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23-25-Marzo 2006 los Mochis Sinaloa

Confederacion Nacional de pediaitria de M’exico Federaci’on de pediatras del Noroeste. Colegio de pediatras de Sinaloa.

Instituto Nacional de Pediatría México D.F.
Consulta Externa
1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 ASMA C.C. OTRAS

Terapia Combinada
Introducción y Epidemiologia

Terapia combinada en el Asma .

Asma y Rinitis díficil en pediatria .

Introducción Las enfermedadess Alérgicas Han aumentado en los Últimos 30 Años ? .

Incremento de las Enfermedades Alérgicas en México y en todo el Mundo 10 – 40% .

Epidemiologia del Asma en México .

4:150-2. Alergia Asma e Inmunologia Pediátrica 1995. .Herencia Antecedentes familiares Probabilidad de hijos enfermos Ningún padre alérgico 1 padre alérgico Ambos padres alérgicos Ambos padres con alergia 1 hermano alérgico misma 5-15 % 20-40 % 40-60 % 60-80% 25-35 % Ortíz Aldana I.

El Gen T-bet INF- IFN- .

22 % López-Pérez. Allergy Clin Immunol Int 2000 .DISTRIBUCIÓN POR ENFERMEDAD 8 millones en el Sur de la Cd. México ENFERMEDAD PREVALENCIA ASMA 14.97 % RINITIS 19.67 % DERMATITIS 18.90 % URTICARIA 3. Huerta López et al.74 % CONJUNTIVITIS 17.

Alergia Asma y Atopia         Alergia e Infección Herencia y Asma Asma y factores emocionales Asma y sistema Inmunológico Pronóstico del Asma Asma es contagiosa? Cuando debo ver a un Especialista? Cuando debo cambiar de domicilio y Ciudad .

Tratamiento Ideal Medicamentos Preventivos Medicamentos Sintomáticos Inmunoterapia Control del Medio Ambiente Educación del Paciente .

Asma Inmunol Pediatr 2001.Tratamiento del Asma 1700-2020 Medicina herbolaria Fármacos sintéticos Mecanismos 1700 1800 1900 2000 2100 Genética Huerta JG. 10: 72. Alergia. .

Un siglo de progresos Ma huang Epinefrina (P) Epinefrina (A) Efedrina (VO) Isoproterenol MDI Β2 selectivos Amplia acción Larga acción Isómeros β2 – agonistas 3000 1900 1910 1920 1940 1950 1965 1970 1990 2000 Moore. . Chest 1998: 113: 1095.

HISTORY OF ASTHMA THERAPY 1900 Adrenal Extract Medulla Adrenaline Isoprenaline Salbutamol Terbutaline BDP Budesonide Cortex Cortisol Formoterol 2000 Symbicort .

Asma Inmunol Pediatr 2001. . Alergia.Objetivos del tratamiento de las enfermedades alérgicas  Control de los síntomas  Prevenir las crisis graves  Prevenir hospitalización  Reducir la mortalidad  Ofrecer vida con calidad  Productividad  Reducir costos Huerta JG. 10: 72.

N Engl J Med 2001.Factores para el desarrollo de asma Factores genéticos HLA específico Genes para IL-4 CD14 Locus específicos Defectos en órganos blanco Vía aérea ASMA Factores ambientales Desencadenantes Infecciones virales Exposición a alergenos Humo del tabaco y Contaminación Sensibilización alérgica Pocos hermanos Higiene excesiva Antibióticos Vacunación Kay AB.7. . 344: 30 .

Asthma is a variable disease Symptoms and use of reliever medication Exacerbation Exacerbation Oral course of steroids Increase inhaled steroids during periods of worsening Time .

Formoterol  2000 terapia combinada  Salmeterol Fluticasona  1900 extractos de glándulas adrenales  Formoterol Budesonide. Terbutalina  1990 Salmeterol. .Tratamiento asma  1940 isoprenalina adrenalina  1970 Salbutamol.

agonist -Oral corticosteroid  Reliever: Rapid-acting inhaled β2-agonist prn STEP 1: Intermittent STEP 2: Mild Persistent STEP 3: Moderate Persistent STEP 4: Severe Persistent STEP Down Alternative controller and reliever medications may be considered. reduce therapy Monitor -Theophylline-SR -Leukotriene Modifier -Long-acting oral β2.Stepwise Approach To Asthma Therapy in Adults Outcome: Asthma Control Outcome: Best Possible Results Controller:  Controller: Controller: None  Controller:   Daily inhaled corticosteroid  Daily inhaled corticosteroid Daily longacting inhaled β2-agonist  Daily inhaled corticosteroid Daily long – acting inhaled β2-agonist plus (if needed)  When asthma is controlled. GINA 2002 .

.1000 µg + Inhibidor de leucotrienos Grave CCSI ≥ 1000 µg + β2 agonista de acción prolongada + Inhibidor de leucotrienos + CCS oral Inhibidor de leucotrienos Global Initiative for Asthma. 2002: 117.1000 µg + β2 agonista de acción prolongada CCSI 200 .Tratamiento del asma Intermitente Persistente Leve β2 agonista de acción corta Leve CCSI ≤ 500 µg Moderada CCSI 200 .

Alergia. 10: 72.Tratamiento de las enfermedades alérgicas ambientales  Antihistamínicos  .2 agonistas  Esteroides  Cromonas  Inmunoterapia  Oligodeoxinucléo tidos Huerta JG. Asma Inmunol Pediatr 2001.  Medidas .

 F actores de riesgo Tabaquismo Activo y Pasivo Contaminación ambiental Guarderias Falta de lactancia materna Hacinamiento y malas condiciones de vivienda Alimentación Temprana alimentos alergénicos Dieta en la madre embarazada y lactancia Otras causas?        .

Alergia Asma y Atopia         Alergia e Infección Herencia y Asma Asma y factores emocionales Asma y sistema Inmunológico Pronóstico del Asma Asma es contagiosa? Cuando debo ver a un Especialista? Cuando debo cambiar de domicilio y Ciudad .

Sensibilización in Útero  La IgE no cruza la placenta Por Ags ingeridos por madre. inhalados LT responden a Ags a aprtir de 22 SDG    Ag Unido a IgG o presentado por APC .

Pecho Materno     Tiene factores inmunomoduladores exposición a Ags extraños: lo que disminuye la sensibilización Protección vs infecciones Participación en maduración del tracto G-I Gdalevich J. Pediatr 2001.139:261-6. .

Pecho materno y Asma Gdalevich M. . 139: 261-6. J Pediatr 2001.

ASMA Y2K .

Células Dendrítica y Cebada .

.Remodelación en el Asma.

Teoría de la Higiene .

Microscopia de un pólen .

Dermatophagoides Amigo o Enemigo ? .

Ihizaka K.O. Descubridores de IgE San diego 1981 Congreso SMAAI . Johansson S.G.

O. . inhaloterapia Preventivos Esteroides inhalados ß 2 agonistas de larga acción Teofilinas Ketotifeno Cromonas Antileucotrienos.Esteroid es V.Asma atópica y no Atópica            Sintomáticos: ß-Agonistas de corta acción Anticolinérgicos Antibióticos.

Asintomática10 años Hijo :Asma leve intermitente 6 meses Itx.El asma se cura?     Madre :Asma severa 5 años de itx. .

Historia  1903 : Bullowa y Kaplan • Epinefrina = Tx para el Asma  1924 : Chen y Schmidt • Efedrina (Ma Huang)   1941 : Isoproterenol 1961 : Metaproterenol (oral) .

Receptores Adrenérgicos  1948 : Ahlquist • Alfa • Beta  1967 : Lands • Beta 1 • Alfa 1 Beta 2 Alfa 2 .

B.Receptores Adrenérgicos  Actualmente : • Alfa 1 : A. D • Beta 1 • Beta 2 • Beta 3 . C • Alfa 2 : A. B. C.

Receptor Beta 2 Adrenérgico   Cadena de 415 a. corazón y arteriolas   Cromosoma 5q 31. Adiposo. miometrio.32 Polimorfismo genético . SNC.a. T. placenta. Tejido pulmonar.

Receptor Beta 2 Adrenérgico      Glicoproteína 7 cadenas entran y salen “Asa de alambre” (Serpentina) Asas de a. hidrofílicos Asociado a Proteína G (Asa 3 intracelular) .a.

Receptor Beta 2 Adrenérgico .

Aspártico (-) de cadena lateral receptor • Grupos OH de catecolamina (puentes H) con Serina cadena V del receptor  La unión ocasiona flujo de H+ hacia el citoplasma y activación .Interacción con Receptor  Beta 2 adrenérgico : • Grupo amino de catecolamina (+) y Ac.

Q. basófilos  Aumento depuración mucociliar • Aumento secreción iones y agua • Aumento frecuencia batido cilios   Disminución permeabilidad vascular Inhibición neurotransmisión colinérgica . • Célula cebada.Efectos antiasmáticos   Relajación m. Liso bronquial Inhibición liberación M.

Receptores Adrenérgicos

Beta :
• Adenil ciclasa • Aumento de AMPc

Alfa 1 :
• Fosfolipasa C • IP3 y DAG

Alfa 2 :
• Inhibe Adenil ciclasa

Desequilibrio Alfa / Beta

1979 : Szentivanyi
• Actividad alfa adrenérgica en el

Asma

Bloqueadores :
• Fentolamina, Prazosin,
Fenoxibenzamina, Labetalol, Indoramina

¿Bloqueo Beta Adrenérgico?

Fosforilación de receptores
• Inhibe acoplamiento Proteína G • Aumenta internalización

Subsensibilidad
• Retroalimentación negativa • Disminuye RNAm • Disminuye # de receptores

Catecolaminas no selectivas   Epinefrina Norepinefrina  Efedrina  Isoproterenol .

Recomendaciones para el uso de Beta 2 Agonistas para el Tratamiento del asma .

.. No se justifica ..Usos Clínicos  Epinefrina :  Choque anafiláctico X Crisis de Asma  Efedrina : • Asociado a Teofilina • Pseudoefedrina + AntiH1  Isoproterenol : • Cardiotoxicidad ....

Catecolaminas selectivas Isoetarina Bitolterol (Colterol)   .

Usos Clínicos  Salbutamol :  1a.15 mg / Kg / dosis 0.30 mg / Kg / dosis . Elección inhalado : 0.

Usos Clínicos  Terbutalina : • Inhalada Acción rápida. elección en embarazo • Parenteral Subcutáneo o intravenoso Uso en Estado Asmático Riesgo cardiovascular .

 Formoterol y Salmeterol • Cadena lateral más larga • Efecto prolongado No catecolaminas selectivas de acción prolongada • Disminuyen permeabilidad vascular • Disminuyen infiltración eosinófilos .

336 : 1391 .6 .Uso prolongado de Formoterol  Kesten. et al • 112 pacientes asma moderada • 9 – 12 meses de Tratamiento • 12 mcg cada 12 hrs • Mejoría significativa • No disminución de efecto Lancet 1990.

Administración en Aerosol    Acción en 5 minutos Ruta preferida Depósito pulmonar depende de la técnica :  12 – 18 % .

Efectos colaterales  Hipoxemia paradójica • Más frecuente por vía oral o parenteral • Vasodilatación de áreas mal ventiladas • Mayor cantidad de Hb poco oxigenada • Vasoconstricción compensatoria  Administración con Oxígeno después de 2 sesiones con .

SI HAY EVIDENCIA DE INCREMENTO DE MORTALIDAD CON EL EMPLEO PROLONGADO DE BAC.Tratamiento broncodilatador y muerte por Asma    En 532 pacientes con asma severa No hay evidencia de mortalidad con el empleo de LABA . .

GENOTIPO Y MORTALIDAD  EL EMPLEO DE BETA ACCION CORTA Y MORTALIDAD SE ASOCIA CON EL GENOTIPO arg/arg/ la cual afecta la funcion pulmonar FEV1 AM PEF. ESTE GENOTIPO no es afectado con el empleo de LABA  .

Corticoides evolución 1950-1970 Cortico-euforia 1970-1990 Cortico-fobia 1990-2000 Corti-équilibrio .

Mortalidad por Asma  1961 – 1966 • Inglaterra • Asociado a uso Isoproterenol  1970´s • Australia y Nueva Zelanda • Asociado a uso de Fenoterol .

Terapia combinada Corticoides inhalados .

EFECTO CI EN ASMA  Activadores endoteliales no específicos  Activadores endoteliales específicos  IL-1  FNT  IL-4  IL-13 .

Efecto de los glucorticoides inhalados en asma IL-4  IL-5  IL-3  GM-CSF  INF   Quimoquinas  RANTES  MIP-3  MCP-3  EOTAXINA  CK b 10 .

Efecto de los glucorticoides Inhalados  Efecto de los glucorticoides en el asma aguda  Eficacia y seguridad en Asma crónica  Rinitis alérgica  Eficacia y seguridad en niños  Eficacia y seguridad en el metabolismo oseo. .

Efecto de los glucorticoides Inhalados Asma resistente a los glucocorticoides  Falla para inhibir proliferacion Leung Steroid-resistant Asthma: Inhaled glucocorticoids in asthma1997.  Falla en la expresión de genes de activación para IL-2 E IL-4  Activacion persistente de eosinófilos .  Activación de células T. de células T.

 Velocidad en el crecimiento en niños.  Cambios metabólicos y bioquímicos en el metabolismo óseo. .Riesgo beneficio con el empleo de glucocorticoides en el Asma  Dosis superiores a 400 g en niños y 1000 g en adultos BDP.

 Dosis 400 g/día de budesonide por un año no causa efecto en el cortisol urinario  En Adultos dosis de 1500 g BDP o budesonide 1500 g no tiene efecto en el eje HPA. .de BDP.Riesgo beneficio con el empleo de glucocorticoides en el Asma  Dosis de 200 a 800 de g por día altera el cortisol plasmático.

 Budesonide 400 g durante 9.  Cataratas subcapsulares.  Sensación de quemadura de piel es rara y se presenta con dosis elevadas y pacientes mayores de edad.Riesgo beneficio con el empleo de glucocorticoides en el Asma  Osteoporosis. .2 años no produce retraso en el crecimiento.  Psicosis por esteroides (2%) vía oral.  Riesgo de infección pulmonar.

CONCLUSIONES
Los Corticoesteroides es el tratamiento efectivo en el tratamiento del asma.  No es necesario dosis elevadasMejoran la obstrucción de vias aéreas y la HRB.  Deben considerarse  Costo –beneficio y calidad de vida .  Niños y adultos

Paul m. O’byrne’ AAAAI March 3 2002 N.Y.

Optimizing the Treatment of Asthma
Paul M O’Byrne
EJ Moran Campbell Professor, Firestone Institute of Respiratory Health, St. Joseph’s Healthcare and Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada

Acute Dose-Response to Formoterol and Salmeterol
FEV1 (L)
2.8
18 µg Oxis Turbuhaler® 9 µg Oxis Turbuhaler® 50 µg salmeterol Diskhaler®

2.6

2.4

2.2

4.5 µg Oxis Turbuhaler®
Placebo

0

2

4

6

8

10

12

Hours
Palmqvist et al. ERJ 1997

Low-dose Budesonide with Addition of Increased Dose During Exacerbations p<0.001 Days on which Oral Steroid Treatment Given 120 100 80 60 40 20 0 BUD 400g bid + placebo 7d rescue p<0.001 BUD 100g bid + 200g qid 7d rescue BUD 100g bid + placebo 7d rescue Foresi et al. Chest 2000 .

Mortalidad en el asma .

Mortalidad por Asma  Retraso en tratamiento antiinflamatorio Abuso de beta 2 adrenérgico Mayor riesgo en adolescentes Cardiotoxicidad : • Propelente (Irritabilidad miocárdica)    • Arritmias (Asociación con .

Asma e Inmunología : • La frecuencia de uso de beta 2 agonistas inhalados sirve como indicador de la gravedad del asma y la necesidad de tratamiento antiinflamatorio • No más de 8 disparos / día • No más de 1 dispositivo / mes .Recomendaciones  Academia Americana de Alergia.

• Los beta 2 agonistas inhalados de acción corta deben usarse solo por razón necesaria sin exceder de 3 a 4 veces al día. • Educación del paciente J Allergy Clin Immunol 1992.Recomendaciones  Cockroft. en vez de uso con horario rígido. DW.90(5):739-41 .

Recomendaciones  Barnes PJ. mejor función pulmonar. menor uso de beta 2 agonistas acción corta Congreso Anual AAAAI Nueva York Marzo 2002 . • Beta 2 agonista de acción prolongada + esteroide inhalado = mejor Tx para el control del asma • Beta 2 agonista de acción prolongada :  Mejoría de síntomas diurnos y nocturnos.

Recomendaciones  Barnes PJ. • Beta 2 agonista de acción prolongada no modifica inflamación persistente • Siempre usar asociado a esteroide inhalado Congreso Anual AAAAI Nueva York Marzo 2002 .

344: 219-24 • Formoterol Barnes PJ.337: 1412-8 . 1994.Recomendaciones  ¿Aumentar esteroide o agregar BAAP? • Aumentar dosis de esteroide inhalado de BAJA a ALTA tiene menor control sobre el asma que agregar BAAP (< toxicidad) • Salmeterol Greening AP. Nex Engl J Med 1997.

274: 1005-10 . J Biol Chem 1999.12:L41-6  BAAP expresión nuclear de GR (receptor para esteroides) Eickelberg O.BAAP + Esteroide inhalado  Esteroide de receptores beta adrenérgicos síntesis Barnes PJ. Am J Physiol 1995.

.h3 Cininas.h2.QUE HAY DE NUEVO?        Inhibidores de leucotrianos 5 Lipo-oxigenasa Antagonismo LTB4 Mediadores h1. Endotelio .

SC. Pruebas de reto con gato. cada semana durante 4 semanas. Hiposensibilización cruzada .Inmunoterapia Norman y Créticos     Epítopes Alergeno Fel d I (Aller Vax Cat) Itx.

Reflexiones .

Conclusiones .

Prevencion de alergia pre-natal .

Huerta .        Director Dr. Huerta L Coeditor: Dr. José G. Gerardo López Editores Asociados: Dr.C.Organo oficial Colegio Mexicano de Alergia e Inmunología Pediátrica A. Rosa E. Ortega Dra. José A.

Inmunodeficiencias .

Instituto Nacional de Pediatría Ciudad de México José G.net. Huerta López jhuer@prodigy.mx .

El último dia del milenium  Conclusiones El sol de media noche 31 de diciem bre 1999 19.30 Ixtapa zihuatanejo México .

Immunomodulation .