LA FENILCETONURIA(PKU

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Historia de la PKU
• Fue descrita por primera vez por la escritora Pearl S. Buck (1921), en un relato sobre su propia hija. • La identificación bioquímica de la PKU comenzó en Noruega en los años 20, describiendo el olor especial de la orina. El Dr. Folling identificó que esta orina se coloreaba de color verde al añadir cloruro férrico. • Posteriormente Folling identificó al ácido fenilpirúvico, como el causante de esta reacción, y en 1934 describió la anormalidad bioquímica de la PKU.

• En 1937 el Dr. basada en azúcares. • Fue el primero que inició una dieta restrictiva. • En 1937 identificó la transmisión genética.Historia de la PKU • El nombre de PKU fue atribuido a Lionel Penrose que trabajó en el campo de las enfermedades metabólicas en la década de los años 30. de forma autosómica recesiva. frutas y vitaminas que abandonó al asociar malnutrición severa. . George Jervis identificó un defecto de la función de la enzima fenilalanina hidroxilasa(PHA) como causante de la PKU. de la enfermedad.

y eliminaron las fuentes de fenilalanina de la dieta del paciente. responsable de la enfermedad en el cromosoma 12. • Pero fue Woo (1983) quien definitivamente aisló e identificó por primera vez el gen donde se dan las instrucciones para la fabricación de la fenilalanina hidroxilasa. • En un paciente de 17 meses. . el Dr. con retraso psicomotor y clínica compatible con PKU clásica.Historia de la PKU • El primer tratamiento dietético con éxito ocurrió en la década de los 50. Bickel preparó el primer producto sustitutivo de proteínas libres de fenilalanina (phe).

responsable de la enfermedad en el cromosoma 12. • Se han identificado más de 500 mutaciones en el gen de la PAH.Historia de la PKU • Pero fue Woo (1983) quien definitivamente aisló e identificó por primera vez el gen donde se dan las instrucciones para la fabricación de la fenilalanina hidroxilasa. .

Si no se trata. es posible diagnosticar y tratar desde el comienzo a casi todos los bebés recién nacidos afectados por esta enfermedad y permitir que crezcan y se desarrollen sanos • Es un error congénito del metabolismo. así como un defecto de tirosina. causa una acumulación de fenilalanina en sangre. orina y tejidos. . provoca incapacidades intelectuales. Afortunadamente. en el que la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa(PAH). gracias a las pruebas de diagnóstico y detección para recién nacidos.¿Qué es la PKU? • La fenilcetonuria o PKU (del inglés “phenylketonuria”) es una enfermedad que afecta a la química del organismo y se transmite de padres a hijos.

• Es una condición genética heredada de los dos padres. Este tipo de herencia se denomina herencia autosómica recesiva y es la que presenta la fenilcetonuria. la probabilidad de que éste reciba los dos cromosomas con el gen alterado es de un 25%. La probabilidad de que el niño sea sano pero portador es del 50% y. finalmente. • Cada vez que dos portadores conciban un hijo. . la probabilidad de que sea sano y no portador es del 25%.

Nervioso Central capte aminoácidos vitales para su adecuado desarrollo. • La fenilcetonuria (PKU) no se manifiesta hasta después del nacimiento. Una vez detectada se ha de proceder a su tratamiento inmediato.¿Qué es la PKU? • El exceso de fenilalanina impide que el Sist. • Este trastorno no se identifica hasta la realización de las pruebas de detección de enfermedades congénitas que se hacen a los neonatos. . pues durante el período intrauterino la fenilalanina es metabolizada por la madre. consistente en el seguimiento de una dieta que proporcione niveles adecuados de fenilalanina.

¿Dónde está localizado el gen PAH? • En uno de estos cromosomas (cromosoma 12) hay un gen llamado PAH que cuando está alterado (mutado) en ambos cromosomas es responsable de la fenilcetonuria o de la hiperfenilalaninemia. .

. La frecuencia de portadores es del 2% en la población general • La fenilcetonuria tiene una incidencia general de 1 cada 10. La frecuencia de portadores es del 2% en la población general.000 recién nacidos vivos aunque hay variación según la zona geográfica.000 recién nacidos vivos aunque hay variación según la zona geográfica.Incidencia de la PKU • La fenilcetonuria tiene una incidencia general de 1 cada 10.

por la cual es capaz de formar un aminoácido muy parecido a ella. la fenilalanina hidroxilasa (PAH) y de un coenzima que facilita la reacción. la tirosina. molécula simple que forma parte de las proteínas. la tetrahidrobiopterina (BH4). .La Fenilalanina • La fenilalanina es un aminoácido. gracias a la acción de una enzima. • La fenilalanina tiene su propia vía metabólica.

CORRELACION ENTRE EL GENOTIPPO Y EL FENOTIPO BIOQUIMICO EN PACIENTES CUBANOS CON HIPEERFENILALANINEMIAS .

• Es causada por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática.HIPERFENILALANINEMIA • Es una enfermedad monogénica por las mutaciones del gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa • Es un grupo de alteraciones del aminoácido fenilalanina(Phe). • Se hereda de forma autosómica recesiva. • Se define como elevación de los niveles de Phe en la sangre por encima 2mg/dL (120µmol/L). .

• Se uso la metodología PCR-Broad Range DGGE.5ng/dL.Métodos • Fueron 23 pacientes entre niños y adolescentes con cifras de fenilalanina superior a los 3. . • Equipo ALF Express Sequencer de Amershan • Estuche de reactivos de PROMEGA.

Distribución de los pacientes estudiados según el fenotipo bioquímico Fenilalanina plasma FKU severa FKU intermedia Hiperfenilalaninemia persistente > 1200 µmol / L 600 .3 % .Resultados Clasificación fenotípica de los pacientes A los 23 pacientes a los que se les pudo completar la caracterización molecular. Tabla 1. de casos 12 10 1 Porcentaje 52 % 43 % 4. FKU intermedia e Hiperfenilalaninemia persistente . se les clasificó. en 3 grupos fenotípicos: FKU clásica.1200 µmol / L < 600 µmol / L No. como muestra la tabla 1.

se les analizó la correlación genotipo-fenotipo bioquímico.2 % (tabla 2). al fenotipo resultante en homocigóticos y heterocigóticos y a la propia naturaleza de la mutación.2 % % de coincidencia 70 50 100 . Tabla 2.Correlación genotipo-fenotipo bioquímico Al grupo de hipefenilalaninémicos cubanos a los cuales se les determinó el genotipo mediante la técnica de PCR-Broad Range DGGE y secuenciación. Fenotipos metabólicos esperados y fenotipos observados en 23 pacientes con hiperfenilalaninemias Fenotipo Clásico > 1 200 µmol / L Intermedio > 480 < 1 200 µmol / L Benigno > 180 < 480 µmol / L Total de coincidencia Esperados 17 5 1 Observados 12 10 1 18 de 23 para el 78. de acuerdo a la base de datos del gen de la fenilalanina hidroxilasa y de la expresión in vitro de la enzima mutada. Se encontró un porcentaje de coincidencia entre lo esperado y lo observado del 78.

Relación entre genotipo y fenotipo bioquímico en pacientes cubanos homocigóticos para una mutación ARP: Actividad residual predicha de la enzima in vitro.: No tratamiento Alelo 1 R261Q E280K I65T R176X E280K E280K Alelo 2 ARP (%) R261Q E280K I65T R176X E280K E280K 27 1 26 ? 1 1 Fenilalanina al diagnóstico (µmol/L) 991 1 750 1 114 1 083 988. Tabla 3.6 739.8 No tto. En las tablas 3 y 4 se recogen los datos del genotipo y el fenotipo bioquímico de ambos grupos.El 74 % de los hiperfenilalaninémicos cubanos estudiados son heterocigóticos compuestos para dos mutaciones diferentes.4 489 388. No tto. el 26 % restante corresponde a homocigóticos.2 Tolerancia a la fenilalanina (mg/día) 442 338.8 625. Fenotipo Intermedio Clásico Intermedio Intermedio Intermedio Intermedio .

5/1 Fenilalanina al diagnóstico (µmol/L) 1 548 84 1 452 1 824 1 248 1 320 1 413 840 Tolerancia a la fenilalanina (mg/día) ND ND 360 ND 135 350 335 358 Fenotipo Clásico Intermedio Clásico Clásico Clásico Clásico Clásico Intermedio .5 ?/2. Relación genotipo-fenotipo bioquímico en pacientes cubanos heterocigóticos compuestos Alelo1 R158Q IVS10 R261Q V388M R261Q R261Q F39L R252W Alelo 2 IVS10 R176X IVS10 S349P R68S R252W R408W IVS12 nt1ga ARP (%) ?/0 0/? 27/0 43/? 27/98 27/0.7 0.Tabla 4.

: No tratamiento .3 355.2 Intermedio Clásico Benigna Clásico Clásico Clásico ND: No hay datos.R261Q R261Q IVS10 E280K E280K V388M 27/1 27/1 0/43 852 1 041 1 488 308 182 332 Intermedio Intermedio Clásico R252W V388M A403V R243X R261Q R408W R68S E280K R68S V388M R408W R68S 0. ARP: Actividad residual predicha de la enzima in vitro. 588. No tto.7/98 945 1 554 291 1 500 1 200 2100 340 330 No tto.5/98 43/1 100/98 1/43 27/2. No tto.7 2.

• La mutación R176X no ha sido expresada in vitro. .Discusión • Se encontró un porcentaje de coincidencia del genotipo y el fenotipo del 78.8 %. que la mutación F39L debe de ser nula o intermedia. ya que el paciente presenta un fenotipo bioquímico intermedio. • En los heterocigóticos se puede deducir. lo que coincide con estudios realizados por otros autores. pero podemos predecir que producirá.

Aunque se sabe que existen inconsistencias en cuanto a determinadas mutaciones que en ocasiones no tienen el mismo comportamiento.Discuciones • La S349P debe ser nula. • Las mutaciones (I65T y R261Q) así como (V388M. muestran proteína mutante inmunorreactiva. pues en combinación con otra intermedia. Y414C. R158Q). al expresarlas in vitro.Todas ellas tienen en común que.10. el fenotipo se comporta como clásico.11 . .

podemos decir que aunque la fenilcetonuria puede considerarse como un rasgo complejo.Conclusiones • En conclusión. las mutaciones en el gen de fenilalanina hidroxilasa son el determinante principal del fenotipo metabólico en estos pacientes y hay que señalar que un acercamiento multidisciplinario es la mejor vía para la comprensión y el control individual y una dieta correctamente balanceada equilibrara esta enfermedad en el paciente. .

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