HEPATITE CHRONIQUE B

DEFINITION Maladie inflammatoire hpatique cause par le virus B Ayant un potentiel volutif vers la cirrhose ou associe la cirrhose Pour le virus B
on admet aussi ltat dinfection chronique inactive
patient asymptomatique, sans signes biologiques d hpatite et virmie basse (moins de 100.000 copies/ml) risque faible pour la cirrhose ou/et CHC sans indication de traitement
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HEPATITE CHRONIQUE B
INFECTION VIRUS B
problme de sant publique 2 milliards personnes qui ont des MK srologiques pour infection B (gurie ou en cours)

TRANSMISSION DU VIRUS B (PIDMIOLOGIE) Prinatale Parentrale

transfusions, traitements injectables, greffes, transplantation dorganes

Sexuelle (frquente !)
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Hepatitis - Disease Terminology

Acute hepatitis Short-term hepatitis, during which the bodys immune system clears the virus from the body within 6 months

Chronic hepatitis Long-term hepatitis, in which the infection persists beyond 6 months because the bodys immune system cannot clear the virus from the body

HEPATITE CHRONIQUE B

PATHOGNIE
Le virus B n'agit pas par l'agression directe de l'hpatocyte, mais Linitiation et la progression des lsions ncessite la persistance du HBV !

RPONSE A LINFECTION HBV

R. anti-virale prcoce, adquate = gurison R. immunitaire inadquate (tolrance immune partielle) = volution vers la chronicit ou le portage chronique
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HEPATITE CHRONIQUE B
1. RPONSE ANTIVIRALE ADEQUATE
Limitation de linfection (IFN, Ac anti-pr S) limination des hpatocytes infects (lymphocytes NK et T cytotoxiques) = ncrose ! rsultat = arrt de: Lintgration de lADN viral dans lADN chromosomique hpatocytaire Le dmarrage de lagression auto-immune
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HEPATITE CHRONIQUE B
2. RPONSE IMMUNITAIRE INADEQUATE
(lintermdiaire = le dficit dinterfron IFN = tolrance immune) limination incomplte ou prolonge du HBV Persistance des lsions inflammatoires (chroniques) Intgration du HBV dans le gnome de lhpatocyte Auto-agression raction (auto)immune envers des protines normales de la membrane de lhpatocyte
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HEPATITE CHRONIQUE B

RPONSE IMMUNITAIRE INADEQUATE

LESIONS HEPATOCYTAIRES
Rponse immunitaire cellulaire (T) envers les hpatocytes exprimant leur surface des Ag virales + molcules HLA

LESIONS SYSTEMIQUES
Rponse immunitaire humorale (AC) par complexes immuns circulants (CIC) + complment (arthrite, rash, GNA)

RISQUE D`HEPATOCARCIOME
Li lintgration du HBV dans le gnome de lhpatocyte (HBV est un virus oncogne !)
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HEPATITE CHRONIQUE B
HISTOPATHOLOGIE (variable) Ncrose
piece-meal necrosis, bridging en pont

Infiltrat inflammatoire
portal, priportal

Fibrose
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HEPATITE CHRONIQUE B
ASPECT CLINIQUE Asthnie-adynamie + ictre = activit Dyspepsie Fbricules Prurit Angiomes stellaires, diathse hmorragique Hpatomgalie Splnomgalie
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Signs and Symptoms Of HBV Infection

The majority of patients with chronic hepatitis B have no symptoms

Short-Term Infection

Long-Term Infection

Tiredness or flu-like symptoms Nausea or stomach ache Diarrhoea Skin rash Yellow eyes/skin (jaundice) Light-coloured stools Dark yellow urine

Same symptoms as acute Muscles and joints ache Weakness Signs and symptoms of cirrhosis Signs and symptoms of liver cancer

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HEPATITE CHRONIQUE B

EXAMENS COMPLEMENTAIRES Altrations des tests de biochimie hpatique

transaminases, enzymes de cholestase, protosynthese

Altrations hmatologiques
leucopnie, thrombocytopnie

Altrations immunologiques
IgG, CIC

Marqueurs infection virale (persistance du HBV) Imagerie + Marqueurs non-invasifs d'activit et de la fibrose Biopsie (grading, staging),
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HEPATITE CHRONIQUE B
DIAGNOSTIC Conditions dinfection lHBV Clinique (asthnie + ictre + HSM) Biologie (cytolyse + MK infection HBV) Biopsie hpatique

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HEPATITE CHRONIQUE B
DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Affections hpatiques parenchymateuses chroniques, y compris les cirrhoses hpatiques
Affections hpatiques parenchymateuses aigus (formes prolonges) Maladies systmiques (collagnoses) Insuffisance cardiaque, septicmies toutes peuvent voluer avec des altrations hpatiques !
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HEPATITE CHRONIQUE B

VOLUTION ET PRONOSTIC Inactivit ("portage" chronique) Cirrhose hpatique Carcinome hpatocellulaire (HCC)

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HEPATITE CHRONIQUE B TRAITEMENT

OBJECTIFS : Suppression permanente ou limination du virus Clearance de lAgHbs, diminution de linfectiosit Normalisation des tests biochimiques Rsolution du processus inflammatoire hpatique Arret de la progression de la fibrose (cirrhose) et vers le CHC
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HEPATITE CHRONIQUE B - TRAITEMENT

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HEPATITE CHRONIQUE B TRAITEMENT

TRAITEMENT Interfron (IFN) = IFN pgyl
effet antiviral et immuno-modulateur

Chimiothrapie anti-virale
(analogues nuclosidiques-nuclotidiques)

effet antiviral sans effet immuno-modulateur risque: dveloppement dune rsistance et risque de ractivation rapide aprs larrt du traitement

Interfron + chimiothrapie antivirale (?)

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HEPATITE CHRONIQUE B - TRAITEMENT

MOYENS 1. INTERFRON - alpha 2b (Intron, Roferon) 2. PEG-INTERFERON alpha 2a (Pegassys) Critres de slection
age - jeune, cytolyse presente, haute ADN VHB > 20.000 ui/ml variante HBV virus "sauvage" AGHBe positif tat immunitaire - normal niveau bas du HBV DNA (virmie) cytolyse accentue (> 100 u/l) infection rcente, adulte, sexe feminin tat dimmunocomptence normal virus sauvage (rponse faible pour la variante mutante pre-core)
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Facteurs prdictifs de la rponse positive

HEPATITE CHRONIQUE B TRAITEMENT

IFN anciens schmas thrapeutiques (27-35 MU/sem): 5 MU/j, adm. sous-cutane, 4 - 6 mois 10 MU 3 fois / semaine, 4 - 6 mois Rsultats: 30-40% perdent les MK de rplication (sroconversion)

Plus rcemment:
PEG interfron (Pegassys) dure = 6 mois! meilleurs rsultats, meilleure tolrance
~ 30% des patients arrivent faire la sroconversion
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HEPATITE CHRONIQUE B - TRAITEMENT

2. LAMIVUDINE (Epivir, Zeffix - Glaxo), ADEFOVIR LAM inhibe la rplication virale lactivit de la polymrase VHBARN dpendante (indiffremment de la rponse immune du malade) Indications Tout patient (inclusif portant une cirrhose) Patients avec des contre-indications pour IFN Patients ayant un virus mutant pre-core (rsistant lIFN) Schma de traitement: 100 mg / jour, minimum une ane (actuellement, 5 ans !) Rponse: 17-20% (une anne), 33% (3 ans) - ?? Dfauts: slection des mutants, dure courte de la rponse
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HEPATITE CHRONIQUE B - TRAITEMENT

2. ENTECAVIR (Baraclude) 3. TENOFOVIR 4. ADEFOVIR
inhibent la rplication virale activit anti-VHB plus importante et/ou un profil meilleur de rsistance Indications Tout patient (inclusif portant une cirrhose)

Schma de traitement Rponse: ~ 50% des patients si AgHBe positif Etudes cliniques en cours
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HEPATITE CHRONIQUE B - TRAITEMENT

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Prevention Of Hepatitis B

HBV infection can be prevented in non-infected individuals by vaccination with HBV vaccine. However the millions of infected people will not benefit Series of 3 injections at 0, 1 and 6 months Vaccination is effective in over 90% of recipients By 1998, 80 countries had introduced vaccination programmes
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HEPATITE CHRONIQUE C
DFINITION
Maladie inflammatoire hpatique cause par le virus C Ayant un potentiel volutif vers la cirrhose ou associe une cirrhose

PIDMIOLOGIE
Aprs une infection C, au moins 70-80 % des patients infects garderont le virus !) ~ 1-3% de la population adulte = Ac HCV (E-U)! ~ 5-6 % en Roumanie !
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HEPATITE CHRONIQUE C
TRANSMISSION DU VIRUS C (PIDMIOLOGIE) Transfusions, concentrs facteur VIII (hmophilie) Traitements injectables (toxicomanie), Hmodialyse, interventions chirurgicales Transplantation Sexuelle (homosexuels) Pri-natale (rare)
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HEPATITE CHRONIQUE C PATHOGNIE

la persistance du HCV est obligatoire! => lsions de lhpatocyte:
effet cytopathique direct (HCV = virus ARN) cytotoxicit lymphocytaire (CD4, CD8)

~ FACTEURS ~ VIRUS niveau lev virmie (rplication rapide), gnotype viral (1b), diversit gntique virale leve
la multiplication du virus entrane des mutations permanentes qui lui permettent dchapper la rponse immunitaire HCV = cible mobile pour le systme immunitaire (pitopes trs rapidement variables)

~ FACTEURS ~ HTE
Age, sexe, co-infection HBV/HIV, thylisme chronique, dficits immunitaires (cellulaires / humoraux)
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HEPATITE CHRONIQUE C
HISTOPATHOLOGIE Ncrose Infiltrat inflammatoire lympho-plasmocytaire (agrgats lymphodes) Lsions des canaux biliaires Statose macrovacuolaire Fibrose
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HEPATITE CHRONIQUE C CLINIQUE

Asthnie adynamie, fatigue Ictre, hpato-splnomgalie + hypersplnisme Manifestations extra-hpatiques:
cryoglobulinmie mixte, glomerulonphrite membranoprolifrative, priartrite noueuse Syndrome de Sjogren, thyrodite de Hashimoto hypothyrodie diabte hmatologie: anmie argnrative, thrombocytopenie, lymphomes
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HEPATITE CHRONIQUE C
EXAMENS COMPLEMENTAIRES Tests de biochimie hpatique altrs Tests immunologie altrs
immuno-globulines, CIC, cryoglobulines, autoanticorps

Imagerie - US Marqueurs infection virale

Atc anti HCV, HCV-ARN (virmie) + co-infection (B, HIV)

Biopsie hpatique (diagnostic, grade, stade) Test non-invasifs fibrose (Fibroscan, Fibrotest)

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HEPATITE CHRONIQUE C
GRADING Evalue lactivit necro-inflammatoire (score) => HC minime / lgre / modre / svre Caractrise le pronostic immdiat STAGING Evalue la dimension de la fibrose (score) et par cette voie, la progression de la maladie et le dveloppement de la cirrhose Caractrise le pronostic distance
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HEPATITE CHRONIQUE C
DIAGNOSTIC Conditions favorisantes pour linfection C (anamnse) Manifestations cliniques (asthnie, ictre, HSM + manifestations extra-hpatiques) Laboratoire - cytolyse + MK virus + auto Ac Biopsie hpatique (histopathologie)

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HEPATITE CHRONIQUE C

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL Toute maladie chronique du parenchyme hpatique, y compris les cirrhoses hpatiques Maladies systmiques et auto-immunes (diagnostic difficile !)

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HEPATITE CHRONIQUE C
VOLUTION ET PRONOSTIC Les patients infects avec le virus C : 80% hpatite chronique (~ 10 ans) 25% cirrhose hpatique (~ 20 ans) 3,5% CHC (plus que 30 ans dvolution) en relation avec:
taux (haut) virmie, gnotype 1b, age > 40 ani, sexe (hommes), association de lthylisme ou autres affections

TRAITEMENT interfron + subst. antivirales resultats:

reponse virale soutenue = 80% pour le genotype 2 et 3 et d'environ 50% pour le genotype 1
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HEPATITE CHRONIQUE C TRAITEMENT

OBJECTIFS
Lidal radication de lARN-HCV de tous les compartiments Thrapie dradication: dans le stade prcoce de la maladie Thrapie suppressive: dans le stade de pr-cirrhose / cirrhose

TRAITEMENT
Critres de slection (idal) hpatite active, fibrose rduite, comptence immune, transaminases normales ou eleves ARN-VHC dtectable PBH - hpatite chronique score Metavir: A = 2 et F =2 (pas obligatoire) tests non-invasifs de fibrose ~ equivalents du score Metavir Age < 65 ans
Facteurs prdictifs de la rponse positive virus, hte
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HEPATITE CHRONIQUE C TRAITEMENT

1. INTERFRON (monothrapie) - historique ! 3 MU de 3 fois / semaine, 12 mois Rponse favorable: 30-40%, mais seulement 10-20% 6 mois de larrt du traitement

2. INTERFRON + RIBAVIRINE
IFN 3 MU de 3 fois/semaine + Ribavirine 6-12 mois (ancienne schema)

Rponse durable: a 6 mois de larret

32-42% (IFN + Riba) 50% (PegIFN + Riba)

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HEPATITE CHRONIQUE C - TRAITEMENT

3. PEG INTERFRON + RIBAVIRINE le meilleur traitement accept actuellement PEG (poli-ethylene-glicol) prolonge llimination rnale de linterfron consquence: taux sanguin lev dinterfron pour ~ une semaine
PEG-IFN + Ribavirine: 800 -1000 -1200 mg/jour, 12 mois Rponse durable: 6 mois de larret du traitement 50% (PegIFN + Riba)
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HEPATITE CHRONIQUE C - TRAITEMENT

CONDUITE
PEG-IFN (Pegassys, Peg-Intron) + Ribavirine 1 fois /sem. sc. contrle de la virmie 12 sem. = rponse virologique prcoce (EVR)
bons responsifs on continue le traitement pour 12 mois (48 sem. au total) non-responsifs arrt du traitement

Rsultats: rponse virologique soutenue (SVR)

efficacit en 50-60% des cas virmie ngative 6 mois de larrt du traitement - guerison

Effets secondaires
syndrome pseudo-grippal, depression, hypo- ou hyperthyrodie leucopnie, thrombocitopenie, anmie
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HEPATITE CHRONIQUE C - TRAITEMENT

PERSPECTIVES la triple thrapie PEG IFN + Ribavirine + inhibiteur protase (Boceprevir, Telaprevir) rsultats meilleurs ~ 70-85% pour le gnotype 1b indications:
patients sans reponse une thrapie initiale standard ou patients nafs

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