor musculare netede.  Hemostaza primară este afectată prin: .lipsa vasoconstricției reflexe.defect de aderare trombocitară. explicat prin lipsa colagenului vascular. . la cele mai mici eforturi (tuse).TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ boala Rendu-Osler  Pereţii vasculari sunt subţiri.

. cu pliuri cutanate mari. .manifestări hemoragice de grave datorate anomaliilor structurale ale vaselor (ale vaselor de calibru mare).Danlos Sindrom cu transmitere autosomal dominantă. caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen.hipermobilitate articulară. din punct de vedere cantitativ sau calitativ Din punct de vedere clinic se caracterizează prin: . .SINDROMUL Ehlers .hiperelasticitate tegumentară. prin hiperlaxitate ligamentară.

com .geneticpeople.Danlos www.SINDROMUL Ehlers .

anevrisme aortice (hemoragii de gravitate extremă). tipul 4 şi tipul 6 evoluează cu vasculopatie. cu hemoragii intestinale peritonite.  Tipul 4 . şi .SINDROMUL Ehlers Danlos Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos.rupturi intestinale. . Clinic: .deficit major în sinteza colagenului de tip III care intră în structura peretelui arcului aortic şi a peretelui intestinal.

Din punct de vedere clinic. enzimă cu rol în formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru FvW.absenţa congenitală a lizilhidroxilazei. . La acești pacienți. apare un defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen. tipul 6 este caracterizat prin hemoragii musculare.SINDROMUL Ehlers Danlos  Tipul 6 .

TROMBOPATII  Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcţional. . .deficite ale granulaţiilor plachetare . . GPIIb-IIIa). ADP)  Numărul de trombocite din sângele periferic este variabil (normal.deficite ale căilor de activare metabolică implicate în reacţia de eliberare plachetară (PLA2.sindromul plăcuţelor cenuşii. cu absenţa granulelor α (conţin FvW. ciclooxigenază. GPIIb-IIIa) şi a granulelor β (conţin Ca.deficite ale receptorilor (GPIb-IX. . tromboxan-sintetază). scăzut sau crescut).

Trombastenia Glanzman  Trombopatii dobândite -Trombopatiile din insuficienţa renală cronică .Trombopatiile medicamentoase .Trombopatiile din boli autoimune .Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul BernardSoulier) .TROMBOPATII Trombopatii ereditare .Trombocitemiile .

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD .forma homozigotă .  Clinic. trombostenină.hemoragii moderate sau lipsa manifestărilor clinice.hemoragii severe.SOULIER  Afecțiune cu transmitere autozomal recesivă  Deficit de GP Ib.forma heterozigotă . situate central în celulă. GP IX. GP V  Trombocitele au dimensiuni mai mari (aspect “limfocitoid”) şi granulaţii (dense şi clare) foarte bine dezvoltate. gravitatea bolii diferă: . . .

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD .SOULIER  Deficitul de GP-Ib determină defectul major de aderare plachetară.  Deficitul de GP-IX determină tulburarea procesului de coagulare. .  Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific pentru trombină) determină alterarea metamorfozei vâscoase.

cu afectarea formării complexului receptorial GPIb-IX.SOULIER Deficitul de GP-Ib (receptor trombocitar specific pentru FvW) determină defectul de aderare plachetară care poate fi explicat prin: .deficit de glicoziltransferază.deficit de sinteză a lanţului β al GP-Ib. .defecte ale domeniului extramembranar al lanţului α al GP-Ib (scăderea conţinutului de leucină) care explică deficitul de legare cu FvW. .TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD . . cu afectarea glicozilării lanţurilor GPIb-IX şi a exprimării acestui complex receptorial pe suprafaţa membranei trombocitare.

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD .SOULIER Deficitul de trombostenină (actomiozină plachetară sau factorul plachetar 7) determină defectul de agregare plachetară explicat prin: .deficitul reacţiei de eliberare a mediatorilor trombocitari. . .deficitul fenomenului de emitere a pseudopodelor.

. cu scăderea fosforilărilor diverselor substrate plachetare Deficitul de sinteză a GP IIb/IIIa duce la tulburarea agregării plachetare. cu tulburarea proceselor energodependente (reacţia de eliberare. . emiterea de pseudopode. piruvatkinaza) explică scăderea producţiei de ATP.deficite enzimatice:  deficitele enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (gliceraldehid-3fosfatdehidrogenaza.TROMBOPATII EREDITARE TROMBASTENIA GLANZMANN Afecţiune cu transmitere autozomal recesivă în care există anomalii funcţionale trombocitare: .deficit de GP IIb/IIIa (receptor trombocitar pentru fibrinogen). .  deficit de PTKsrc (sarcoma cells). retracţia cheagului).deficit de trombostenină (actomiozină plachetară) .

. în condiţii normale.  Acumularea de acid guanidino-succinic și uree care. datorită reducerii filtratului glomerular.TROMBOPATII DOBÂNDITE INSUFICIENTA RENALA CRONICA  Insuficienţa renală cronică (IRC) se caracterizează prin prezenţa în circulaţia sanguină a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism. sunt eliminaţi prin urină afectează funcția trombocitară (ex: fenomenul de agregare).

TROMBOPATII DOBÂNDITE TROMBOCITEMIILE  Creşterea numărului de trombocite în sângele periferic. . izolată sau asociată cu proliferarea seriei granulocitară sau eritroblastică). în sindroamele mieloproliferative (afecţiuni caracterizate prin proliferarea malignă a seriei megakariocitare. • Numarul de trombocite din sângele periferic poate ajunge la peste 1 milion/mm3. • Trombocite anormale din punct de vedere funcţional explică manifestările hemoragice.

TROMBOPATII DOBÂNDITE BOLI AUTOIMUNE  Afecţiuni cu patogenie autoimună: .lupus eritematos sistemic (LES) .sclerodermie etc.  Apar în circulaţie diverse tipuri de autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari şi pot afecta funcţia acestora (trombopatie). .dermatomiozită .

 Aspirina afectează agregarea plachetară.  Aspirina inhibă eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP. .  Administrarea aspirinei determină scăderea producţiei de prostaglandine şi tromboxan A2.TROMBOPATII DOBÂNDITE TROMBOPATII MEDICAMENTOASE  Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei. epinefrină. tromboxanA2).

com .www. pharmacologycorner.

.TROMBOCITOPENII  Sindroame caracterizate prin scăderea numărului de trombocite în sângele periferic. în raport cu durata vasoconstricţiei (un număr redus de trombocite aderă insuficient şi formează un dop incomplet hemostatic). sub limita inferioară a normalului N: 150 000 – 450 000/mm3  Manifestările hemoragice apar în condiţiile trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3).  În trombocitopenii severe are loc o întârziere a evenimentelor hemostazei primare.

tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN .MECANISME FIZIOPATOLOGICE TROMBOCITOPENIE 1.scăderea numărului de celule stem pluripotente (CSP) .durata de viaţă a trombocitelor este normală. Trombocitopenii de cauză centrală -↓producţia de megatrombocite la nivelul măduvei osoase hematoformatoare. proliferare şi maturare.precursorii megakariocitari intramedulari prezintă tulburări de diferenţiere. . . Mecanisme fiziopatologice: .afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular hemato formator (mieloftizia) .

distrugerea de trombocite prin mecanisme imunologice (purpura trombocitopenică idiopatică (PTI) .) .durata de viaţă a trombocitelor circulante este.consumul crescut de trombocite în sângele periferic. .producţia de megatrombocite este normală/intensificată. în coagularea intravasculară diseminată (CID) .TROMBOCITOPENII MECANISME FIZIOPATOLOGICE 2. mieloproliferativă etc.↑ sechestrării intrasplenice (HTP. Trombocitopenii de cauze periferice . de regulă. scăzută) Mecanisme fiziopatologice: . splenomegalie limfoproliferativă.

renale. sangerări și complicații infecțioase)  Malformații grave (cardiace. nanism hipofizar. hipogonadism etc.  Defect . scheletice).Boala Fanconi # Scăderea numărului de CSP (anemia aplastică) 1.TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA ANEMIA APLASTICA . Anemia aplastică congenitală (Boala Fanconi) genetic al CSP de la nivelul măduvei osoase hematoformatoare  Afectarea hematopoiezei pe toate liniile celulare → pancitopenie (cu anemie.  Pacienții au durata de viață scurtă.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA ANEMIA APLASTICA .Anemia aplastică dobândită - 2. Anemia aplastică dobândită * Anemia aplastică autoimună  Mecanismele imunologice pot fi declanşate de prezenţa (exprimarea) pe membrana celulelor stem pluripotente (CSP) a unor structuri antigenice care declanşează răspunsuri imune autoreactive (sinteză de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic. .

deficitul de vitamina B12 şi/sau acid folic (cofactori cu rol în sinteza de ADN) Deficitul asociat de vitamina B12 şi acid folic determină scăderea sintezei de ADN. cu gastrită atrofică). cu afectare celulară generalizată: . . .atrofie a epiteliilor (ex: digestiv. . leucopenie.anemie megaloblastică. trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul ţesutului medular hematoformator). cu semne neurologice.demielinizări.TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA # Tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN a.

inflamaţii ale mucoasei intestinale .sarcină .distrugerea mucoasei gastrice (neoplasme gastrice) .alcoolismul cronic .tulburări de absorbţie datorate deficitului de factor intrinsec .tulburări de utilizare (exacerbarea florei intestinale care consumă vitamina B12) * Cauze ale deficitului de acid folic .TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA * Cauze ale deficitului de vitamină B12 .gastrectomii .anemie megaloblastică (existenţa Ac anti-factor intrinsec) .

Administrate în doze mari. . tratamentul cu citostatice . citostaticele determină scăderea sintezei de ADN.TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA b. timp îndelungat.Citostaticele acţionează ca nucleotizi “falşi” (analogi) şi afectează capacitatea de proliferare a CSP.Analogii fac parte din structura unor secvenţe de ADN și nu sunt recunoscuţi de ADN-polimerază. . .

invadarea măduvei (şi a splinei) cu monocite / macrofage în boala Gaucher (tezaurismoze) .invadarea măduvei cu celule neoplazice în leucemii acute sau cronice.TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA # Afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular hematoformator (mieloftizia) • înlocuirea ţesutului medular cu alte tipuri de ţesuturi . limfoame.invadarea măduvei în tuberculoză (forma miliară) . metastaze .

auto Ac se leagă la nivelul glicoproteinelor membranare (GP Ib/IX.TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ  Trombocitopenie < 50. GP IIb/IIIa.auto Ac . GP V).antitrombocitari circulanți care determină distrugerea prematură a trombocitelor . .000/mm3 cu număr normal/crescut de megacariocite în măduva osoasă  Patogenie: .

activarea complementului. rujeolă.TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ 1. Mecanism patogen • Există asemănare (mimetism molecular) între Ag virale si componente ale membranei trombocitare. . gripă etc. Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani). cu remisiune spontană în 2 luni.000/mm3). raport fete/baieti: 1/1. cu generare de autoanticorpi care opsonizează Tb. .fagocitoză intrasplenică. în perioada de convalescență a unei viroze (rubeolă.). cu formarea MAC. ca un puseu de trombocitopenie severă (sub 20. • Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin: . varicelă. parotidită epidemică. mononucleoză infecţioasă.

sângerări mucoase . risc vital) . peteșii.durata de viață a trombocitelor mult scăzută (ore) . . eosinofilie .splenomegalie (rar) .timpul de sângerare prelungit.TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ Clinic și paraclinic: .medulograma: număr normal/crescut de megakariocite (majoritatea imature) .hemoragie intracraniană (complicație severă.anemie (efect al sângerărilor). limfocitoză.purpură.nivel plasmatic crescut de IgG .trombocitopenie severă .

raport femei/bărbați: 3/1.TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ 2. Forma cronică (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani).  Incidență 30% la pacienții cu SIDA  Debut gradat cu manifestări clinice mai putin severe dar cu tendință la remisiune spontană mai scăzută .

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ Mecanismul patogen este incomplet elucidat: . .în contextul bolilor autoimune.modificări ale receptorilor trombocitari (structuri non-self) . .Tb opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice .Tb nedistruse sunt hipofuncționale (receptori blocați de Ac) .Ac antitrombocitari (IgG) se leagă la nivelul GPIIb-IIIa şi GPIb–IX. purpura poate fi explicată prin scăderea toleranţei imune (nu există modificări prealabile ale receptorilor trombocitari).

procent scăzut de megakariocite (reactivitate de tip încrucişat a Ac antitrombocitari cu megakariocitele.megatrombocite pe frotiul de sânge periferic (semn indirect pentru creşterea producţiei medulare de megakariocite.timpul de sângerare prelungit . uneori.medulograma: procent crescut de megakariocite. efect ce explică trombocitopoieza ineficientă. . secundară distrugerii premature a trombocitelor în sângele periferic) .anemie feriprivă (prin sângerarea cronică) sau anemie hemolitică autoimună (sindromul Evans) .trombocitopenie marcată (uneori < 30 000/mm3) .TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ Paraclinic .durata de viaţă a trombocitelor redusă .

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTALĂ (HTP) Ciroza hepatică decompensată.dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei roșii → scade rata de transformare a megatrombocitelor în trombocite. . . cu HTP și modificări la nivelul splinei: . cu scăderea efluxului de trombocite din splină și stază sanguină→ hipoxie intrasplenică→ tulburări funcționale splenice.↑ presiunii hidrostatice în venele intrasplenice.  Splenomegalia şi hipersplenismul au ca efect şi sechestrarea leucocitelor şi eritrocitelor (pancitopenie).

durata de viață a Tb e normală. • In trombocitopenii prin mecanism imun. TBC) – hiperplazia reactivă a țesutului limfoid . durata de viața a trombocitelor și timpul de tranzit intracirculator sunt scăzute.Neoplazii ale țesutului limfoid (limfoame) .TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI Infiltrarea splinei – sechestrare crescută a Tb .Tezaurismoze (boala Gaucher) • In trombocitopenii prin creșterea sechestrării intrasplenice.Boli infecțioase (malarie. .

.

DEFICIT DE FACTOR XIII COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE (DOBÂNDITE) .FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE • FACTORII DE COAGULARE • REACTIILE DE COAGULARE • CASCADA COAGULARII • FUNCTIILE TROMBINEI • INHIBITORII PROCESULUI DE COAGULARE • FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA • FIBRINOLIZA PATOLOGICA • COAGULOPATIILE COAGULOPATII EREDITARE .BOALA VON WILLEBRAND .AFIBRINOGENEMIA .HEMOFILIA .

FVIII etc.HEMOSTAZA SECUNDARĂ  In vitro. activarea CE duce la activarea FXI. Rezultatul final al coagulării este transformarea fibrinogenului in fibrină. Se constată că un defect al unei căi nu este compensat prin funcţionarea normală a celeilalte (exemplu: hemofilia A). procesul de coagulare se desfăşoară simultan cu hemostaza primară. . deci. FIX.  In vivo. la suprafaţa trombocitelor agregate şi presupune coagularea. cele două căi nu au ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se finalizează cu formarea fibrinei.). Există 2 cai de activare a mecanismului coagulării: extrinsecă si intrinsecă. căile coagulării nu funcţionează simultan.  Coagularea se desfasoară pe principiul cascadei. sinereza şi retracţia cheagului.

Factorii coagularii Factorul coagularii Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VII Factor VIII Sinonim Fibrinogen Protrombina Factor tisular. WB Saunders 1997 . KGMM (HMWK) Guyton 5th edition. tromboplastina tisulara Calciu Proaccelerina. Factor Stuart-Prower Factor antihemofilic C Factor Hageman Factor XIII Prekalikreina Kininogen cu greutate moleculara mare Factor stabilizator al fibrinei (FSF) Factor Fletcher Factor Fitzgerald. proconvertina Factor antihemofilic A Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Factor antihemofilic B (Factor Christmas) Factor Stuart. Ac-globulina Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA).

Factori de coagulare GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE Factori vitamina K-dependenti FACTORII DE COAGULARE II VII IX X V VIII XI XII Prekalicreina Kininogen Fibrinogen XIII Cofactori Activatori ai sistemului de contact Fibrino-formatori .

Reacțiile coagulării Activarea sistemului de contact – cale intrinseca calea extrinseca – calea factorului tisular Colagen subendotelial Membrana celualra .

“Cascada” coagulării .

antiplasmina Plasmina (faza fluida) Fibrinogen Fibrina (solubila) Fibrina Produsi de degradare ai fibrinei Fibrinopeptide A si B COAGULAREA FIBRINOLIZA .fibrinoliza Calea intrinseca activarea la contact Calea extrinseca eliberare de factor tisular XII XI XIIa XIa Ca2+ Fosfolipide III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide (suprafata fibrinei) VIIa Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen (faza fluida) IX X VIII Ca2+ t-PA / u-PA Protrombina (Factor II) Factor IIa (trombina) Plasmina XIII XIIIa (insolubila) (suprafata fibrinei) α .Echilibrul coagulare .

FV. 3. 4. FXIII. 2. Trombina stimulează agregarea și secreția plachetară. Trombina activează FI. lantul gamma restant polimerizează si formează fibrina solubilă. Trombina inițiază fenomenul de metamorfoză vâscoasă.Functiile trombinei 1. Trombina clivează lanțurile alfa si beta din structura fibrinogenului. .

Proteina C activată inactivează consecutiv (proteoliză limitată) cofactorii plasmatici V şi VIII. .VIII - Proteina C activata coagulării.  Proteina C este transformată în enzimă activă de către trombină. proteină C şi proteină S. cu excepţia FVII. după fixarea trombinei la nivelul trombomodulinei (proteină endotelială). Viteza de formare a complexelor este crescută sub efectul heparinei şi al moleculelor cu acţiune heparin-like de pe suprafaţa celulelor endoteliale.  Funcţia inhibitoare a proteinei C este amplificată de proteina S. determină apariţia stărilor de hipercoagulabilitate (stări pretrombotice).Inhibitorii procesului de coagulare  Antitrombina formează complexe cu toţi factorii V. Scăderea nivelului de antitrombină. sau existenţa unor structuri disfuncţionale ale acestora.

cu orbire temporară monoculară (amauroză “fugace”). temporar/permanent .atac ischemic tranzitor (AIT.în circulaţia coronariană (infarct miocardic acut prin trombi formaţi la locul ruperii plăcilor de aterom de la nivelul coronarelor). cu sindrom de ischemie.Trombus hemostatic/Trombi patologici Trombusul hemostatic (răspuns fiziologic la o leziune vasculară) diferă de trombii patologici (proces de coagulare apărut “în locul nepotrivit” sau “la momentul nepotrivit”). cu disfuncţii neurologice tranzitorii).  Trombii formaţi în vene (din venele membrelor inferioare se pot desprinde extremitățile friabile ale acestor trombi care determină embolii pulmonare)  Trombii formaţi în artere (pot fi dislocaţi de la nivelul peretelui arterial şi produc embolii la distanţă. AIT sau AVC . . . .în circulaţia cerebrală şi retiniană.accidente vasculare cerebrale (AVC).

Fibrinoliza fiziologică Definitie: proces de liză a dopului de fibrină care permite reluarea circulaţiei sanguine. Activitatea sistemul fibrinolitic este reglată de factori activatori şi factori inhibitori. . după repararea leziunii vasculare Principala reacţie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) în plasmină (enzimă activă).

2. inactivează FI. FVIII. Plasmina: 1. degradează polimerul de fibrină în fragmente cu GM mică (PDF) care sunt îndepărtate din circulație prin sistemul monocito-macrofagic. FII. .Fibrinoliza patologică  Fibrinoliza patologică este declanşată în condiţiile: nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si  Fibrinoliza patologică se caracterizează prin prezenţa plasminei libere în circulaţie. FV. FIX.

antiplasmina Plasmina (faza fluida) Fibrinogen Fibrina (solubila) Fibrina Produsi de degradare ai fibrinei Fibrinopeptide A si B COAGULAREA FIBRINOLIZA .fibrinoliza Calea intrinseca activarea la contact Calea extrinseca eliberare de factor tisular XII XI XIIa XIa Ca2+ Fosfolipide III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide (suprafata fibrinei) VIIa Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen (faza fluida) IX X VIII Ca2+ t-PA / u-PA Protrombina (Factor II) Factor IIa (trombina) Plasmina XIII XIIIa (insolubila) (suprafata fibrinei) α .Echilibrul coagulare .

Fibrinoliza .

COAGULOPATIILE .

sau în urma lezării peretelui vascular.  Coagulopatiile se caracterizează prin apariţia sângerărilor “în doi timpi”: .a doua sângerare apare când vasoconstricţia încetează. spontană sau post-traumatică. este dislocat odată cu reluarea fluxului sanguin. se opreşte după un timp (în condiţiile în care hemostaza primară funcţionează normal).prima sângerare.Coagulopatii  Manifestări hemoragice care apar spontan. dopul plachetar. insuficient ancorat la peretele vascular (în lipsa reţelei de fibrină). . . sunt mai abundente şi durează mai mult decât în condiţii normale.

anomalii gonozomiale.anomalii autosomale 2. ale cz.hipovitaminoza K . B) .insuficienţa hepatică . X (hemofilia A. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulării .CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR 1. coagulopatii prin defecte dobândite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulării .coagularea intravasculară diseminată (CID) .

COAGULOPATII .

datorită existenţei unui mecanism de control genetic unidirecţionat: FvW (monomerii) inhibă supresorul genei care comandă sinteza FVIII. indirect. deci.  Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite şi megakariocite după codul unei gene care aparţine cz 12. FvW stimulează. .factor von Willebrand  Factorul VIII este sintetizat de hepatocite şi celule endoteliale după codul unei gene care aparţine cz X. deficitul de sinteză a FVIII poate avea două cauze: 1. sinteza FVIII. anomaliile cz X care determină scăderea sintezei FVIII (hemofilia A). secundar. 2.Relatia factor VIII . a FVIII (boala von Willebrand).  Sinteza celor doi factori este echivalentă dpdv cantitativ. anomaliile cz 12 care determină scăderea sintezei FvW şi. Astfel.

). deleţie. .HEMOFILIA A  Hemofilia A este o boala genetică rară. Există o toleranţă relativ mare la deficitul de FVIII pentru că acesta este un cofactor care nu participă direct la reacţiile enzimatice pe care însă le favorizează (FVIII fixează FIX).  Manifestările clinice de tip hemoragic apar doar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea normală.  Există un deficit genetic de sinteză a FVIII. prin anomalii ale cz. mutaţii etc. este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza secundară). sinteza FvW fiind normală. X (inversie intragenică.

suficientă însă pentru activarea FX. cu apariţia unei cantităţi reduse de trombină şi de fibrină. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular şi poate fi uşor mobilizat odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei). se formează cantităţi foarte mici de FIXa. La valori ale concentraţiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normală.  Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantităţi insuficiente de protrombinază care scindează o cantitate mică de protrombină.HEMOFILIA A  Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redusă a FIX. deci la o activare redusă a FIX. . insuficiente pentru activarea FX.

boala se poate manifesta doar dacă tatăl este hemofilic. în care c% plasmatică a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normală.  Forma severă de hemofilie A. rar). astfel încât.HEMOFILIA A  Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X şi se manifestă la bărbaţi. Manifestările hemoragice spontane lipsesc. Pot apărea sângerări prelungite şi mai abundente după extracţii dentare. . gena de pe cz X este de obicei normală. accidente etc. iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. La femei. operaţii diverse.  Forma uşoară de hemofilie A se caracterizează printr-o c% plasmatică a FVIII peste 5% din valoarea normală. se caracterizează prin sângerări spontane apărute încă de la naştere (din cordonul ombilical).

manifestări clinice  Hemartrozele repetate (gonartroză) → ankiloza (artropatia hemofilică)  Hematoamele subcutanate  Hemoragiile intramusculare  Hemoragiile orofaringiene  Hemoragiile la nivelul SNC .HEMOFILIA .

deficitul FXII poate duce la inhibarea fibrinolizei) . astfel încât.ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII  HEMOFILIA B (Boala Christmas) Deficitul factorului plasmatic IX  HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) Deficitul factorului plasmatic XI  HEMOFILIA HAGEMAN Deficitul factorului plasmatic XII Boală genetică transmisă autosomal. foarte rară. fără manifestări hemoragice Deficitul de FXII poate predispune la apariţia de tromboze (FXII activează plasminogenul.

PARAHEMOFILII  Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)  Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)  Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower) .

însoţită. pot apărea hemoragii spontane. hemoragiile apar după intervenții chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane).  FvW se sintetizează în celule endoteliale şi megakariocitare sub formă de monomeri care se asamblează şi formează multimeri (forma activă a FvW.  La pacienții cu forme ușoare de boală von Willebrand. sau nu. de afectarea sintezei FVIII. .  La pacienții cu forme grave. rol în aderarea plachetară).BOALA VON WILLEBRAND  Afecțiune genetică datorată anomaliilor cromozomului 12 care determină afectarea cantitativă sau calitativă a FvW.

. . .BOALA VON WILLEBRAND Testele de laborator pot arăta: .scăderea concentraţiei plasmatice a FvW.timpul de sângerare prelungit.scăderea activităţii factorului VIII (timp Howel crescut.timpul Quick normal. . .lipsa agregării plachetare la ristocetină. APTT crescut).

.↓ c% plasmatice a monomerilor de FvW determină incapacitatea plachetelor de aderare la fibrele de colagen (afectarea hemostazei primare). Scad moderat concentraţia plasmatică de FVIII si de FvW (este forma cea mai frecventă) . acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii (formele medii).TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND Tipul 1: deficitul cantitativ parţial de FvW (mecanism genetic supresor). clinic. precum şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor hemostazei primare (sângerări mucoase şi tegumentare).↓ c% plasmatice a FVIII determină reducerea capacității de formare a reţelei de fibrină (afectarea hemostazei secundare). .

. se tulbură secvenţa normală de aderare (ataşare) plachetară la colagenul vascular (FvW se leagă mai întâi de trombocit și nu se mai poate lega. de receptorii colagenici) Agregare intravasculară a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie Manifestarile hemoragice se datorează afectării hemostazei primare. Hemostaza secundară nu prezintă modificări. cu celălalt capăt. în general.TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND Tipul 2: nivel plasmatic. normal al unui FvW disfuncţional (prin anormalii conformaţionale). cu afinitate crescută pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib).

↓ c% plasmatice a FVIII determină incapacitatea formării rețelei de fibrină (afectarea hemostazei secundare). Clinic: hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (mucoase și tegumentare) și hemoragii asemănătoare celor din hemofilii . Absenţa monomerilor FvW din circulaţie determină supresia genelor care comandă sinteza FVIII (situate pe cz X). cu deficit global de sinteză a FVIII și următoarele consecințe: 1. datorită deleţiei genelor de la nivelul braţului scurt al cz. 12 care comandă sinteza FvW. 2. apare un deficit absolut de sinteză a FvW.TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FvW (deficitul global de sinteză a FVIII si FvW. ↓ c% plasmatice a FvW determină incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei primare). forma severă a bolii).

precum şi hemartroze. hemoragii tegumentare şi mucoase.  afectarea hemostazei II (nu se formează reţeaua de fibrină). hemartrozele nu sunt însoţite de anchiloze datorită lipsei reţelei de fibrină. !!!! De obicei.  Clinic: hemoragii care pot apărea încă de la naştere (la secţionarea cordonului ombilical).AFIBRINOGENEMIA  Boală genetică transmisă autosomal recesiv  Lipsa fibrinogenului plasmatic determină hemoragii explicate prin:  afectarea hemostazei I (plachetele aderă dar nu agregă). .

 Există medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina şi care.vindecarea plăgilor. FXIII stabilizează dopul de fibrină (rol în formarea legăturilor între lanţurile gamma adiacente). prin blocarea activităţii enzimatice a acestuia.infertilitate la bărbaţi. Aceste manifestări sugerează că FXIII este implicat şi în alte procese: . Clinic: hemoragii încă din perioada neonatală. . pot mima un deficit de factor XIII.spermatogeneza.implantarea placentei etc. . .vindecare întârziată a plăgilor.avorturi spontane etc.DEFICIT DE FACTOR XIII  Deficitul de FXIII sau factor stabilizator al fibrinei (FSF) este o boală ereditară foarte rară. astfel. . precum şi alte tulburări: . .

hipovitaminoza K.COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Coagulopatiile prin deficite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulării sunt afecțiuni dobândite si pot apărea în situaţii patologice diverse: .coagularea intravasculară diseminată (CID). . .tulburarea sintezei (sau activării) hepatice a factorilor coagulării . .consumul exagerat al factorilor coagulării .insuficienţa hepatică.

. ca sursă de vitamina K2.aportul exogen (alimente vegetale). Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K . . ca sursă de vitamina K1.aportul endogen (flora bacteriană din intestinul subţire şi colon).  Deficitul de vitamină K se manifestă clinic prin sângerări la nivelul tegumentului (echimoze) şi hemoragii la nivelul plăgilor.VITAMINA K-  Vitamină liposolubilă cu rol important în hemostază  Sursele de vitamină K sunt: .

transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sângelui din vena portă. precum și în prezenţa lipazelor pancreatice. în prezenţa sărurilor biliare. . După absorbţie.COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K CIRCUITUL VITAMINEI K Absorbţia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subţire (dependentă de integritatea morfologică şi funcţională a intestinului).

Legatura vitamina K – factori de coagulare .

sub acţiunea carboxilazepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari. .COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K UTILIZAREA VITAMINEI K # La nivelul ficatului. # O mică parte din vitamina K este depozitată hepatic. cea mai mare parte a vit. K este transformată (la nivelul microsomilor hepatocitari) Forma naftochinonică (forma inactiva) epoxidul de vitamina K (forma activă).

Factorii vitamina K – dependenţi conţin spre capătul NH2-terminal secvenţa poliglutamat.COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K ROLUL VITAMINEI K Vitamina K este cofactor în carboxilarea enzimatică a FII. Vitamina K activează carboxilaza hepatică-vitamina K-dependentă care inseră o grupare carboxil (COOH) suplimentară în poziţia gamma a fiecărui rest de acid glutamic. X (factori care necesită ioni de calciu şi vitamina K pentru a avea activitate biologică). . IX. VII. IX. VII. X activitate proteazică: ionii Ca fixează factorii de coagulare la nivelul suprafeţelor fosfolipidice încărcate electronegativ). Resturile gammacarboxiglutamice conferă electronegativitate extremităţii NH2terminale (la acest nivel se ataşează ionii de calciu care induc factorilor II. cu un conţinut bogat în resturi de acid glutamic (secvenţa de activare).

afecţiuni hepatice cronice (ciroza hepatică. colestaza. . deficit de lipaze) Hipovitaminoza K prin tulburări de transport (HTP) Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare .forme supra-acute de hepatită virală acută. antibioterapie) Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinală (sindrom de malabsorbitie. mai frecvent ciroza biliară primitivă).la copilul mic . .COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K Mecanismele hipovitaminozei K Hipovitaminoza K prin tulburări de aport .la adult (regim alimentar carential.

aport exogen scăzut (laptele matern conţine cantitate mică de vit. prin secreţia lactată). K).  nou-născuţi care primesc. .rezerve hepatice minime de vitamina K. .COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K prin tulburări de aport a) la copilul mic (boala hemoragică a nou-născutului) Nou-născutul are: . Profilaxia: administrarea de vit. . antibiotice.  nou-născuţi din mame epileptice (barbituricele administrate mamei ajung prin circulaţia fetală şi prin secreţia lactată la făt determinând creşterea clearance-ului hepatic al vitaminei K). K la mamă (înainte de travaliu) şi la toţi nounăscuţii.aport endogen scăzut (flora intestinală absentă sau foarte redusă). Riscul de boală hemoragică apare în special la:  nou-născuţi prematuri. direct sau indirect (de la mamă.

administrare orală de antibiotice cu spectru larg ce determină distrugerea florei bacteriene intestinale.COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K prin tulburări de aport b) la adult Hipovitaminoza K prin tulburări de aport la adult apare prin: . . .regim alimentar carenţial (malnutriţie.stricturi esofagiene (pacienţi alimentaţi parenteral sau prin sonde). . alimentaţie săracă în vegetale).

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbție intestinală a) sindroamele de malabsorbţie . b) colestaza . . . c) deficit de lipaze la pacienţi cu forme grave de pancreatită cronică (insuficienţă pancreatică).litiaza coledociană.ciroza biliară primitivă (colestază intrahepatică) etc.rezecţii intestinale etc.leziuni întinse de tip inflamator sau distructiv la nivelul mucoasei intestinale. cancerul ampulei Vater. .cancerul de cap de pancreas. .sindroame diareice grave (la pacienţi cu intoleranţe alimentare). .

Acest efect de diluţie a vitaminei K (scăderea concentraţiei sanguine) este însoţit şi de alte efecte: . ocolind ficatul. . . direct în circulaţia sistemică. din circulaţia portă.vitamina K rămâne inactivă (nu trece prin ficat). deschiderea şunturilor porto-cave face ca sângele să treacă. în cantitate mică/unitatea de timp.COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K prin tulburări de transport În hipertensiunea portală (HTP) din ciroza hepatică (CH). rezultatul fiind scăderea rezervelor hepatice.vitamina K ajunge la ficat cu întârziere (prin artera hepatică).

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare
Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare hepatică a vitaminei K poate apărea în: a) afecţiuni hepatice cronice (CH), cu distrugeri parenchimatoase hepatice; b) formele supra-acute de hepatită virală, cu insuficienţă hepatică. Datorită leziunilor hepatocitare, forma inactivă a vitaminei K (forma naftochinonică) nu trece în forma activă (epoxidul de vitamina K). Citoliza hepatică duce la scăderea rezervelor hepatice de vitamină K. Metabolismul vitaminei K poate fi afectat şi iatrogen, prin tratament cu anticoagulante orale (dicumarinice, warfarina).

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA

 Sindrom

clinico-biologic caracterizat prin reducerea numărului de hepatocite active (citoliză hepatică), precum și leziuni ultrastructurale în hepatocitele restante. ciroza hepatică se datorează modificărilor 1. hemostazei primare (tulburări trombocitare) 2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID) 3. fibrinolizei (hiperfibrinoliză primară)

 Tulburările echilibrului fluidocoagulant apărute în IH din

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA
Cauzele afectării echilibrului fluido-coagulant în boli hepatice: - trombocitopenia (prin splenomegalie şi hipersplenism, efecte ale HTP); - deficitul de vitamina K prin - deficit de activare şi depozitare a vitaminei K; - deficit de absorbţie a vitaminei K în colestază; - anomalii ale γ-carboxilării proteinelor complexului protrombinic (FII, VII, IX, X), independente de vitamina K; - scăderea sintezei factorilor de coagulare; - sinteză hepatică scăzută de inhibitori ai coagulării (antitrombina III) ce poate induce apariţia stărilor de hipercoagulabilitate; - sinteza hepatică scăzută de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau a CID etc.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA Manifestări hemoragice în ciroza hepatică 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate şi de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice - varicele esofagiene apărute la pacienţi cu HTP - gastrita şi ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare. activarea fibrinolizei patologice.COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA (IH) Coagulopatia din IH se caracterizează prin scăderea c% plasmatice a factorilor de coagulare în mod gradat. 2. creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare. 3. corespunzător fazelor evolutive și apare prin: 1. .

a) factorii de coagulare cu T1/2 scăzut (rezerva functională a ficatului este redusă) b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functională a ficatului este mai mare) În IH. . pe măsură ce masa parenchimului hepatic scade. în IH şi consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut. De asemenea. primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 scăzut.COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA În condiţii normale. sinteza hepatică a factorilor de coagulare variază în funcţie de timpul de înjumătăţire (T1/2) al acestora.

in forme severe se alungeste si mai mult. In forme de debut ale IH. Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare În ciroza hepatică. primul deficit de sinteză apărut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 scăzut).COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 1. Scăderea sintezei hepatice a FVII arată debutul coagulopatiei (debutul scăderii capacităţii de sinteză proteică a ficatului) şi este evidenţiată paraclinic de alungirea timpului Quick. . timpul Quick este moderat alungit.

. scăderea întoarcerii venoase (scăderea presarcinii. centralizarea circulaţiei. Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare  Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut în IH datorită decompensării vasculare ce caracterizează ciroza hepatică.COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 2. activarea coagulării). trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică (prin şunturile porto-cave) determină leziuni endoteliale care activează coagularea. scăderea DC.  Decompensarea vasculară (remanierile structurale intrahepatice induc reducerea patului vascular hepatic–hipertensiunie portală) determină următoarele tulburări fiziopatologice: 1. hipoxie. leziuni endoteliale. 2.

. rezultând PDF cu efect inhibitor asupra trombinei. cantităţile crescute de plasmină circulantă agravează coagulopatia (plasmina lizează FI. Activarea fibrinolizei patologice Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice în IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului în plasmină .plasmina acţionează asupra fibrinei. FII. FV.scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina).scade sinteza de antitrombină III (rol inhibitor asupra trombinei) b) Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei . FVIII) .scade metabolizarea hepatică a activatorilor fibrinolizei .COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 3.

în teritorii vasculare întinse. determinat de activarea coagulării la nivelul microcirculatiei.  În CID apare un dezechilibru între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaţiei.COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID  CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic. datorită existenţei unor leziuni endoteliale întinse (cu 2 efecte) . uneori de mare gravitate.

reducerea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor. activarea CID pe cale intrinsecă și extrinsecă 2.COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID Leziunile endoteliale au 2 efecte: 1. stimularea coagulării. Mecanisme ce conferă endoteliilor proprietăţi anticoagulante sunt: a) antitrombina III. . b) fibrinoliza. c) prostaglandine cu efect antiagregant.

. Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici: .Septicemii (eliberare cantități ↑ de endotoxine). .pot avea gravități diferite (minime/severe).sunt prezente în teritorii microvasculare intinse.Stari de șoc (acidoza metabolică gravă).COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID Stimularea coagulării în CID * Activarea CID pe cale intrinsecă Leziuni endoteliale întinse apar în situații patologice de gravitate mare: . .Boli infecțioase grave (apariția CIC). .

. aderarea. FXI. Hipoxie locală gravă → ↓ metabolism energetic celular → ↓ productie ATP → ↓ capacitate celulară de a mentine polaritatea N a membranelor endoteliale → endotelii electronegative pe suprafețe mari → fixare factori de contact ai coagularii pe calea intrinsecă (FXII. agregarea si eliberarea plachetară. HMWK.COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID Stimularea coagulării în CID Leziunile endoteliale MINIME Celule endoteliale normale structural prezintă tulburări funcționale. activând mai multi factori de contact ai coagulării. PK) SEVERE Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus.

tumori.accidente obstetricale.intervenţii chirurgicale pe organe cu conținut bogat în FIII (plămân. placentă). . .alte situaţii patologice care presupun eliberarea în cantităţi mari a FIII.ţesut traumatizat / necrozat. . .COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID Stimularea coagulării în CID * Activarea CID pe cale extrinsecă Activarea CID pe CE are loc datorită eliberării în circulație a FIII (tromboplastina tisulară): . . . creier.hemoliză.

FIII produs de celulele endoteliale este expus pe membrane și realizează legături cu FVII. activând CE. În condiții patologice: Eliberarea masivă de FIII induce un dezechilibru intre activatorii și inhibitorii CE. .COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID Stimularea coagulării în CID În condiții fiziologice: .CE este controlată prin inhibitori (inhibitorul proteic al factorului tisular). .

c) scăderea capacităţii de sinteză a inhibitorului proteic al factorului tisular la nivelul endoteliilor. b) eliberarea din endotelii a unor cantităţi mari de FIII sub acţiunea citokinelor existente în focare inflamatorii parenchimatoase. .COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID Stimularea coagulării în CID Cauze ale dezechilibrului între activatorii coagulării pe calea extrinsecă şi inhibitorii acesteia: a) eliberarea din ţesuturi distruse a unor cantităţi mari de factor tisular activator (FIII).

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID 2. În condiții patologice (distrugere membrană endotelială) acesta se eliberează. Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor Mecanisme ce conferă endoteliilor proprietăți anticoagulante: 1. Fibrinoliza este realizată. cu favorizarea agregării plachetare → apar trombi în microcirculație. lezarea acestor celule→↓ sintezei de prostaciclină. 3. de activatorul tisular al plasminogenului. în special. ATIII se fixează prin proteoglicani la suprafata endotelială și reprezintă cofactor pentru trombină. 2. . Prostaglandine cu efect antiagregant: celulele endoteliale sintetizează PG I2 (prostaciclina). cu intensificarea fibrinolizei.

Hemoragiile sunt explicate prin: .COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBÂNDITE CID Fiziopatologie şi manifestări clinice în CID .Apariţia în microcirculaţie a microtrombilor explică hipoxia şi zonele de necroză în parenchimul organelor (insuficienţe multiple organice). .activarea exagerată a coagulării (induce formare de microtrombi si coagulopatie de consum). . .activarea fibrinolizei (hiperfibrinoliză secundară). .anemia hemolitică microangiopatică apare datorită distrugerii eritrocitelor la trecerea acestora prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrină (distrugere de eritrocite prin efect mecanic). .trombocitopenie (prin consum crescut). .stare de şoc datorită eliberării de bradikinină (rezultat al activării excesive a coagulării). cu efect vasodilatator.

Factor V Activare plachetară .Fibrinogen Distrugere de: .HIPERFIBRINOLIZA Fibrinoliza primitivă Distrucţii tisulare CID +/-fibrinoliza secundară Leziuni celule endoteliale Activatori ai plasminogenului Factor tisular Activarea coagulării Plasminogen Formare trombină (Factor IIa) Plasmină Consum de: .Factor V .Factor VIII D dimerii .Fibrinogen .Factor VIII Tromboze Consum trombocite PDF HEMORAGII Fibrinoliza F II a D dimerii PDF / N .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful