RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

RESISTENZA NATURALE
Penicillina G Glicopeptidi Macrolidi Aminoglicosidici Batteri Gram negativi Batteri Gram negativi Enterobatteri (G-) Streptococchi (G+)

RESISTENZA ACQUISITA

Comparsa della resistenza acquisita in alcuni patogeni umani

La resistenza agli antibiotici nello Staphylococcus aureus

• 1945, introdotta in terapia la Penicillina

• 1950, comparsa della resistenza alla Penicillina

• 1960, introdotta in terapia la METICILLINA

• 1970, comparsa della resistenza alla METICILLINA (MRSA) • 1997, comparsa della resistenza alla VANCOMICINA (VISA e VRSA)

• 1970, introdotta in terapia la VANCOMICINA

Ceppi di S. aureus resistenti alla Meticillina (MRSA)
Ceppi di Enterococcus faecium resistenti alla VANCOMICINA alla resistenti

1992, 60% in Giappone, 1990, 20-40% Stati Uniti e Europa

1989: 0.9% 1993: 7.9%

S.aureus aCeppi disensibilità
intermedia Vancomicina (VISA)

1997, Giappone 1999, Europa 2001, Stati Uniti

Ceppi di S.aureus

alla Vancomicina (VRSA)

La Repubblica,
1999

Basi genetiche della resistenza 1. Mutazione e selezione naturale 2. Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie

Mutazione e selezione naturale
Mutante resistente

Popolazione
sensibile Introduzione dell’antibiotico Batteri sensibili morti Popolazione resistente

Mutazione= 1/10

-7

divisioni

Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie
Trasmissione genetica orizzontale

Meccanismi biochimici di resistenza

Alterazione della struttura bersaglio Espressione di un bersaglio alternativo Modificazione della permeabilità di membrana

Inattivazione dell’antibiotico

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE L’ANTIBIOTICO

 

                                                                                       

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE L’ANTIBIOTICO

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : ALTERAZIONE DEL BERSAGLIO MOLECOLARE DELL’ANTIBIOTICO

 

                                                                                               

Espressione di un bersaglio alternativo

Meccanismo d’qzione della Vancomicina

Meccanismo di resistenza
alla Vancomicina

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

 

                                                                                                       

Il batterio produce delle porine modificate che impediscono l’accesso dell’antibiotico. Esempio: resistenza di P.aeruginosa a IMIPENEM

Aminoglicosidi (e.g.gentamicina)

(e.g.,aac,aph)

Acetiltrasferasi, fosfotrasferasi

Acetilando e / o fosforilando gli enzimi modificano gli aminoglicosidi

Pl.Pl:Tn

TrimetoprimSulfametossazolo (TMP-SMZ)

1)Sulfonamide: sulA 2) TMP:dfrB

1) Diidropteroato Sintetasi 2) Diidrofolato riduttasi (DHFR)

1) Sovrapproduzione di acido p-aminobenzoico 2) Riduzione dell’affinità per DHFR Mutazioni nel dominio V di 23S rRNA componente del ribosoma 50S. Interferisce con il legante ribosomiale

1) C

Ossazolidinoni

rrn

23S rRNA

Chinupristinadalfopristina

1) Q:ermA,ermB, ermC 2) D: vat, vatB

1) Metilasi ribosomiale 2)Acetiltrasferasi

1) Riduce il legame alla subunità ribosomiale 23S 2) Modificazione enzimatica della dalfopristina

1) Pl,C

2) Pl

Basi genetiche della resistenza alla vancomicina OPERONE VAN

Meccanismo di resistenza agli antimicrobici di S. aureus
Antibiotico β-Lattamici Gene/i della resistenza Prodotto/i genici 1) β-Lattamasi Meccanismo/i di resistenza 1) Idrolisi enzimatica del nucleo β-Lattamico 2) Ridotta affinità per PBP 1) Intrappolamento della vancomicina nella parete cell 2) Sintesi di un dipeptide con ridotta affinità per la vancomicina 1,2) Mutazioni nella reg. QRDR, riducendo l’affinità del complesso enzima-DNA per i chinoloni Locazione/i 1) Pl:Tn

1) blaZ

2) mecA

2) PBP2a

2) C:SCC mec

Glicopeptidi

1) VISA

1) Peptidoglicano alterato 2) D-Ala-D-Lac

1) C

2) VRSA

2) Pl:Tn

Chinoloni

1) parC

2) gyrA o gyrB

1) ParC (o GrlA) Componente della Topoisomerasi IV 2) GyrA o GyrB componenti della girasi

1) C

2) C

Resistenza alla Vancomicina

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

Resistenza alla tetracicline:
Proteine tetefflux

Pompe di efflusso in ceppi multi-farmaco resistenti

Come contrastare l’antibiotico-resistenza • Associazione di antibiotici con inibitori della resistenza (esempio Augmentin) • Uso razionale degli antibiotici • Interferire con i processi di trasferimento genetico orizzontale
+

Amoxicillina

Acido clavulanico

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI NEI BIOFILM
Crescita lenta per riduzione di nutrienti Crescita lenta per cambiamenti chimico-fisici nel biofilm

Barriera meccanica

Sviluppo di un fenotipo biofilm specifico

Nel biofilm possono esprimersi meccanismi di resistenza diversa
Cellule superificiali  Cellule intermedie Cellule più profonde Protette dallo SLIME Crescita rallentata Esprimono un fenotipo biofilm specifico

Fenomeni di resistenza in netta crescita

Individuazione di nuovi bersagli

Sintesi di nuovi antibatterici

Sviluppo di antibiotici Vecchie strategie

Sviluppo di antibiotici Nuove strategie

CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE

EFFETTI COLLATERALI E INDESIDERATI TRASCURABILI AMPIO SPETTRO D’AZIONE INATTIVO CONTRO I MICROBIOTI ATTIVO SUI BIOFILM MICROBICI INCAPACE DI PROVOCARE L’INSORGERE DI RESISTENZA

 ALTA TOSSICITA’ SELETTIVA

CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO MICRORGANISMI-OSPITE
IL RAPPORTO E’ INFLUENZATO DAI COMPORTAMENTI E DALL’AZIONE DELL’UOMO

METODI DI PRODUZIONE DEI CIBI COMPORTAMENTI PERSONALI VIAGGI/COMMERCI SU GRANDI DISTANZE CAMBIAMENTI CLIMATICI INNOVAZIONI TECNOLOGICHE
WHO/OMS

USO NON CORRETTO DEGLI ANTIBIOTICI

RESISTENZA BSE AIDS MALARIA FORME VIRALI BIOFILM BATTERICI, LEGIONELLA

The Millenium Development Goals,
http://www.who.int/mdg/goals/en