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Dra. María de los A.

Sagredo N Docente de Inmunología UPEA

COMPETENCIA
• Analizar las propiedades de los componentes del complemento y su participación en la respuesta inmune, así como la relación de su deficiencia con la enfermedad, para elegir las pruebas de laboratorio útiles en la cuantificación y evaluación de su función

CONTENIDO
• • • • • • • • • Introducción Componentes del Complemento Vías de Activación Actividades biológicas del complemento Daño Tisular mediado por complemento El papel del complemento en la infección Mecanismos de regulación del complemento Enfermedades causadas por deficiencias y activación del C Cuantificación de las proteínas del C y su valoración de su función

RESUMEN • Realiza importantes actividades biológicas en la respuesta inmune: acción quimiotáctica. se producen enfermedades • En el laboratorio contamos con pruebas que miden la concentración de sus componentes y evalúan su función . opsonizante y lítica • Participa en la eliminación de complejos inmunes • Cuando existe deficiencia de sus componentes o de sus proteínas reguladoras.

HISTORIA INTRODUCCIÓN –Conejos se enferman de Antrax pero los perros no –Suero de conejos destruye bacilo de antrax pero el suero de perros no • Experimentos contradictorios: .

• Jules Bordet (1895) descubrió que la propiedad litica del suero dependía de 2 factores un anticuerpo llamado alexina.HISTORIA • En el siglo XIX Butchner y Pfeiffer reportan que el suero de animales infectados con Vibrio cholerae tenia la actividad de lisar al microorganismo infectante. además demostró que era termolábil ( no resiste al calentamiento de 56º en 30 min) . pero no el suero de animales sanos. y el otro factor denominado complemento.

utilizó el término complemento para designar la actividad del suero que complementa la capacidad antibacteriana de los anticuerpos .HISTORIA • Ferrata (1907). comenzó a caracterizar algunos de los componentes (C1 y C2) • Erlich.

DEFINICION
• Es un grupo de proteínas inactivas en circulación cuya concentración en el plasma es de 3gr/L y constituye el 15% de la fracción de globulina. • Se activa por tres vías: Clásica, alterna, vía de la manosa lectina • Esta activación resulta en la producción de fragmentos quimiotácticos, la opsonización, la cual facilita la fagocitosis de microorganismos, o bien la lisis que da lugar a la eliminación del patógeno • Permite la eliminación de complejos inmunes

• El complemento es un conjunto de más de 20 proteínas plasmáticas solubles (βglobulinas) que forman un sistema enzimático en cascada. • Está siempre presentes de forma inactiva. Se activan secuencialmente ante la presencia de complejos Ag-Ac o directamente por Ag. • Al activarse un componente se escinde en dos fragmentos: Uno grande (b) y otro pequeño (a). • Estas proteínas reciben el nombre de complemento porque ayudan y complementan los mecanismos de respuesta inmune.

COMPONENTES DE COMPLEMENTO
• Son glicopreoteínas y se designan como componentes abreviados con la letra C y un número
• C1 (C1q, C1r,C1s) 2 últimos tienen actividad proteasa • Varias proteínas son divididas durante la activación, y son designadas con sufijos: C3 : C3a y C3 b; C4,C2,C5 • Finalmente participan C6, C7, C8 y C9

Clásica

el sistema estaría activo permanentemente y se produciría la muerte .COMPONENTES DEL COMPLEMENTO • Muchos de ellos con proenzimas (zimógenos) o enzimas inactivas que requieren de la rotura proteolítica para convertirse en enzimas activas • También se requiere de un sistema inhibidor que regule la activación. sin éste.

C7. el cual construye un complejo lipofílico en la membrana celular. formando poros y causando lisis .COMPONENTES DEL COMPLEMENTO Alterna Vía de las lectinas FINAL • Factores B. H y F • Proteína de unión a manosa (MBP) • Serin proteasa asociada a manosa 1 y 2 ( MASP) • Formación de un complejo de ataque a la membrana (MAC) compuesto por C6. . C8 y C9.

COMPONENTES DEL COMPLEMENTO • Componentes : – C1q. Factor D. C3. • Inhibidores : –C1q esterasa. DAF. Factor H. CD59 . C9. C2. Factor I. C5. C6. Factor B. C1r. C7. C4. Properdina. MCP. CR1 (CD35). C8. C1s.

P.D.C8 C1 C1-C5.H eI C3 .COMPONENTES DEL COMPLEMENTO C3.C9.C1.I NH P C6.C6.C9 SITIOS DE PRODUCCION DE LOS FACTORES DEL C .B.

Nomenclatura • Zimógeno : –Enzima que se activa al ser separada (descubrir el sitio activo) • Componentes a y b : –a = fragmento pequeño y b = fragmento grande (excepto C2) (Roitt / Abbas) • Subrayado : –Enzima activa (antes = unión de varios componentes) • Asterisco (*) : inestable .

Zimógeno b a .

.Inestable……….Estable b* .

VIAS DE ACTIVACION Clásica Alterna De la lectina de unión a manosa .

IgG2 ó 3) –IgM .VIA CLASICA •Activada por complejos inmunes –Unión de Ig y Ag Ag •Inmunoglobulinas : –IgG (2 moléculas : IgG1.

Ag Fc C1q C1r (2) C1s (2) .

VIA CLASICA IgG4 IgE IgA IgD .

VIA CLASICA Convertasa del C3 .

VIA CLASICA • C3 a : • Amplifica la respuesta inflamatoria – Incrementa la permeabilidad capilar – Contrae la musculatura lisa – Induce la liberación de histamina por parte de los mastocitos ANAFILOTOXINA .

VIA CLASICA .

C4b2a3b .

que permite la formación de una estructura tubular.VIA CLASICA • C4b2a3b activa a C5 formando C5a y C5b • C5a = más potente anafilotoxina • C5b se estabiliza con C6 y C7 (unión a membrana) • C5b67 se unen a cadena beta de C8 • Se activa a C9. capaz de producir daño permanente en la membrana celular – MAC = Complejo de ataque a membrana – Canal transmembrana permeable a Na y H20 – Explosión y muerte celular .

VIA CLASICA .

I y la properdina son los que ejecutan las funciones de reconocimiento.VIA ALTERNA O DE LA PROPERDINA • También suele ocurrir en ausencia de Ag-Ac • No participan los factores C1.D.C2 • El C3.C4. esto culmina en la generación de C3 y C5 convertasa • Activadores: – – – – – – – Lipopolisacáridos Levaduras Inulina Virus Bacterias Hongos Protozoarios . iniciación y amplificación.H. los factores B.

VIA ALTERNA O DE LA PROPERDINA Vida ½ corta Se estabiliza cuando Interacciona con P .

C3bBbP .

C3bBbPC3b .

• A nivel de la activación de C3 convergen las vías clásicas y alternas . MCP. y por el factor H. DAF.VIA ALTERNA O DE LA PROPERDINA • Las convertasas de C3 y C5 son controladas por CR1.

N acetilmanosamina. maltosa y glucosa.VIA DE LA LECTINA DE UNION A MANOSA (MBL) • La lectina que se une a la manosa (MBL) se parece estructural y funcionalmente al subcomponente C1q • MASP-1 y MASP-2 (Proteinasa de serina asociada a MBL). fructuosa. . son similares a C1r y C1s • MBL es un miembro de la familia de las lectinas calcio dependientes (colectinas) y se enlazan a otros polisacáridos neutros como manosa. N acteilglucosamina. a través del dominio carboxiterminal.

VIA DE LA LECTINA DE UNION A MANOSA (MBL) • MBL se une a los CHO bacterianos (equivale a C1q) • Al unirse a los CHO activa a MASP y MASP2 (funcionan como C1r y C1s) • MASP activa a C4 y C2 .

CHO-CHO-CHO-CHO MASP1 MBL MASP2 .

Anafilotoxina MASP C4a C4b * Opsonina .

C2b MASP C2a C4b Convertasa de C3 .

Anafilotoxina C3a C3b * C4b C2a Opsonina .

Anafilotoxina C5a C5b C4b C2a C3b .

C6 C7 C8 C5b C9n .

C9 .

.

eosinófilos y monocitos a través de la interacción con sus receptores de membrana C3aR y C5aR. Esta unión estimula el movimiento de las células.. basófilos.. así como el metabolismo osxidativo y la liberación de enzimas hidrolíticas ..C3a yC5a poseen actividad quimioatractante sobre neutrófilos. interactúan con sus receptores presentes en las células cebadas y basófilos.ACTIVIDADES BIOLOGICAS DEL COMPLEMENTO • Incremento de la permeabilidad vascular.C3a y C5a. induciendo desgranulación y provocando que las sustancias vasoactivas se liberen • Quimiotaxis.

C4b Via Clásica .Opsonización Principales opsoninas C3b iC3b receptores Neutrófilos y Macrófagos CR1 CR3 Mac-1 CR4 • Facilita adherencia de los microorganismos a los leucocitos • Estimular exocitosis de gránulos • Ayudan a la transducción de señales para estimular la capacidad fagocítica.

Lisis Celular MAC • • • • • Bacterias Gram – Parásitos Virus encapsulados Eritrocitos Células nucleadas .

CR3b) o Fc de las Ig´s . ya que pueden depositarse en algún tejido causando la activación del C. Cr2.Eliminación de complejos inmunes • Los complejos Ag-Ac que circulan solubles en sangre son potencialmente peligrosos. al factor C3b. de modo que cuando los GR atraviesan hígado o bazo son fagocitados por los macrófagos a través de sus receptores para C3b( Cr1. Estos complejos se unen a los eritrocitos a través del receptor CR1. y por otro lado.

Acción reguladora de la respuesta inmune • C3b son reguladores de la respuesta inmune • Cuando están unidos a la membrana. debido a su capacidad de promover la adhesión célula. • El macrófago cuenta con receptores del C.célula. lo que permite su unión con el Ag . facilita la cooperación entre las células inmunes y actúan en la estimulación de LT y LB.

facilita la cooperación celular .Actividades biológicas del complemento C3a y C5a C3a y C5a C3b MAC C3b C3b Aumento de la permeabilidad vascular Quimiotaxis Opsonización Lisis celular Eliminación de complejos inmunes Acción reguladora.

Agudas. Enf Autoinmune Estimula la formación de Ac Ac – Ac ----. Crónicas.Activa C Endotelio vascular Glomérulos renales Plexos coroideos Articulaciones Daño tisular .DAÑO TISULAR MEDIADO POR C Inf.

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• Baja concentración y labilidad de muchos de los factores del C Inhibidor de la C1 esterasa (C1 INH) Inhibidor de C4 Inhibe la formación de C3b convertasa Edema angioneurótico hereditario Factor C4BP.Mecanismo de regulación del sistema del C • Es regulado por diversos mecanismos y moléculas. cuyo objeto es evitar la lisis de células autólogas. Factor I (FI) Inhibidor de C3 Factor H (FH) Glomerulonefritis membranosa tipo II .

Factor de restricción HRF Proteína Sp 40.Mecanismo de regulación del sistema del C Inhibe la formación del MAC Capacidad del MAC de lisar células Proteína S (vitronectina). CD59.40 .

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Se incrementa la susceptibilidad a las infecciones piógenas .El papel del complemento en la infección • Puede realizar funciones de defensa contra infecciones – Cubren a los microorganismos para que éstos puedan ser ingeridos con mayor facilidad por los fagocitos – Mandan señales quimiotácticas para atraer a los fagocitos al los lugares de la infección – Lisis celular en la superficie de los microorganismos Cuando existe deficiencia de la actividad de opsonización. De la actividad lítica o de la vía de activación de la MBL.

C3bi: Son opsoninas importantes en la defensa contra bacterias ( Haemophilus Influenzae. (Está relacionada con brotes epidémicos de meningistis) . Streptococcus pneumoniae • Deficiencia en la actividad lítica • La deficiencia del MAC predispone la infección por Neisseria Meningitidis.El papel del complemento en la infección • Deficiencia en la actividad de opsonización • C3b.

así como tres mutaciones puntuales. Estas variaciones se asocian con defectos en la expresión y por consecuencia en la activación del C . se han descrito algunos polimorfismos en la región del promotor y del mismo gen.El papel del complemento en la infección • Deficiencia de la MBL • Existe un solo gen que codifica para la proteína MBL y se localiza en el cromosoma 10.

Enfermedades causadas por deficiencia y activación del C La evidencia clínica y experimental señala que el C juega un papel importante en enfermedades por inmunodeficiencia del C Y en la patogénesis de numerosas enfermedades inflamatorias .

DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE COMPLEMENTO .

DEFICIENCIA DE INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO • ANGIOEDEMA HEREDITARIO • Deficiencia de C1 INH • Autosómica dominante • Tipo I y II • Dx: cuadro clínico • Cuantificación de C1 inhibidor.C4 (disminuidos) y C3 (normal) .

• Niveles bajos de CH50 y C3 .DEFICIENCIA DE INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO • GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA • Deficiencia o disfunción del Factor H ( tipoII) • Consumo exagerado de la vía alterna.

DEFICIENCIA DE INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO • • • • HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Deficiencia del factor regulador CD59 Ej: consecuencia de la incapacidad de regular la formación de MAC Hemólisis intravascular. hemoglobinuria y tendencia a la trombosis vascular • Dx: lisis ácida o análisis por citometría de flujo (DAF y CD59) .

donde participan mecanismos efectores de daño tisular después de una respuesta inflamatoria SIRS SDOM Sindrome de isquemia por reperfusión Angioedema Sindrome de escape capilar Rechazo agudo o hieragudo Vasculitis.Enfermedades causadas por activación del C • Se asocia a activación del complemento. nefritis Enfermedades autoinmunes Incompatibilidad al biomaterial .

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pero no función) • Función del complemento Vía clásica CH50 • Función del complemento Vía alterna AH50 .Cuantificación de C3 y C4 • Inmunodifusión radial • Técnicas de nefelometría • Técnicas inmunoenzimáticas (ELISA) (cantidades.