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Los eicosanoides

Introducción
• Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales mediadores y moduladores derivados de los fosfolípidos.

Síntesis
• Son sintetizados a partir del ácido araquidónico liberado directamente a partir de fosfolípidos por acción de la fosfolipasa A2 (PLA2) o bien en un proceso de dos pasos en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.

Tipos de eicosanoides • Prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos) • Leucotrienos • Otros (lipoxinas) .

Prostanoides • COX-1 y COX-2 intervienen en su síntesis. PFG2alfa y TXA2 . PGI2. • Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rápidamente en PGE2.

inhibición de la agregación plaquetaria • Tromboxano A2: vasoconstricción agregación plaquetaria y broncoconstricción.Acciones de los prostanoides • PGD2 : vasodilatacion y broncoconstricción… • PG2alfa: contraccion uterina… • PGI2: vasodilatación. • PGE2: actúa sobre distintos receptores EP • Inflamatorias .

Acciones de los prostanoides .

LTF4 . LTD4.Leucotrienos • Sintetizados por leucocitos a partir del ácido araquidónico. LTE4. • Los productos finales son : LTC4.

Acciones de los leucotrienos • Sistema respiratorio • Sistema cardiovascular • Inflamación .

.Lipoxinas • Son productos de la 15-lipoxigenasa. • Actúan sobre receptores específicos en leucocitos polimorfonucleares proporcionando señales de parada hacia la reacción inflamatoria.

SISTEMA CARDIOVASCULAR .

• Circulación perinatal: PGI2 PGE2 ayudan a mantener el conducto arterioso abierto. • La prostaciclina antagoniza los efectos del tromboxano.PROSTAGLANDINAS • El tono y la permeabilidad vascular están influídos por la síntesis local de prostaglandinas.. .

• PGE2: efecto vasodilatador. . – Concentraciones bajas: vasodilatación. • PGI2 (administración intravenosa): hipotensión y taquicardia. • PGD2: – Concentraciones altas: vasoconstricción.

• Implicados en la agregación plaquetaria. .TROMBOXANOS • La administración de TXA2 produce una vasoconstricción potente en diferentes lechos vasculares..

LEUCOTRIENOS - • Disminuyen el flujo sanguíneo. .. • Potentes vasoconstrictores.

SANGRE .

. PGD2 y por la PGE2 (en concentraciones altas). Inhibida por la PGI2.SANGRE • Plaquetas: Liberación de ácido araquidónico y formación de TXA2 agregación plaquetaria.

. .PGE2 inhibe funciones de leucocitos. .Leucotrienos alteran la permeabilidad vascular.• Leucocitos: Sintetizan prostaglandinas y leucotrienos.

A nivel renal .

etc.) • Incrementada por acción de: • Angiotensina II • HAD • Catecolaminas • En isquemia . asa de Henle.Síntesis de los eicosanoides en el riñón • En diferentes estructuras (glomérulo. túbulo colector.

Principales mecanismos de actuación • Control del flujo sanguíneo renal y la FG • Efecto natriurético y acción diurética • Estimulación de la secreción de renina .

Regulación del flujo sanguíneo renal Por acción de las PGs: • PGE2 y PGI2 incrementan el flujo sanguíneo • PGE2 inhibe la HAD Aumento de diuresis y natriuresis .

...por el contrario • El TXA2 disminuye el flujo sanguíneo renal Disminución de la FG .

Estímulo para la secreción de renina • PGI2 (el más potente) • PGD2 • PGE2 • Síntesis de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón .

EET y 20-HETE • EET: • Ambos producidos en túbulo proximal y asa de Henle (rama ascendente) Vasodilatación Acción diurética y natriurética .

. • Caída de la presión arterial por inhibición de la absorción de sodio. aumentando la natriuresis.20-HETE • Potente efecto vasoconstrictor y efectos complejos en diuresis y natriuresis • Incremento de la presión arterial por su efecto vasoconstrictor en los vasos renales.

A nivel del sistema reproductor .

Principales funciones de los eicosanoides: • Transporte del esperma • Regulación de los cambios de flujo sanguíneo en mucosa genital • Motilidad de las trompas .

Transporte del esperma PGE2 y PGF2a: • Síntesis en las vesículas seminales • Facilitan el transporte del líquido seminal mediante: Dilatación del cuello uterino Aumento de la motilidad del cuerpo del útero Motilidad de las trompas .

• Interviene en los procesos de ovulación. . menstruación.Efecto de las PGs sobre el útero • PGF2a es la más importante. luteólisis e inicio del trabajo de parto.

acción constrictora sobre: Miometrio Folículo maduro Contracciones menstruales Luteólisis ovulación .PGF2a.

Trabajo de parto • En las 24 horas anteriores al parto • Incremento de los niveles de oxitocina • Incremento de los niveles de PGF2a • Caída de la progesterona .

la frecuencia y el ritmo de las contracciones iniciadas por la oxitocina. se han atribuido los síntomas de dismenorrea primaria a la liberación de prostaglandinas. • La PGI2 sintetizada por los vasos de la placenta antagoniza estos efectos durante el embarazo. .• Las PGs mantienen el tono. Por otro lado.

Sistema endocrino .

Efectos sobre la secreción de neurohormonas • • • • • • GH PRL TSH ACTH FSH LH • PGE promueven la liberación de .

.• Por otro lado. PGE2 inhibe la lipólisis y ejerce efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.

Sistema Nervioso .

• PGs importantes en dolor e hiperalgesia. papel en la fiebre. . • Las PGs (sobre todo PGE2) tienen un importante papel en la neurotransmisión.Principales funciones: • PGE2 sintetizada por el hipotálamo.

Este efecto es revertido por los AINEs.Neurotransmisión • PGE2 inhibe la liberación de norardrenalina en las terminaciones postsinápticas del sistema simpático. .

Hiperalgesia y dolor • El LTB4 es un potente hiperalgésico. Las PGs provocan una disminución del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas a diferentes estímulos. .

PGE2 y la fiebre .

induce el sueño.Otras acciones La PGD2. a través de los receptores DP de distribución cerebral. .

Por otro lado. la PGE2 (relaja músculo liso circular).TXA2. PGI1. . diarrea. -Efectos de PGE2 y PGF2: contracciones dolorosas. Síntomas manifestados con la utilización de PGE2 oral para inducir el aborto. LTB4): Contracción músculo liso longitudinal y circular. nauseas y vómitos.APARATO GASTROINTESTINAL -La mayoría (PGF2.

con aumento de la secreción de moco. pepsina.Prostaglandinas citoprotectoras ( PGE2. producen vasodilatación en la mucosa. Interés: para evitar la lesión en mucosa gástrica. . PGI2): disminuyen volumen de secreción gástrica. pues estos están contraindicados en los pacientes con úlcera gástrica. acidez.. y en el empleo de los AINES.

aumento secreción mucosa y de la permeabilidad vascular. actúan sobre un determinado receptor: LT 1.Los leucotrienos presentan un efecto mas potente y una acción broncoconstrictora más prolongada que la histamina. Tratamiento con antagonista sobre dicho receptor: se alivian los síntomas del asma.APARATO RESPIRATORIO . edema en vías respiratorias y deterioro función pulmonar. . .Leucotrienos cisteínicos (LTC4. provocando: Broncospasmo. .Varios eicosanoides son mediadores de los procesos inflamatorios pulmonares debido a determinados alergenos. LTD4. LTE4) liberados durante la inflamación.

. . los prostanoides inhiben la proliferación y la función de los leucocitos.Potencia el efecto vasodilatador de la histamina y bradicinina: aumentando el flujo sanguíneo en el área inflamada. La PGE2: .Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y media el aumento de la Tª corporal inducido por citoquinas. .INFLAMACIÓN Los eicosanoides más destacados a este nivel son: las prostaglandinas y leucotrienos. . la generación de leucotrienos y de radicales libres en neutrófilos y la liberación de histamina por los mastocito. disminuyendo la respuesta inmunitaria.Presenta un efecto antiinflamatorio manifestado por la disminución de la actividad de células q participan en el proceso.Disminuye la liberación de: enzimas lisosomales. En general.

Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes y inhibidores de las funciones de diferentes leucocitos.LTB4: – Es un potente agente quimiotáctico. – Estimula la producción de superóxido en polimorfonucleares y moviliza otros mediadores inflamatorios. alivia los síntomas de la inflamación.: .Son potentes agentes quimiotácticos para eosinófilos. por eso se les consideran moduladores del proceso inflamatorio. . que promueve la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular y su migración. Ej.El uso de AINES. los cuales inhiben la síntesis de estos.En concentraciones altas: promueven la formación de radicales libres de oxígeno. estando involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma. . .-Los leucotrienos cisteínicos presentan efectos sobre la permeabilidad vascular. Efecto: edema .LTC4 y LTD4: .

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y MECANISMOS DE INHIBICIÓN DE LA CICLOXIGENASA .

modificadores de la enfermedad .FARME ‟ Antirreumatoides.Introduccion • Farmacos: .AINE ‟ Antiinflamatorios no esteroideos .

• Permiten el alivio sintomático del dolor y la inflamación en artropatías crónicas (ej. Artrosis y artritis reumatoide).

AINEs

• Usados en entidades inflamatorias más agudas, como las lesiones, las fracturas, esguinces en actividades físicas. • También en dolores odontológicos, postoperatorio, cefaleas, migraña…

efectos secundarios
• • • • irritación gástrica alteración renal inhibición de plaquetas con riesgo de hemorragia puede promover efectos trombóticos, infarto de miocardio

AINE

Estos efectos secundarios se cree que están relacionados con la acción principal de los fármacos ‟ inhibición de las enzimas COX-1, COX-2.

COX-1
• enzima constitutiva que se expresa en la mayoría de los tejidos, incluyendo las plaquetas sanguíneas • actúa en la homeostasis, ocupándose de la síntesis de las prostaglandinas que están implicadas en la cicloprotección gástrica, la agregación de plaquetas, el comienzo del parto y la autorregulación de la hemodinámica renal ‟ mentenimiento del organismo

donde destacan las principales citocinas inflamatorias. como son la interleucina (IL)1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) • responsable de los mediadores de la inflamacion • hay reservorios de COX-2 en el Sistema Nervioso Central y otros tejidos cuya función se desconoce .COX-2 • inducida en las células inflamatorias activadas.

en gran parte.• los efectos sobre el aparato gastrointestinal se deben. . a su inhibición de la COX-1 • La acción inflamatoria de los AINE está relacionada con la inhibición de la COX-2.

-Odontalgia -Dismenorrea. Disminuición de la temperatura en un sujeto con fiebre PG Sensibilizan a los nociceptores frente a mediadores proinflamatorios . -Dolores de origen vascular y muscular. vasodilatación. -Bursitis. Dolor de metástasis óseas -Fracturas -Esguinces -Cefalea Inflamatório Nivel central Disminución PG en la medula y de la transmisión de las fibras aferentes del dolor Reducción de los efectos inflamatórios de las PG: edema.Acciones farmacológicas de los AINE Efectos Antipirético Disminución de la sintesis de PG en el Hipotálamo Analgésico Tejidos periféricos Alivio del dolor: -Artritis. -Dolores de puerperio. dolor.

Mecanismo de acción inhibidor de la Cicloxigenasa .

reductasa o sintasa de manera específica en otros prostanoides. originando Endoperóxido PGG2. . Estas son enzimas bifuncionales: – La primera función es la actividad dioxigenasa que incorpora dos moléculas de oxígeno a la cadena de ácido araquidónico en C11 y C15.Mecanismo de acción inhibidor de la Cicloxigenasa • • Las principales acciones de los AINES se desarrollan a través de la inhibicción de la oxidación del ácido araquidónico por las enzimas COX de acidos grasos. – La segunda función es la actividad peroxidasa de la enzima que convierte el intermediario en PGH2. posteriormente transformado por una isomerasa.

. • Inhiben rapidamente a la enzima COX-1. • Gran parte de los AINES solo inhiben la reacción inicial de dioxigenación. mientras la inhibición de la COX-2 depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible.• Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos Hemo que forman dimeros en las membranas intraleculares. actuando como inhibidores “competitivos” reversibles. • Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen un gran canal hidrofobo al que se anclan el acido araquidónico y otros acidos grasos para la reaccíon de oxigenacion.

el cambio del aminoacido ( isoleucina a valina en la posición 523) cambia la estrutura de aceso del canal de la COX-2. creando un bolsillo voluminoso que no existe en la COX-1. . lo que impide el aceso de los acidos grases que actuan como sustratos en el dominio catalitico.• La inhibición por los AINES se hace formando enlaces de hidrogeno com un residuo de arginina de la posición 120. • Sin embargo. • Por este motivo fármacos portadores de grupos laterales voluminosos presentan mayor selectividad por la isoforma COX-2 *El punto de unión de la COX-2 se caracteriza por la existencia de un bolsillo lateral que puede acomodar grupos voluminosos.

náuseas y vómitos • Reacciones cutáneas • Nefropatía asociada a analgésicos • Trastornos hepáticos • Broncoespasmo .Efectos adversos de los AINE La mayoría son debidos a la inhibición de la COX-1 • Dispepsia.

ALGUNOS AINE IMPORTANTES ÁCIDO ACETILSALICÍCO PARACETAMOL „INHIBIDORES DE LA COX-2 .

Se absorbe en la mucosa gástrica y íleon (mayoría). se conjuga con glucorónico (25%) o se excreta sin ninguna modificación (25%). Se hidroliza por acción de esterasas originando silicilato.Ácido acetilsalicílico Efecto antiinflamario. El salicilato se oxida (25%). en plasma. tejidos e hígado sobretodo. antipirético y analgésico Aspectos Farmacocinéticos Ácido débil. Presenta además efectos beneficiosos en trastornos cardiovasculares a través de la acción antiagregante en dosis bajas y cáncer de colon y recto. .

Efectos adversos del ácido acetilsalicílico Los salicilatos pueden producir efectos tóxicos tanto a nivel local como a nivel sistémico. Alteran Equilibrio ácido-básico Desacoplan la fosforilación oxidativa ‟ aumenta consumo O2 y se libera mais CO2  Acidosis Metabólica En último termino. intoxicación por salicilatos produce coma y depresión respiratoria. .

.Paracetamol Su acción analgésica-antipirética es debida a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el SNC aunque su acción antiinflamatoria es débil y no comparte los efectos secundarios gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE.

y solamente se recetan después de haber evaluada los efectos cardiovascularesFármacos: CELECOXIB Y ETORICOXIB .FARMACOS SELECTIVOS PARA LA COX-2 Las administración de fármacos selectivos para la COX 2 es recomendada a pacientes en los que el tratamiento con AINE convencionales supondría un riesgo alto de efectos secundarios gastrointestinales graves.