El Papel Del Hombre En La Transmisión Del VPH Y En La Carcinogénesis Cervical: Implicaciones Para La Prevención

Blancanieves manteniendo a raya a los siete enanitos

Conducta sexual del hombre y riesgo de cáncer de cérvix

Evidencia antes del VPH

VIRGENES, MONJAS & PROSTITUTAS

MUERTE POR CÁNCER CÉRVIX DE LA MUJER ANTERIOR

OCUPACIÓN MARIDO (viajes frecuentes)

RIESGO CANCER CÉRVIX

MARIDO CON CÁNCER DE PENE

NÚMERO DE: - MATRIMONIOS
- PAREJAS ADICIONALES - CONTACTOS PROSTITUTAS - HISTORIA DE ETSs - EDAD 1ª RELACIÓN SEXUAL

MARIDO NO CIRCUNCISADO

Evidencia indirecta

Objetivos
Ofrecer datos sobre:
1. La epidemiología de la infección por VPH en el hombre. 2. La evidencia del papel del hombre en la carcinogénesis cervical. 3. Discutir implicaciones para la prevención

IARC case-control studies on CC contributing males

SPAIN Morocco Mali COLOMBIA Peru Paraguay BRAZIL

THAILAND PHILIPPINES

TOTAL RECRUITMENT: 1,921 couples

6 Spain 0 7.7 Thailand The Philippines 22.4 21.Tasas de incidencia de cáncer de cérvix (1990) Brazil Colombia 34.1 10 20 30 40 AAIR .4 37.

Key variables on men Number of sexual partners Penile HPV Contacts with women who are prostitutes Age at first sexual intercourse Male circumcision Condom use .

Los patrones de conducta sexual del hombre se correlacionan con los patrones de incidencia de cáncer de cérvix.1. .

Número de parejas sexuales del esposo 60 50 40 % Colombia Brazil 30 Thailand 20 Spain 10 0 1 2-5 6-10 (control husbands) Philippines 11-20 >20 Husband’s lifetime number of sexual partners .

3 Ever contacts with prostitutes >50 partners as prostitutes 39.7 9.9 28.0 79.Número de parejas sexuales prostitutas del esposo 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 Brazil Colombia Thailand Philippines Spain 2.9 Mean : 104 35 22 19 15 .6 52.4 70.6 27.32 0.8 56.

Edad a la primera relación sexual del marido 70 60 Philippines 50 Spain % 40 Thailand 30 20 10 Brazil Colombia 0 <18 18-21 22-24 >24 Age at first regular sexual intercourse .

2. La conducta sexual de alto riesgo del hombre se asocia al riesgo de cáncer de cérvix en la mujer. .

0001) 6 5 4 3 2 1 0 1 26112151Husband’s lifetime number of sexual partners Thailand (p=.02) Colombia (p=0.Riesgo de cáncer de cérvix y número de parejas sexuales del marido 10 9 8 7 ORa Philippines (p=.001) Spain (p<.3) >=100 .6) Brazil (p=0.

7 1. socioeconomic status.Riesgo de cáncer de cérvix y contactos con prostitutas del marido (alguna vez versus nunca) Spain Philippines Thailand Colombia Brazil OR 2. woman’s NOSP .0 1.1 0 1 2 3 4 5 OR for cervical cancer Adjusted for age group.2 2.2 1.

0001 <.0001 . woman’s NOSP .Riesgo de cáncer de cérvix y edad a la primera relación sexual del marido (Youngest versus oldest quartiles) Trend p value: Spain Thailand Philippines Colombia Brazil <.1 .3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 OR for cervical cancer Adjusted for age group.7 . socioeconomic status.

La conducta sexual del hombre se correlaciona no solo con la detección del VPH en el pene sino también con el VPH en el cuello uterino de la mujer. .3.

20 .Correlación VPH y conducta sexual and husbands’ number of sexual partners Cervical HPV Cervical HPV (% +) and number of sexual partners Penile HPV 30 25 20 15 10 5 > 20 0 30 Penile HPV (% +) 25 20 15 10 5 0 Non-monogamous women (n=286) Monogamous women (n=846) 1-5 6 .20 > 20 Monogamous control women (n=588) 1-5 6 .

of sex partners as prostitutes (n=586) No.50 51 . of sex partners as prostitues 30 25 20 15 10 5 0 never 1 .Correlación VPH y conducta sexual by no.99 100 Penile HPV by husbands’ no.10  11 Cervical HPV No. of sex partners as prostitutes (n=1125) . of sex partners as prostitutes 30 25 20 15 10 5 0 never 1 .20 21 .10 11 .

18  19 Cervical HPV by age at first sexual intercourse Penile HPV Husband’s age at first sexual intercourse (n=592) Age at first sexual intercourse (n=1140) .Correlación VPH y conducta sexual by husband’s age at first sexual intercourse 25 20 15 25 10 20 5 15 0 10 5 0  16 17 .18  19  16 17 .

VPH en el hombre 4. . El hombre es portador y vector de VPHs de alto riesgo que pueden aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino en la pareja.

4 3.2 5.3 15.7 10 9.3 15.Prevalencia del VPH en mujeres sanas y sus maridos 40 HPV in men HPV in women 29.7 30 % 20 HPV positive 18.9 17.2 4.7 9.5 0 Brazil Colombia Thailand Philippines Spain .

3 3.8 30 40 50 60 35.6 4.3 3.Penile HPV type distribution 16 18 31 6/11 53 HPV X Other types 0 9. 39. 59 .9 3. 51. 45.3 50. 52. 54.8 10 20 % (n = 183) 24.

woman’s NOSP . socioeconomic status.Penile HPV and risk of cervical cancer Spain 8.02 Philippines Thailand Colombia Brazil 0 1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 OR for cervical cancer Adjusted for age group.

NEJM 2002 .Circuncisión 5. Castellsagué et al. La circuncisión masculina disminuye el riesgo de infección por VPH en el hombre.

37 (0.6 15 10 5 5.85) 19.Penile HPV prevalence by circumcision status 25 20 % Penile HPV OR=0.16-0.5 0 Circumcised (n=292) Uncircumcised (n=847) .

NEJM 2002 . Castellsagué et al.Circuncisión 6. La circuncisión masculina disminuye el riesgo de cáncer de cérvix en la mujer.

75 (0.Circumcision and CC by husband’s characteristics CIRCUMCISION STATUS CASE CONTROL yes/no All Age at first intercourse  17  16 Lifetime NOSP 1-5 6 Sex with prostitutes Never Ever yes/no OR (95% CI) 0.49-1.05 0.42 (0.23-0.74) 0.89 (0.30-0.53 (0.1 0.40 (0.09-1.56-1.06) 1.70-2.76-2.39 (0.5 1 2 Monogamous women 74/377 66/132 80/380 65/325 85/237 71/365 ORs for CC .79) 1.14) 146/515 156/603 121/315 132/424 25/199 24/178 70/127 90/272 0.57) 0.40) 0.30 (0.94) 0.

Uso del condón 7.  Regresión de lesiones CIN en la pareja  Resolución del VPH cervical en la pareja . Se asocia a:  Regresión de lesiones VPH en pene.

and cervical HPV: a randomized trial .Condom use. CIN. penile lesions.

cytology & HPV  Median follow-up:  13.  Follow-up every 3-6 months by colposcopy.Condom use. penile lesions.2 months (CIN and cervical HPV)  End points:  Regression of penile lesions  Regression of CIN lesions  Clearance of cervical HPV .1 months (penile lesions)  15. penoscopy. and cervical HPV: a randomized trial  Study sample: women with CIN lesions and their partners  Randomized for condom use. CIN.

and HPV .9m CONDOM ARM: Condom .(n = 35) HR=2.Condom use and regression of penile lesions Condom + (n = 47) Median time to regression: 7.2-3.4 m NONCONDOM ARM: 13.7) Adjusted for age.1 (1.

and HPV .1 (1.1) HR = 12.2) HRs adjusted for age.Regression of CIN HPV clearance 2-year cumulative regression rates : CONDOM GROUP: 53% NONCONDOM GROUP: 35% 2-year cumulative clearance rates: CONDOM GROUP: 23% NONCONDOM GROUP: 4% HR = 3.4-7.5-97.1 (1. baseline CIN grade.

  Young age at sexual debut Multiple sexual partners  Frequent contacts with highrisk women (sex workers). LIKELY RISK MODIFIERS: Circumcision Condom use . Multiple sexual partners Frequent contacts with high-risk men.Epidemiological chain of HPV infections: a proposed model Men Women General population High-risk men HPV vaccines    General population High-risk women Young age at sexual debut.

• Retraso en la edad de inicio de las relaciones sexuales. . • • Monogamia o baja promiscuidad sexual. Evitar contactos sexuales con parejas de alto riesgo. 3. Circuncisión 4. Condón 2. Conducta sexual de bajo riesgo: • Abstinencia sexual. Vacunas profilácticas contra el VPH.Estrategias posibles para la prevención del VPH en hombres 1.

. Su potencial preventivo depende de factores socioculturales difíciles de modificar a nivel poblacional.Conducta sexual de bajo riesgo Uso sistemático del condón Son opciones preventivas conductuales y como tales son extremadamente difíciles de implementar de forma generalizada y duradera.

el VIH/SIDA y otras ETSs son problemas sanitarios prioritarios pero sin medios para controlarlos adecuadamente. . . Tiene la ventaja que es una medida preventiva: .Es útil para otras enfermedades importantes. Actualmente el potencial preventivo de la circuncisión se está evaluando en varios ensayos clínicos aleatorizados para la prevención del VIH y SIDA en Africa.Es relativamente sencilla y segura.Requiere una sola intervención.Circuncisión La promoción de la circuncisión podría resultar una medida preventiva útil en países con pocos recursos y en los que el cáncer de cérvix. .

Vacunación contra el VPH La vacunación profiláctica contra el VPH ofrece una gran esperanza para la prevención de la infección por VPH y de su patología asociada. Es la estrategia preventiva más prometedora para la prevención de los cánceres asociados al VPH .

16.11.1. 2.6 month doses Adjuvant: AS04  Aluminum salts and monophosphoryl lipid A  Adjuvant: aluminum MSD HPV 6.MOST ADVANCED PROPHYLACTIC HPV VACCINES MSD HPV 16   GSK HPV 16/18    VLP L1 of HPV 16 0.18  Enhances antibody responses and induces CMI . 6 month doses VLP L1 of HPV 16 & 18 0.

...Ensayos clínicos aleatorizados de inmunogenicidad y eficacia de vacunas profilácticas contra el VPH    Alta seguridad clínica. Lancet 2004)  Eficacia del 93% para lesiones ASCUS y SIL relacionadas con los VPH 16 y 18 (Harper et al. Lancet 2004) . NEJM 2002) – VPH 16 y 18 (Harper et al. Elevada inmugenicidad (datos hasta 48 meses) Eficacia del 100% para infección persistente por: – VPH 16 (Koutsky et al.

la patología asociada al VPH (hombres y mujeres) . lo que resultaría en una disminución muy importante de: . De ser tan eficaz como en la mujer. se desconoce aun la inmunogenicidad y el potencial preventivo de la vacunación contra el VPH en el hombre. y de .Vacunas contra el VPH A pesar de estos resultados tan esperanzadores en la mujer. la vacunación del hombre supondría romper la cadena epidemiológica de transmisión del VPH por dos puntos.las tasas de infección por VPH.

Porqué los hombres mueren antes que la mujer .

HPV-16 L1 VLPs .  Este modelo permite producir cantidades grandes de la proteina estructural principal de la cubierta externa de los PVs (la proteina L1).Desarrollo de vacunas profilácticas para el VPH: Virus-like Particles (VLPs)  Estrategia: utilizar ciertas especies de levaduras o de virus como mini-fábricas sintetizadoras de antígenos del VPH.

idénticas a los VPH.  L2: proteina estructural menor.PVs codifican dos proteinas estructurales: Partícula de PV  L1: proteina estructural mayor. Cada partícula tiene 12 copias.  La L1 L1 L1 L1 L2 L1 Fuente: Doug Lowy (NCI. Cada partícula tiene 360 copias. . USA) proteina L1 se autoensambla de forma tridimensional formando unos “caparazones” vacíos denominados “virus-like particles (VLPs)” o partículas semivirales.

conejos. perros) muestran que las vacunas de VLP :  previenen infecciones por PVs  son bien toleradas Ac neutralizante L1 ligado a una partícula de PV  Varios ensayos clínicos de fase II-III en humanos están en curso y dos ya publicados.Proteina viral estructural mayor puede autoensamblarse y formar “Virus-like Particles (VLPs)”  No pueden causar infección.  Son altamente inmunogénicos  Estudios en animales (vacas. .

2 (0.8) for non-oncogenic HPV OR=0.) Cross-sectional study among 393 men in Tucson.2-0. Arizona.9) for any HPV OR=0. 2004.2-0. Sex Transm Dis.9) for oncogenic HPV Condom use: (past 3 months) Always versus never OR=0.3 (0.New studies confirm the protective effects of circumcision and condom use on penile HPV Condom use and other factors affecting penile HPV detection in men attending a sexually transmitted disease clinic.2-0.4 (0.4 (0.1-1.6) for any HPV Circumcision: OR=0. High-risk men attending a public sexually transmitted disease clinic OR=0.4 (0.2-0.0) for oncogenic HPV . (Baldwin et al.

Valencia.Situación actual de las vacunas profilácticas contra el VPH 1er SYMPOSIUM INTERNACIONAL DE DEMATOLOGÍA INFECCIOSA. Diciembre 2004 .

 La Circumcision y el uso sistemático del condón pueden modificar el riesgo de adquisición y transmisión del VPH.  En muchas poblaciones las tasas de CC dependen más de la conducta sexual del hombre que la de la propia la mujer. La prevalencia del VPH en el pene y en el cuello uterino depende de la conducta sexual del hombre. . Conclusiones (1)  Los hombres son portadores y vectores de VPH de alto riesgo.

Verrugas genitales Condilomas Cáncer de cérvix positivo por VPH16 Edad: 24 años .

Pending issues on the male role  Sampling techniques are still an issue:  Do we need to sample skin from the shaft and scrotum to determine genital HPV status in men? Are genital HPVs found in genital skin clinically relevant or just indicative of surface contamination?     We need more prospective data on the natural history of HPV infection in men to estimate incidence. . persistence and immunology. We need to understand why HPV-related burden is lower in men than in women. clearance. We need to design accurate couple studies to assess the role of condom use in HPV transmission.

6 16.49 50 .39 40 .4 19.2 16.3 15 10 5 0 < 30 30 .59 >= 60 16.HPV prevalence in 610 husbands of women with cervical carcinoma 25 20 22.9 % Age .

4 52.9 7.1 26.7 4.6 10 20 0.1 2.3 3.9 3.6 30 40 50 60 .HPV type in men Casos: HPV + = 113 of 610 Controls: HPV + = 70 of 533 Casos Controls 16 18 6/11 53 31 HPV X Other types 0 10.2 48.6 8.5 2.5 21.5 7.

3 14.8 15 10 16.4 15.Penile HPV by age 25 20 HPV prevalence (all husbands n=1143) 18.39 40 .7 16.2 5 0 < 30 30 .59 >= 60 .49 Age (n=1143) 50 .

Penile HPV by age in control husbands 25 20 HPV prevalence 15 10 16.3 15.2 5 0 < 30 30 .2 18.39 40 .49 Age 50 .7 12.59 >= 60 .3 8.

Lifetime number of sexual partners in men and women in 5 populations 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Brasil Women Men 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20+ Colombia 1 2-5 6-10 11-20 0 1 2-5 6-10 11-20 20+ Thailand 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2-5 6-10 11-20 20+ 100 90 The Philippines 100 90 80 70 Spain 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2-5 6-10 11-20 20+ 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2-5 6-10 11-20 20+ .

Penile HPV prevalence in husbands of women with and without cervical cancer 40 Husbands of case women: 31.7 17.1 Husbands of control women: 29.2 5.7 30 % 20 HPV positive 25.7 3.7 18.5 11.9 10 9.5 0 .9 4.

of women 0 7 Cases of 100% 0.007 ≥ASCUS lesions Efficacy (95% CI) P value End point: HPV 16 or 18 ≥ ASCUS lesions HPV-16/18 VACCINE PLACEBO 553 560 2 (0 CIN) 27 (6 CIN1-2) 93% <0. of women Cases of Infection Efficacy (95% CI) P value Persistent infection HPV-16/18 VACCINE PLACEBO 366 355 No.Efficacy Analyses HPV-16 & 18 bivalent vaccine No.001 Harper et al. Lancet 2004 .

12-0.94) 0.37 (0.75 (0.16-0.08 (0.01-0.5 1 2 Lifetime no.14-3.77) 0.05 0.85) yes/no yes/no All 16/166 276/681 Age at first intercourse 17 14/94 230/436 16 2/72 46/243 0.57 (0.11) 0.33 (0.27) 0.89) 0.13-0.11-3. of sex partners 1-5 4/33 141/230  6 12/130 133/446 Sex with prostitutes Never 4/49 134/225 Ever 12/116 142/454 ORs for penile HPV .35 (0.1 0.98) 0.22-1.53 (0.Circumcision and penile HPV by husbands’ characteristics CIRCUMCISION STATUS HPV + HPV OR (95% CI) 0.