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Tolerância

&
Autoimunidade
Tolerância
• A maior função das células do SI é o reconhecimento e
morte de micróbios invasores- distinguir o self do non
self
• No Sistema imune inato
– Fagócitos - reconhecem as células self se estas
estiverem danificadas ou a morrer
– NK - tem receptores inibitórios que as impedem de
matar células self

• No Sistema imune adaptativo


– há linfócitos que desenvolvem reactividade anti-self e outros
que desenvolvem receptores específicos para antigénios
estranhos-non self.
– A tolerância ao self corresponde a um estado de não-resposta
imunitária a antigénios self mantidos por mecanismos
imunológicos nos orgãos linfáticos centrais e periféricos:
delecção e inactivação (anergia)
Tolerância
Tolerância no sistema
adaptativo
• Este estado de “ não- resposta imunitária” a
antigénios self chama-se de - “self-
tolerance”
• “self-tolerance” é um estado imunitário
mantido por um mecanismo de delecção
clonal que ocorre no Timo e Medula óssea
durante o amadurecimento linfocitário- são
eliminados clones de linfócitos autoreactivos:
tolerância central
• Os linfócitos que escapam á tolerância
central nos orgãos linfóides primários são
Tolerância Central
• A tolerância central é o processo em que
células T e B imaturas adquirem tolerância a
antigénios self durante a sua maturação na
medula óssea e Timo- envolve a eliminação de
células com receptores para antigénios self
Tolerância Periférica
• A tolerância periférica é o processo pelo qual linfócitos maturos
adquirem tolerância a antigénios self nos tecidos periféricos
através da sua eliminação por:
– falta de sinais de co-estimulação
– activação de morte celular programada
– outros mecanismos
• Importância da tolerância periférica

• linfócitos auto- reactivos não podem ser todos eliminados pela


tolerância central, devido á ausência da maior parte dos
antigénios self nos orgãos linfóides primários
Anergia celular T
• O principal mecanismo pelo qual as células T, na periferia,
não se tornam auto-reactivas -ficam tolerantes- é devido ao
desenvolvimento de anergia; é devido á ausência do
segundo sinal co-estimulatório (B7.1/B7.2) nas células APC,
apesar da ligação TCR, que não ocorre activação T
Anergia celular B

• A maioria das células B


necessitam de ajuda
das células Th para se
desenvolverem em
células plasmáticas; isto
ocorre através através
de sinais co-
estimulatórios que
incluem moléculas de
co-estimulação e
citoquinas. Na ausência
destes sinais ocorre
anergia
Activação de morte celular
programada (AICD)
• Linfócitos activados
podem expressar o
receptor da proteina
Fas e o seu ligando
FasL enquanto que
células B expressam
maioritariamente Fas
• A interacção Fas-FasL
contribui para
manter a
homeostasia
imunológica
Tolerância Adquirida
• Este tipo de tolerância está associada á tolerância a antigénios non-self e
pode envolver mecanismos de anergia, delecção ou imunossupressão;
estes mecanismos são influenciados pela natureza do antigénio,
antigénio o seu
modo de administração,
administração a sua concentração e pela maturidade do
SI:
– a composição química e a complexidade do antigénio bem como a
sua similaridade na espécie em que é introduzido, pode determinar a
sua capacidade de induzir tolerância ou imunidade: quanto maior for
a sua similaridade ao self mais fácil é induzir tolerância

– o modo de administração também é importante: se o antigénio é


introduzido intraperitonealmente ou intravenoso é mais tolerado que
o mesmo antigénio dado de maneira subcutânea ou intramuscular.

– doses muito a baixas do antigénio podem induzir tolerância


sistémica, enquanto que doses intermediárias induzem resposta
imune

– a tolerância é mais facilmente adquirida em estados pré-natais ou


cedo após o parto (SI não está apto)
Tolerância Adquirida
• Natureza-
Natureza Quanto mais semelhante for a composição e
estrutura do de um Ag estranho e um Ag self máis fácilmente
é a tolerância induzida.
• Modo de administração- Ags dados subcutâneamente ou
de modo intramuscular ( passam pelas APCs) podem ser mais
imunogénicos do que aqueles dados de modo intravenoso ou
intraperitoneal. Ags introduzidos oralmente podem induzir
tolerância oral.
• Dose-
Dose Tolerância e não imunidade pode ser induzida por
extremos nas doses dadas de Ag ( altas doses-alta tolerância
e baixas doses de Ag-baixa tolerância).
• Maturidade do SI- A tolerância é mais facilmente adquirida
antes do nascimento ou na vida neonatal- devido à
imaturidade T e B e das APCs; a tolerância também é mais
fácil de induzir em individuos imunocomprometidos.

• Não esquecer o “background genético”


Tolerância
Doenças autoimunes
Doenças autoimunes
• Quando ocorrem falhas nos mecanismos
de tolerância aos antigénios self ocorre a
autoimunidade ou doença autoimune.
autoimune
• Como se viu anteriormente, apesar dos
mecanismos centrais e periféricos de
delecção linfocitária auto-reactiva,
acabamos sempre por possuir linfócitos
maturos recirculantes, reactivos ao self, e
isto implica uma regulação do SI que
impede respostas humorais e/ou celulares.
• Pode ser orgão-específica ou sistémica
Doenças autoimunes
(espectro e prevalência)
• Autoimunidade corresponde a
uma reactividade imune adquirida
a antigénios self - doenças
autoimunes levam a danos
tecidulares
• Podem ocorrer em orgãos
específicos, ex diabetes
mellitus/orgão target pancreas, ou
serem sistémicas , ex SLE. A
patogénese é mediada
primariamente por anticorpos,
células T ou uma combinação
• Na população geral
aproximadamente 3,5% dos
indivíduos padece deste tipo de
doenças, sendo 94% das quais:
Factores que contribuem para o
desenvolvimento da
• As doenças autoimunes desenvolvem-se
por uma falha na tolerância ao self; os
factores de predisposição para tal
incluem a idade, sexo, genética,
infecções e natureza do autoantigénio. É
a combinação destes factores que levam
ao seu desenvolvimento

• Autoanticorpos
Autoimunidade e Genética
• Doenças autoimunes antigénico-específicas
formam clusters em determinadas famílias.
Certos genes HLA estão associados com
doenças autoimunes e certos haplótipos HLA
com o risco de estas se desenvolverem. O
polimorfismo genético e/ou as mutações
também tem um papel preponderante nesta
Autoimunidade e outros factores
• idade e sexo
• infecções
– EBV, malaria,
mycoplasma
• natureza antigénica
– antigénios target são
maioritariamente
conservados como as
hsp: proteinas de stress
• drogas e reacções
autoimunes
– procainamida e SLE
• imunodeficiências
– de complemento C3,
Autoimunidade e outros factores

• Idade/sexo-
Idade/sexo Autoanticorpos são mais prevalentes
em pessoas mais velhas devido á
imunosenescência; a »» das mulheres adultas
também podem ser afectadas, sugerindo uma
relação com o sistema neuroendocrino (ex SLE
em ratinhos fêmeas)
• Infecções-
Infecções EBV, micoplasmas, malária e doença
de Lyme estão ligadas com DA particulares,
devido á semelhança de algumas estruturas
antigénicas microbianas a antigénios self.
• Natureza antigénica- os antigénios, geralmente
são proteínas conservadas- Hsp ou proteínas de
stress- e têm uma homologia sequencial com Ag
humanos; assim uma resposta imune a uma Hsp
microbiana pode induzir uma reactividade
Papel das células B e T na
resposta autoimune
• A resposta autoimune pode afectar um largo espectro de
tecidos e/ou orgãos resultante de imunidade celular e
danificação celular causada por autoanticorpos ou complexos
imunes
• Estudos feitos com modelos animais experimentais de
doenças autoimunes revelaram um papel central das células
Th CD4+ - em cada doença experimentalmente induzida,
clones de células T autoimunes podiam ser isolados. O número
relativo de células Th1 e Th2 parece desempenhar uma função
preponderante no desenvolvimento da doença: células Th2
promovem o desenvolvimento da autoimunidade

• O haplotipo MHC do modelo animal também determina


a sua capacidade de apresntação dos autoantigenios ás
células Th
• Por fim o repertório genético do TCR, também
determina a activação T em resposta ao antigénio self
Papel das células B e T na
resposta autoimune
Papel das células B e T na
resposta autoimune
• São 2 casos diferentes em que o orgão
atingido é o mesmo, mas a resposta do SI
é diferente:
- No caso Hashimoto (tiroidite), os antigénios
self são proteínas e células da tiróide- a
resposta imune é mediada por células T e
autoanticorpos.
-No caso Grave os antigénios self são receptores
de hormonas na tiróide e a resposta imune é
apenas humoral, com a formação de
Autoimunidade escapa aos
Mecanismos Regulatórios do

• Há vários mecanismos envolvidos na quebra


da tolerância ao self, que levam á doença
autoimune, dos quais se destacam:

• - mimetização molecular e “bypass” da célula


T
• - regulação defeituosa mediada por células Th
• - activação policlonal por antigénios
microbianos
• …..
Autoimunidade escapa aos
Mecanismos Regulatórios do SI
• 1- Mimetização-
Mimetização No caso, já falado, de epítopes
microbianos serem quase idênticos aos do hospedeiro pode
gera-se o ataque ao tecido do pp hospedeiro- caso da
Artrite Reumatóide : pode ser causada inicialmente por um
Ag de Streptococcus grupo A que devido á reactividade
cruzada cria autoanticorpos contraepítopes antigénicos do
musculo esquelético cardiaco.
• 2- Reg, defeituosa Th- a resposta inicial ao agente
microbiano é associada a citoquinas Th1 ou Th2-
desiquilibrios nesta polarização podem desenvolver DA.
• 3- Act. Policlonal -Alguns microorganismos e seus
produtos activam linfócitos independentemente da sua
especificidade antigénica, ex:LPS
• 4- Acessibilidade a Ag self
• 5- Desregulação da rede idiotípica
Autoimunidade escapa aos
Mecanismos Regulatórios do
Patogénese da
• Autoimunidade
Uma vez produzidos os autoanticorpos, os seus
mecanismos de destruição tecidular são os mesmos que
acontecem na resposta imune protectiva: fagocitose,
activação de complemento e interferência com funções
moleculares.

• Ambas as células T e B estão envolvidas neste processo


assim como citoquinas inflamatórias, complexos imunes,
fagócitos e factores de complemento: neste caso estas
reacções são consideradas de hipersensibilidade a
antigénios self

• A principal diferença entre respostas anti-microbianas e


respostas autoimunes é que nestas últimas
autoantigénios estão sempre presentes e não podem ser
removidos do corpo
Patogénese da Autoimunidade
(autoanticorpos e imunidade celular)

• Autoanticorpos
• Autoanticorpos podem mediar directamente a destruição
celular

• Autoanticorpos podem modular a função celular


– Abs para Ach receptor na Miastenia Gravis

• Autoanticorpos podem formar complexos imunes danificadores


– activação de complemento, libertação de mediadores
(hipersensibilidade tipo III, acumulação e depósito em
orgãos)

• A imunidade celular
• apesar do papel central dos autoanticorpos nestas doenças
infiltrados inflamatórios T são também característicos
Diabetes Mellitus
“Type I diabetes – Insulin dependent”
- Deficiência absoluta em insulina causada por
um ataque auto-imune às células β do
Pâncreas; é rara e aparece
por volta dos 13 anos
retratando-se como poliúria,
perda de peso e cetoacidose.
- Morte surge,regra geral aos
49 anos- resultante de
complicações vasculares.
LES
• Esta imunopatologia
envolve
coagulopatias,
vasculites, inflamação
tecidular, deposição
de imunocomplexos e
talvez deficiência ao
nível de
Complemento.
• Etiologia autoimune,
mas
multifactorial:genética
e ambiental
Diagnóstico de doenças
autoimunes
• O diagnóstico das doenças autoimunes é feito
através de critérios laboratoriais e clínicos; os
autoanticorpos para uma variedade de
autoantigénios são detectados usando tecido do
paciente e técnicas de imunofluorescência ou
ELISA, ex: factor reumatóide na AR.
Tratamento de doenças
autoimunes