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EICOSANÓIDES

• Características
– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais; – Compostos potentes – desencadeiam ampla respostas fisiológicas; – Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades); – Comparados a hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos; – São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfalinoléico); – São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.

Eicosanoides

Aspirin + Ibuprofen block enzyme

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fosfatidiletanolamina e PIP2) Fosfolipídio de Membrana . Ácido Linoléico origina Ácido Araquidônico é armazenado como (principalmente fosfatidilcolina.Precursores dos Eicosanóides O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides.

Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio Fosfolipase A2  ácido araquidônico Fosfatidilcolina PLA2 Ácido Araquidônico + Lisofosfocolina .

o Lipases Ácido Araquidônico PIP2 IP3 .5 di-fosfato (PIP2)  DAG e IP3 DAG  lipases  ácido araquidônico.Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio DAG Fosfolipase C  fosfatidilinositol 4.

Aspirin acetila a enzima Inibe a enzima por inibição competitiva .

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular Fosfolipase A2 5-Lipoxigenase 5-HPETE LTA-sintase Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) PGG2 5-HETE peroxidase Prostaciclinasintase PGI2 PGH2 LTA4 LTC4-sintase LTA-hidrolase Tromboxano sintase Isomerases LTC4 LTD4 LTF4 LTE4 LTB4 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 .

Síntese de Prostaglandinas. Prostaciclinas e Tromboxanas A nomenclatura das prostaglandinas PGF1a Tipo de anel (família) Posição de OH em C9 Número de ligações duplas na cadeia linear (série) .

.Síntese de Prostaglandinas. Prostaciclinas e Tromboxanas Moléculas Precursoras O ácido eicosatrienóico. originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral). derivado do ácido linoléico (18:2w-6).

O ácido araquidônico. outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6). . originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).

derivado do ácido a-linolênico (18:3w-3). originará os compostos da série 3 (aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral).O ácido eicosapentanóico. .

• Encontrada na mucosa gástrica. . endotélio vascular e. rins. gerada em resposta à inflamação.A enzima cicloxigenase (COX)  membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear Isoformas: COX-1 ou PGS-1: • Forma constitutiva. plaquetas. monócitos. COX-2 ou PGS-2: • Forma induzida. endotélio. • Presente  macrófagos. músculo liso. epitélio e neurônios.

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular PROSTANOIDES Estímulo fisiológico Estímulo inflamatório COX-1 (constitutiva) Macrófagos Plaquetas Endotélio Estômago Rim COX-2 (induzida) Mastócitos Endotélio PGE2 PGD2 TXA2 PGI2 PGE2 PGI2 INFLAMAÇÃO .

Origem celular Fosfolipídeos da membrana celular Fosfolipase A2 Cicloxigenase (COX) Ácido araquidônico peroxidase PGG 2 ProstaciclinaPGI2 sintase PGH2 Tromboxano sintase Isomerases TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 .

Formação das Prostaglandinas da Série 2 Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico .

A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH). devido à ação de hidroperoxidase da COX .

.Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas Endotélio vascular Coração Rim Baço Endotélio vascular Coração Rim Baço Coração A PGH2 originará outras prostaglandinas da série 2 ou a prostaciclina PGI2 pela ação de sintases específicas. dependendo do tipo de célula ou tecido.

. OBS.: A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica.Síntese de Tromboxanas Tromboxana sintase está presente nas plaquetas e pulmão.

Origem celular Fosfolipídeos da membrana celular Fosfolipase A2 5-Lipoxigenase 5-HPETE LTA4 Ácido araquidônico 5-HETE LTA-sintase LTC4-sintase LTA-hidrolase LTC4 LTD4 LTF4 LTE4 LTB4 .

células glomerulares) • 15-lipoxigenase: reticulócitos. Isoformas da Lipoxigenase • 5-lipoxigenase: basófilos. musculatura lisa vascular. leucócitos polimorfonucleares. linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal . e qualquer órgão que responde à inflamação.Síntese de Leucotrienos A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. pâncreas. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol. macrófagos. eosinófilos. • 12-lipoxigenase: plaqueta.

Síntese de Leucotrienos. HETEs e Lipoxinas A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5-lipoxigenase .

O leucotrieno LTC4 dará origem aos leucotrienos LTD4 e LTE4 .

Leucotrienos • Estimulação da contração da musculatura lisa. • Indução da resposta inflamatória. • Indução da resposta inflamatória. Tromboxanas • Estimulação da contração da musculatura lisa. • Estimulo da contração da musculatura lisa. • Indução da agregação plaquetária. • Indução da resposta alérgica. .Principais Funções dos Eicosanóides Prostaglandinas • Controle da pressão arterial. • Inibição da agregação plaquetária.

– Usada para induzir o trabalho de parto. – Vasodilatação. – Diminui a formação de AMPc – Mobiliza o cálcio intracelular – Promove agregação plaquetária – Vasoconstricção – Contração do Músculo Liso Prostaglandinas (PGE2) – Produzida pela maioria dos tecidos. especialmente o rim. . – Relaxamento da musculatura lisa.Tromboxanas A2 (TXA2) – Produzido primariamente pela Plaqueta.

Prostaciclina – Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos – Inibe a agregação plaquetária. – Estimula as contrações uterinas – Vasoconstricção – Contração do Músculo Liso – Importante papel – hormônio luteolítico Prostaglandinas (PGI2) .Prostaglandina F2α (PGF2α) – Produzida pela maioria dos tecidos. – Vasodilatação. – Aumenta a formação de AMPc. .

Leucotrieno B4 (LTB4) – Liberação das enzimas lisossômicas. – Tecidos do coração e do pulmão. – Mastócitos. – Plaquetas. – Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares. .Leucotrieno A4 (LTA4) –Produzido: – Leucócitos. – Adesão dos Leucócitos.

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E4 ] LTB4. D4. LT [ C4. E4 ] PGI2. PG [ E1. E2. HETE .AÇÕES INFLAMATÓRIAS DOS EICOSANOIDES AÇÃO METABÓLITO Vasoconstricção Vasodilatação TXA2. D2 ]  Permeabilidade vascular Quimiotaxia LT [ C4. D4.

Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS Fosfolipídeos da membrana celular INIBIÇÃO DA COX Inativação irreversível FLA2 _ COX AINES Ácido araquidônico PGG2 Prostaciclinasintase peroxidase Inibição competitiva reversível Inibição não competitiva reversível rápida PGI2 PGH2 Tromboxano sintase Isomerases TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 .

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANTIPIRÉTICO EFEITO ANTIPIRÉTICO Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo Infecção AINES _ Macrófagos COX IL-1 IL-6 TNF IFN-a IL-8 Endotélio Hipotálamo PGEs  ponto de ajuste da temperatura corporal .

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO Histamina Leucotrienos Bradicinina Complemento COX + PGs _ AINES Vasodilatação Permeabilidade vascular .

náuseas e vômitos Diarréia/constipação Doença ulcerativa (usuários crônicos) Erosões e petéquias Distúrbios gastrointestinais Hemorragia grave/perfurações Razões Efeito irritante direto sobre a mucosa Efeito farmacológico .EFEITOS INDESEJADOS COMUNS EFEITOS COLATERAIS Gastrointestinais Dispepsia.

EFEITOS COLATERAIS Reações cutâneas Erupções leves Urticária Reações de fotossensibilidade Efeitos renais adversos Insuficiência renal aguda Nefropatia analgésica Nefrite crônica Necrose papilar renal .

• Anti-inflamatórios não – esteróidais impedem a síntese de PGG2 e PGH2. Impede a formação de coágulo .• Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível). porém não afetam a síntese de Leucotrienos. • Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides. • AAS – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2).