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Glaucoma y Superficie ocular

SECCIÓN 1

1

Estructura y función de la superficie ocular
 Existen interacciones complejas entre las tres

estructuras principales de la superficie ocular:1
 Córnea  Conjuntiva  Película lagrimal

 La superficie ocular es una unidad funcional que:1,2
 Mantiene la integridad de la córnea
 Conserva la calidad de la superficie refractiva del ojo y, de

este modo, la función visual  Resiste a la lesión y protege al ojo contra el cambio de condiciones orgánicas y medioambientales

1. Pauly A, et al. IOVS 2007;48(12):5473-83. 2. Rolando M, Zierhut M. Surv Ophthalmol 2001;45 Suppl 2:S203-10.

2

Componentes de la película lagrimal

Lipídica (capa externa): ~0,1 μm de grosor1
 

Capa de lípidos que evita la evaporación de la lágrima y proporciona lubrificación al ojo Producida por las glándulas de Meibomio de los párpados

Acuosa (capa media): ~7,0 μm de grosor1,2
 

Producida por las glándulas lagrimales, contiene un 98% de agua Transmite oxígeno, enzimas bacteriolíticas y proteínas a través de la película lagrimal

Mucosa (capa interna): ~0,02–0,05 μm de grosor2
  

Se extiende en gradiente a través de la capa acuosa Proporciona un revestimiento hidrófilo a la córnea hidrófoba; regula la tensión superficial, y permite que la película lagrimal se extienda Producida por las células caliciformes y epiteliales de la conjuntiva y la córnea

SUPERFICIE OCULAR
1. Tiffany JM. Dev Ophthalmol 2008;41:1-20. 2. Perry HD. Am J Manag Care 2008;14(3 Suppl):S79-87.

3

Asociación entre enfermedad de la superficie ocular y ojo seco
Enfermedad de la superficie ocular

Ojo seco

Otras enfermedades

Ojo seco por deficiencia acuosa

Ojo seco por evaporación

Enfermedad de los párpados

Otra enfermedad de la superficie ocular

Disfunción de las glándulas de Meibomio

Blefaritis

Conjuntivitis y queratitis (por ej., conjuntivitis alérgica, queratitis y conjuntivitis infecciosa o no infecciosa)
4

1. Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.

Prevalencia de la enfermedad de la superficie ocular según sexo y edad
 Se calcula que la prevalencia de la enfermedad de ojo seco varía entre

el 4% y el 33%1-5
 La prevalencia de ojo seco en EE.UU. es ~7% en las mujeres y ~4%

en los hombres de ≥50 años de edad, y aumenta con la edad:2,3

1. Gayton JL. Clin Ophthalmol 2009;3:405-12. 2. Schaumberg DA, et al. Am J Ophthalmol 2003;136(2):318-26. 3. Schaumberg DA, et al. Arch Ophthalmol 2009;127(6):763-8.

4. Shimmura S, et al. Cornea 1999;18(4):408-11. 5. Moss SE, et al. Arch Ophthalmol 2000;118(9):1264-8.

5

5

Síntomas habituales de la enfermedad de la superficie ocular
 La cifra indica la proporción de individuos con síntomas

frecuentes o constantes, según el Dry Eye Questionnaire1

Ninguno de los individuos de control comunicó síntomas constantes
100
Controles Queratoconjuntivitis seca no síndrome de Sjögren

Proporción de pacientes (%)

80

Síndrome de Sjögren

60

40

20

0

Molestias

Sequedad

Síntomas (frecuentes o constantes)
1. Begley CG, et al. IOVS 2003;44(11):4753-61.

Sensación de arenilla/ rascado

Escozor/ picor

Cansancio ocular

Cambios visuales

6

Diagnóstico de la enfermedad de la superficie ocular

Método diagnóstico
Cuestionario del índice de enfermedad de la superficie ocular (IESO) (OSDI: Ocular Surface Desease Index) 2–5 Prueba de Schirmer5

El tratamiento de la ESO se basa en una observación clínica cuidadosa y un diagnóstico preciso de los factores causantes subyacentes1
Detalles de valoración
• Cuestionario estandarizado de 12 ítems; resultados comunicados por el paciente • Medida del grado de molestia y del impacto de la ESO en las actividades de la vida cotidiana • Desarrollado como criterio de evaluación de ensayos clínicos para la evaluación de la enfermedad del ojo seco • Mide el cambio de volumen lagrimal (es decir, la producción) durante un período determinado, mediante la humectación observada en una tira de papel estandarizada que se coloca en el párpado inferior • Valora los cambios en la superficie ocular asociados con la protección insuficiente de la película lagrimal, mediante tinción de la córnea y/o la conjuntiva con un colorante (verde de lisamina o rosa e Bengala) y los gradúa por comparación con tablas estandarizadas • Mide la estabilidad lagrimal mediante la instilación del colorante fluoresceína; si la estabilidad está perturbada (como en la deficiencia de lípidos o de mucina), el tiempo hasta la rotura de la película lagrimal después de un parpadeo es más rápido (es decir, menor)
4. Miller KL, et al. Int Soc Qual Life Res 2006;Abstract #1540. 5. Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204. 7 6. Sutphin JE. Am Acad Ophthalmol 2006-2007:20-22.

Graduación de la tinción de la superficie ocular5,6

Tiempo de rotura de la película lagrimal (TBUT)5,6

1. Rolando et al. Br J Ophthalmol 2010;94(Suppl1):i1-9. 2. Ozcura F, et al. Ocul Immunol Inflamm 2007;15(5):389-93. 3. Schiffman RM, et al. Arch Ophthalmol 2000;118:615-21.

Prevalencia de la enfermedad de la superficie ocular en pacientes con glaucoma

Existen pruebas de que una gran proporción (59%) de pacientes con GPAA o hipertensión ocular tienen síntomas de ESO1
Valoración Observación
• 59% de los pacientes tenía síntomas en ≥1 ojo • 27% tenía síntomas intensos • 61% de los pacientes presentaba disminución de la producción lagrimal en ≥1 ojo • 35% presentaba deficiencia lagrimal intensa • 22% de los pacientes presentaba tinción positiva • Ninguno tuvo tinción intensa • Cada gota adicional con cloruro de benzalconio se asoció con una posibilidad doble de tinción anómala con verde de lisamina (cociente de posibilidades: 2,0; IC 95%: 1,1–3,9; p = 0,034) • 78% de los pacientes tenía una calidad lagrimal anómala • 65% tenía disminución intensa de la calidad lagrimal
*Para medir los síntomas de ojo seco

Cuestionario para el índice de enfermedad de la superficie ocular (IESO)* Prueba de Schirmer

Tinción corneal y conjuntival con verde de lisamina

Tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT)

1. Leung EW, et al. J Glaucoma 2008;17(5):350-5.

8

Impacto de la enfermedad de la superficie ocular sobre la agudeza visual y la sensibilidad de contraste
 La película lagrimal proporciona la máxima potencia óptica de

cualquier superficie ocular y es esencial para una buena calidad de la visión1
 La irregularidad de la superficie corneal debida a desecación

epitelial puede dar lugar a disminución de la agudeza visual2,3
 La disminución de la sensibilidad de contraste espacial varió

del 35% al 70% en pacientes con enfermedad de ojo seco, en comparación con los ojos normales3  Existen pruebas que indican que, en pacientes con ojo seco, la disminución de la sensibilidad de contraste espacial presenta correlación con la pérdida de agudeza visual2,4
1. 2. 3. 4. Albarrán C, et al. Cont Lens Anterior Eye 1997;20(4):129-35. Vitale S, et al. Health Qual Life Outcomes 2004;2:44. de Paiva CS, et al. Ophthalmol 2003;110(6):1102-9. Rolando M, et al. Cornea 1998;17(4):376-9.

9

Función de los conservantes en los preparados oftálmicos

SECCIÓN 2

10

Fundamento para la adición de conservantes en preparados oftálmicos
 Los pacientes pueden recibir una variedad de medicamentos

tópicos para el tratamiento de la enfermedad ocular, incluido el glaucoma1,2
 Las ministerios de salud exigen que los fabricantes incluyan

sistemas conservantes en los medicamentos oftálmicos tópicos multidosis,3,4 que:  Inhiban el crecimiento de contaminantes microbianos en el frasco5  Prolonguen el período de validez al evitar la biodegradación y mantener la potencia del fármaco5  Permita un envase multidosis de uso cómodo y seguro por el paciente
1. 2. 3. 4. 5. Freeman PD, Kahook MY. Expert Review of Ophthalmol 2009;4(1):59-64. Infeld DA, O'Shea JG. Postgrad Med J 1998;74(878):709-15. Horsley MB, Kahook MY. Clin Ophthalmol 2009;3:291-5. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Rockville, MD, USA 2008:1-9. Noecker R. Adv Ther 2001;18(5):205-15.

11

Tipos de conservantes en los preparados oftálmicos
 Los conservantes se pueden dividir según su grupo

químico y/o su mecanismo de acción
 tensioactivos catiónicos (por ej., cloruro de benzalconio     

[BAK])1 Policatiónicos (por ej., policuaternio-1 [POLYQUAD® antimicrobiano])1 Mercuriales (por ej., tiomersal)2 Compuestos alcohólicos (por ej., clorobutanol)1,2 Ácido sórbico (por ej., sorbato de potasio)3 Amidinas (por ej., clorhexidina)4

1. 2. 3. 4.

Freeman DP, Kahook MY. Expert Rev Ophthalmol 2009. 4(1):59-64. Hong J, Bielory L. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9(5):447-53. Rahali Y, et al. Int J Cosmet Sci 2009;31(6):451-60. Kaur IP, et al. Cutan Ocul Toxicol 2009;28(3):93-103.

12

Conservantes utilizados habitualmente en medicamentos hipotensores oculares
Genérico (nombre comercial) Betaxolol (Betoptic S Suspensión)1 Bimatoprost (Lumigan 0,03%)2 Bimatoprost (Lumigan 0,01%)3 Brimonidina (Alphagan)1 Brimonidina con Purite® (Alphagan* P)1 Brinzolamida (AZOPT® Suspensión)1 Brinzolamida/Timolol (AZARGA® Suspensión)4 Fabricante Alcon Allergan Allergan Allergan Allergan Alcon Alcon Conservante Cloruro de benzalconio 0,01% Cloruro de benzalconio 0,005% Cloruro de benzalconio 0,02% Cloruro de benzalconio 0,005% Complejo estabilizado de cloro y oxígeno 0,005% Cloruro de benzalconio 0,01% Cloruro de benzalconio 0,01%

Dorzolamida (Trusopt)1
Dorzolamida/Timolol (Cosopt)1 Latanoprost (Xalatan)1 Levobunolol (Betagan)1 Timolol (Timoptic)1 Timolol (Timoptic-XE)1 Travoprost (TRAVATAN® Solución)5 Travoprost (TRAVATAN Z® Solución)6 Unoprostona (Rescula)1

Merck & Co.
Merck & Co. Pfizer Allergan Merck & Co. Merck & Co. Alcon Alcon Novartis

Cloruro de benzalconio 0,0075%
Cloruro de benzalconio 0,0075% Cloruro de benzalconio 0,02% Cloruro de benzalconio 0,005% Cloruro de benzalconio 0,01% Bromuro de benzododecinio 0,012% Cloruro de benzalconio 0,015% Sistema conservante SofZia® (contiene múltiples
compuestos)*

Cloruro de benzalconio 0,015%
4. AZARGA® Suspensión Resumen de las C.P. 2008. 5. TRAVATAN® Solución Ficha técnica 2004. 13 6. Travatan Z® Solución Ficha técnica 2007.

1. Noecker RJ. Review of Ophthalmology 2001. 2. Lumigan (bimatoprost 0,3 mg/ml) Ficha técnica 2006. 3. Lumigan (bimatoprost 0,1 mg/ml) Resumen de las C.P. 2010.

* Un sistema conservante exclusivo que contiene borato, sorbitol, propilenglicol y zinc

Resumen: Conservantes en preparados oftálmicos
 Los pacientes pueden recibir una variedad de

medicamentos tópicos para el tratamiento de la enfermedad ocular, incluido el glaucoma1,2  Casi todos los colirios hipotensores oculares contienen conservantes para minimizar el riesgo de:3
 Contaminación microbiana

 Disminución de la potencia del fármaco

 El tensioactivo catiónico BAK (0,004–0,02%) es el

conservante más habitual en los colirios hipotensores 4
1. 2. 3. 4. Freeman PD, Kahook MY. Expert Review of Ophthalmol 2009;4(1):59-64. Infeld DA, O'Shea JG. Postgrad Med J 1998;74(878):709-15. Noecker R. Adv Ther 2001;18(5):205-15. Baudouin C. Acta Ophthalmol 2008;86(7):716-26.

14

Efecto del BAK en la película lagrimal: estudios clínicos

BAK aceleró por dos el tiempo de desecación de la película lagrimal, en comparación con el suero salino:1

El uso prolongado de hipotensores oculares con BAK indujo cambios en la función lagrimal al reducir la secreción de la lágrima:2
P<0.05 vs other three groups

100
Tiempo medio de desecación (s) Prueba de Schirmer (mm)

25 20 15 10 5 0 Saline (n=13 eyes) BAK (n=2 eyes)

75
p = 0,001 vs. salino

50 25 0

Control (untreated; n=60)

Timolol (n=29)

Timolol + BAK (n=20) Pilocarpine (n=23)

1. Wilson WS, et al. Br J Ophthalmol 1975;59(11):667-9. 2. Nuzzi R, et al. Int Ophthalmol 1998;22(1):31-5.

15

Impacto de la terapia hipotensora ocular múltiple en la conjuntiva: estudios clínicos
 Los efectos tóxicos y/o inmunoinflamatorios sobre la

conjuntiva inducidos por los hipotensores oculares presenta correlación con el número y la duración de los medicamentos utilizados:1
Grupo de pacientes Sin medicamentos Un solo medicamento durante >1 año Número de pacientes 5 30 Resultados 1 (20%) experimentó infiltración de fibroblastos 19 (63%) infiltrados anómalos de células inflamatorias o fibroblastos

Múltiples medicamentos durante >1 año

26

24 (92%) infiltrados anómalos de células inflamatorias o fibroblastos

1. Baudouin C, et al. Ophthalmol 1999;106(3):556-63.

16

 Las quejas de los pacientes y la lesión objetiva de la superficie ocular

Correlación directa entre lesión ocular y síntomas clínicos
80 Preservative-containing drug Preservative-free drug p < 0,001

son más frecuentes en los pacientes tratados con hipotensores oculares que contienen conservantes:1
Proporción de pacientes (%)
70 60 50 40 30 20 10 0 Discomfort or pain At least 1 symptom Sign of conjunctival during instillation of eye irritation* damage** Síntomas clínicos y lesión objetiva Sign of corneal damage*** p = 0,01 p < 0,001

p < 0,001

La ESO debida a los conservantes fue parcialmente reversible1

El cambio a un fármaco sin conservante redujo en 3–4 veces la frecuencia de todos los síntomas y signos objetivos (p < 0,001) *Sensación de picor, escozor, cuerpo extraño o flujo de lágrimas;
**Enrojecimiento conjuntival o folículos conjuntivales; 17 ***Queratitis superficial punteada

1. Levrat F, et al. J Fr Ophtalmol 1999;22(2):186-91.

Resumen: Impacto de los conservantes en la superficie ocular
 

La administración prolongada de hipotensores oculares tópicos con conservantes, especialmente los que contienen BAK, se asocia con toxicidad ocular y cambios en la superficie ocular1,2 Estudios en animales y en humanos han puesto de manifiesto que el BAK (y/o los hipotensores oculares que contienen BAK) afectan la superficie ocular:

Película lagrimal
↓ Tiempo de desecación de la película lagrimal ↓ TBUT ↓ Secreción lagrimal

Córnea
↓ Grosor epitelial ↑ Degeneración epitelial ↑ Permeabilidad epitelial

Conjuntiva
↓ Producción de mucina
↓ Integridad de la membrana ↑ Respuesta inflamatoria ↑ Pérdida de células calicif. ↑ Detención del crecimiento celular ↑ Apoptosis

Existe correlación entre los síntomas de ESO y el número y la duración de los tratamientos utilizados3,4
3. Baudouin C, et al. Ophthalmol 1999;106(3):556-63. 18 4. Fechtner R, et al. Cornea 2010; In Press.

1. Detry-Morel M. Bull Soc Belge Ophtalmol 2006(299):27-40. 2. Pisella PJ, et al. Br J Ophthalmol 2002;86(4):418-23.

POLYQUAD® antimicrobiano es un sistema conservante alternativo
 POLYQUAD® (cloruro de polidronio; policuaternio-1) es un

conservante policatiónico antimicrobiano1-3
 Este sistema conservante alternativo se utiliza desde mediados-finales

de la década de 1980 en soluciones para lentes de contacto y en lágrimas artificiales2-4
 POLYQUAD® antimicrobiano tiene propiedades moleculares y

químicas exclusivas que lo diferencian del BAK5  POLYQUAD tiene grupos cargados positivamente (policatiónico)  POLYQUAD® tiene un peso molecular elevado5  POLYQUAD® no contiene dominios hirófobos5

1. 2. 3. 4. 5.

Codling CE, et al. J Antimicrob Chemother 2003;51(5):1153-8. Good RM, et al. J Assoc Off Anal Chem 1987;70(6):979-80. Gibbs DE, et al. CLAO J 1989;15(1):57-60. Lopez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56. Datos archivados, Alcon Inc.

19

POLYQUAD® antimicrobiano es menos tóxico in vitro en las células del epitelio corneal que el BAK

Después de 24 horas de exposición, POLYQUAD® antimicrobiano (0,001%) no tuvo efectos sobre la citocinesis, la morfología ni la actividad mitósica de células del epitelio corneal humano cultivadas1 En cambio, la exposición a BAK (0,01%) causó:1
 

Retracción celular inmediata y detención de la citocinesis normal, del movimiento celular y de la actividad mitósica Degeneración de las células epiteliales en 2 h

Las células corneales sanas muestran forma epitelioide y núcleos pequeños y ópticamente densos rodeados por citoplasma1
1. Tripathi BJ, Lens Eye Toxic Res 1992;9(3-4):361-75.

Las células expuestas a BAK (0,01%) durante 40 minutos muestran retracción, bandas citoplasmáticas prolongadas, separación de las células adyacentes, degeneración nuclear y vacuolización citoplasmática1
20

POLYQUAD® antimicrobiano es menos perjudicial in vivo para la superficie ocular que el BAK

En conejos, una solución de lágrimas artificiales con POLYQUAD® antimicrobiano (0,001%) como conservante produjo significativamente menos daño en las células del epitelio corneal que las que contenían 1 BAK (0,01%): 3 horas de exposición a soluciones que contienen BAK (BAK Nº1–4),
POLYQUAD® antimicrobiano (POLYQUAD® Nº1) o control (ojo contralateral)

180 160 Captación de carboxifluoresceína (nmoles/gramo) 140

** ** **

120
100 80 60 40 20 0

** **

1. López Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56.

21 ** p ≤ 0,05 vs. control

Resumen de hipotensores oculares con POLYQUAD® antimicrobiano y sin BAK
 Los hipotensores oculares sin BAK podrían tener ventajas para

los pacientes que reciben tratamiento crónico para el glaucoma1  El sistema conservante alternativo POLYQUAD® antimicrobiano proporciona desde hace 25 años un método eficaz de conservación para preparados oftálmicos en frascos multidosis2-5

POLYQUAD® difiere del BAK por su tamaño molecular y su fórmula química:6
 La molécula de POLYQUAD® es mucho más larga que la de BAK y no tiene propiedades detergentes gracias a su ausencia de dominios hidrófobos

 POLYQUAD® es menos perjudicial que el BAK para la

superficie ocular4,7  Están en fase de desarrollo hipotensores oculares sin BAK que contienen 0,001% de POLYQUAD® como conservante
1. 2. 3. 4. Henry JC, et al. Clin Ophthalmol 2008;2(3):613-21. Codling CE, et al. J Antimicrob Chemother 2003;51(5):1153-8. Good RM, et al. J Assoc Off Anal Chem 1987;70(6):979-80. Lopez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56. 5. Gibbs DE, et al. CLAO J 1989;15(1):57-60. 6. Datos archivados, Alcon Inc. 7. Labbe A, et al. J Ocul Pharmacol Ther 2006;22(4):267-78.

22

Estudios clínicos con TRAVATAN® BAK FREE

 Objetivo:1
 Comparar la eficacia† y la seguridad de TRAVATAN® BAK

FREE (travoprost 0,004% con POLYQUAD® antimicrobiano) y de la especialidad comercializada TRAVATAN® Solución (travoprost 0,004% con BAK), en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular

 Detalles del estudio:1
 Ensayo prospectivo, multicéntrico, con doble

enmascaramiento, aleatorizado  Realizado en 30 centros de EE.UU., Europa, Latinoamérica y Asia-Pacífico
† Para demostrar la no inferioridad con un

margen del 95% del límite superior de confianza <1,5 mm Hg

1. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN® BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

23

TRAVATAN® BAK FREE y TRAVATAN® Solución produjeron reducciones de la PIO equivalentes

Las reducciones de la PIO media† respecto al valor basal fueron de 7,6– 8,7 mm Hg con TRAVATAN® BAK FREE y de 7,7–9,2 mm Hg con TRAVATAN® Solución, lo que corresponde a reducciones del 31–33% y del 30–34%, respectivamente1

Ambas fórmulas también produjeron reducciones similares de la PIO a las 36 y 60 horas después de la administración

30 PIO media (mm Hg) 25 15 10 5 20

Mean IOP (± SE) at all visits and time points
TRAVATAN® Solución TRAVATAN® BAK FREE

0
9 :00 11:00 16:00 9 :00 11:00 16:00 9:00 11:00 16:00 9 :00 9 :00

Basal

Semana 6

Mes 3

Mes 3 + 1 día 24

Mes 3 + 2 días

† En todas las visitas y a todos los

tiempos a lo largo del tratamiento

1. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN® BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

Conclusiones del estudio clínico con TRAVATAN® BAK FREE

TRAVATAN® BAK FREE tuvo una eficacia similar a TRAVATAN® Solución1

TRAVATAN® BAK FREE proporcionó una reducción de la PIO media, control de la PIO (definido como PIO < 18 mm Hg) y duración del efecto hipotensor ocular similares a TRAVATAN® Solución

TRAVATAN® BAK FREE produjo reducciones de la PIO clínicamente relevantes1 TRAVATAN® BAK FREE es una opción terapéutica eficaz para el control de la PIO, a la vez que elimina la exposición al BAK1

1. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN® BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

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