CLASE 15 AUTOINMUNIDAD

• Inmunidad y autoinmunidad son conceptos indisolubles y la autoinmunidad es probablemente un fenómeno universal en la evolución del sistema inmune.

• La Autoinmunidad patológica viene definida por Rx de base inmunológica, habitualmente persistentes y de larga duración, en las que intervienen Ags propios (autoantígenos). • Su expresión clínica es la consecuencia de la alteración orgánica o funcional de las células, u órgano donde reside el Ag que interviene en la rx (enfermedades autoinmunes órgano-específicas).

dan lugar a patología a nivel de diversos órganos. .AUTOINMUNIDAD • Cuando complejos de autoAg-autoAcs. y constituyen la base de las denominadas enfermedades autoinmunes sistémicas o no órgano especificas. circulan por la sangre y se depositan en diversos lugares del organismo.

¿Cómo restringe el SI adaptativo la generación y activación de linfocitos . autorreactivos al generarse la diversidad de receptores de células T en la selección tímica? .

.La tolerancia central: 1) evita la diseminación de los LT autorreactivos como una función de la avidez del complejo linfocito/antígeno y 2) preferentemente selecciona para exportar a la periferia LT con especificidad por Ags no expresados en el epitelio tímico.

y un pool considerable de LT con avidez intermedia puede escapar la selección negativa y constituye la mayoría de las LT autorreactivos en el sistema inmune periférico .• Sin embargo. la tolerancia central no es completa.

Selección Positiva • En la selección (+) los timocitos se unen mediante su TCR con baja afinidad a las moléculas HLA I y II de las CE del timo en cuyo caso sobreviven • mientras que aquellos timocitos que no participan en este tipo de unión mueren por apoptosis .

• Al eliminar estas células se evita esto y la posibilidad de desarrollo de enfermedades autoinmunes en el futuro .Selección Negativa • Este tipo de selección conduce a la muerte por apoptosis de aquellos timocitos que reconocen con gran avidez mediante su TCR a las moléculas de HLA I y II presentes en células dendríticas del timo. • Este tipo de selección es especialmente importante eliminando aquellos clonos celulares que al reconocer lo propio (HLA más péptidos propios) pueden tener capacidad autoreactiva una vez han madurado.

•Se cree que unos pocos clones “autoagresivos guías” con gran capacidad efectora pueden mantener un proceso autoinmune localizado. •Probablemente presenten una alta avidez receptor/MHC/péptido. .

la especificidad de los Linf efectores debe estar restringida a autoAgs derivados de órganos o tejidos definidos • Una vez se inician . . las respuestas organoespecíficas que precipitan o guían la reacción autoinmune localizada puede diversificarse para abarcar otras especificidades adicionales (“dispersión epitópica”) y mecanismos patogénicos. para las Enferm autoinmunes organo.específicas. • Además.• En un transtorno autoinmune siempre. está subyacente la inmunidad específica de LT o LB.

3. . Presencia de autoAcs fijados en las células o estructuras que sufren el proceso patológico.Criterios que definen las enfermedades autoinmunes 1. 2. Demostración de que dichos autoAcs juegan un papel patógenico en la enfermedad correspondiente. o autoAcs contra autoAgs distribuidos de forma más general en el organismo. Presencia en el suero del enfermo de autoAcs reactivos con autoAgs. presentes especificamente en el órgano o en algunas células del órgano diana de la enfermedad.

6. y en los que se demuestre que el SI juega el papel fundamental en su instauración. . Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crónica en los tejidos afectados. Demostración de que los LT aislados del órgano que sufre el proceso autoinmune.Criterios que definen las enfermedades autoinmunes 4. Existencia de modelos experimentales espontáneos o inducidos que remeden la enfermedad correspondiente en el hombre. 5. pueden ser activados in vitro por el autoAg presentado adecuadamente.

confirma el origen autoinmune del proceso que llevó a la necesidad de dicho injerto. . La observación de que un órgano o tejido tx de un individuo idéntico. Asociación en un mismo paciente de alguna otra enfermedad considerada de base autoinmune 8. 9. es rechazado de forma acelerada por el receptor. Mejoría del cuadro clínico con tx inmunosupresores.CRITERIOS QUE DEFINEN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES 7. (Este hecho se ha visto en pacientes diabeticos transplantados con páncreas de gemelos idénticos).

Los mecanismos de tolerancia central y periférica funcionan efectivamente en la mayoría de los casos .Las respuestas inmunes autoagresivas son realmente raras (<5% de la población).

Autoinmunidad y enfermedad Plasma de individuos sanos Acs que reconocen materiales propios auto anticuerpos. No implica una enfermedad. Situación fisiológica: existe reconocimiento de lo propio sin que haya patología Enfermedad autoinmune implica daño tisular o perturbación de una función debida una reacción autoinmune. . no existen signos ni sintomas de patología.

ANTICUERPOS NATURALES Se denominan anticuerpos naturales (AN) a aquellos Ac que se generan independientemente de la exposición a un Ag extraño o en ausencia de una inmunización deliberada. .

2 mg/mL) .03 mg/mL) en una RI humoral frente a un Ag por hiper inmunización el % de Igs específicas puede llegar a un 2% del total de Igs (˜ 0.Los anticuerpos naturales en plasma Suero Proteínas totales rango normal: 66 – 87 mg/mL •Concentración de albúmina: 40 mg/mL •Concentración de inmunoglobulinas: 9 .12 mg/mL en una RI humoral frente a un Ag el porcentaje de Igs específicas es del orden 0.0.5 % del total de Igs (˜ 0.1 .

IgG e IgA 2) son polireactivos (una molécula reacciona con varios antígenos propios y no propios) .Auto anticuerpos naturales anticuerpos naturales 1) isotipos IgM.

Auto anticuerpos naturales (AAN) células B autoreactivas Han sido activadas Los genes V de estos AAN están presentes en línea germinal o muy poco modificados Reconocimiento original sin modificar. .

.Auto anticuerpos naturales (AAN) El cambio de clase ocurre en órganos linfoides secundarios por lo tanto Las células B autoreactivas: • han sido seleccionadas activamente • han logrado la colaboración de células Th • podrían ser activadas por Ags extraños que comparten epitopos con Ags propios.

Los autoanticuerpos de individuos sanos reconocen un conjunto limitado y conservado de proteínas en tejidos homólogos IgG purificada IgG + AntiIgG-PO .

• la reacción a lo propio está neutralizada en suero • reacción con Ags solubles • interacciones idiotípicas enmascaran la autoreactividad .

.

• inmunoregulación.FUNCIONES PROPUESTAS PARA LOS AUTOANTICUERPOS NATURALES • eliminación de Ags propios alterados y células senescentes. . baja afinidad. Baja especificidad. • primer línea de defensa contra bacterias y virus (opsonización).

. Solamente una pequeña fracción de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollará la enfermedad con que dicho alelo se asocia.Factores genéticos • existen factores genéticos que imprimen susceptibilidad para el desarrollo de enferm autoinmunes y en muchos casos el genotipo MHC influye en la susceptibilidad a desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes • El mecanismo que relaciona la asociación de determinados alelos del MHC con susceptibilidad a enferm autoinmunes no esta aclarado y hay que dejar constancia del carácter incompleto de dichas asociaciones.

• HLA-DQ8 humano similar MHC clase II ratón IA g7 (predisposición a diabetes autoinmune espontánea en ratones NOD) . HLA B 27 • MHC class II : ej.Genes? • MHC class I : ej. DR4 • predispondrían a una cierta enferm por un incremento en la presentación de péptidos patogénicos en la periferia o por ineficaz presentación de péptidos derivados de autoAgs en el timo.

En consecuencia debe haber factores no controlados genéticamente que intervienen en la expresión de las enfermedades autoinmunes. .FACTORES AMBIENTALES • La concordancia de gemelos monocigotos para una enfermedad autoinmune no supera en ningún caso el 60%. • A dichos factores en general les denominamos factores ambientales.

FACTORES AMBIENTALES Destacan los: • Agentes infecciosos • Sustancias químicas • Factores hormonales .

al presentar estos últimos ciertos epítopos compartidos con el componente microbiano. • Este fenómeno de reactividad cruzada entre componentes de un huesped y componenetes de un agente infeccioso se designa: mimetismo molecular. . pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huesped.AGENTES INFECCIOSOS • Los Acs y/o LT generados en una respuesta inmune contra componentes de un agente infeccioso.

• INFECCIONES VIRALES? 1) Mímica molecular (reactividad cruzada entre epitopos del virus y propios) 2) Activación colateral (activación de APC y linfocitos autorreactivos por la red de interleuquinas y quimioquinas tras la infección aguda (expresión del par B7-CD28) 3)Dispersión epitópica inducida por el virus (comienzan a presentarse por APC Ags) .

Sustancias químicas • Drogas como hidralazina y procainamida. pero una posibilidad es que modifiquen determinadas Pr. • La administración de ClHg2 a animales de experimentación les induce cuadro de LES con neuropatía y ANAs. pueden inducir la aparición de LES y de determinados Acs antinucleares. • El halotane y ácido tienílico Acs contra el citocromo P450 y hepatopatia. En este momento no se conoce con certeza el mecanismo de actuación de dichas sustancias en el desarrollo del fenomeno. • La alfa metil dopa puede inducir anemia hemolitica por Acs de la clase IgG. .creando neoAgs y que estos intervengan en la rotura de la tolerancia para los Ags propios.

cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clásica. La relación mujer varón va desde 4:1 para la diabetes tipo I y para la artritis reumatoide. .FACTORES HORMONALES • Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes. • Las enfermedades autoinmunes son en general mucho más frecuentes en mujeres que en varones. hasta 50:1 para la tiroiditis de Hashimoto.

FUNCIONES PROPUESTAS PARA LOS AUTOANTICUERPOS NATURALES • un autoanticuerpo muy conocido es el Factor Reumatoideo (FR). se une al dominio CH2 de las IgG función: eliminación eficiente de complejos inmunes .

los complejos inmunes • El factor reumatoideo puede encontrarse en algunos casos de LES. IgM. . lepra. además. IgG e IgA contra el fragmento Fc de IgG. Especialmente fáciles de detectar son los Acs 19S. esclerodermia. malaria. dermatomiositis y otras enfermedades. y.Factor Reumatoideo • Corresponde a un conjunto de Acs. Se constituye en la mayor molécula autoantigénica IgG que produciría los Acs específicos o el factor reumatoideo y con ello posteriormente. como rubéola. en algunos individuos normales.

. La respuesta autoinmune presenta un predominio cél. La respuesta autoinmune va dirigida contra un solo órgano. Las mejor conocidas:las que afectan a las glándulas endocrinas y al S.N. Enfermedades autoinmunes específicas de órgano .Enfermedades autoinmunes. tejido o estirpe celular donde se localizan las lesiones responsables de los síntomas. . . O bien humoral.

Relación con alelos del sistema HLA:Dos haplotipos bien definidos que confieren susceptibilidad a las diabetes y uno. *Enfermedad prototipo es la diabetes insulinodependiente o tipo I: . Presentan una respuesta humoral y celular contra algunos Ag de los islotes y la insulina. B7-DR2. que confiere protección . . Son las cél.ENFERMEDADES AUTOINMUNES Enfermedades autoinmunes específicas de órgano: . Debida a la destrucción lenta y progresiva (hasta 10 años) de las células productoras de insulina. T del tipo citotóxico (CD8+) las efectoras de la destrucción .

Se bloquea el efecto del neurotransmisor disminuye su capacidad de transmitir la señal de contracción. . Autoanticuerpos van dirigidos contra proteínas de distribución general. Los Ac.La miastenia grave producida por una respuesta autoinmune contra los receptores de acetilcolina de la placa neuromuscular. .Se conocen además enfermedades autoinmunes que ocupan una situación intermedia en el espectro «sistémicas-específicas de órgano»: son las enf. al unirse al receptor hormonal. . Ello produce: hiperactivación e hipertrofia en lugar de destrucción.ENFERMEDADES AUTOINMUNES Enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos antihormona o sus receptores : Incluyen enfermedades de ambos grupos . lo activan simulando el efecto del ligando fisiológico. autoinmunes del hígado (cirrosis biliar primaria y hepatitis crónica activa) y el síndrome de Sjögren.La enfermedad de Graves-Basedow.

1.Respuestas autoinmunes asociadas a fármacos 2.Respuestas autoinmunes por liberación de antígenos secuestrads . Sirven de modelo a las de origen idiopático.Respuestas autoinmunes asociadas a infecciones 4.ENFERMEDADES AUTOINMUNES . Enfermedades autoinmunes de causa conocida Son enfermedades autoinmunes secundarias a desencadenantes conocidos.Respuestas autoinmunes asociadas a neoplasias 3.

*Anemia hemolítica con Ac antieritrocitarios:-metildopa. Enfermedades autoinmunes de causa conocida: 1. El fármaco actúa como hapteno que se une a proteínas propias. Patogenia:Respuesta autoinmune contra autoantígenos normales.Respuestas autoinmunes asociadas a fármacos Ciertos fármacos provocan la aparición de autoanticuerpos. *Miastenia grave con Ac antirreceptor de la acetilcolina:D-penicilamina. .ENFERMEDADES AUTOINMUNES. . y en algunos sujetos incluso se desarrolla una enfermedad autoinmune. *LES con ANA: procainamida o hidralazina. el espectro de autoantígenos y los epítopos de éstos reconocidos son algo diferentes en la enfermedad espontánea y la asociada a fármacos.

En este último caso. *Ac. pero a veces de graves consecuencias. Enfermedades autoinmunes de causa conocida 3. *Ac. la causa sería una reactividad cruzada de la proteína M de dichas cepas de estreptococos con proteínas del sarcolema y del tejido conjuntivo cardíaco. antitejido cardíaco tras infecciones por estreptococos hemolíticos del grupo A.ENFERMEDADES AUTOINMUNES. Producen inflamación del tejido de las válvulas cardíacas (carditis reumáticas). . Producen hemólisis y a veces anemia. antiantígeno eritrocitario I: tras infecciones por el virus de Epstein-Barr o por Mycoplasma.Respuestas autoinmunes asociadas a infecciones Enfermedades transitorias.

Los casos más típicos son el SNC. cristalino y testículos. antiespermatozoide en pacientes que con vasectomía. ..ENFERMEDADES AUTOINMUNES Enfermedades autoinmunes de causa conocida 4. *Orquitis contralateral tras un traumatismo testicular. Ejemplos : *Oftalmía «simpática» que aparece en el ojo sano tras la lesión del opuesto.Respuestas autoinmunes por liberación de antígenos secuestrados Al ponerse en contacto con el medio interno órganos que están separados.. Aparece una respuesta autoinmune contra el órgano contralateral.postraumatismo. *Ac.

) a) bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos específicos exacerba el daño tisular en modelos murinos de encefalomielitis y diabetes .2) la anergia puede ser inducida por moléculas que en condiciones normales inactivan a las células T (CTLA-4 por ej.

3) mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en la muerte por apoptosis de los linfocitos pueden provocar enfermedades autoinmunes Estudio en cepas de ratones que desarrollan una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por presencia de autoanticuerpos y de nefritis Esas cepas tienen defectos en genes que codifican para El sistema Fas-FasL Fracaso de la muerte inducida por la activación .

4) Defectos en la supresión mediada por células T puede contribuir a la autoinmunidad Ciertos autoantígenos inducen las células T reguladoras que producen citoquinas inmunosupresoras cuya función es mantener la autotolerancia La ausencia de estas células T reguladoras puede permitir que se desarrollen células autorreactivas patogénicas y provocar autoinmunidad .

Ruptura de la tolerancia a lo propio .

2) Durante las infecciones pueden presentarse componentes propios en condiciones que induzcan una respuesta autoinmune No infección pinocitosis macrófago Componente propio Infección macrófago Patógeno MHC II TCR ANERGIA Célula Th autorreactiva MHC II TCR ACTIVACION B7 CD28 Célula Th autorreactiva .

Tolerancia de los linfocitos B
• Tolerancia central en las células B Los linfocitos B inmaduros que reconocen autoantígenos en la médula ósea se eliminan o cambian de especificidad

(reedición del receptor) Factores que determinan si las células B inmaduras se seleccionarán negativamente: - la naturaleza y la concentración del autoantígeno en la médula ósea - mayor probabilidad cuando existen autoantígenos multivalentes. Ej. moléculas de membrana celular

•Mecanismo de eliminación: muerte por apoptosis Tolerancia periférica de células B

Las células B maduras que reconocen autoantígenos en los tejidos periféricos en ausencia de células T colaboradoras especificas, se inactivan funcionalmente.

AUTOINMUNIDAD Y MODIFICACIONES POST TRADUCCIÓN DE PROTEÍNAS

ESTIMACIÓN: entre 50 – 90% de las proteínas sufren modificaciones

Se crean nuevos antígenos propios

fosforliación) 2) por el entorno. modificación espontánea (deaminación Asn Asp) .Modificaciones más frecuentes • fosforilación • metilación • glicosiliación • aminoácidos (modificaciones en extremos amino. carboxi ó cadenas laterales.) Pueden estar mediadas 1) por enzimas (glicosilación.

más sensibles a los efectos de citokinas que: – las células  – fibroblastos o – tejido acinar del páncreas .– células  pancreáticas.

que se sabe que tiene funciones efectoras antiinflamatorias directas sobre las APCs.• Por otro lado. contienen relativamente grandes cantidades de TGF -ß.en algunos órganos existe un microambiente que suprime las respuestas inflamatorias: • Intestino y SNC. .

Lo mismo ocurre con MS . si están o no involucrados al inicio de la enfermedad aun no está claro.El inicio del transtorno Desafío central: identificación del o los autoantígenos que desencadenan el transtorno autoinmune Diabetes tipo 1. se han identificado varios antígenos candidatos.

• Los autoantígenos no expresados en timo o de naturaleza críptica. blancos más probables.pueden encontrar un más amplio repertorio de células T de mayor avidez. • También importa el nivel de expresión en el timo y el momento (temprano o tardío) de su expresión. .

• Genes -Existe evidencia empírica que indica la asociación de muchas enfermedades autoinmunes específicas de órgano con ciertos haplotipos HLA y con otros genes de susceptibilidad o protectores. .

• genes que por sí solos no causan enfermedad. pueden interactuar con otros genes para sí causarla .• genes múltiples están involucrados en la susceptibilidad al SLE.

. • buscan otras causas. y 28-57 % para SLE.• concordancia en gemelos: • 35. además de la predisposición genética.40 % en enfermedades organoespecíficas. que dispararían la enfermedad.

Síndrome de Sjögren afectación de las glándulas salivares .

Esclerodermia Compromiso articular y cutáneo La piel de la manos se engrosa (dificultad de pinzar) y se tensa (cierto brillo) .

acrolisis .

Radiografía de manos • Acroosteolisis .Calcinosis • Depósito de cristales de hidroxiapatita.

Fenómeno de Raynaud Fenómeno de Raynaud. grado anormal de vasoespasmo .

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