Universidad Rómulo Gallegos Area Ciencias de la Salud Programa Medicina Dpto Ciencias Funcionales Cátedra Fisiopatologia

FISIOPATOLOGÍA DE LAS NEFROPATÍAS GLOMERULARES

Dr. Rafael Pérez García Cardiólogo 1

FISIOLOGÍA GLOMERULAR
Glomérulo: parte de la nefrona donde se produce el filtrado glomerular a 125 mL/min. Ovillo de capilares entre la arteriola aferente y eferente. Dotado de dos capas de epitelio: visceral y parietal. Articulado sobre un eje central formado por el mesangio. Mesangio: contiene células mesangiales con capacidad contráctil, inmersas en la matriz extracelular mesangial. Funciones: 1. Medio de anclaje celular 2. Unión a sustancias bioactivas:, quimiocinas… 3. Activación de receptores celulares, regulación de la proliferación y muerte celular y de la producción de mediadores de inflamación.

2

LA barrera de filtración
La pared capilar glomerular es la unidad de filtración y consta de:
    

*Células endoteliales *Membrana basal glomerular (MBG) *Células epiteliales viscerales (Podocitos) *Glicoproteínas aniónicas (sialoproteínas, proteoglicanos y heparán sulfato) cargadas negativamente. ⇛ Limita el paso de solutos según tamaño, forma y carga eléctrica

3

Membrana de filtración glomerular

4

R. ENTRE UNA Y OTRA HAY HENDIDURAS DE 100 MICRONES LAS HENDIDURAS ESTAN CUBIERTAS POR FINOS DIAFRAGMAS DE 100 NANOMETROS (milimicrones) LOS FINOS DIAFRAGMAS PREVIENEN EL CONTACTO DE LA SANGRE CON LA MEMBRANA BASAL G.PARED CAPILAR . 5 .ENDOTELIO ESTA FORMADO POR CELULAS ENDOTELIALES.

MEMBRANA BASAL CAPA INTERNA rica en Glucoproteinas DENSA de Colágeno CAPA EXTERNA rica en Glucoproteinas FIBRAS PERPENDICULARES PENETRANTES Unen la Capa Externa con los Pedicelos de los Podocitos P MB E 6 .

EPITELIO – (Podocitos) *LAS CELULAS EPITELIALES O PODOCITOS TIENEN EXPANSIONES O PIES (pedicelos) *CANALICULOS O HENDIDURAS ENTRE PODOCITOS *FINAS LAMINAS CITOPLASMATICAS CUBREN LAS *HENDIDURAS *COBERTURA DE ACIDO SIALICO R. .E.

Patrones de Depósitos Inmunitarios en el Glomérulo Técnicas para el estudio morfológico de las glomerulopatías 1. Inmunofluorescencia: estudia la morfología de los depósitos de material inmune (granular o lineal) identifica y localiza sus componentes (clase de inmunoglobulina. Microscopio electrónico: Identifica y localiza con mayor detalle los depósitos de material inmunitario. Microscopio óptico 2. 8 . fibrina) 3. factor del complemento. las alteraciones de la MBG y otras modificaciones estructurales.

9 .

① Depósitos sub epiteliales uniformes como en la nefropatía membranosa. DERECHA: Se presenta la localización típica de depósitos inmunitarios y otros cambios patológicos.Patrones de Depósitos Inmunitarios en el Glomérulo IZQUIERDA: Anatomía de un capilar glomerular normal: Endotelio (EN) fenestrado. pero en la inmunofluorescencia se observa un modelo lineal liso. ⑥ La borradura de los procesos podálicos epiteliales es 10 frecuente en todas las formas de lesión glomerular con proteinuria. ② Depósitos sub epiteliales grandes e irregulares o ¨ gibas¨ que se observan en la glomerulonefritis pos infecciosa aguda. ③ Depósitos sub endoteliales como en la glomerulonefritis por lupus proliferativa difusa. . ④ Depósitos mesangiales característicos de la nefropatía por inmunoglobulina A. El mesangio está compuesto de células mesangiales (CM) rodeadas por matriz extracelular (MM) en contacto directo con el endotelio. La ultrafiltración ocurre a través de la pared glomerular y de los canales en la matriz mesangial hacia el espacio urinario (EU). Epitelio (EP) con sus procesos podálicos. ⑤ La unión de anticuerpos a la membrana basal glomerular (como en el síndrome de Goodpasture) no origina depósitos visibles. Membrana basal glomerular (GBM).

11 . desde desequilibrios entre los distintos componentes de la matriz hasta un incremento franco de la totalidad de matriz depositada. en la GN existen cambios en las características de la matriz extracelular.MECANISMOS BÁSICOS DE LESIÓN Durante el daño glomerular se activan procesos de regulación del número y fenotipo celular y del depósito de matriz extracelular Células: en GN Proliferativas: Aumenta el número de células glomerulares Activación de células glomerulares y leucocitos mesangiales endoteliales epiteliales Matriz extracelular: Tiene muchos componentes.

Alteraciones histológicas SE CARACTERIZAN POR 1 Ó MÁS DE 4 REACCIONES BÁSICAS Hipercelularidad  Ensanchamiento de Membrana Basal Glomerular  Hialinización  Esclerosis  12 .

Importante fibrina. monocitos y en algunos casos linfocitos  Formación de crescentes: cél epiteliales parietales proliferantes (estímulo inmune/inflamatorio) e infiltración leucocitos. 13 . HIPERCELULARIDAD  En enfermedades inflamatorias proliferación celular  Cél mesangiales o endoteliales  Infiltración leucocitos: neutrófilos.Alteraciones histológicas 1.

crioglobulinas y proteínas fibrilares anormales pueden depositarse en MB Ensanchamiento propio de la MB como ocurre en glomeruloesclerosis diabética 14 .ENSANCHAMIENTO DE LA MEMBRANA BASAL   Depósito de material amorfo electrodenso (más a menudo complejos inmunes) en el lado endotelial. Fibrina. epitelial o dentro de la misma membrana basal.Alteraciones histológicas 2. amiloide.

ESCLEROSIS    La hialinosis denota acumulación material homogéneo y eosinofílico en Microscopía de luz.Alteraciones histológicas 3. En ME es extracelular y consiste de sustancia amorfa (proteínas plasmáticas exudadas del plasma a estructuras glomerulares). acumulación lipídica 15 . Contribuyen a obliterar lumen capilar del glomérulo. Es consecuencia daño endotelial o pared capilar Trombosis intraglomerular.HIALINIZACIÓN Y 4.

Origen Inmunológico B..Nefropatías glomerulares Grupo heterogéneo de enfermedades Alteración Estructura ó Función Ovillo glomerular CLASIFICACIÓN Etiológica A.Origen No Inmunológico Histológica Clasificación: Primarias: enfermedad aislada del glomérulo la mayoría son de origen inmunológico y cursan con inflamación glomerular = glomerulonefritis Secundarias: debido a enfermedad sistémica. DM Traducción clínica similar ⇛ biopsia diagnóstica 16 . generalmente sin inflamación ni depósitos inmunitarios: HTA..

de patogenia inmunológica.” Espacio de Bowman Infiltración leucocitaria Proliferación glomerular Exudación: leucocitos eritrocitos proteínas 17 . inducida por infecciones bacterianas. pero también por virus y parásitos o como una reacción a enfermedades sistémicas. especialmente el estreptococo B hemolítico.Glomerulonefritis .Definición “La glomerulonefritis es un proceso inflamatorio agudo que afecta exclusiva o predominantemente el glomérulo.

CLASIFICACIÓN (HISTOLÓGICA) DE LAS PRINCIPALES GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS Nefropatías no Proliferativas (cursan con sínd. nefrótico) *Cambios mínimos *Glomeruloesclerosis focal y segmentaria *Nefropatía membranosa Nefropatías Proliferativas (glomerulonefritis) *Glomerulonefritis aguda pos infecciosa (proliferativa endocapilar) *Glomerulonefritis mesangial por IgA (proliferativa mesangial) *Glomerulonefritis mesangiocapilar *Glomerulonefritis con semilunas (proliferación extracapilar) 18 .

Morfología del glomérulo normal Corte transversal de un lóbulo glomerular 19 .

Nefropatías Glomerulares No Proliferativas Glomérulos normales en microscopio Algunas zonas de algunos glomérulos esclerosadas Engrosamiento de la membrana basal por Depósito subepitelial de inmunocomplejos Cursan con Síndrome Nefrótico Número de células normales 20 ..CLASIFICACIÓN (HISTOLÓGICA) DE LAS PRINCIPALES GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS 1.

CLASIFICACIÓN (HISTOLÓGICA) DE LAS PRINCIPALES GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS 2.. hematuria o GNRP Aumenta número de células glomerulares e inflamatorias 21 .Nefropatías Proliferativas (Glomerulonefritis) GN Mesangial Aum n cél mesan Giales y matriz mesangial Depósitos de IgA GN Mesangiocapilar (membranoproliferativa) Aum n cél mesangiales Engrosamiento pared capilar GN Extracapilar Semilunas celulares o fibrosas en espacio de Bowman GN Aguda Endocapilar Post infecciosa Infiltrado masivo de neutrófilos Cursan con Síndrome Nefrítico.

vasculitis Estos síndromes renales. pueden combinarse entre sí 22 .FORMAS DE PRESENTACIÓN DE LAS PRINCIPALES NEFROPATÍAS GLOMERULARES SÍNDROME NEFROPATÍA GLOMERULAR PRIMARIA Cambios mínimo Glomeruloesclerosis focal y segmentaria Nefropatía membranosa GN mesangiocapilar GN posinfecciosa GN mesangiocapilar Nefropatía por IgA GN por antiMBG Otras GN con semilunas Nefropatía por IgA NEFROPATÍA GLOMERULAR SECUNDARIA Nefropatía diabética Nefrótico Nefrítico Hematuria macroscópica recidivante Glomerulonefritis rápidamente progresiva Alteraciones urinarias asintomáticas (proteinuria sin síndrome nefrótico y/o hematuria microscópica) Nefritis lúpica Alport Vasculitis ANCA+ Nefritis lúpica. tanto en la forma inicial de presentación de las glomerulonefritis como en su evolución.

FISIOPATOLOGÍA DE LAS NEFROPATÍAS GLOMERULARES Relación de la lesión glomerular con la manifestación clínica Lesión funcional o estructural del glomérulo Alteración (permeab/ rotura) barrera de filt Reducción área de filtración Alteración equilibrio glomerulotubular (Retención de agua y sodio) Manifestación clínica Proteinurias Hematuria Leucocituria Cilindruria Retención productos nitrogenados (Insuf renal) Edemas HTA ICC 23 .

FISIOPATOLOGÍA DE LAS NEFROPATÍAS GLOMERULARES 24 .

Factores Tóxicos 6. 25 . Agentes Infecciosos 7. Activación de la Inflamación 3. Cambios en el Microambiente Celular 4.FACTORES DESENCADENANTES DEL DAÑO GLOMERULAR 1. Factores Genéticos. Factores Inmunológicos 2. Factores Hemodinámicos 5.

Matriz extracelular Antígenos celulares Antígenos extrarrenales atrapados en el glomérulo MECANISMO DEL DAÑO GLOMERULAR Interfieren función del antígeno Fijación del complemento ⇛ inflamación *Anticuerpos frente a antígenos solubles: Formación de ICP circulantes ⇛ depósito glomerular Formación de ICP in situ Activación del complemento Activación receptores Fc Inmunidad celular *Regula producción anticuerpos *Efecto lesivo directo ⇧ la permeabilidad glomerular a proteínas 26 .1. Participación de la Inmunidad en el Daño Glomerular *Anticuerpos frente a antígenos fijos de… Inmunidad humoral.FACTORES INMUNOLÓGICOS Pérdida de la tolerancia a ciertos autoantígenos Depósitos locales de anticuerpos Lesión glomerular A.

FACTORES INMUNOLÓGICOS B. Principales Mecanismos Inmunológicos de Lesión de la Barrera de Filtración INMUNIDAD HUMORAL Depósito de Anticuerpos INMUNIDAD CELULAR Células T sensibilizadas Complemento C5b-9 C5a C epit C endot PMN/plaquetas C mesang Macrófagos Oxidantes. proteasas Lesión de la pared capilar Proteinuria 27 Fibrina .

TIPOS DE ANTÍGENOS BACTERIAS Estrept nefritógeno Stafilococo albus Enteroco Estrpt neumoniae HONGOS Cándida albicans VIRUS Hepatitis B Sarampion Epstein-Barr Citomegalovirus Coxsakie PARÁSITOS Plasmodium falciparum Treponema pálidum Toxoplasma gondii Loa-Loa DROGAS Y METALES Oro Mercurio Trimetadiona Penicilaina Bismuto Sulfadiazina ANTÍGENOS EXÓGENOS ANTÍGENOS ENDÓGENOS Nucleares Tubulares renales Tumorales Tiroglobulinas 28 .FACTORES INMUNOLÓGICOS C.

INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES        Exogenos Antidrogas Antisuero heterólogo Vacunas Ag Alimentarios Antimicrobios Micoplasma Antihongos Antiparásitos Antivirus         Endógenos DNA Ribonucleoproteínas Ig Ag Tumorales Ag Tiroideos Ag de Gl Rojos Beta 2 micro    .FACTORES INMUNOLÓGICOS D.

Coli ⇛ Síndrome hemolítico urémico Por: unión a receptores glicolípidos de la membrana celular penetra en la célula e inhibe la síntesis de proteínas 6....Cambios en el micro-ambiente celular: Trastornos metabólicos: hiperglicemia Alteraciones de la matriz extracelular: LDL-c Depósitos extracelulares: amiloides 5.Activación Inespecífica de la Inflamación Causa o agrava un daño glomerular Endotoxinas bacterias.Factores Tóxicos: Verotoxina de las cepas de E. FNT alfa 3.Factores Genéticos: Defectos genéticos ⇛ afectan matriz extracelular o la función celular Ejem: *Síndrome de Alport: mutaciones genéticas que codifican la síntesis de la cadena del colágeno IV *Déficit de genes humanos ⇛ Síndrome nefrótico familiar 30 . daño por: Producción de toxinas Desencadenar respuesta inmunitaria 4..Factores desencadenantes del daño glomerular 2..Agentes Infecciosos.

Factores Hemodinámicos En la Nefropatía Hipertensiva: a.. b. Hipoxia: Induce la producción de citocinas Puede causar muerte celular por apoptosis 31 . Aumento mecánico de la presión y el estiramiento: modifican la biología de distintas estirpes celulares *Producción aumentada de matriz extracelular de las células mesangiales *Estimula producción de factores de crecimiento (PDGF) por las células endoteliales.Factores desencadenantes del daño glomerular 7.

péptidos vasoactivos (A-II. quimotácticas. fibrogénicas.Mediadores de inflamación Son una serie de sustancias que están aumentadas durante la inflamación Péptidos: citocinas sustancias proinflamatorias. 32 . Endotelina 1 Moléculas de adhesión Inmunoglobulinas Complemento. proliferativas.

Ampliación y Mantenimiento 3.Evolución del daño glomerular ETAPAS 1. Lesión Tubulointersticial Mecanismo de inducción. resolución y progresión de la inflamación glomerular Depósito de anticuerpos Activación del complemento Inmunidad celular Glomerulonefritis Activación de células intrínsecas glomerulares Aumento de la matriz mesangial Infiltración de leucocitos Alteraciones hemodinámicas Citocinas y factores de crecimiento Salida de leucocitos y otros mediadores Curación Factores genéticos Inflamación persistente 33 Fibrosis . Progresión y Fibrosis 2. Resolución 5. Desencadenamiento 4.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS GLOMERULONEFRITIS .

Glomerulonefritis de Origen Inmunológico Diagnóstico: Depósitos granulares y nodulares: Ig G.Schonlein: Vasculitis de vasos de pequeño calibre Por Inmunocomplejos de IgA polimérica en capilares Lesiones purpúricas piel: codo y cintura Formación de semilunas Síntomas: 1-3 semanas posterior a infección de vías resp superiores .A..1.G. Beta iC globulina Menores de 16 años Pronóstico: bueno A. de Henoch..

.A.Síndrome de Goodpasture: Compromiso pulmonar .Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A.2..

A.G.Lupus Eritematoso Sistémico (LES) Diagnóstico: Mesangio renal: Depósitos granulares: Ig G Glomérulo: anticuerpos antiDNA A.3...gamma G .Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A.4.. Pos Endocarditis Bacteriana Subaguda Diagnóstico: Glomérulo: Complejos Antígeno-Anticuerpo Anticuerpos anti.

G.Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A.5.A. Aguda Pos Estreptocócica (GAPE) Epidemiología      Presentación 2 a 3 semanas después de la infección De mayor ocurrencia en invierno y primavera Predisposición por malas condiciones higiénicas.. Entre 2 y 13 años edad Predominio sexo masculino ..

5.12. y 60 en piodermitis e impétigos.28.Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A.49.2.57.A.55.. y 61 en infecciones faríngeas y 2..57.3. La membrana celular linfocitos T se encuentran antígenos que producen IL – 2. Aguda Pos Estreptocócica (GAPE) Etiopatogenia  Cepas nefritógenas: M1.49.55.45. . se produce IL-1.    Las células mesangiales pertenecen a los macrófagos y monocitos.4.G. Presencia de receptores Fc en mesangio permite captar y destruir complejos de inmunidad.

.Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A. Aguda Pos Estreptocócica (GAPE) Patología    Lesiones inflamatorias agudas. con ovillos glomerulares aumentados de tamaño.G.5.A. Inmunofluorescencia: Depósitos granulares memb basal de C3 y IgG. .. Microscopio electrónico nódulos en pared externa capilares glomerulares ¨ jorobas¨ .

⇩VFG Retención Azoada Oliguria Reducción FeNa (1%) Edema o hipovolemia HTA ICC o Encefalopatía Autolimitación.G. Proliferación Mesangial. Recuperación ... Aguda Pos Estreptocócica (GAPE) Infección Deposito Receptores glomerulares.A. Complejos Inmunológicos Activación Complemento Fisiopatología Exudación.Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A.5. Resolución.

5.. Aguda Pos Estreptocócica (GAPE) Manifestaciones Clínicas   Edema: Consecuencia retención de agua y sal Hematuria: origen glomerular. inicial microscópica. . Riesgo de IC.G. 7% Síntomas neurológicos.Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A.   HTA: Por aumento GC y RP. luego macroscópica. mejora conforme lo hace el cuadro clínico.A. Oliguria..

5. Leucocituria Alteraciones hidroelectrolíticas Alteraciones Ácido Base Anticuerpos Antiestreptolisina Complemento C3 Citología hemática . Proteinuria <1g.G.. Aguda Pos Estreptocócica (GAPE) Exámenes de Laboratorio       Uroanálisis: Sedimento urinario con cilindros hemáticos hialinos y granulosos.A..Glomerulonefritis de Origen Inmunológico A.

Eclampsia Isquemia Engrosamiento Memb basal Arteriosclerosis Obliteración capilar glom..Glomerulonefritis de Origen No Inmunológico B.Diabetes B..B. epit Fibrina Daño renal .2.3.Anemia Drepanocítica B. Edema Proliferación cel...1.