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CURSO PATOLOGIA GENERAL (PATOLOGIA I

)
Texto Robbins y Cotran Patología Estructural y Funcional Edición en español publicada el 2009

GRUPOS DE PRACTICA
Lunes de 1 a 3 y miércoles de 1 a 3 Lunes de 3 a 5 y miércoles de 3 a 5 Lunes de 5 a 7 y miércoles de 5 a 7 Martes de 1 a 3 y jueves de 1 a 3 Martes de 3 a 5 y jueves de 3 a 5 Martes de 5 a 7 y jueves de 5 a 7 Viernes de 11 a 3 Viernes de 3 a 7

EVALUACIONES TEORICAS
• PRIMERA FASE: • - CAPITULOS: LESION CELULAR E INFLAMACION Y REPARACION, SABADO 23 DE MARZO (2:30 PM) • - CAPITULOS: INMUNOPATOLOGIA Y NEOPLASIAS, SABADO 13 DE ABRIL (2:30 PM)

INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGIA
• DEFINICION • SUBDIVISIONES: - Patología general - Patología especial (Patología sistémica)

INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGIA
• CIENCIAS AFINES • NIVELES DE ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD: Molecular – Subcelular – Celular – Tejidos – Organos

ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICO
- Etiología o causa  Intrínseca o genética  Adquirida - Patogenia  Secuencia de acontecimientos en células y tejidos que suceden por exposición al agente etiológico

Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas .Cambios morfológicos  Alteraciones estructurales y bioquímicas en células o tejidos consecuencia del proceso patológico .ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICO .

TEORIA CELULAR DE LA ENFERMEDAD • Enunciada por Rudolf Virchow (padre de la Patología Moderna) en el siglo XIX • Todos los proceso patológicos se inician con alteraciones celulares • Las células en forma colectiva dan lugar a lesión de un tejido y a lesión de un órgano .

ADAPTACIONES CELULARES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACION Respuestas celulares frente estímulos que no causan lesión .

MECANISMOS DE ADAPTACION CELULAR • Inducción de la síntesis de proteínas diferentes a las normales • Inducción de la síntesis de proteínas normales pero que usualmente no son sintetizadas por un tipo específico de célula • Disminución de la síntesis proteica • Aumento de la degradación proteica • Proliferación celular .

RESPUESTA CELULAR AL STRESS Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS .

HIPERPLASIA Aumento en el número de células de un órgano o tejido Solo sucede en tejidos capaces de experimentar mitosis .

Glándula mamaria – Utero gestante 2) Compensadora: para reemplazo de células perdidas por muerte o resección Ejemplo: Regeneración del hígado tras hepatectomía parcial .HIPERPLASIA FISIOLOGICA 1) Hormonal Ejemplos: .

Hiperplasia de la epidermis por infección viral (Papillomavirus humano) .HIPERPLASIA PATOLOGICA • Exceso de estímulo hormonal o de factores de crecimiento • Terreno fértil sobre el que se puede insertar una neoplasia Ejemplos: .Hiperplasia endometrial (exceso de estrógenos) .

MECANISMOS DE HIPERPLASIA Aumento de la producción de factores de crecimiento y sus receptores Los receptores activados estimulan alguna vía de señalización intracelular Producción de factores de transcripción de genes que estimulan la proliferación celular .

• Las células que proliferan pueden ser:  Diferenciadas  Células madre (células stem) PLASTICIDAD DE LAS CELULAS STEM DE LA MEDULA OSEA .

HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA (PROLIFERACION DEL EPITELIO Y ESTROMA PROSTATICOS POR ACCION DE LA DIHIDROTESTOSTERONA) .

SIMILAR A LO NORMAL).HIPERPLASIA GLANDULAR Y ESTROMAL DE LA PROSTATA (MICROSCOPIA. PERO EL PESO Y EL TAMAÑO DE LA GLANDULA ESTAN AUMENTADOS .

HIPERTROFIA Aumento en el tamaño de las células y aumento de su capacidad funcional Sucede en células que han perdido la capacidad de proliferación (músculo estriado esquelético y cardiaco). pero también puede suceder en células que pueden proliferar (músculo liso uterino durante el embarazo) .

CAUSAS DE HIPERTROFIA • Aumento de la demanda funcional • Estimulación hormonal excesiva .

HIPERTROFIA FISIOLOGICA Causada por aumento de la demanda funcional Ejemplos:  Físico-culturistas  Embarazo (combinación de hipertrofia e hiperplasia)  Lactancia (combinación de hipertrofia e hiperplasia) .

HIPERTROFIA PATOLOGICA Ejemplos:  Hipertrofia del músculo del ventrículo izquierdo por hipertensión arterial sistémica  Hipertrofia del músculo del ventrículo derecho por hipertensión arterial pulmonar .

MECANISMOS DE HIPERTROFIA Aumento de la demanda funcional Estimulación de vías de señalización intracelular Inducción de genes que estimulan la síntesis de proteínas intracelulares .

RELACIONES ENTRE LAS CELULAS MIOCARDICAS NORMALES. ADAPTADAS (HIPERTROFIADAS). REVERSIBLEMENTE LESIONADAS. Y MUERTAS (NECROSIS ISQUEMICA) .

UTERO GRAVIDO VS UTERO NORMAL MUSCULO LISO NORMAL VS MUSCULO LISO HIPERTROFICO .

HIPERTROFIA DE VENTRICULO IZQUIERDO .

MECANISMOS DE HIPERTROFIA • Desencadenante mecánico: La distensión • Desencadenantes tróficos: Factores de crecimiento y agentes vasoactivos .

reemplaza a la cadena pesada de la alfa miosina que tiene mayor actividad ATPasa) • Otro gen embrionario inducido: alfa actina esquelética .MECANISMOS DE HIPERTROFIA • Se inducen genes embrionarios (la cadena pesada de la beta miosina.

en el adulto se produce solo en la aurícula.MECANISMOS DE HIPERTROFIA • Aumenta la síntesis de la cadena ligera de la miosina y de la alfa actina cardiaca • En el embrión se produce Factor Natriurético Auricular en aurícula y ventrículo. en la hipertrofia se reproduce lo encontrado en el embrión .

CAMBIO EN LA EXPRESION DE GENES SELECCIONADOS Y PROTEINAS DURANTE LA HIPERTROFIA DE MIOCARDIO .

ATROFIA
• Es una respuesta adaptativa que consiste en la ↓ del tamaño celular, ↓ en el Nº de células (↓ del tamaño y peso de diferentes órganos y tejidos), y ↓ en la disminución de la capacidad funcional

EJEMPLOS DE ATROFIA FISIOLOGICA
Involución del músculo liso del útero después del parto Involución de estructuras embrionarias (notocorda, conducto tirogloso)

CAUSAS DE ATROFIA PATOLOGICA
Desuso Denervación Isquemia Desnutrición Disminución hormonal Envejecimiento Presión

MECANISMOS DE ATROFIA
• Predomina la degradación proteica sobre la síntesis • Se producen vacuolas autofágicas que contienen componentes celulares, después se fusionan con lisosomas

MECANISMOS DE ATROFIA
• Otra vía de degradación de componenetes celulares: vía ubicuitina – proteasoma • Las proteínas a degradarse se marcan con ubicuitina y son reconocidas por un complejo multienzimático (proteasoma)

LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS, SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA – PROTEASOMA, LA ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE CONDUCIR A LA APOPTOSIS

SISTEMA UBICUITINA – PROTEASOMA .

MECANISMOS DE ATROFIA • En ocasiones la atrofia de un órgano o tejido es consecuencia de muerte celular programada (apoptosis fisiológica o patológica) • Ejemplo: involución de un órgano o tejido durante la vida embrionaria .

ATROFIA CEREBRAL POR DISMINUCIÓN DEL RIEGO SANGUÍNEO DEL CEREBRO POR ARTERIOESCLEROSIS AUMENTO DEL TAMAÑO DE LOS SURCOS Y ESTRECHAMIENTOS DE LAS CIRCUNVOLUCIONES .

CEREBRO NORMAL .

ATROFIA DE CORTEZA CEREBRAL .

ATROFIA TESTICULAR .

FIBRAS MUSCULARES ESTRIADAS HIPERTROFICAS Y ATROFICAS .

METAPLASIA • Cambio de una célula adulta por otro tipo de célula también adulta • Respuesta adaptativa: el nuevo tipo celular está mejor preparado para soportar condiciones adversas • Mas frecuente en epitelios .

METAPLASIA ESCAMOSA (CAMBIO DE EPITELIO CILINDRICO SIMPLE A EPITELIO ESCAMOSO) .

METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO ENDOCERVICAL DEL CUELLO UTERINO .

METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIO ESCAMOSO A EPITELIO CILÍNDRICO SIMPLE (ESOFAGO DE BARRET)

METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIO ESCAMOSO A EPITELIO CILÍNDRICO SIMPLE (ESOFAGO DE BARRET)

METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO RESPIRATORIO PRODUCTO DEL CIGARRILLO Y LA CONTAMINACION AMBIENTAL

MECANISMOS DE METAPLASIA
• Reprogramación de las células madre o células stem en epitelios (TAMBIÉN LLAMADAS CÉLULAS DE RESERVA) o de células indiferenciadas del tejido conectivo
• La deficiencia de vitamina A induce metaplasia escamosa de diferentes epitelios y el exceso de esta vitamina suprime la queratinización

MECANISMOS DE METAPLASIA
• La reprogramación celular es consecuencia de acción de citoquinas, factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular y alteración en los patrones de metilación del DNA • Los estímulos que producen metaplasia también pueden producir hiperplasia

ASPECTOS GENERALES DE LA LESION Y MUERTE CELULAR

Estímulo agresor Estrés celular que supera la capacidad de adaptación Lesión celular reversible Punto de no retorno (punto de irreversibilidad) Lesión celular irreversible (muerte por necrosis o apoptosis) .

.

CAUSAS DE LESION CELULAR • • • • • • Privación de oxígeno Agentes físicos Agentes químicos y fármacos Reacciones inmunológicas Trastornos genéticos Desequilibrios nutricionales .

MECANISMOS DE LESION CELULAR • DEPLECCION DEL ATP • DAÑO MITOCONDRIAL • INFLUJO DEL CALCIO INTRACELULAR Y PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO • ACUMULACION DE RADICALES LIBRES • DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA .

SITIOS CELULARES Y BIOQUIMICOS DE DAÑO EN LA AGRESION CELULAR .

DEPLECCION DEL ATP • Causas  Hipoxia  Isquemia La isquemia es mas grave que la hipoxia .

IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULA  Transporte activo a través de la membrana celular Ejemplos: ATPasa de sodio y potasio y ATPasa de manganeso y calcio  Síntesis de proteínas. lípidos y carbohidratos en la célula .

IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULA (CONTINUACION)  Reacciones de desacetilación y reacetilación de fosfolípidos (necesaria para la manutención de la integridad de las membranas celulares) .

requiere glucosa. no requiere oxígeno. produce ácido láctico como subproducto. requiere oxígeno • Vía glucolítica (en el citosol).ORIGEN DEL ATP • Ciclo de Krebs (fosforilación oxidativa). en la mitocondria. menor eficiencia .

Mala función: ingresa sodio a la célula y agua por fuerza osmótica ↓ Hinchazón de la célula y salida de potasio .CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP • Mala función de proteínas de transporte activo de la membrana celular  ATPasa de sodio y potasio: normalmente: salida de sodio de la célula e ingreso de potasio.

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP (CONTINUACION)  ATPasa de Manganeso y Calcio: cuando funciona mal ingresa Calcio a la célula (múltiples efectos deletéreos) .

ACTIVACION DE LA VIA GLICOLITICA • Glucógeno → Glucosa (hígado y músculo. mediante la fosforilasa correspondiente. también puede proceder de la sangre) • Acido láctico → acidosis metabólica ↓ Inactivación de enzimas celulares .

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP (CONTINUACION) • Desprendimiento de ribosomas del Retículo Endoplasmático Rugoso • Disociación de polisomas DA LUGAR A: Disminución de síntesis de proteínas .

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP (CONTINUACION) • Plegamiento erróneo de proteínas ↓ Lesión celular e incluso muerte celular .

CONSECUENCIAS FUNCIONALES Y MORFOLOGICAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP DURANTE LA LESION CELULAR .

DAÑO MITOCONDRIAL • El daño mitocondrial da lugar a la formación de canales de alta conductibilidad no selectiva denominados poros de transición de la permeabilidad mitocondrial (TPM) • Por estos canales salen iones H+ que dan lugar a pérdida de la fuerza protónica de las membranas mitocondriales y pérdida del potencial de membrana .

DAÑO MITOCONDRIAL • También sale por el canal mencionado citocromo c que es una enzima importante en la fosforilación oxidativa y que en el citosol inicia la apoptosis .

DISFUNCION MITOCONDRIAL EN LA LESION CELULAR .

• Aumento del calcio citosólico • Lesión por radicales libres CAUSAS DE DAÑO MITOCONDRIAL • Activación de enzimas que atacan membranas celulares (fosfolipasas) • Sustancias derivadas del metabolismo de fosfolípidos (ácidos grasos libres y ceramidas) .

INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO • Concentración normal del calcio en el citosol (menos de 0.3 milimoles) • Ubicación del calcio en la célula (secuestrado en la mitocondria y en el retículo endoplasmático liso) .1 micromoles) • Concentración normal del calcio en el fluido extracelular (1.

INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO • Mala función de la ATPasa de manganeso y calcio → ingresa calcio al citosol y se libera el calcio secuestrado en organelas ↓ Activación de diversas enzimas celulares .

proteasas.INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL ……. y nucleasas (endonucleasa dependiente de calcio muy importante en la apoptosis celular) • Producción de canales o poros de alta conductividad mitocondrial (TPM) • Inducción de apoptosis . • Activación de fosfolipasas.

FUENTES Y CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE CALCIO EN EL CITOSOL .

DEFINICION DE RADICAL LIBRE • Molécula inestable y muy reactiva con un electrón no apareado en la órbita mas externa • Puede reaccionar con proteínas. carbohidratos y moléculas inorgánicas . ácidos nucleicos. lípidos.

PROPAGACION EN LA FORMACION DE RADICALES LIBRES • Cada molécula con la que reacciona se convierte a su vez en OTRO RADICAL LIBRE dando lugar a una reacción en cadena de tipo autocatalítico .

rayos X.→ CCl3. radiación ionizante) H2O → H. + Cl- . + OH.• Metabolismo enzimático de productos químicos CCl4 + e.ORIGEN DE RADICALES LIBRES • Absorción de energía radiante (luz ultravioleta.

ORIGEN DE RADICALES LIBRES • Reacciones normales de óxido reducción en la mitocondria Oxígeno + 4 electrones ↓ Reducción total del oxígeno hacia H2O Las moléculas resultantes de la reducción parcial son radicales libres derivados del oxígeno (ROS) .

Estas moléculas se generan en la mitocondria En el citosol también se puede generar O2.ORIGEN DE RADICALES LIBRES • Oxígeno + 1 electrón → ión superóxido (O2-) • Oxígeno + 2 electrones → H2O2 • Oxígeno + 3 electrones → OH.por acción de la xantina oxidasa (conversión de hipoxantina a ácido úrico) .

puede originar otros radicales libres tales como el peroxinitrito ONOO-. macrófagos y neuronas. el NO2 y el NO3- .ORIGEN DE RADICALES LIBRES • Reacción de Fenton (involucra metales de transición) El Cu++ o el Fe++ donan o aceptan electrones El hierro en estado ferroso (Fe++) reacciona con el peróxido de hidrógeno para oxidarse y dar lugar al ión férrico (Fe+++) y generar dos radicales libres (OH. y OH-) • Generación de óxido nítrico (NO) Es un radical libre que se forma en las células endoteliales.

EFECTOS DE RADICALES LIBRES Peroxidación lipídica: ataque a dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados de la membrana celular por parte de los ROS ↓ Transformación del ácido graso atacado en otro radical libre (peróxido) ↓ Reacción en cadena autocatalítica .

EFECTOS DE RADICALES LIBRES Lípidos de membrana → peróxidos ↓ Acumulación de peróxidos: daño grave a membranas celulares y a membranas de organelas .

EFECTOS DE RADICALES LIBRES Modificación oxidativa de proteínas (oxidación de las cadenas laterales de los aminoácidos que forman la proteína) Proteínas así modificadas: degradadas por el complejo ubicuitina – proteasoma (detecta proteínas anormales y las elimina) .

EFECTOS DE RADICALES LIBRES Formación de enlaces disulfuro entre proteínas -SH + HS.→ S-S Rupturas de una cadena en el DNA cuando interaccionan con timina .

tienen vida media corta • Atrapamiento por antioxidantes: vitaminas A. E. C y glutation reducido (GSH) .ELIMINACION DE RADICALES LIBRES • Degradación espontánea: al ser moléculas inestables.

glutation reductasa .ELIMINACION DE RADICALES LIBRES • Bloqueo de la reacción de Fenton almacenando el hierro y cobre mediante su unión a proteínas tales como ferritina. lactoferrina. transferrina y ceruloplasmina • Inactivación enzimática: superóxido dismutasa. catalasa.

PAPEL DE LOS RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO EN LA LESION CELULAR .

Pérdida de fosfolípidos de membrana (activación de fosfolipasas) .Deplección del ATP .DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA La membrana celular puede ser dañada por: .Daño del citoesqueleto por proteasas (se pierde el anclaje de la membrana al citoesqueleto. despegamiento) .

OTRAS CAUSAS DE DAÑO A LA MEMBRANA CELULAR .ROS . acilcarnitina y lisofosfolípidos) .Productos de descomposición de los lípidos (acidos grasos libres.

coenzimas. proteínas estructurales. moléculas fosfatadas que pueden servir para reconstituir ATP) .CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR Salida de la célula de moléculas muy importantes (enzimas.

CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA Pérdida de la homeostasis celular Salida al citosol de enzimas empaquetadas en los lisosomas ↓ Digestión de componentes citosólicos .

MECANISMOS DE DAÑO A LA MEMBRANA EN LA LESION CELULAR .

LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE LESION REVERSIBLE ↓ PUNTO DE NO RETORNO ↓ LESION IRREVERSIBLE .

CARACTERISTICAS DEL DAÑO CELULAR IRREVERSIBLE • Incapacidad de la célula de revertir la mala función mitocondrial • Trastornos graves de la permeabilidad de la membrana celular .

DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA Muerte celular → Salida al exterior de proteínas intracelulares ↓ Detección de estas proteínas en la sangre .

lo mismo sucede con la Troponina T) . típica del músculo cardiaco.DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA Ejemplos:  Detección de muerte de células musculares cardiacas (infarto miocardico) por detección de CPK-MB (isoforma MB de la creatinafosfoquinasa.

DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA  Amilasa: detección de muerte celular en el parénquima pancreático por elevación en sangre  Lipasa: detección de muerte celular en el parénquima pancreático por elevación en sangre  La Lipasa es mas específica porque la glándula parótida también contiene amilasa .

detectable en un análisis de sangre  La neoformación ósea produce elevación de la isoforma ósea de la enzima fosfatasa alcalina  La placenta contiene una tercera isoforma de fosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina placentaria) .DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA  El epitelio de las vías biliares contiene una isoforma de fosfatasa alcalina (isoforma termorresistente). por lo que la obstrucción biliar produce elevación de esta isoforma.

MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARES Detección temprana (solo métodos bioquímicos o por microscopio electrónico) Detección por microscopio óptico (tardía) .

CRONOLOGIA DE LOS CAMBIOS BIOQUIMICOS Y MORFOLOGICOS EN LA AGRESION CELULAR .

MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULAR
• Ejemplo: solo se puede detectar la muerte celular en el músculo cardiaco con microscopio óptico 4 a 12 horas de producida, sin embargo la lesión celular irreversible ocurre entre 20 y 60 minutos de isquemia total

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE
Al microscopio óptico solo se detectan dos patrones
 Hinchazón celular  Degeneración grasa

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE
La hinchazón celular también se denomina degeneración hidrópica o degeneración vacuolar es consecuencia del ingreso de agua y sodio a la célula por mala función de la ATPasa de sodio y potasio

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE
La degeneración grasa consiste en que la célula se carga de lípidos, sucede en la célula muscular cardiaca y en el hepatocito

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE (ULTRAESTRUCTURA)
• Alteraciones de la membrana plasmática: protrusiones, alteración de microvellosidades y relajación de uniones intercelulares

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE (ULTRAESTRUCTURA)
• Alteraciones mitocondriales: hinchazón y densidades amorfas pequeñas en la matriz • RER: hinchazón y desprendimiento de ribosomas • Núcleo: agrupamiento de la cromatina en grumos

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UNA CELULA NORMAL Y LOS CAMBIOS EN LA LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE .

CELULA NORMAL 2.LESION REVERSIBLE 3..1 2 3 1..LESION IRREVERSIBLE ..

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS) • Necrosis: resultado de los cambios que sufre la célula como consecuencia de su muerte en un organismo vivo .

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS) • Si se toma una biopsia en un ser vivo y se realiza un corte histológico. se observan células muertas pero no necróticas porque tienen el mismo aspecto que las células viables y la fijación ha impedido los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular .

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS) Los cambios que sufren las células muertas en un organismo vivo tienen dos orígenes  Desnaturalización de proteínas  Digestión enzimática (enzimas de lisosomas de la misma célula muerta o de los polimorfonucleares y macrófagos que acuden a los tejidos con células muertas) .

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS) Al microscopio óptico se observa:  Eosinofilia del citoplasma: degradación del RNA citoplasmático (que le da la coloración basófila) y avidez de la eosina por las proteínas desnaturalizadas  Vacuolización del citoplasma por la digestión enzimática .

picnosis y cariorrexis  Al final la célula puede convertirse en una masa de fosfolípidos que desaparece por fagocitosis .MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)  Cambios en el núcleo: cariolisis.

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS) • Si predomina la desnaturalización de proteínas se habla de necrosis coagulativa • Si predomina la digestión enzimatica se habla de necrosis licuefactiva o colicuativa .

NECROSIS COAGULATIVA • Propia de la muerte celular por hipoxia o isquemia. siendo la excepción el tejido cerebral que sufre necrosis licuefactiva como consecuencia de la muerte celular por estas causas .

NECROSIS COAGULATIVA • Los tejidos que han sufrido necrosis coagulativa de sus células conservan su arquitectura por algunos días • Ejemplo: infarto miocárdico .

LOS LEUCOCITOS ACUDEN COMO RESPUESTA A LA NECROSIS .MIOCARDIO NORMAL MIOCARDIO CON NECROSIS COAGULATIVA.

NECROSIS COAGULATIVA DEL MÚSCULO CARDIACO FIBRAS ANUCLEADAS Y CON FUERTE EOSINOFILIA CITOPLASMATICA .

LOS LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARES ACUDEN AL TEJIDO NECROTICO Y POSTERIORMENTE LO HACEN MACROFAGOS E HISTIOCITOS EMPEZANDO LA FAGOCITOSIS DEL TEJIDO MUERTO .

NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENAL CAUSADA POR ISQUEMIA (LESION EN FORMA DE CUÑA) .

POR ALGUNOS DÍAS SE CONSERVA LA FORMA CELULAR .NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENAL.

NECROSIS COAGULATIVA DE LA CORTEZA ADRENAL (FORMA DE CUÑA Y ASPECTO ROSADO PALIDO) .

NECROSIS COAGULATIVA EN EL BAZO .

INFARTO HEMORRAGICO DE INTESTINOS LA LESION ES DE ORIGEN ISQUEMICO PERO SE PRODUCE HEMORRAGIA DEBIDO AL APORTE SANGUINEO DE VASOS COLATERALES .

NECROSIS LICUEFACTIVA • Consecuencia de muerte celular por infecciones bacterianas o por hongos en las cuales se ha producido una respuesta inflamatoria aguda de gran magnitud y destrucción celular. puede formarse pus .

LEUCOCITOS Y RESIDUOS CELULARES (ABCESO) . CONSERVACION DE LA FORMA Y CONTORNOS CELULARES NECROSIS LICUEFACTIVA DEL RIÑON.NECROSIS COAGULATIVA DEL RIÑON.

FORMACION DE DOS CAVIDADES CON MATERIAL NECROTICO 2 .1 DOS ABCESOS PULMONARES (NECROSIS LICUEFACTIVA).

ABCESO HEPATICO CONSTITUIDO POR ABUNDANTES NEUTROFILOS .

NECROSIS LICUEFACTIVA. EN EL PARENQUIMA CEREBRAL . DE CAUSA ISQUEMICA.

PRESENCIA DE HISTIOCITOS Y MACROFAGOS DE ASPECTO ESPUMOSO (POR LA GRASA FAGOCITADA) .NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL CEREBRO (DE CAUSA ISQUEMICA).

NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL PARENQUIMA CEREBRAL .

NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL PARENQUIMA CEREBRAL .

gangrena húmeda . si no tiene infección sobreagregada se habla de gangrena seca.NECROSIS GANGRENOSA • Es la necrosis coagulativa de una extremidad por isquemia. caso contrario.

AMPUTACION DE DEDOS POR GANGRENA HUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO .

AMPUTACION DE PIERNA POR GANGRENA HUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO .

NECROSIS COAGULATIVA EN UN DEDO POR ISQUEMIA (GANGRENA) .

NECROSIS CASEOSA • Tipo de necrosis coagulativa típica de la tuberculosis. está rodeada por una reacción granulomatosa. al microscopio óptico se observa un material rosado granular .

GANGLIO DEL HILIO PULMONAR CON NECROSIS CASEOSA .

NECROSIS CASEOSA MULTIFOCAL Y CONFLUENTE .

PULMON CON AREAS DE NECROSIS CASEOSA .

RODEADA POR REACCION GRANULOMATOSA .NECROSIS CASEOSA.

NECROSIS ENZIMATICA • Término aplicado a la necrosis del tejido adiposo peritoneal y peripancreático cuando sucede pancreatitis aguda .

NECROSIS ENZIMATICA Pancreatitis aguda Liberación de lipasa pancreática Hidrólisis de triglicéridos de adipocitos peripancreáticos y peritoneales .

Formación de ácidos grasos y glicerol Combinación de los ácidos grasos con iones calcio de la sangre Proceso de saponificación (formación de jabones de calcio con aspecto macroscópico de tiza) .

FOCOS DE NECROSIS GRASA CON FORMACION DE JABONES DE CALCIO (SAPONIFICACION) EN EL MESENTERIO .

AREAS BLANCO AMARILLENTAS DE NECROSIS GRASA CON FORMACION DE JABONES DE CALCIO (SAPONIFICACION) .

TAMBIÉN SE OBSERVA HEMORRAGIA .ASPECTO MICROSCOPICO DE LA NECROSIS GRASA.

EJEMPLOS DE LESION Y NECROSIS CELULAR Lesión isquémica e hipóxica .

SECUENCIA POSTULADA DE ACONTECIMIENTOS EN LA LESION CELULAR ISQUEMICA REVERSIBLE E IRREVERSIBLE. LA ISQUEMIA PRODUCE DAÑO DIRECTO EN LA MEMBRANA INDEPENDIENTEMENTE DE SUS EFECTOS EN LA PRODUCCION DE ATP .

se encamina mas rápidamente hacia la necrosis en comparación con lo que sucedería si continuara la isquemia (efecto paradójico de la reperfusión) .LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION • Ocasionalmente una célula isquémica a la que se le restaura riego sanguíneo. en lugar de recuperarse por completo.

en el hígado es causada por trasplante. algunas cirugías y shock de diversas causas. reconstrucción vascular y trauma . traumatismos mayores. resección.LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION • Frecuente en: infarto miocárdico. ACV.

LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION • La reperfusión da lugar a la formación de radicales libres derivados de oxígeno al aliviar la hipoxia • La peroxidación de lípidos de membranas celulares puede detectarse mediante el dosaje del catabolito malondialdehído .

por lo que durante la reperfusión. experimentan aflujo de neutrófilos que dan lugar a inflamación (lesión del tejido) • Se especula que la activación de la vía del complemento contribuye también con los efectos deletéreos de la reperfusión .LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION • Los tejidos hipóxicos expresan mayor cantidad de moléculas de adhesión y citoquinas proinflamatorias.

LESION QUIMICA • Los agentes químicos pueden combinarse directamente con alguna molécula crítica de la célula • Ejemplo: Envenenamiento con cloruro de Mercurio (Cl2Hg). El mercurio se une a los grupos sulfidrilo (-SH) de las proteínas de las membranas celulares y citosol (células del tracto GI y riñón) .

LESION QUIMICA • El cianuro se combina con la citocromo oxidasa mitocondrial y la inactiva impidiendo la fosforilación oxidativa • La mayoría de los compuestos químicos que causan lesión celular ingresan al organismo como moléculas inócuas. debiendo sufrir un proceso de activación .

se ubican en el retículo endoplasmático liso (abundante en el hígado) .LESION QUIMICA • La conversión de un compuesto químico en una sustancia tóxica requiere de la acción de enzimas encargadas del metabolismo de compuestos extraños (xenobióticos) • Estas enzimas se denominan oxidasas de función mixta (P450).

LESION QUIMICA • Los metabolitos activos de las sustancias químicas pueden unirse covalentemente a proteínas y lípidos de las membranas celulares o funcionar como radicales libres .

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS QUE DAN LUGAR A DEGENERACION GRASA Y NECROSIS CELULAR EN LA TOXICIDAD POR TETRACLORURO DE CARBONO .

TOXICIDAD DEL CCL4 EN EL HEPATOCITO .DILATACION DEL RETICULO ENDOPLASMATICO Y DESPRENDIMIENTO DE RIBOSOMAS (MITOCONDRIAS DE ASPECTO NORMAL).

APOPTOSIS (MUERTE CELULAR PROGRAMADA) .

• Las células tienen un programa genético de autodestrucción que implica la activación de enzimas que las van a destruir • La membrana celular permanece intacta a diferencia de la necrosis • No da lugar a inflamación a diferencia de la necrosis .

CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS  Destrucción programada de células durante la embriogénesis. Muchas estructuras del embrión han regresionado antes del nacimiento .

CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS  Involución de tejidos dependientes de hormonas: Endometrio – estrógenos y progesterona Atresia folicular – gonadotrofinas Mama lactante – prolactina Próstata – hormonas masculinas .

)  Eliminación de células que ya han cumplido su función (neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda y linfocitos al final de una reacción inmunológica) . tubo digestivo etc.CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS  Renovación de epitelios (piel.

CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS  Eliminación de linfocitos T autoreactivos en el timo  Eliminación de células infectadas por virus. de células neoplásicas y de células de órganos trasplantados (inducida por linfocitos T citotóxicos) .

CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSIS  Apoptosis inducida por lesión al DNA (efectuada por radiación y fármacos antineoplásicos)  Apoptosis inducida por proteínas mal plegadas en la célula .

SIDA)  Atrofia de órganos tras obstrucción ductal (páncreas. parótida y riñón)  Muerte celular en tumores .CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSIS  Algunos virus desencadenan apoptosis en las células que infectan (hepatitis viral.

situado en el cromosoma 5. que puede estar delecionado .CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSIS Apoptosis acelerada por alteraciones genéticas Ejemplo: atrofia muscular espinal por mutaciones heredadas del gen SMN 1 (gen de la supervivencia de la neurona motora). cerca de este gen se ubica el gen de la proteina inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP).

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS • Encogimiento celular y aumento de la densidad del citoplasma por pérdida de agua y formación de enlaces cruzados entre proteínas del citoplasma (transglutaminasa) • Condensación de la cromatina en masas que se pegan a la membrana nuclear .

CARACTERISTICAS ULTRAESTRUCTURALES DE LA APOPTOSIS. ALGUNOS FRAGMENTOS NUCLEARES MUESTRAN SEMILUNAS PERIFERICAS DE CROMATINA COMPACTADA MIENTRAS QUE OTROS SON UNIFORMEMENTE DENSOS .

Estas últimas migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la célula apoptótica .ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS • Formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos • Fagocitosis de las células apoptóticas por macrófagos u otras células vecinas.

DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS .

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS • La dicotomía necrosis / apoptosis no es tan clara en la naturaleza porque existen casos de muerte celular con características tanto de necrosis como de apoptosis .

lo cual es indispensable ya que para morir la célula invierte energía y requiere sintetizar una serie de proteínas .ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS • La integridad mantenida en las membranas celulares permite que se siga sintetizando ATP (mitocondrias) y proteínas (RER).

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS • La estabilidad de las membranas celulares también evita la ruptura de lisosomas y la digestión de componentes celulares típico de la necrosis .

el armazón nuclear.CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSIS • Activación de proteasas especiales denominadas CASPASAS. el citoesqueleto y las DNAasas . c significa cisteína (la enzima tiene cisteína en su centro activo) y asp significa aspártico (escinden las proteínas después de residuos de ácido aspártico) • Actúan sobre las láminas.

CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSIS • El DNA se fragmenta en NUCLEOSOMAS (segmentos de 180 a 200 pares de bases o un múltiplo de estos números). dando un patrón en escalera en la electroforesis. a diferencia del patrón continuo de la necrosis (en la que los segmentos de DNA tienen tamaño variable) . por medio de endonucleasas dependientes de Ca y Mg.

LINEA B: APOPTOSIS POR CALOR. FOTOGRAFIA CON LUZ ULTRAVIOLETA).ELECTROFORESIS EN GEL DE AGAROSA DEL DNA EXTRAIDO DE CELULAS EN CULTIVO (TINCION CON BROMURO DE ETIDIO. LINEA C: NECROSIS . LINEA A: CULTIVO CONTROL.

este cambio permite a la membrana celular fijar colorantes tales como la anexina V. que permiten reconocer a las células apoptóticas .RECONOCIMIENTO FAGOCITICO • Cmbio de orientación de fosfolípidos de la membrana tales como la fosfatidilserina de la superficie interna a la superficie externa (por pérdida del glicocálix).

RECONOCIMIENTO FAGOCITICO • También la trombospondina (glucoproteína de adhesión) se expresa en la superficie externa de las células apoptóticas • Estas moléculas permiten la fagocitosis sin liberación de componentes intracelulares al espacio extracelular (lo que causaría inflamación) .

MECANISMOS DE APOPTOSIS • Fase de iniciación y Fase de ejecución • Fase de iniciación (dos orígenes):  Vía extrínseca (iniciada en un receptor de la membrana celular)  Vía intrínseca (o mitocondrial) .

una zona intramembranosa y una zona intracitoplasmática (dominio de muerte) .VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS Receptores de membrana celular: miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (FNT) Tienen una zona de la molécula que se une a un ligando.

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS • El dominio de muerte citoplasmático se une a una proteína adaptadora que también tiene un dominio de muerte denominada FADD (fas associated death domain) • FADD activa a la caspasa 8 o 10 iniciando la apoptosis .

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS • Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) y la molécula fas (CD95) .

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS • La molécula FLIP puede unirse a la procaspasa 8 y bloquearla por su incapacidad para activarla • Algunos virus producen FLIP para evitar que la célula que están infectando sufra apoptosis .

INICIACION DE LA VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS POR ACTIVACION DE UN RECEPTOR DE LA MEMBRANA CELULAR. EN ESTE CASO FAS .

VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS Se desencadena por alteraciones de la permeabilidad mitocondrial. saliendo de esta organela al citosol moléculas proapoptóticas Importancia en esta vía de la familia de proteínas bcl-2 (miembros pro-apoptóticos y antiapoptóticos) .

Bid.VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS • Miembros antiapoptóticos mas importantes: Bcl-2 y Bcl-xL. Bim. Bad. Bcl-xS. Bcl-w y A1 • Miembros proapoptóticos: Bax. Bak. otros: Mcl-1. y Bok . Bik.

• Cuando las células no reciben señales de supervivencia o están sometidas a stress: se producen canales de transición de permeabilidad mitocondrial.VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS • Células estimuladas por factores de crecimiento u otras señales de supervivencia: aumenta la síntesis de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2. (aumento de la permeabilidad) saliendo el citocromo c al citosol y perdiendo Bcl-2 la membrana mitocondrial externa .

VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS • El citocromo c en el citosol se une a Apaf1 Apoptosis activating factor 1 y el complejo activa a la caspasa 9 (iniciación de la vía intrínseca) • El Bcl-2 puede inhibir directamente la activación de Apaf-1 .

salen al citosol y bloquean a diversos inhibidores de la apoptosis .VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS • Otras proteínas mitocondriales tales como el factor inductor de la apoptosis (AIF).

VIA INTRINSECA (MITOCONDRIAL) DE LA APOPTOSIS .

sobre las proteínas de la matriz nuclear y sobre las proteínas implicadas en la transcripción. las mas importantes: caspasa 3 y caspasa 6 • Las caspasas de ejecución actúan sobre el citoesqueleto. replicación y reparación del DNA .FASE DE EJECUCION DE LA APOPTOSIS • Está mediada por caspasas diferentes a las de iniciación.

APOPTOSIS MEDIADA POR DAÑO AL DNA • Cuando el DNA está dañado se acumula p53 en la célula y detiene el ciclo celular en G1 esperando la reparación. si esta no es posible la célula se encamina a la apoptosis: p53 estimula la síntesis de moléculas pro-apoptóticas .

REPARACION DEL DNA Y APOPTOSIS .P53.

FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA • El FNT puede en ocasiones no conducir a la célula a la apoptosis sino mas bien estimular su supervivencia • A diferencia de la apoptosis iniciada por Fas. la apoptosis iniciada por FNT requiere de una segunda molécula adaptadora (TRADD). que también tiene un dominio de muerte .

FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA • TRADD se une a FADD por medio del dominio de muerte y en adelante el camino es el mismo que en el caso de Fas • Cuando FNT va a estimular señales de supervivencia el adaptador que se une a TRADD es TRAF (factores asociados al receptor del FNT) .

FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA • TRAF estimula al al factor nuclear kB (FNkB) que es un factor de transcripción importante en la supervivencia celular • TRAF estimula a este factor degradando a su inhibidor (IkB) .

TRAF FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA .

activando directamente la fase de ejecución de la apoptosis .APOPTOSIS MEDIADA POR EL LINFOCITO T CITOTÓXICO • Estos linfocitos reconocen los antígenos extraños a nuestro organismo situados en las membranas celulares y en respuesta segregan perforina. que forma poros en la membrana celular por los que ingresa Granzima B (proteasa de serina similar a caspasas).

MECANISMOS DE APOPTOSIS .

CELULA APOPTOTICA DE LA EPIDERMIS CITOPLASMA EOSINOFILO INTENSO Y NUCLEO PICNOTICO. CITOPLASMA EOSINOFILO Y FRAGMENTOS NUCLEARES . MUERTE CELULAR DE CAUSA INMUNOLOGICA. LESION DE CAUSA INMUNOLOGICA HEPATOCITO APOPTOTICO.

MACROFAGOS FAGOCITANDO LINFOCITOS MUERTOS POR APOPTOSIS EN TIMO FETAL .

HEPATOCITO APOPTOTICO. CITOPLASMA CON INTENSA EOSINOFILIA Y SIN RESTOS DE NUCLEO .

RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESION • CATABOLISMO LISOSOMAL Las enzimas de los lisosomas se sintetizan en el RER. se empaquetan en vesículas en el Ap. se unen a una vacuola fagocítica. de Golgi (lisosomas primarios). pinocítica o autofágica → lisosomas secundarios o fagolisosomas .

durante la recuperación de la lesión celular (eliminación de organelas dañadas) y durante la remodelación (deben eliminarse organelas de la célula) .CATABOLISMO LISOSOMAL Vacuolas fagocíticas: suceden en células especializadas en fagocitosis (neutrófilos y macrófagos) Vacuolas autofágicas: se forman en abundancia durante la atrofia celular.

CATABOLISMO LISOSOMAL Los carbohidratos y proteínas generalmente se degradan por completo en el lisosoma pero los lípidos procedentes de las membranas celulares en ocasiones no se pueden digerir por completo y el lisosoma permanece en el citoplasma denominándose cuerpo residual .

CATABOLISMO LISOSOMAL Gránulos de lipofuccina: CUERPOS RESIDUALES tienen color marrón y contienen residuos de la peroxidación de lípidos. Otro ejemplo son los pigmentos que permanecen en el citoplasma de los macrófagos de la piel (tatuajes) .

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE LA AUTOFAGIA Y LA HETEROFAGIA .

MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA DE UN AUTOFAGOLISOSOMA CONTIENE UNA MITOCONDRIA DEGENERADA Y MATERIAL AMORFO .

los compuestos no catabolizados se acumulan en esta organela .ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL • Deficiencias hereditarias de diversas enzimas lisosomales que degradan macromoléculas normales.

LISOSOMA NORMAL LISOSOMA CON MATERIAL ENDOGENO ALMACENADO ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL ACUMULACION DE MATERIALES ENDOGENOS .

cuando existe un exceso de aporte de una sustancia a detoxificar se produce hipertrofia como respuesta adaptativa .HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIÓN El REL se encarga de detoxificar xenobióticos (mediante el sistema de oxidasas de función mixta P450).

HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIÓN Dos ejemplos conocidos: uso de barbitúricos y alcohol Las oxidasas de función mixta son abundantes en el hepatocito .

MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA DE HEPATOCITO DE RATA TRATADA CON FENOBARBITAL (HIPERTROFIA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO LISO) .

durante la atrofia disminuye Los hepatocitos contienen mitocondrias grandes y anormales por efecto del alcohol .ALTERACIONES MITOCONDRIALES Durante la hipertrofia celular aumenta el # de mitocondrias en el citoplasma.

ALTERACIONES MITOCONDRIALES La célula muscular esquelética tiene mitocondrias grandes con crestas anormales y cristaloides en enfermedades hereditarias tales como las miopatías mitocondriales .

teniendo el citoplasma un aspecto rosado brillante (oncocitos) Algunos tumores tienen también estas características denominándose oncocitomas .ALTERACIONES MITOCONDRIALES Como cambio degenerativo en algunos tejidos las células se cargan de mitocondrias.

.

MITOCONDRIA GRANDE Y DE FORMA ANORMAL .

ONCOCITOMA RENAL (CITOPLASMAS ROSADOS BRILLANTES POR LA PRESENCIA DE ABUNDANTES MITOCONDRIAS) .

ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO Los filamentos delgados son importantes en el movimiento y fagocitosis de células inflamatorias tales como PMN y macrófagos (actina. miosina y proteínas reguladoras) La citocalacina B y la toxina del hongo Amanita phalloides afectan a la actina .

ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO Los microtúbulos también son importantes en la movilidad y fagocitosis de células inflamatorias Las alteraciones de los microtúbulos pueden dar lugar a la Enfermedad del cilio inmóvil (la inmovilidad en el movimiento ciliar del epitelio respiratorio predispone a infecciones) .

vimentina. El alcohol da lugar a la formación de ovillos de queratina en el citoplasma de hepatocitos (cuerpos de Mallory) . neurofilamentos.ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO Los filamentos intermedios son desmina. queratina y proteina acídica fibrilar glial.

INCLUSIONES HIALINAS EN EL CITOPLASMA DEL HEPATOCITO (CUERPOS DE MALLORY) .

INCLUSIONES HIALINAS EN EL CITOPLASMA DEL HEPATOCITO (CUERPOS DE MALLORY) .

ACUMULO DE FILAMENTOS INTERMEDIOS (QUERATINA) Y UNA MATRIZ AMORFA (MICROFOTOGRAFÍA ELECTRONICA DE UN CUERPO DE MALLORY) .

ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO Enfermedad de Alzheimer: presencia de ovillos neurofibrilares en las neuronas que contienen acúmulos de microtúbulos y neurofilamentos asociados a proteínas (reflejo de desorganización del citoesqueleto neuronal) .

MATERIAL ROSADO FIBRILAR EN EL CITOPLASMA DE NEURONAS (OVILLOS NEUROFIBRILARES) .

menos frecuente en músculo cardiaco.ACUMULACIONES INTRACELULARES DE TRIGLICÉRIDOS • También se denominan esteatosis o degeneración grasa. esquelético y riñón • Esteato = grasa . frecuente en el hígado.

CAUSAS DE ESTEATOSIS HEPATICA        Alcoholismo Desnutrición proteica (Kwashiorkor) Diabetes mellitus Obesidad Anoxia Intoxicación por tetracloruro de carbono Fármacos .

fósforo amarillo Causan esteatosis macrovesicular : metrotexate y amiodarona.ESTEATOSIS HEPATICA Puede ser macrovesicular (la mas frecuente) y microvesicular Microvesicular: causada por fármacos tales como tetraciclinas. salicilatos. .

MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO .Aumento del aporte de ácidos grasos al hígado (adelgazamiento severo. dieta rica en grasas saturadas) .

Aumento de síntesis de triglicéridos en el hepatocito a partir del acetato .MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO .Deficiente oxidación de ácidos grasos en la mitocondria → cuerpos cetónicos (disfunción mitocondrial por etanol) .

Deficiente exportación de triglicéridos y colesterol del hepatocito en la forma de lipoproteÍnas de baja densidad (LDL). por defecto en la síntesis proteica por malnutrición o intoxicación por CCl4 .MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO .

ACUMULACION DE GRASA EN EL CITOPLASMA DEL HEPATOCITO (ESTEATOSIS HEPATICA) .

DIAGRAMA ESQUEMATICO DE POSIBLES MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO EN LA ESTEATOSIS .

LA CELULA SE PARECE A UN ADIPOCITO (CITOPLASMA Y NUCLEO RECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS) .HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA.

HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA. LA CELULA SE PARECE A UN ADIPOCITO (CITOPLASMA Y NUCLEO RECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS) .

En el interior de la célula se halla en histiocitos espumosos y en el exterior cristaliza en forma de agujas .ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL EJEMPLOS:  Ateroma arterioesclerótico: tiene colesterol intra y extracelular.

CRISTALES DE COLESTEROL EN FORMA DE AGUJA .

CRISTALES DE COLESTEROL EN FORMA DE AGUJA .

son acúmulos de histiocitos espumosos en piel y tendones  Colesterolosis: histiocitos espumosos en la lámina propia de la vesícula biliar .ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL  Xantomas y xantelasmas: suceden en las hiperlipidemias.

HISTIOCITOS ESPUMOSOS EN LA LAMINA PROPIA DE LA MUCOSA DE LA VESICULA BILIAR (COLESTEROLOSIS) .

ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL  Inflamación y necrosis: los histiocitos espumosos se acumulan en sitios de muerte celular. Se cargan de material graso por los lípidos de las membranas celulares fagocitadas  Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: mutación de enzima involucrada en el tráfico intracelular de colesterol .

ACUMULOS INTRACELULARES DE PROTEINAS  En túbulos renales proximales en el caso de proteinuria (reabsorción por exposición a las proteínas de la orina). Es reversible  Cuerpos de Russell (síntesis excesiva de inmunoglobulinas en células plasmáticas con precipitación de las mismas) .

MATERIAL EOSINOFILICO EN EL CITOPLASMA DE LAS CELULAS DE LOS TUBULOS RENALES (MATERIAL PROTEICO REABSORBIDO DE LA ORINA) .

ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADAS Los dos tipos de plegamiento proteico mas importantes son las estructuras alfa hélice y hojas beta Las formas parcialmente plegadas pueden agregarse entre si .

ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADAS Para evitar la agregación las proteÍnas parcialmente plegadas se unen a proteínas especiales (chaperonas moleculares) que las estabilizan Las chaperonas contribuyen con el plegamiento y el tráfico normal intracelular entre el RER y el Ap. de Golgi .

ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADAS Si las chaperonas son incapaces de lograr un plegamiento normal conducen a la proteína anormal a la degradación vía ubicuitina – proteasoma La ubicuitina se une a la proteína dañada constituyendo una marca de reconocimiento para el proteasoma (organela multicatalítica) que degradará a la proteína .

MAL PLEGAMIENTO PROTEICO DE ORIGEN GENETICO  Deficiencia de alfa 1 antitripsina: las mutaciones heredadas alteran el plegamiento agregándose los precursores parcialmente plegados en el RER. sin poder pasar al Ap. de Golgi  Hipercolesterolemia familiar: un defecto genético interfiere con el plegamiento adecuado de los receptores de LDL (existen otros tipos de defectos) .

OTRAS CAUSAS DE MAL PLEGAMIENTO PROTEICO Deprivación de glucosa. oxígeno. aplicación de calor La acumulación de proteínas mal plegadas causa stress celular y puede llevar a la célula a una lesión reversible inicialmente y después a apoptosis .

LAS CHAPERONAS AL IGUAL QUE LAS PROTEINAS DEL SHOCK POR CALOR (Hsp). HEAT SHOCK PROTEIN PROGEGEN A LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS O PARCIALMENTE PLEGADAS DE LA DEGRADACIÓN Y LAS GUÍAN HACIA LAS ORGANELAS .

LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS. SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA – PROTEASOMA. LA ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE CONDUCIR A LA APOPTOSIS .

ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO RUGOSO .

DEFECTO DE PLEGAMIENTO .INCLUSIONES PAS POSITIVAS EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS (DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA).

INCLUSIONES PAS POSITIVAS EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS (DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA). DEFECTO DE PLEGAMIENTO .

lleva este nombre por su afinidad por colorantes yodados (similar al almidón) Tiene una estructura fibrilar polimérica .ACUMULOS EXTRACELULARES DE PROTEINAS – EJEMPLO: AMILOIDOSIS Amiloide: material insoluble y resistente a la proteolisis.

MATERIAL PROTEINACEO QUE SE TIÑE DE COLOR NARANJA–ROSADO CON LA COLORACION ROJO DE CONGO (AMILOIDE)

DEGENERACION HIALINA
• Es un termino descriptivo que solo se usa en la microscopía óptica y significa la presencia de material rosado homogéneo y amorfo intra o extracelular • Material hialino intracelular: precipitados de inmunoglobulinas en las células plasmáticas (cuerpos de Russell), cuerpos de Mallory en hepatocitos, material proteico en células tubulares renales en el caso de proteinuria severa

DEGENERACION HIALINA
• Material hialino extracelular: colágeno de la fibrosis, amiloide, material tipo membrana basal y proteínas extravasadas que se depositan en las paredes de las arteriolas en hipertensión prolongada y en la diabetes mellitus

ACUMULOS INTRACELULARES DE GLUCOGENO
• Suceden en la diabetes mellitus (en el tubo contorneado proximal y en la rama descendente del asa de Henle), debido a glucosuria
• En las glucogenosis (deficiencias enzimáticas heredadas del metabolismo del glucógeno) se almacena glucógeno en células musculares cardiacas, esqueléticas, túbulos renales etc, dependiendo del defecto genético específico

DEPOSITO DE PIGMENTOS
• PIGMENTOS EXOGENOS  Carbón: antracosis, acumulación de polvo de carbón en parénquima pulmonar y ganglios del hilio del pulmón, (contaminación ambiental), es inocua, salvo en el caso de trabajadores de minas de carbón (neumoconiosis de los mineros de carbón)

 Tatuajes: acumulación de carbón en macrófagos de la dermis

FINAS BANDAS NEGRAS EN LA SUPERFICIE DEL PULMON (ANTRACOSIS)

PIGMENTO ANTRACOTICO ACUMULADO EN UN GANGLIO DEL HILIO PULMONAR .

ACUMULACION DE MATERIAL EXOGENO NO DEGRADADO EN VACUOLAS FAGOCITICAS O FAGOLISOSOMAS (CUERPOS RESIDUALES) .

PIGMENTOS ENDOGENOS  Lipofuccina (lipocromo): pigmento marrón de localización perinuclear en forma de gránulos que contienen productos de la peroxidación de lípidos formando complejos con proteínas. Su acumulación es señal de envejecimiento celular .

GRANULOS DE LIPOFUCCINA (MARRONES) EN EL MIOCITO CARDIACO MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA (GRANULOS DE LIPOFUCCINA) DE UBICACIÓN PERINUCLEAR E INTRALISOSOMAL .

GRANULOS DE LIPOFUCCINA EN EL HIGADO .

tejido conectivo y cartílago .PIGMENTOS ENDOGENOS  Melanina: pigmento derivado del aminoácido tirosina (oxidado por la tirosinasa hacia dihidroxifenilalanina). El pigmento se acumula en piel. producido en melanocitos  Acido homogentísico: pigmento negro que se acumula cuando existe un defecto metabólico heredado (deficiencia de la oxidasa del ácido homogentísico).

molécula de almacenamiento celular de hierro . Es un producto de la agregación en gránulos de ferritina (apoferritina + hierro). constituye una forma de almacenamiento de hierro.PIGMENTOS ENDOGENOS  Hemosiderina: pigmento marrón derivado de la hemoglobina.

PIGMENTOS ENDOGENOS El hierro depositado en tejidos como ferritina o hemosiderina se demuestra con la coloración Azul de Prusia (formación de un precipitado granular azul por la reacción del hierro con ferrocianuro de potasio que es incoloro dando lugar al ferrocianuro férrico que es azul) .

PIGMENTO DE COLOR DORADO-MARRON. GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS . GRANULOS DE HEMOSIDERINA EN HEPATOCITOS REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO.

GRANULOS DE HEMOSIDERINA EN MACROFAGOS DEL ALVEOLO PULMONAR (EVIDENCIA DE SANGRADO INTRAALVEOLAR EN INSUFICIENCIA CARDIACA IZQUIERDA) .

REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO. GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS .

GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE CELULAS DE TUBULOS RENALES .REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO.

PIGMENTOS ENDOGENOS • La bilirrubina es un pigmento de la bilis. el exceso de este pigmento en células y tejidos se denomina ictericia . procede de la hemoglobina y no contiene hierro.

ICTERICIA EN LA ESCLERA (ACUMULO DEL PIGMENTO BILIRRUBINA) .

ACUMULOS DE BILIRRUBINA EN CONDUCTOS BILIARES PEQUEÑOS DEL HIGADO .

CALCIFICACION PATOLOGICA • Deposito anormal de sales de calcio en los tejidos • Puede ser:  Distrófica  Metastásica .

CALCIFICACION DISTROFICA Sucede en presencia de niveles normales de calcio sérico. en tejidos en los que se ha producido muerte celular (depósito de sales de calcio) .

EJEMPLOS DE CALCIFICACION DISTROFICA Calcificación en ateromas arteriales y en válvulas cardiacas dañadas Al microscopio óptico la calcificación se ve como material basofílico amorfo .

CALCIFICACION DISTROFICA Puede iniciarse en una célula (mitocondrias). en la lesión celular irreversible esta organela acumula calcio en la matriz A nivel extracelular se inicia en restos de fosfolípidos de membranas celulares .

CALCIFICACION DISTROFICA Se deben generar grupos fosfato a partir de fosfolípidos de las membranas (fosfatasas asociadas a membranas celulares) Estos grupos reaccionan con el calcio y posteriormente se produce la formación de microcristales de fosfato de calcio .

CALCIFICACION METASTASICA Sucede en tejidos normales cuando existe hipercalcemia Causas:  Hiperparatiroidismo: tumores de paratiroides y tumores malignos de cualquier tejido que produzcan el péptido relacionado con la parathormona .

mieloma múltiple.OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICA  Destrucción del tejido óseo: metástasis tumoral a huesos. neoformación de hueso (tumores de hueso. enfermedad de Paget del hueso. descalcificación generalizada por inmovilización) .

sensibilidad anormal a vitamina D) . hipercalcemia idiopática de la infancia (Sindrome de Williams.OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICA  Trastornos del metabolismo de la vitamina D: intoxicación por vitamina D.

OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICA  Hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal  Intoxicación por aluminio  Ingesta excesiva de calcio: sindrome de leche-álcali (ingesta excesiva de leche o antiácidos como carbonato de calcio) .

CALCIFICACION DISTROFICA DE VALVULA AORTICA .

CALCIFICACION DISTROFICA EN LA PARED DEL ESTOMAGO Y EN LA PARED DE UNA ARTERIA .

CALCIFICACION METASTASICA EN SEPTOS ALVEOLARES EN UN PACIENTE CON HIPERCALCEMIA .

ENVEJECIMIENTO CELULAR • Consecuencia de exposición continuada a influencias exógenas que causan daño acumulativo • Causa disminución de la capacidad proliferativa de la célula .

receptores y factores de transcripción  Capacidad de reparar el DNA y captar nutrientes .ENVEJECIMIENTO CELULAR • Las funciones celulares que declinan con la edad son:  Fosforilación oxidativa: mitocondrias  Síntesis: de ácidos nucleicos. proteínas enzimáticas y estructurales.

Ejm: La glucosilación de proteínas del cristalino produce catarata senil .OTRAS CARACTERISTICAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR  Acumulación de lipofuccina  Acumulación de productos terminales de la glucosilación avanzada (muy importantes en el envejecimiento acelerado de la DBT mellitus).

ENVEJECIMIENTO CELULAR  Acumulación de proteinas anormalmente plegadas  Acumulación de organelas anormales En estos dos casos se produce stress celular .

SENECENCIA REPLICATIVA Los fibroblastos en cultivo (con el aporte adecuado de nutrientes) tienen diferentes capacidades de proliferación Los de los niños pueden tener mas ciclos de replicación en comparación a los adultos (antes de que el cultivo se extinga) .

SENECENCIA REPLICATIVA Los pacientes con Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) tienen fibroblastos con menor potencial replicativo que una persona normal de la misma edad Probablemente las células envejecidas expresan mayor cantidad de inhibidores del ciclo celular .

DUPLICACIONES FINITAS DE LA POBLACION DE FIBROBLASTOS HUMANOS TOMADOS DE UN RECIEN NACIDO. DE UNA PERSONA DE 100 AÑOS Y DE UN PACIENTE DE 20 AÑOS CON SINDROME DE WERNER .

ACORTAMIENTO TELOMERICO Contribuye a explicar la limitada cantidad de divisiones que experimentan los fibroblastos en cultivo El acortamiento es progresivo con cada ciclo celular hasta que llega a un límite mas allá del cual una nueva mitosis no es posible .

y estabilizan los extremos del cromosoma • La telomerasa sintetiza telómeros a partir de un molde de RNA incluido en ella misma (transcriptasa reversa) .ACORTAMIENTO TELOMERICO • Los telómeros son repeticiones de una secuencia corta conocida (TTAGGG).

LA TELOMERASA ALARGA SOLO UNA DE LAS CADENAS DE DNA. LA OTRA ES COMPLETADA POSIBLEMENTE POR LA DNA POLIMERASA ALFA .

ACORTAMIENTO TELOMERICO • La telomerasa se expresa en células germinales y en células madre (celulas stem) pero está reprimida en la mayoría de tejidos somáticos • Algunas células cancerosas tienen actividad telomerasa. lo que les da una capacidad de replicación infinita .

HIPOTESIS TELOMERO – TELOMERASA Y CAPACIDAD PROLIFERATIVA. LA LONGITUD DEL TELOMERO SE COMPARA CON EL NUMERO DE DIVISIONES CELULARES .

ENVEJECIMIENTO CELULAR • Se considera que el envejecimiento celular es el resultado del daño metabólico y genético acumulado • El daño metabólico es consecuencia de la acción de radicales libres generados por el metabolismo normal sobre diversos componentes celulares .

ENVEJECIMIENTO CELULAR • La acumulación del daño genético ligado al envejecimiento celular es consecuencia de la incapacidad creciente de la célula de reparar el daño al DNA • Se observa envejecimiento prematuro en personas con enfermedades genéticas que involucran enzimas reparadoras del DNA .

ENFERMEDADES CON DEFECTOS DE LA REPARACION DEL DNA • Ejemplos: Ataxia-Telangiectasia (defecto heredado de una enzima que participa en la reparación de rupturas de doble cadena). y Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) que presenta un defecto heredado de una helicasa necesaria para el desenrrollamiento del DNA para reparación .

MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO CELULAR. LOS FACTORES GENETICOS Y LAS AGRESIONES AMBIENTALES SE COMBINAN PARA PRODUCIR ANOMALÍAS CELULARES CARACTERÍSTICAS DEL ENVEJECIMIENTO .