You are on page 1of 202

Diabetul zaharat:

O chemare la acţiune
2007… diabetul zaharat
– Prima cauza de orbire

– Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita


dializa si transplant

– Prima cauza de amputatie

– 2–4 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de
nediabetici
– 15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici

– A 6-a cauza de deces dintre toate bolile

The Centers for Disease Control and Prevention, USA


Proiectii globale ale epidemiei de diabet:
2007-2030 (milioane)

Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007
~90% dintre persoanele
cu diabet zaharat de tip 2
sunt supraponderale sau
obeze

World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity


Mortalitatea diabeticilor este
dubla fata de nediabetici
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
35 32.0
30
26.9 26.9
Mortality Rate25
(Deaths per
1000 20 Control
15.5
patient years) 15 12.5 Diabetes
10.8
10

0
10,025 61 6629 279 631 24
(Patient Numbers)
Whitehall Paris Helsinki
Study Prospective Study Policemen Study
Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.
Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora
de mortalitate
Fifth leading cause of death after infections,
CVD, cancer, and accidents
10

9 8.6 8.8
attributable to diabetes (%)

Men
8 Women
Excess mortality

6.9
7 6.6
6.0 6.1
6 5.4
5.1
5 4.8

4 3.4
3 2.5
2.2
2

0
Africa Americas Eastern Europe Southeast Western
Mediterranean Asia Pacific

Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:2130–5


Supravieţuirea post-IM la femeile şi bărbaţii
diabetici este mult mai mică decât la non - diabetici
Diabetici
Non-diabetici
100 Bărbaţi 100 Femei

% supravieţuitorilor
% supravieţuitorilor

90 90
80 80
n=16 n=568
70 28 70
60 60
50 50
40 n=228 n 40
=15
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
6
Luni Post-IM
Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-5
Riscul coronarian este echivalent
pentru diabetici şi pentru nediabeticii
cu un IM in antecedente
Incidenţa IM fatal şi non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmărire
într-o cohortă finlandeză
P < 0.001

P < 0.001
50% 45.0%

40%
Incidenţa în %

P < 0.001
30%
18.8% 20.2%
20%

10%
3.5%
0%
Cu IM Fără IM Cu IM Fără IM
Fără Diabet Cu Diabet

Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229­234
Creşterea numărului de decese datorită
Diabetului
140 Accident vascular cerebral
Rata relativa a mortalitatii functie

130 Boală Cardiovasculară


Cancer
120 Diabet

110
de varsta

100

90

80

70

60
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996
Anul

McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.


Design-ul cursului
• Background fiziopatologic
• Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de
intoleranta la glucoza
• Diagnosticul diabetului
• Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie
naturala
• Tratamentul diabetului zaharat
• Complicatiile acute specifice ale DZ
• Complicatiile cronice
• Obezitatea
• Dislipidemiile
• Hiperuricemiile
• Sd. metabolic
Pancreasul endocrin - noţiuni de anatomie şi
fiziologie
Insulele Langerhans

• 800.000 – 1.500.000
• 1 – 2 % din masa
pancreatică totală
• Celule: A, B, C, D
Insulinosecreţia normală, bifazică
prima A doua
400 fază
fază
Plasma insulin (pmol/l)

300

200

100

0
0 20 40 60 80 100 120
Time (min)
Adapted from Pratley RE, Weyer C. Diabetologia 2001; 44: 929–45.
ROLUL CENTRAL AL CANALELOR
KATP IN INSULINOSECRETIE
SEMNIFICAŢIA FIZIOLOGICĂ
A CELULELOR BETA

Celula β-pancreatică funcţionează


ca un senzor energetic

Glucokinaza Metabolismul ATP


glucozei

Declanşarea
insulino-secreţiei
INCHIDEREA CANALULUI KATP PRIN
LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA
UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1
Secreţia insulinei

• Pulsatorie

• Bifazică
Insulinosecreţia fiziologică – profil 24 ore
INSULIN SECRETION FOLLOWING
INTRADUODENAL OR INTRAVENOUS GLUCOSE

200
oral
intravenous 
90

∆ INSULIN (mU/L)
150
∆ GLUCOSE (mg/100ml)

  
70 
  
50 
   100
30  
 
    
10  50 

  
 
-10 
 
-30 0
 
0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90
TIME (min) TIME (min)

Gut factors termed ‘incretins’


McIntyre et al 1964
A DOUA CALE INSULINOSTIMULATORIE
INDEPENDENTA DE CANALELE KATP

N Mecanism
insulinosecretor
Vezicule de Ca2+ “de avarie”
PKC
PKA
Esteri Acetil CoA
GLP-1 cu lant lung Exocitoza
insulinei
Acizi grasi cu lant lung
(acid palmitic acid miristic)

PKA - Proteinkinaza A
PKC – Proteinkinaza C
Intestin
Controlul hormonal al glicemiei
Insulina Hormoni de contrareglare
Efect net: scăderea glicemiei Efect net: creşterea glicemiei

↑ înlăturării glucozei din sânge ↓ înlăturării glucozei din sânge


−↑ intrării glucozei în celule −↓ intrării glucozei în celule
−↑ glicogenezei −↓ glicogenezei
↓ eliberării glucozei din depozite ↑ eliberării glucozei din depozite
−↓ glicogenolizei −↑ glicogenolizei
−↓ gluconeogenezei −↑ gluconeogenezei
−↓ lipolizei şi cetogenezei −↑ lipolizei şi cetogenezei
−↓ catabolismului proteic −↑ catabolismului proteic
Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezistenţă
La nivel de prereceptor
• Insulină anormală
• Degradarea crescută a insulinei
• Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali
La nivel de receptor
• Scăderea numărului de receptori
• Receptori anormali
• Alterarea unor funcţii ale receptorului
(↓ activităţii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)
La nivel postreceptor
• Alterări ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză)
• Defecte ale enzimelor i.c. implicate în metab. intermediare
CĂI DE ACŢIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN

insulina

Rc. Insul.

IRS MAPK

Pi3 - Kinaza ↑migrare, prolif. cel.


mus. netede

↑NO, vasodilatatie ↑sintezei matriciale

Ef. anti ATS Ef. aterogenic

In cazuri de IR sau
scazut crescut
insulino defic.
King GL, 1999
DZ tip 2 – deficitul insulinosecreţiei
postprandiale
800
Persoane nediabetice
insulinosecretie (pmol/min)

DZ tip 2
600

400

200

0
6 am 10 am 2 pm 6 pm 10 pm 2 am 6 am
timp

Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783


Diagnosticul diabetului zaharat
• La bolnav simptomatic
- cu simptome tipice de diabet zaharat
- cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau
cronice)
• La bolnav asimptomatic
- intimplator
- bilant al starii de sanatate
- in cadrul unui screening
. populational
. pe grupuri de risc
Diagnosticul clinic al DZ

• Poliurie
• Polidipsie
• Polifagie
• Scădere ponderală
• Astenie
CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL
DIABETULUI ZAHARAT
• sim pt om e clasice
de diabet + glicemie plas mat ică
întâmplăt oare ≥ 200mg/ dl (11,1 mm ol/ l)
- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia şi
scăderea inexplicabilă în greutate;
- glicemia “întâmplătoare” se referă la recoltare fără relaţie cu ultimul prânz.
Sau

• glicemie plasmatic ă pe nemâncate ≥ 1 26m g/ dl (7, 0


mmol/ l);
- starea “pe nemâncate” (fasting sau à jeun) este definită la minim 8 ore de la
ultima ingestie calorică.
Sau

• glicemie plas mat ică ≥ 200mg/ dl (11,1 mm ol/l) la 2


ore de la ing est ia de glucoză în cadrul unui test de
toler anţă la glucoză (T TGO );
- testul se execută utilizând 75g de glucoză dizolvate în 300 ml apă.
În absenţa unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare
metabolică, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei
Criterii de interpretare a glicemiei bazale

• 70-110 mg/dl – normal

• 110-125 mg/dl – glicemie bazală modificată

• ≥ 126 mg/dl – diabet zaharat probabil; confirmarea


se face după a doua dozare la bolnavul asimptomatic
Criterii de interpretare a TTGO
Glicemie în plasma venoasă
Diabet zaharat
- bazal ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h după glucoză ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Scăderea toleranţei la glucoză


- bazal
< 126 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h după glucoză
≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) şi
< 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Normal
- bazal
< 110 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h după glucoză
< 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT ŞI
ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE

Sânge integral Plasma


venos capilar venoasă
mg/dl (mmol/l) mg/dl (mmol/l)

Diabet zaharat
Pe nemâncate sau ≥ 110 (≥6,1) ≥ 110 (≥6,1) ≥ 126 (≥7,0)
La 2 ore după glucoză ≥ 180 (≥10,9) ≥ 200 (≥11,1) ≥ 200 (≥11,1)
Scăderea toleranţei la glucoză
Pe nemâncate şi < 110 (<6,1) şi < 110 (<6,1) şi < 126 (<7,0) şi
La 2 ore după glucoză ≥ 120 (≥6,7) ≥ 140 (≥7,8) ≥ 140 (≥7,8)
Glicemie bazală modificată
Pe nemâncate ≥ 100 (≥5,6) şi ≥ 100 (≥5,6) şi ≥ 110 (≥ 6,1) şi
< 110 (<6,1) < 110 (<6,1) < 126 (<7,0)
CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

Tip 1 (distrucţia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficienţa


absolută)
autoimun
idiopatic

Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenţei cu relativă insulinodeficienţă


până la defect predominant de secreţie cu sau fără
insulinorezistenţă)

Alt e tipuri s pecifi ce


defecte genetice ale funcţiei celulei beta
defecte genetice ale acţiunii insulinei
boli ale pancreasului exocrin
endocrinopatii
indus de administrarea de medicamente sau chimice
infecţii
forme rare de diabet mediat imun
alte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul

Diabet ul gestaţional
Masa cel β in dinamica
proliferare apoptoza

neogeneza Masa cel-β

hypertrofie atrofie

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.


Patogeneza diabetului zaharat de tip 1

• Autoimunitate
• Progresia distructiei beta celulare
• Insuficienta functiei beta celulare
• Dependenta de insulina exogena
• Risc de ceto acidoza
Etiopatogenia DZ 1 autoimun

• Predispoziţie genetică
• Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)
• Activare autoimună → insulită
• Scăderea capacităţii β-secretoare; afectarea fazei secretorii
iniţiale, dar insulinemia plasmatică este normală
• Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută,
hiperglicemie, apar simptomele
• Apariţia complicaţiilor
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 15 of 48

Pathogenesis of type 1 diabetes

Trigger

Immunological
Genetic abnormalities
Beta-cell
mass Clinical
diabetes

Pre-diabetes ‘Honeymoon’

Chronic
phase
Time (months - years)

Slides current until 2008


Factorii de risc implicaţi în patologia
diabetului zaharat tip 2
vârstă (ani)
20
Normal

30
Gene Insulino-rezistenţă Ambient

40

Deficienta de secretie
• Diabetogene 50
a insulinei • Obezitate
– primare
– secundare • Dietă
• Gene legate de diabet • Activitate fizică 60
Diabet tip II

Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.


Peste 80% dintre pacientii care evolueaza spre
diabet zaharat de tip 2 sunt insulino-rezistenti
Insulin sensitive;
low insulin secretion (16%)

Insulin resistant;
low insulin secretion (54%)

83%
Insulin sensitive;
good insulin
secretion (1%)

Insulin resistant;
good insulin secretion
(29%)

Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.


ACANTHOSIS NIGRICANS
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 8 of 48

Insulin and glucose disposal


Gluconeogenesis
Glycogenolysis
Glycogen synthesis
Insulin

Blood glucose

Glycogen
synthesis Glucose uptake
Free fatty acid release

Slides current until 2008


Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 9 of 48

Insulin deficiency in
type 1 diabetes
Glucose uptake
Glycogenolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Ketone production (fatty acids)

Blood glucose

Glucose uptake
Protein degradation → amino acids

Triglyceride degradation → fatty acids

Slides current until 2008


Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 10 of 48

Insulin insensitivity in
type 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)

Blood glucose

Glucose uptake
Protein degradation → amino acids

Slides current until 2008


Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 11 of 48

Insensitivity to insulin in
type 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)

Blood glucose

Glucose uptake
Protein degradation → amino acids

Glucose uptake
Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 12 of 48

Effect of insulin resistance in


type 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)

Blood glucose
Converted to triglycerides

Glucose uptake
Protein degradation → amino acids
Glucose uptake
Slides current until 2008
Patofiziologia diabetului zaharat
de tip 2

Impaired insulin secretion

Hyperglycemia

Unsuppressed glucose production Decreased glucose uptake


Impaired insulin action Impaired insulin action
Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia
β-celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2?

Normal IGT* Type 2 diabetes

Insulin Increased insulin


resistance resistance

Insulin Hyperinsulinemia,
secretion then β-cell failure

Post-
Abnormal
prandial
glucose tolerance
glucose

Fasting Hyperglycemia
glucose
*IGT = impaired glucose tolerance

Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis,
Indicaţiile screening-ului pentru DZ la subiecţii
asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale
• Toţi subiecţii cu vârsta ≥ 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani
• Testarea se va face la vârste sub 45 ani şi se va repeta la intervale
mai scurte la:
- persoane cu IMC ≥ 27 kg/m2
- cei care au rude de gradul I cu DZ
- grupuri etnice cu risc crescut
- femeile care au născut copii cu greutatea peste 4,5 kg
- femeile care au avut diabet gestaţional
- hipertensivii
- cei cu HDL ≤ 35 mg/dl şi/sau trigliceride ≥ 250 mg/dl
- cei cu GBM sau cu STG la testări anterioare
Patogeneza diabetului zaharat de tip 2

• Boala poligenica
• Hiperinsulinemia
• Malnutritie fetala formarii celulelor
beta
• Copil cu greutate mica la nastere
• “thrifty gene”
• 7% scaderea celuilelor beta/an
Etiopatogenia DZ 2
• Factori genetici – transmitere poligenică
• Rezistenţă crescută la acţiunea insulinei
• Hiperinsulinism funcţional
• Deficienţă în secreţia insulinică → hiperglicemie persistentă
• Tulburări insulinosecretorii
- ↓ caracterului pulsator al insulinei
- dispariţia “fazei precoce” a răspunsului insulinic
- întârzierea secreţiei de insulină
• Scăderea absolută a secreţiei insulinice →
→ DZ 2 insulinonecesitant
DECLINUL FUNCŢIEI BETA-CELULARE ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
100
Funcţia beta celulară (%)

75

50

IFG/IGT DZ tip 2
25

-10 -6 -2 0 2 6 10 14
Ani de la diagnostic
Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)
UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.
β-Cell Function
100

75

β-Cell 50
function
(%)
IGT Postprandial Type 2 Type 2 Diabetes
25 Hyperglycemia Diabetes Phase III
Phase I Type 2
Diabetes
Phase II
0
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Diagnosis
Years from diagnosis

Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 based on HOMA data from UKPDS.

Lebovitz H. Diabetes Rev 1999;7:139–153.


Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl):S21-
Numeroşi factori contribuie la declinul progresiv
al funcţiei celulei β pancreatice

Hiperglicemie
(glicotoxicitatea)

Insulinorezistenţă

Glicarea “Lipotoxicitate”
proteinelor Celula β (creşterea AGL, Tg)
Pierderea masei β celulare in istoria naturala a DZ2

Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.


INSULINOREZISTENTA SI
INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

Insulin Type 2 β-cell


ia
Resistance DiabetesDysfunction em
In a
su lyc
lin rg
Ac e
tio β-cell Failureyp
n Insulin H
Concentration

Insulin
Resistance

Euglycaemia
Normal IGT ± obesity Diagnosis of Progression of
type 2 diabetes type 2 diabetes

DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318


9

FIZIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT


TIP 2

Carbohydrate
Excessive
DIGESTIVE ENZYMES
Glucose
fatty acid release

I
co s e (G) G
Glu
I
Insulin G I
Defective
(I) G Adipose Tissue

G
β−cell secretion

I
G
Pancreas I G
G
I
I G Reduced glucose
Liver G
I uptake
G
I

Excess glucose
G

production
Muscle

insulinorezistenţă
Epidemiologia şi riscul CV în diabet

Risc pentru
ochi, rinichi,
Diabet nervi

STG Risc
CV

Limita glicemiei
normale

Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV

Gerstein H. 2003
Type 2 DM is the Tip of the Iceberg
Stage III Type 2 Diabetes Mellitus

Stage II Macroangiopathy Postprandial Microangiopathy


Impaired plasma glucose ↑
glucose Glucose production ↑
tolerance Glucose transport ↓
Insulin secretory deficiency
Stage I Atherogenesis
Normal Lipogenesis TG
glucose Obesity Hyperinsulinemia
HDL
tolerance Insulin
resistance
Waist/hip ratio HTN
Diabetes Genes
Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest. 1994;94:1714–1721.
The Metabolic Syndrome: Historical
Perspective
1988: Syndrome X
Insulin
Resistance

Glucose
Hyperinsulinemia  TG  HDL-C Hypertension
Intolerance

Coronary Heart Disease

Reaven G. Diabetes 1988;37:1565-1607.


The Metabolic Syndrome:
Current Perspective
Body Size
 BMI
 Central Adiposity

Insulin Resistance
+
Hyperinsulinemia

Glucose Uric Acid Novel Risk


Dyslipidemia Hemodynamic
Metabolism Metabolism Factors

± Glucose  Uric acid  TG  SNS activity  CRP


intolerance  Urinary  PP lipemia  Na retention  PAI-1
uric acid  HDL-C Hypertension  Fibrinogen
clearance  PHLA
Small, dense LDL

Coronary Heart Disease

Adapted from Reaven G. Drugs 1999;58(suppl):19-20 with permission from WolthersKluwer Health.
Defining the metabolic syndrome
WHOa EGIRb NCEPc IDFd
Insulin Insulin resistance  FPG Central
resistance (hyperinsulinaemia obesity
&/or  FPG
Plus 2 or more of
Central Central obesity Central  FPGe
obesity obesity
 BP  BP  BP  BPe,f
 TG,  HDL-C  TG,  HDL-  TG  TGf
Cf
Microalbumin  HDL-C  HDL-Cf
uria
aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin
resistance;
cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes
Federation
eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or
Metabolic Syndrome Increases Risk for CHD
and Type 2 Diabetes

High Metabolic
LDL-C Syndrome

Type 2
Diabetes

Coronary Heart Disease


Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
OBIECTIVELE MANAGEMENTULUI DZ
• Mentinerea sau obtinerea unei stari generale bune, a unei
calitati optime a vietii
• Disparitia sau ameliorarea simptomelor de hiperglicemie
• Atingerea tintelor controlului metabolic fara riscuri
• Realizarea unei HbA1c <6,5
• Normalizarea TA la hipertensivi
• Normalizarea tabloului lipidic
• Prevenirea complicatiilor DZ
• Prelungirea duratei de supravietuire pina la media
nediabeticilor, in conditii bune
OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL
DIABETULUI ZAHARAT

Bun La limită Precar

Glicemia (autodeterminare)
pe nemâncate/preprandial 80-110 (4,4-6,1) 111-140 (6,2-7,8) > 140 (>7,8)
postprandial [mg/dl (mmol/l)] 100-145 (5,5-8,0) 146-180 (8,1-10,0) > 180 (>10,0)
HbA1c (%) < 6,5 6,5-7,5 > 7,5

HbA1 (%) < 8,00 8,0-9,5 > 9,5

Colesterol seric total


< 200 (< 5,2) 200-250 (5,2-6,5) > 250 (>6,5)
mg/dl (mmol/l)
Trigliceride
< 150 (< 1,7) 150-200 (1,7-2,2) > 200 (> 2,2)
mg/dl (mmol/l)

Index masă corporală (kg/m2)


B < 25,4 25,0-27,0 > 27,0
F < 24,0 24,0-26,0 > 26,0
Glicozilarea neenzimatică a proteinelor
• Proporţională cu - conc. glucozei din sg.
- durata menţinerii ei

• Glucoză + Proteină  Bază Schiff  Produs Amadori  


AGE (advanced glycation end-products)
- stabili
- se acumulează ca atare (  RD, ND, îmbătrânire )
- au locusuri specifice de acţiune
- pot fi identificaţi în diferite structuri datorită
fluorescenţei lor caracteristice
Hemoglobina glicată

• Evaluează controlul pe termen lung al diabetului (4-6 săpt.)


• ”memorie diabetică de lungă durată”
• Subfracţiuni: A1a, A1b, A1c
• Valori normale: Hb A1 = 8%
HbA1c = 4-6%
• Determinarea Hb A1c - cromatografic
- colorimetric
- radioimunologic
Corelaţii între valorile A1c şi glicemie

A1c (%) Media nivelelor glicemice


6 135 mg/dl (7,5 mmol/l)
7 170 mg/dl (9,5 mmol/l)
8 205 mg/dl (11,5 mmol/l)
9 240 mg/dl (13,5 mmol/l)
10 275 mg/dl (15,5 mmol/l)
11 310 mg/dl (17,5 mmol/l)
12 345 mg/dl ( 19,5 mmol/l)

ADA. Tests of glycemia in diabetes.


Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S106-S108.
Triada explorarii glicemice
FPG PPG
Postprandial
Fasting Glucose Glucose glucose

TRIADE

HbA1c
Componentele cresterii HbA1c
Uncontrolled Diabetes HbA1c 8%
Basal hyperglycaemia
300 contributes ~2%
Post-prandial
Plasma glucose (mg/dL)

hyperglycaemia
contributes HbA1c ~1%
200 Post-prandial
hyperglycaemia
Fasting
hyperglycaemia
100

Normal
HbA1c ~5%
0 ↑ ↑ ↑
6 B 12 L 18 D 24 6
Time of day (h)
B=breakfast; L=lunch; D=dinner.
Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.
DCCT: microvascular complications
stratified by HbA1c
Risk of retinopathy progression vs. mean HbA1c

Mean HbA1c = 11%


24 10%
9%
per 100 patient-years

20

16
Progression rate

12
8%
8

4 7%
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9

DCCT study time (y)

DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.


DCCT: glycaemic control with conventional
and intensive insulin treatment

Intensive group:
0.45
Mean HbA1c 7.1%
0.40
Mean blood glucose 8.6 mmol/l
0.35
Density estimate

Conventional group:
0.30
Mean HbA1c 9.0%
0.25
Mean blood glucose 12.8 mmol/l
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Glycosylated haemoglobin (%)
DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.
Glycaemic control throughout EDIC
Conventional group
12
Intensive group

10
HbA1c %

p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.002 p=0.04 p=0.08 p=0.04 p=0.58 p=0.83

DCCT 1 2 3 4 5 6 7 8
Closeout
EDIC year
EDIC Group. Diabetes Care 1999;22:99–111.
Sustained risk reduction from improved
control
0.5 Conventional group
Intensive group
0.4
Cumulative incidence

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 3 4 5 6 7

EDIC study time (y)

DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563.


ECHILIBRUL ENERGETIC

•Glucide
•Metabolismul bazal
•Lipide •Efort fizic
•Proteine •TEF
• Macronutrienţi (trofine calorigene)
- glucide
- proteine Surse de energie
- lipide
• Micronutrienţi (trofine necalorigene)
- vitamine - liposolubile
- hidrosolubile
- minerale - macroelemente
- microelemente
• Apa (hidratare)
Apetitul, foamea şi saţietatea constituie trei poli opuşi
ai necesităţii fiziologice de supravieţuire.

• Foamea reprezintă dorinţa şi necesitatea imperioasă de a ingera


alimente, în special energetice, fară discriminare.

• Saţietatea constituie senzaţia de plenitudine sau de satisfacţie,


atât fizică cât şi psihică, dată de ingestia alimentelor.

• Apetitul este o dorinţă pentru un anume aliment bogat într-o


varietate de nutrimente cum ar fi proteine, carbohidraţi. Apetitul
are o conotaţie personală care ţine de un model cultural de
alimentaţie
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE

• CANTITATIVE – pentru populaţia sănătoasă există standarde,


repere pentru categorii de indivizi în funcţie de vârstă, sex şi activitate
fizică.

• CALITATIVE
- în funcţie de repartiţia nutrimentelor în raţia energetică
- ţin cont de anumite caracteristici pentru fiecare categorie de
nutriment energetic
- proporţia P animale/vegetale
- proporţia acizi graşi saturaţi/mononesaturaţi/polinesaturaţi
- indexul glicemic al alimentelor (puterea hiperglicemiantă)
NECESARUL CALORIC ŞI DE PRINCIPII
ALIMENTARE LA DIFERITE VÂRSTE
Necesar caloric Necesar de Necesar de Necesar de
Vârsta Greutate
(kcal/zi) proteine (%) glucide (%) lipide (%)
< 1 an 7,3 820
1 – 3 ani 13,4 1300 15 55 30
4 – 6 ani 20,2 1830 14 54 31
7 – 9 ani 28,1 2190 13 55 32
Băieţi 10 – 12 ani 36,9 2600 13 55 32
Băieţi 13 – 15 ani 49,9 2490 13 58 32
Băieţi 16 – 19 ani 54,4 2310 13 58 30
Bărbaţi adulţi
65,0 2900 13 58 30
(activitate medie)
Femei adulte
55,0 2200 13 58 30
(activitate medie)
Femei gravide
- +350 15 57 28
(ultimile 5 luni)
Femei care alăptează
+550 14 57 29
(primele 6 luni)
CARACTERELE MACRONUTRIENŢILOR

Proteine Glucide Lipide

Saţietate +++ ++ ±
Suprimarea senzaţiei de foame +++ +++ ±
Aport energetic (kcal/g) 4 4 9
% din aportul energetic zilnic + ++ +++
Capacitatea de depozitare ± + +++
Căi metabolice spre alte compartimente + + 0
Autoreglarea (capacitatea de stimulare a +++ ++ 0
oxidării în cazul aportului excesiv)
REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE
• DENSITATE ENERGETICĂ
- procentajul de kcal pentru 100 g de aliment
- determinant esenţial al saţietăţii
- este invers proporţională cu volumul alimentelor
- cu cât un aliment este mai sărac în lipide densitatea sa energetică este
mai mică
DENSITATE NUTRIŢIONALĂ
- conţinutul în nutrimente nonenergetice (sau de proteine) pentru 100 kcal de
aliment
- pentru fiecare porţie de 100 kcal este preferabil ca densitatea nutriţională să
fie înaltă
- un aliment având o densitate nutriţională optimă pentru un nutriment dat va
conţine o mare cantitate din acel nutriment şi un slab aport de lipide.
ALIMENTAŢIA SĂNĂTOASĂ – 5 CRITERII
• Adecvată – alimentele consumate să aducă nutrienţi esenţiali, fibre şi
energie în cantităţi suficiente pentru menţinerea sănătăţii şi a greutăţii
corpului.
• Echilibrată – nu trebuie să prevaleze un nutriment sau aliment în
defavoarea altuia (respectarea proporţiilor).
• Controlată caloric – se referă la aportul energetic care trebuie să
corespundă nevoilor metabolice; astfel se asigură controlul greutăţii
corporale.
• Moderată – atenţie la posibile excese alimentare precum sarea, grăsimile,
zahărul sau alt component peste anumite limite.
moderaţie, nu abstinenţă!
• Variată – evitarea consumului unui anumit aliment, chiar înalt nutritiv,
zi după zi, pentru perioade lungi de timp.
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (AHA)
• Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă, 6-11 porţii/zi;
aceste alimente oferă glucide complexe, fibre alimentare, riboflavină, tiamină,
niacină, fier, proteine, magneziu şi alţi nutrienţi;
• Legume, zarzavaturi, cartofi, 3-5 porţii/zi; aceste alimente conţin fibre,
vitamina A, vitamina C, folaţi, potasiu şi magneziu. Se recomandă a fi folosite, de câte
ori este posibil, proaspete şi crude.
• Fructe, 2-4 porţii/zi; sunt o sursă bogată de fibre, vitamina A, vitamina C şi
potasiu. Se recomandă a fi consumate, pe cât este posibil, crude şi proaspete.
• Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase, 2-3
porţii/zi; aceste alimente sunt bogate în proteine, fosfor, vitamina B6, vitamina
B12, zinc, magneziu, fier, niacină şi tiamină. Se recomandă consumul de carne de pui,
curcan, carne slabă de porc sau de vită şi peşte.
• Lapte, iaurt, brânză, 2-3 porţii/zi; aceste produse au avantajul de a fi
bogate în calciu, riboflavină, proteine, vitamina B12, iar când sunt fortificate şi în
vitamina D şi A.
• Grăsimi, uleiuri şi dulciuri, moderat, zahărul şi grăsimea sunt bogate
caloric dar, în acelaşi timp, sunt sărace în nutrimente, ceea ce justifică limitarea
consumului lor.
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (OMS)

• Lipide ≤ 30%
- lipide saturate 7-10%
- lipide mononesaturate 10-15%
- lipide polinesaturate ≤ 10%
- colesterol < 300 mg/zi
• Glucide 50-55%
• Proteine 15-20%
• NaCl < 5 g/zi
ECHIVALENŢE ALIMENTARE CANTITATIVE
PENTRU O PORŢIE
Alimentele Echivalenţele cantitative pentru o porţie

Pâine, cereale, orez, paste 1 felie de pâine, ½ cană* cereale, orez sau paste
făinoase, mămăligă făinoase (fierte), 1 biscuit

Legume, zarzavaturi, cartofi ½ cană vegetale proaspete sau fierte, 1 cană


legume frunze fierte, ½ cană zarzavaturi fierte,
¾ cană suc de roşii, 1 cartof mijlociu
Fructe 1 fruct mediu (măr, banană, portocală), ½
grapefruit, ¾ cană suc, ½ cană cireşe, 1 felie
medie de pepene, 1 ciorchine mijlociu de
strugure
Carne, peşte, fasole boabe, ouă 100g carne gătită, 1 ou, ½ cană leguminoase
şi fructe oleaginoase uscate fierte

Lapte, iaurt, brânză 1 cană de lapte sau iaurt, ½ cană brânză de vacă,
50g telemea

Grăsimi, uleiuri şi dulciuri 1 linguriţă* ulei, margarină, unt sau zahăr


Câte porţii din fiecare etaj al piramidei
ar trebui să consumaţi zilnic?

Pentru 1.600 kcal. Pentru 2.200 kcal. Pentru 2.800 kcal.

1 porţie 1 uncie
CONŢINUTUL PROTEIC AL DIVERSELOR
GRUPE DE ALIMENTE

Proteine
Alimentul (g/100g aliment consumabil)
1. Carne ( vită, porc, pasăre, peşte) 15-22
2. Mezeluri ( salam, cârnaţi, şuncă) 10-20
3. Brânzeturi 15-30
4. Lapte de vacă 3,5
5. Ouă 14
6. Pâine 7-8
7. Paste făinoase, gris, orez, făină de grâu 9-12
8. Fasole, linte, mazăre, soia (boabe uscate) 20-34

9. Nuci 17
CONŢINUTUL DE AMINOACIZI ESENŢIALI

Combinaţie
Aminoacid necesar
grâu Soia Cartof Orez Fasole cereale +
g/100 g mg/kg/zi
leguminoase
Fenilalanină 14 4,9 4,9 4,0 5,3 5,2 5,25
Izoleucină 10,5 3,6 4,5 3,8 4,6 4,2 4,4
Leucină 14 7,3 7,3 6,0 9,0 7,6 8,4
Lizină 12 3,1 6,4 4,8 3,9 7,2 5,55
Metionină + 13 1,6 1,3 1,3 2,3 1,0 1,65
cistină
Triptofan 3,5 1,2 1,3 3,8 1,5 1,0 1,25
Valină 10 4,8 4,8 1,6 6,3 4,6 5,45
CONŢINUTUL LIPIDIC AL DIVERSELOR GRUPE
DE ALIMENTE

Uleiuri Lapte şi Leguminoase


Tipuri de acizi Alte
Carne şi alte produse uscate şi fructe Ouă
graşi alimente
grăsimi lactate oleaginoase
Acizi graşi
39 34 20 2 2 3
saturaţi
Acizi graşi
35 48 8 4 2 3
mononesaturaţi
Acizi graşi
18 68 2 6 2 6
polinesaturaţi
Acizi graşi Natura grăsimii
Porc Vită Pasăre Unt Ouă Porumb Soia Măsline
1. Acizi graşi saturaţi
- butiric 5,5
- capric 3
- lauric 2 3,5
- miristic 1,5 3 7 12
- palmitic 27 29 25 28 25 12,5 11,5 13
- stearic 13,5 21 6 13 10 2,5 4 2,5
- arahic 0,5 0,5
2. Acizi graşi mono-

nesaturaţi
- palmit oleic 3 3 8 3 1
- oleic 43,5 41 36 28,5 50 29 24,5 74
3. Acizi graşi
polinesaturaţi
- linoleic 10,5 2 14 1 10 55 53 9
- linolenic 0,5 0,5 2 0,5 7 0,5
38 Glucoza

26 Mierea
100% Glucoză 100% Pâine albă
15 Cornflakes
Pâine integrală
Piure de cartofi
91-99% Muesli
Biscuiţi
Piure de cartofi Cartofi
Morcovi 80-90% Banane
80-90% Cornflakes Zaharoză
Miere
Pâine integrală 70-79% Chipsuri
70-79% Orez
Cartofi

Pâine albă Macaroane

Exemple de Banane
60-69% Muesli
Biscuiţi
60-69% Spaghete fierte 15 min
Suc de portocale

index glicemic Patiserie


Spaghete fierte 5 min Mere, portocale
50-59% Chipsuri 50-59% Iaurt
Zaharoză Îngheţată
Mazăre uscată
Mazăre uscată Spaghete fierte 5 min
40-49% Portocale 40-49% Piersici
Suc de portocale Lapte

Piersici 30-39% Fructoză


30-39% Îngheţată
Mere
Lapte, iaurt
20-29% Fasole păstăi
Fructoză

10-19% Arahide 10-19% Arahide


Soia Soia
REPARTIŢIA NUTRIMENTELOR PE
MESE

Glucide cu index Glucide cu index


Lipide Proteine
glicemic mic glicemic mare
Mic dejun Da Moderat Moderat Da
(colesterol
alimentar)

Prânz Da Moderat Cantitate Da


redusă
(după o masă
bogată în fibre)

Cina Moderat Nu Da Da
(acizi graşi
polinesaturaţi)

Chevallier L, 2003
REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE

• Dieta prescrisă nu trebuie să fie nocivă:


- să aducă nutrimentele plastice şi energetice în cantităţi adecvate;
- valoare nutriţională bună.

• Modificări prudente ale obiceiurilor alimentare:


- obiceiuri determinate prin interogatoriul alimentar;
- evitarea producerii frustraţiilor inutile.

• Rezultate controlate periodic.


PRESCRIPŢII DIETETICE POSIBILE

• Prescripţia pozitivă a tuturor alimentelor indispensabile şi


echivalenţele lor
- lasă subiectului posibilitatea de a le adapta la gusturile şi obiceiurile sale

• Prescrierea în întregime a unui regim personalizat


- porneşte de la prescripţiile medicale
- ţine cont de datele şi preferinţele pacientului
- necesită o perioadă lungă de timp şi programe computerizate
TRATAMENTUL DIETETIC ÎN
DIABETUL ZAHARAT

• Respectarea etapelor alcătuirii unei diete


• Atenţie distribuirea caloriilor pe cele 3 principii energetice şi
pe mese
• Suplimentarea cu vitamine şi minerale este necesară doar la
- pacienţii ce urmează un regim hipocaloric perioade lungi
de timp
- în condiţiile creşterii necesarului energetic (sarcină,
lactaţie, afecţiuni intercurente)

Cântarul – instrument indispensabil persoanei cu DZ!


ETAPELE ALCĂTUIRII UNEI DIETE

• Precizarea caracteristicilor generale ale dietei


• Calculul aportului caloric
• Distribuţia caloriilor pe cele trei principii energetice şi a
macronutrienţilor în grame.
• Alegerea alimentelor
• Distribuţia principiilor energetice pe numărul de mese
• Pregătirea corectă a alimentelor (reguli de gastrotehnie)

INDIVIDUALIZAREA DIETEI!
TRATAMENTUL DIETETIC ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
Schimbă
stilul de viaţă Restrânge caloriile
Monitorizează
glicemia şi ± pentru normalizarea
medicaţie greutăţii

Controlul glicemic

Creşte Creşte preocuparea


activitatea fizică de selecţie a
alimentelor

Modifică cant.
Respectă orarul
de grăsimi
meselor
ingerată
Valori ţintă – DZ tip 2 (IDF)
Risc Risc Risc
redus arterial microvascular
HbA1c (%) ≤ 6,5 >6,5 > 7,5
Glicemia à jeun/preprandial
mmol/l ≤ 6,0 > 6,0 ≥ 7,0
mg/dl < 110 ≥ 110 > 125
Automonitorizare
à jeun/preprandial
mmol/l ≤ 5,5 > 5,5 >6
mg/dl < 100 ≥ 100 ≥ 110
postprandial
mmol/l < 7,5 > 7,5 > 9,0
mg/dl ≥ 135 ≥ 135 > 160
IDF Guidelines. Diabet Med 1999;16:716-30
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Disfuncţie
Aportul alimentar Insulino- α-celulară Insulino- Declin cronic
de glucide rezistenţă (↑secreţia de deficienţă β-celular
glucagon)

Inhibitori de TZD ? Sulfonilureice ?


α-Glucozidază

Metformin Meglitinide

Hiperglicemie → progresia bolii

• După DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40


New Drug Targets for Type 2 Diabetes

Nature 414, 821 - 827 (2001)


DIABETUL ZAHARAT TIP 2 –
OPŢIUNI TERAPEUTICE
insulinorezistenţa disfuncţie β-
celulară

Metformin Sulfoniluree
TZDs Meglitinide
Hiperglicemie
inhibitori de insulinoterapie
α glucozidază TZD?

Digestia şi absorbţia HC reducerea masei


β-celulare

tratamentul obezităţii şi al dislipidemiei


CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE
MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE

• Control glicemic durabil


• Fără risc de hipoglicemie
• Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic
• Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă
• Regim simplu de dozare
• Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2
• Reducerea morbidităţii/mortalităţii cardiovasculare şi
microvasculare
Terapia în DZ tip 2
Tratament
nefarmacologic

ADO
Decompensare
monoterapie metabolică acută

ADO
combinaţii

Insulină la culcare
Insulinoterapie
+/- ADO
INSULINOREZISTENTA SI
INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

Insulin Type 2 β-cell


ia
Resistance DiabetesDysfunction em
In a
su lyc
lin rg
Ac e
tio β-cell Failureyp
n Insulin H
Concentration

Insulin
Resistance

Euglycaemia
Normal IGT ± obesity Diagnosis of Progression of
type 2 diabetes type 2 diabetes

DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318


Type-2 Diabetes - A Question of Balance -

Non-Diabetic State

PERIPHERAL INSULIN ß-CELL MASS


RESISTANCE & FUNCTION

Diabetic State
S
LL MAS
ß-C E
N C TION
&F U

N
L I N SULI
A
R I P HER
PE E
S I S TANC
RE
Chris Rhodes Ph.D.
PNRI, Seattle, WA.
Ce este exact ?
“disfunctia β-
celulara”
sau

Reducerea masei Disfunctia progresiva a


celulei β
β celulare

sau

ambele
DZ TIP 2 – AFECŢIUNE PROGRESIVĂ

În evoluţie, majoritatea
persoanelor cu diabet vor
necesita insulină pentru
obţinerea controlului
glicemic optim!
SuIfonilureele – mod de acţiune pancreatic

glucoză
Sulfonilure
e

Canale
KATP K+
închise
Ca2+

Depolarizare Secreţie
de
insulină
Influx de
Ca2+ 

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919


Caracteristicile principalelor SU utilizate în diabetul zaharat de tip 2
Compusul şi anul T½ Durata de Doza zilnică Metaboliţi Excreţia
introducerii pe piaţă (ore) acţiune (ore) (mg)
Generaţia întâi
•Tolbutamid – 1956 7 6-10 500-2000 Inactivi Renală
•Clorpropamid - 1957 36-48 24-72 100-500 Activi sau Renală
nemodificat
Generaţia a doua
•Gliclazid – 1972 8 6-12 80-320 Inactivi Renal 75%
Bilă 25%
•Glipizid – 1971 2-4 16-24 2.5-5 Inactivi Renal 80%
•Glipizid GITS Nivel const. 5-20 Inactivi Bilă 20%
după câteva
zile
•Gliquidona 5-8
1.3-1.5 15-120 Inactivi Renal 5%
Bilă 95%
•Glibenclamid – 1969 20-24
15-20 2.5-20 Inactivi sau Renal 50%
slab activi Bilă 50%
•Glibenclamid micronizat 20-24 Inactivi sau
1.5-3.3 2.5-15
slab activi
Generaţia a treia 2 metaboliţi – Renal 60%
•Glimepirid – 1995 7 12-24 2-8 unul activ Bilă 40%
Sulfamida Alte denumiri T 1/2 Durata Doza zilnică Eliminar Risc
hipoglicemiantă comerciale (ore) de (mg) e urinară hipo
acţiune (%)
Sulfonilureice din generaţia I
Tolbutamid Orinaze 7 6-10 500-3000 100 +++
Clorpropamid Diabinese 35 24-72 100-500 90-95 ++++
Sulfonilureice din generaţia II
Glibenclamid Maninil, Daonil
Glibenclamid Euglucon 5 12-16 2,5-15 50 ++++
micronizat Maninil 1,75; 3,5 1,75 – 10,5
Glipizid Minidiab
Glucotrol 6 12-14 5-40 70 +
Glipizid GITS Glucotrol XL 2,5 - 20
Gliclazida Diamicron
Diaprel, Predian 10 6-12 40-320 60-70 +
Gliclazid MR Diaprel MR 30 30 - 120
Gliquidona Glurenorm 2 5-7 15-90 5 +
Glimepirida* Amaryl 7 10-12 3-6 80 +

* Considerată de unii autori prima sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a treia


dat fiind existenţa unor efecte periferice (scădere glicemică cu minimă creştere a
insulinemiei).
MECANISMELE ACŢIUNII
ANTIHIPERGLICEMICE A METFORMINULUI
• Scăderea producţiei hepatice de glucoză prin diminuarea
glicogenolizei şi a gluconeogenezei
• Stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină
• Creşterea utilizării splanhnice a glucozei
• Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei Inhibiţia lipolizei şi
scăderea nivelelor de acizi graşi liberi, urmată de ameliorarea
ciclului Randle
• Mecanismele celulare ar fi :
 Creşterea legării insulinei de receptori
 Stimularea activităţii tirozin-kinazei a receptorilor insulinici
 Amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea
transportului GLUT-4
 Creşterea activităţii glicogen sintetazei
CONTRAINDICAŢIILE METFORMINULUI ÎN TERAPIA
PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT TIP 2
• Insuficienţă renală: creatinina serică ≥ 1.4 mg/dl la femei sau
≥ 1.5 mg/dl la bărbaţi
• Insuficienţă cardiacă congestivă care necesită farmacoterapie
• Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori
valoarea superioară a normalului
• Bolnavii peste 80 ani dacă clearance-ul scade sub 70 ml/min
• Sarcina şi lactaţia
• Diabetul zaharat tip 1
• Persoanele dependente de alcool sau cu consum excesiv de
alcool
• Traumatisme severe, infecţii sistemice, şoc
• Deficit de vitamina B12
TIAZOLIDINDIONELE

• Activatori ai PPARγ
• Cresc insulinosensibilitatea la nivel adipocitar şi
hepatic
• Efecte pe metabolismul glucidic şi lipidic
• Efecte asupra adipogenezei şi homeostaziei energetice
• Implicare în inflamaţie şi aterotromboză
TZD + PPARγ
in celula adipoasa

•Stocaj mai eficient a AGL in adipocite


• ↓ nivelul circulator al AGL

imbunatatesc metabolismul glucidic • protectie β-celulara de efectele


in ficat si muschi toxice ale AGL
• reduce “suprasarcina”pe
pancreas
• Improvement in β-cell
• Reduction in insulin
function
resistance
(delay disease progression)

Success of controlling
type 2 diabetes
Beneficiile fiziologice ale agonistilor PPARγ
PPARγ agonist

stocare mai eficienta a AGL

Mai putini AGL in

Pancreas Muschi Ficat


• imbunatateste descreste
•imbunatateste
actiunea insulinei productia de
functia β-cel
• creste captarea glucoza
glucozei
DEFINITION OF INCRETINS

“Gut-derived factors that increase


glucose-stimulated insulin secretion”

In cret in
● ●

Intestine Secretion Insulin

Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.


Actions of GLP-1
Glucose

L cell

Enterocyte Hypothalamu
s:
↓ Appetite
GLP-1

Pancreas:
Stomach:
↑ Insulin
↓ Motility
↓ Glucagon
Inhibitorii DPP-4
Aport
alimentar
Eliberare
de GLP-1

GLP-1 biologic activ

DP
P-
4

Inhibitor
DPP-4
GLP-1 inactiv

Rothenberg P et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39.


GLP-1 therapy:
Mimicking physiology

Source: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913


PHARMACOLOGIC AGENTS
Drug Class, Generic Name Manufacturer Status
Research Name
DPP-IV Inhibitors
LAF237 Vildagliptin Novartis Phase 3
MK-0431 Sitagliptin Merck Phase 3
BMS477118 Saxagliptin BMS Phase 3
GLP-1 Receptor
Agonists
Mimetics
Exendin-4 Exenatide Amylin/Lilly FDA-approved
Analogues
NN2211 Liraglutide Novo Nordisk Phase 2
CJC-1131 Not determined ConjuChem Phase 2
ZP10 Not determined Sanofi-Aventis Phase 2
Albugon Not determined Human Genome Phase 2
Sciences
Lineage relationships
during pancreatic Glucagon Insulin
development
Duodenum Endocrine precursors

?
Endodermal precursor
Pancreatic precursor Ductal

Liver Exocrine precursor


Exocrine

Time

Jensen and Jensen, 2002.


SOURCES OF Β-CELLS FOR
TRANSPLANTATION

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.


AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO
Clasa Avantaje Dezavantaje
Sulfonilureice Cresc secretia de insulina Hipoglicemie
(diabetic normo sau Crestere in
subponderal) greutate
Pret scazut
Meglitinide Cresc secretia de insulina Necesita doze
(diabetic normo sau zilnice multiple
subponderal) Scumpe
Scad glicemia postprandiala
Mai putine hipoglicemii decit
sulfonilureicele
Biguanide Nu determina hipoglicemie in Efecte secundare
monoterapie gastro-intestinale
Nu determina crestere in Contraindicate in
greutate afectiuni frecvente
Efect potential benefic asupra la virstnici:
profilului lipidic insuficienta renala,
Amelioreaza utilizarea insulinei insuficienta
(la obezi) cardiaca
AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO
(continuare)
Clasa Avantaje Dezavantaje
Inhibitori de Nu determina hipoglicemie in Efecte secundare
alfa-glucozidaza monoterapie gastrointestinale
Nu determina crestere in Necesita multiple
greutate doze zilnice
Absorbtie sistemica redusa Determina o
Scad glicemia postprandiala scadere mai mica a
HbA1c decit alte
clase de
medicamente
Tiazolidindione Amelioreaza utilizarea Crestere in
insulinei (la obezi) greutate
Efect pozitiv asupra Crestere a LDL
trigliceridelor si HDL Necesita o
u determina hipoglicemie in monitorizare
monoterapie frecventa a
functiei hepatice
Scumpe
INDICATIILE INSULINOTERAPIEI in DZ2
Insulinoterapie definitiva
• DZ tip 1(LADA)
• DZ tip 2 la care medicatia orala in asociere si la doze
suficiente nu induce controlul glicemic propus
• Complicatii cronice evolutive
• Insuficienta hepatica
• Insuficienta renala
Insulinoterapie temporara
• Afectiuni acute: IMA, infectii cu diferite localizari
• Interventii chirurgicale (pre-, intra- si postoperator)
• Sarcina
• Coma hiperglicemica hiperosmolara
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by flexible
multiple-dose regimens

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by flexible
multiple-dose regimens

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by
split-mixed insulin regimens

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized basal insulin effect provided
by a bedtime injection

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
În 2006, ADA şi EASD au elaborat
primul Consens Internaţional privind
managementul hiperglicemiei.
ŢINTELE HBA1C PENTRU CONTROLUL
GLICEMIC
Normal Controlat Necontrolat

Europa ≤ 6.5% Europa > 6.5%


HbA1c < 6%
USA ≤ 7% USA > 7%

• Nivelele HbA1c ar trebui să fie cât mai aproape posibil de cele


normale
– Nivelul ţintă minimal: < 7%

• Nivelele-ţintă ale HbA1c sunt <6.5% în Europa şi < 7% în USA1,2

1. International Diabetes Federation. Diabet Med 1999;16:716–30


2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(Suppl 1):S4–36
NIVELELE HBA1c LA CARE
SE INIŢIAZĂ ORI SE MODIFICĂ
TRATAMENTUL
Normal Controlat Necontrolat

< 6% <7.0% ≥ 7%

Se iniţiază ori
modifică tratamentul
la nivele HbA1c ≥ 7%

Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21


ALEGEREA AGENTULUI TERAPEUTIC
Normal Diabet necontrolat

HbA1c < 6% < 7.5% > 8.5%

SE ADAUGĂ UN AGENT SE ADAUGĂ UN AGENT


cu potenţial mai redus de cu efect mai puternic de scădere
scădere a glicemiei ori cu a glicemiei sau se iniţiază
debut mai lent al acţiunii terapia combinată

Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21


2006: MANAGEMENT ACTIV ŞI INTRODUCEREA
PRECOCE A INSULINEI BAZALE

OSV+MET HbA1c ≥ 7%

MET + SU MET+ Insulina MET + TZD HbA1c ≥ 7%


Bazala

MET + Insulina MET + SU + MET + SU MET + TZD + HbA1c ≥ 7%


Intensificat Insulina Bazala + TZD Insulina Bazala

Insulina Intensificat +
MET + TZD

Modificat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21


3 TREPTE PENTRU MENŢINEREA CONTROLULUI
Percepţia urgenţei de a trata mai eficient şi mai repede
TREAPTA 2
TREAPTA 3
după 2–3 luni se adaugă
TREAPTA 1
al doilea agent după 2–3 luni se
terapia iniţială
ajustează tratam.
Insulina este cea mai
eficace

• Optimizare stil viata • Insulina bazala • Se incepe ( intensifica)


(HbA1c ↓1–2%) (HbA1c ↓1.5–2.5%) insulino terapia
HbA1c HbA1c
• Metformin • Sulfonilureice • Se adauga al treilea
(HbA1c ↓1.5%) ≥ 7% (HbA1c ↓1.5%) ≥ 7% agent oral daca este

• Tiazolidindione cost-eficient
(HbA1c ↓0.5–1.4%)

DZ tip 2 este o boală progresivă


Adăugarea medicaţiei este regula pentru a menţine ţintele terapeutice

Adaptat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21


ABCs of coronary prevention
A Aspirin
ACE inhibition
A1C control

B Beta-blockade
Blood pressure control

C Cholesterol management

D Diet
Don’t smoke

E Exercise

Adapted from Cohen JD. Lancet. 2001;357:972-3.


URGENŢELE HIPERGLICEMICE ÎN
DIABETUL ZAHARAT
• CETOACIDOZA DIABETICĂ
• STAREA HIPERGLICEMICĂ HIPEROSMOLARĂ

- elemente comune: - insulinodeficienţa


- hiperglicemia → deshidratare
- cetoacidoza diabetică - insulinodeficienţă absolută + ↑ hormonilor de stres
- cetoză, acidoză
- starea hiperglicemică hiperosmolară
- insulinodeficienţă relativă
- hiperosmolaritate
- fără cetoză, fără acidoză
FORMULE NECESARE

• Osmolaritatea plasmatică:
2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] + glicemia (mmol/l) + ureea
(mmol/l)
• Gaura anionică:
(Na+ + K+) – (Cl- + HCO3- ) = 16
CETOACIDOZA DIABETICĂ

Cauze:
Insulinodeficienţa absolută
- întreruperea insulinoterapiei
- cetoacidoză inaugurală (20%)
Insulinodeficienţa relativă
- afecţiuni intercurente/coexistente:
infecţioase (pneumonii, infecţii urinare, sepsis)
accidente vasculare cerebral
infarctul miocardic acut
pancreatita acută
embolia pulmonară
ocluzia intestinală, tromboza a. mezenterice
gangrena diabetică
- endocrinopatii: tireotoxicoza, sindromul Cushing, acromegalia
- iatrogen (corticoizi, simpatomimetice)
- sarcină, stres
TRIADA CETOACIDOZEI DIABETICE

Acidoză
metabolică
Hiperglicemie
• acidoza lactică
• diabet zaharat
• acidoza uremică
• HHS
• acidoza hipercloremică
• STG
• acidoza drog-indusă
• hiperglicemia de stres
Cetoacidoza
diabetică

Cetoză
• cetoza alcoolică
• cetoza de foame

Kitabchi AE şi colab, 2001


CETOACIDOZA DIABETICĂ
Mecanisme implicate în geneza comei ceto-acidozice
Insuficienţă absolută sau relativă
Lipoliză de insulină

Hiperproducţie de Proteoliză
corpi cetonici Accelerarea glicogenolizei şi
neoglucogenozei
Eliberarea de alanină şi alţi
aminoacizi
Acidoză metabolică
Hiperglicemie şi
glicozurie
Pierdere de apă, K+ PO-4, Creşterea ureei
baze tampon
Poliurie osmotică Hiperosmolaritate

Deshidratare Sete

Colaps Aritmie Polidispsie


COMĂ
CETOACIDOZA DIABETICĂ -
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Moderată Avansată (precomă) Severă (comă)
Glicemia (mg/dl) > 250 mg/dl > 250 mg/dl > 250 mg/dl
pH arterial 7,25 - 7,30 7,00 - 7,24 < 7,00
RA (mEq/l) 15 – 20 10 - 15 < 10
cc urinari + + +
cc serici + + +
Osmolalitatea serică variabilă variabilă variabilă
Gaura anionică > 14 > 14 > 14
Starea de conştienţă vigil vigil/astenic obnubilat/rar comă
Deficite
hidric 10% din greutate = 6 – 8 litri
Na+ 7-10 mEq/kg = 350 – 700 mEq/l
Cl- 3-5 mEq/kg = 200 – 700 mEq/l
K+ 3-5 mEq/kg = 210 – 770 mEq/l
PO4 5-7 mEq/kg = 350 – 500 mEq/l
CETOACIDOZA DIABETICĂ ESTE O
URGENŢĂ MAJORĂ!

Cetoacidoza diabetică poate ucide dar


moartea poate fi prevenită prin:
• Diagnostic precoce
• Monitorizare
• Aplicarea ghidurilor terapeutice
TRATAMENTUL URGENŢELOR
HIPERGLICEMICE

HIDRATARE

INSULINĂ

POTASIU
GLUCOZĂ (GIK)

Terapie adiţională
(antibioterapie, O2, etc)
Bicarbonat
Fosfat

Kahn CR, 2000


TERAPIA DE REHIDRATARE LA
PACIENŢII CU CETOACIDOZĂ DIABETICĂ

• SF în primele 4 ore
• SG la glicemie ≤ 250 mg/dl

Ora Volum
Prima ½h – 1h 1litru
A 2-a oră 1l
A 3-a oră 500 ml - 1l
A 4-a oră 500 ml – 1l
A 5-a oră 500 ml – 1l
Total primele 5 ore 3,5 – 5l
Orele 6-12 250 – 500 ml/h

Joslin‘s Diabetes Mellitus, 2005


TERAPIA CU INSULINĂ

• Iniţial 6-10 U insulină rapidă iv (sau 0,1 U/kg)


• Se evaluează glicemia la fiecare oră
• Scăderea glicemiei cu 10% din valoarea iniţială
(70 mg/oră)
• Lipsă de răspuns – mărire doza de insulină
• Scădere prea bruscă – 0,05U/kg/oră
TERAPIA CU POTASIU

• Se monitorizează la 1-2 ore


• K+ < 3,5 mmol/l – se administrează 40mmol/h (diureza prezentă)
• K+ = 3,5-4,5 mmol/l – se administrează 20 mmol/h
• K+ = 4,5-5,5 mmol/l – se administrează 10 mmol/h
• K+ > 5,5 mmol/l – se întrerupe administrarea K+
ALTE TERAPII

• bicarbonatul - cu prudenţă
- la pH < 6,9 – 7
• Glicemia < 250 mg/dl – soluţie GIK
• la pacienţii cu hiperosmolaritate: soluţii hipoosmolare,
heparină
• TA < 100 mmHg după 2 ore de perfuzie – soluţii
coloidale
• Sonda gastrică, sondă urinară
TRATAMENTUL CETOACIDOZEI
- complicaţii şi efecte adverse -
• Hipoglicemia (glicemie ≤ 50 mg/dl) – monitorizare glicemie, doze mici
de insulină, soluţii GIK;
• Hipokalemia (K+ ≤ 3 mEq/l) – monitorizare ecg, laborator din oră în
oră;
• Alcaloza metabolică ;acidoza paradoxala a lcr– utilizare prudentă a
bicarbonatului;
• Insuficienţa cardiacă congestivă – monitorizare fluide, diureză,
dispnee, raluri pulmonare, măsurare PVC;
• Recurenţe de cetoacidoză – insuficienţa tratamentului insulinic;
• Edem cerebral – evitat prin insulinoterapie în doze mici, prudenţă în adm.
bicarbonatului şi a sol. hipotone;
• Alte complicaţii – AVC, IMA, nefropatie acută tubulointerstiţială, colaps,
tromboembolii, aspiraţia de conţinut digestiv, sindrom de detresă respir.,
infecţii.