Diabetul zaharat

:
O chemare la acţiune




Prima cauza de orbire

Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita
dializa si transplant

Prima cauza de amputatie

2–4 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de
nediabetici

15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici

A 6-a cauza de deces dintre toate bolile
2007… diabetul zaharat
The Centers for Disease Control and Prevention, USA

Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007
Proiectii globale ale epidemiei de diabet:
2007-2030 (milioane)

~90% dintre persoanele
cu diabet zaharat de tip 2
sunt supraponderale sau
obeze
World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

Mortalitatea diabeticilor este
dubla fata de nediabetici
0
5
10
15
20
25
30
35
Control
Diabetes
10,025 61 6629 279 631 24
(Patient Numbers)
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
10.8
26.9
12.5
26.9
15.5
32.0
Whitehall
Study
Mortality Rate
Paris
Prospective Study
Helsinki
Policemen Study
(Deaths per
1000
patient years)
Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.

Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora
de mortalitate
3.4
5.4
6.6
6.1
6.0
2.2
4.8
6.9
5.1
8.8
8.6
2.5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
E
x
c
e
s
s


m
o
r
t
a
l
i
t
y


a
t
t
r
i
b
u
t
a
b
l
e

t
o

d
i
a
b
e
t
e
s

(
%
)
Africa Americas Eastern
Mediterranean
Europe Southeast
Asia
Western
Pacific
Men
Women
Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:2130–5
Fifth leading cause of death after infections,
CVD, cancer, and accidents

Supravieţuirea post-IM la femeile şi bărbaţii
diabetici este mult mai mică decât la non - diabetici
Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-543.
100
90
80
70
60
50
40
0 10 20 30 40 50 60
100
90
80
70
60
50
40
0 10 20 30 40 50 60
Luni Post-IM
Bărbaţi
Femei
Diabetici
Non-diabetici
%

s
u
p
r
a
v
i
e
ţ
u
i
t
o
r
i
l
o
r
%

s
u
p
r
a
v
i
e
ţ
u
i
t
o
r
i
l
o
r
n=228
n=16
28
n
=15
6
n=568

Incidenţa IM fatal şi non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmărire
într-o cohortă finlandeză
18.8%
3.5%
45.0%
20.2%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Cu IM Fără IM Cu IM Fără IM
I
n
c
i
d
e
n
ţ
a

î
n

%
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229­234
Cu Diabet Fără Diabet
Riscul coronarian este echivalent
pentru diabetici şi pentru nediabeticii
cu un IM in antecedente

McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.
Creşterea numărului de decese datorită
Diabetului
R
a
t
a

r
e
l
a
t
i
v
a

a

m
o
r
t
a
l
i
t
a
t
i
i

f
u
n
c
t
i
e

d
e

v
a
r
s
t
a
Anul
140
1980
Accident vascular cerebral
Boală Cardiovasculară
Cancer
Diabet
130
120
110
100
90
80
70
60
1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996

Design-ul cursului

Background fiziopatologic

Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de
intoleranta la glucoza

Diagnosticul diabetului

Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie
naturala

Tratamentul diabetului zaharat

Complicatiile acute specifice ale DZ

Complicatiile cronice

Obezitatea

Dislipidemiile

Hiperuricemiile

Sd. metabolic









Pancreasul endocrin - noţiuni de anatomie şi
fiziologie
Insulele Langerhans

800.000 – 1.500.000

1 – 2 % din masa
pancreatică totală

Celule: A, B, C, D



Adapted from Pratley RE, Weyer C. Diabetologia 2001; 44: 929–45.
0
100
200
300
400
0 20 40 60 80 100 120
Time (min)
P
l
a
s
m
a

i
n
s
u
l
i
n

(
p
m
o
l
/
l
)
prima
fază
A doua
fază
Insulinosecreţia normală, bifazică

ROLUL CENTRAL AL CANALELOR
ROLUL CENTRAL AL CANALELOR
K
K
ATP ATP
IN INSULINOSECRETIE
IN INSULINOSECRETIE

SEMNIFICAŢIA FIZIOLOGICĂ
A CELULELOR BETA
Celula β-pancreatică funcţionează
ca un senzor energetic
Glucokinaza Metabolismul
glucozei
ATP
Declanşarea
insulino-secreţiei

INCHIDEREA CANALULUI K
INCHIDEREA CANALULUI K
ATP ATP
PRIN
PRIN
LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA
LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA
UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1
UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1

Secreţia insulinei

Pulsatorie

Bifazică

Insulinosecreţia fiziologică – profil 24 ore

Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ ¤
¤
¤
¤
¤
¤
¤
¤
¤
¤
-30
-10
10
30
50
70
90
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
Þ
¤
¤
¤
¤
¤
¤
¤
¤ 0
50
100
150
200
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
McIntyre et al 1964


G
L
U
C
O
S
E

(
m
g
/
1
0
0
m
l
)


I
N
S
U
L
I
N

(
m
U
/
L
)

oral
intravenous
INSULIN SECRETION FOLLOWING
INTRADUODENAL OR INTRAVENOUS GLUCOSE
Gut factors termed ‘incretins’

A DOUA CALE INSULINOSTIMULATORIE
INDEPENDENTA DE CANALELE K
ATP
GLP-1
N
Exocitoza
insulinei
Intestin
Acizi grasi cu lant lung
(acid palmitic acid miristic)
PKA - Proteinkinaza A
PKC – Proteinkinaza C
PKC
PKA
Esteri Acetil CoA
cu lant lung
Vezicule de Ca
2+
Mecanism
insulinosecretor
“de avarie”


Controlul hormonal al glicemiei
↓ înlăturării glucozei din sânge
−↓ intrării glucozei în celule
−↓ glicogenezei
↑ eliberării glucozei din depozite
−↑ glicogenolizei
−↑ gluconeogenezei
−↑ lipolizei şi cetogenezei
−↑ catabolismului proteic
↑ înlăturării glucozei din sânge
−↑ intrării glucozei în celule
−↑ glicogenezei
↓ eliberării glucozei din depozite
−↓ glicogenolizei
−↓ gluconeogenezei
−↓ lipolizei şi cetogenezei
−↓ catabolismului proteic
Hormoni de contrareglare
Efect net: creşterea glicemiei
Insulina
Efect net: scăderea glicemiei









Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezistenţă
La nivel de prereceptor

Insulină anormală

Degradarea crescută a insulinei

Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali
La nivel de receptor

Scăderea numărului de receptori

Receptori anormali

Alterarea unor funcţii ale receptorului
(↓ activităţii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)
La nivel postreceptor

Alterări ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză)

Defecte ale enzimelor i.c. implicate în metab. intermediare


insulina
Rc. Insul.
IRS
Pi3 - Kinaza
MAPK
↑NO, vasodilatatie
Ef. anti ATS
↑migrare, prolif. cel.
mus. netede
↑sintezei matriciale
Ef. aterogenic
scazut
In cazuri de IR sau
insulino defic.
crescut
King GL, 1999
CĂI DE ACŢIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN

DZ tip 2 – deficitul insulinosecreţiei
postprandiale
timp
6 am 10 am 2 pm 6 pm 10 pm 2 am 6 am
800
600
400
200
i
n
s
u
l
i
n
o
s
e
c
r
e
t
i
e

(
p
m
o
l
/
m
i
n
)
0
DZ tip 2
Persoane nediabetice
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783

Diagnosticul diabetului zaharat

La bolnav simptomatic
- cu simptome tipice de diabet zaharat
- cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau
cronice)

La bolnav asimptomatic
- intimplator
- bilant al starii de sanatate
- in cadrul unui screening
. populational
. pe grupuri de risc


Diagnosticul clinic al DZ

Poliurie

Polidipsie

Polifagie

Scădere ponderală

Astenie



CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL
DIABETULUI ZAHARAT

simpt ome clasice de diabet + glicemie plas mat ică
întâmplăt oare ≥ 200mg/ dl (11,1 mm ol/ l)
- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia şi
scăderea inexplicabilă în greutate;
- glicemia “întâmplătoare” se referă la recoltare fără relaţie cu ultimul prânz.
Sau

glicemie plasmatic ă pe nemâncate ≥ 126mg/ dl (7, 0
mmol/ l);
- starea “pe nemâncate” (fasting sau à jeun) este definită la minim 8 ore de la
ultima ingestie calorică.
Sau

glicemie plas mat ică ≥ 200mg/ dl (11,1 mmol/l) la 2
ore de la ing est ia de glucoză în cadrul unui test de
toler anţă la glucoză (T TGO);
- testul se execută utilizând 75g de glucoză dizolvate în 300 ml apă.
În absenţa unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare
metabolică, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei
plasmatice pe nemâncate într-o altă zi.

Criterii de interpretare a glicemiei bazale

70-110 mg/dl – normal

110-125 mg/dl – glicemie bazală modificată

≥ 126 mg/dl – diabet zaharat probabil; confirmarea
se face după a doua dozare la bolnavul asimptomatic


Criterii de interpretare a TTGO
< 110 mg/dl (7 mmol/l)
< 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
Normal
-
bazal
-
la 2 h după glucoză
< 126 mg/dl (7 mmol/l)
≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) şi
< 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Scăderea toleranţei la glucoză
-
bazal
-
la 2 h după glucoză
≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Diabet zaharat
-
bazal
-
la 2 h după glucoză
Glicemie în plasma venoasă

VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT ŞI
ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE
< 126 (<7,0) şi
≥ 140 (≥7,8)
< 110 (<6,1) şi
≥ 140 (≥7,8)
< 110 (<6,1) şi
≥ 120 (≥6,7)
Scăderea toleranţei la glucoză
Pe nemâncate şi
La 2 ore după glucoză
≥ 110 (≥ 6,1) şi
< 126 (<7,0)
≥ 100 (≥5,6) şi
< 110 (<6,1)
≥ 100 (≥5,6) şi
< 110 (<6,1)
Glicemie bazală modificată
Pe nemâncate
≥ 126 (≥7,0)
≥ 200 (≥11,1)
≥ 110 (≥6,1)
≥ 200 (≥11,1)
≥ 110 (≥6,1)
≥ 180 (≥10,9)
Diabet zaharat
Pe nemâncate sau
La 2 ore după glucoză
mg/dl (mmol/l)
capilar venos
Plasma
venoasă
mg/dl (mmol/l)
Sânge integral

CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT
Tip 1 (distrucţia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficienţa
absolută)
autoimun
idiopatic
Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenţei cu relativă insulinodeficienţă
până la defect predominant de secreţie cu sau fără
insulinorezistenţă)
Alt e tipuri specifi ce
defecte genetice ale funcţiei celulei beta
defecte genetice ale acţiunii insulinei
boli ale pancreasului exocrin
endocrinopatii
indus de administrarea de medicamente sau chimice
infecţii
forme rare de diabet mediat imun
alte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul
Diabet ul gestaţional

Masa cel-β
proliferare
neogeneza
hypertrofie
atrofie
apoptoza
Masa cel β in dinamica
Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.


Autoimunitate

Progresia distructiei beta celulare

Insuficienta functiei beta celulare

Dependenta de insulina exogena

Risc de ceto acidoza
Patogeneza diabetului zaharat de tip 1

Etiopatogenia DZ 1 autoimun

Predispoziţie genetică

Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)

Activare autoimună → insulită

Scăderea capacităţii β-secretoare; afectarea fazei secretorii
iniţiale, dar insulinemia plasmatică este normală

Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută,
hiperglicemie, apar simptomele

Apariţia complicaţiilor


Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 15 of 48
Beta-cell
mass
Pathogenesis of type 1 diabetes
Time (months - years)
Trigger
Genetic
Pre-diabetes
‘Honeymoon’
Chronic
phase
Clinical
diabetes
Immunological
abnormalities



Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.
60
50
40
30
20
Gene Gene Ambient Ambient
• Diabetogene
– primare
– secundare
• Gene legate de diabet
Normal
Deficienta de secretie
a insulinei
Insulino-rezistenţă
Diabet tip II Diabet tip II
• Obezitate
• Dietă
• Activitate fizică
vârstă (ani)
Factorii de risc implicaţi în patologia
diabetului zaharat tip 2

Peste 80% dintre pacientii care evolueaza spre
diabet zaharat de tip 2 sunt insulino-rezistenti
Insulin resistant;
low insulin secretion (54%)
Insulin resistant;
good insulin secretion
(29%)
Insulin sensitive;
good insulin
secretion (1%)
Insulin sensitive;
low insulin secretion (16%)
83%
Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.


ACANTHOSIS NIGRICANS


Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 8 of 48
Insulin
Gluconeogenesis
Glycogenolysis
Glycogen synthesis
Glucose uptake
Glycogen
synthesis
Blood glucose
Insulin and glucose disposal
Free fatty acid release

Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 9 of 48
Glucose uptake
Glycogenolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Ketone production (fatty acids)
Glucose uptake
Protein degradation → amino acids
Blood glucose
Insulin deficiency in
type 1 diabetes
Triglyceride degradation → fatty acids

Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 10 of 48
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Glucose uptake
Protein degradation → amino acids
Blood glucose
Insulin insensitivity in
t type 2 diabetes

Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 11 of 48
Blood glucose
Glucose uptake
Insensitivity to insulin in
t type 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Glucose uptake
Protein degradation → amino acids

Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 12 of 48
Blood glucose
Converted to triglycerides
Effect of insulin resistance in
t type 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Glucose uptake
Protein degradation → amino acids
Glucose uptake


Patofiziologia diabetului zaharat
de tip 2
Decreased glucose uptake
Impaired insulin action
Unsuppressed glucose production
Impaired insulin action
Hyperglycemia
Impaired insulin secretion


Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia
β-celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2?
Abnormal
glucose tolerance
Hyperinsulinemia,
then β-cell failure
Normal IGT* Type 2 diabetes
Post-
prandial
glucose
Insulin
resistance
Increased insulin
resistance
Fasting
glucose
Hyperglycemia
Insulin
secretion
*IGT = impaired glucose tolerance
Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis,
2000.

Indicaţiile screening-ului pentru DZ la subiecţii
asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale

Toţi subiecţii cu vârsta ≥ 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani

Testarea se va face la vârste sub 45 ani şi se va repeta la intervale
mai scurte la:
- persoane cu IMC ≥ 27 kg/m
2
- cei care au rude de gradul I cu DZ
- grupuri etnice cu risc crescut
- femeile care au născut copii cu greutatea peste 4,5 kg
- femeile care au avut diabet gestaţional
- hipertensivii
- cei cu HDL ≤ 35 mg/dl şi/sau trigliceride ≥ 250 mg/dl
- cei cu GBM sau cu STG la testări anterioare


Boala poligenica

Hiperinsulinemia

Malnutritie fetala formarii celulelor
beta

Copil cu greutate mica la nastere

“thrifty gene”

7% scaderea celuilelor beta/an
Patogeneza diabetului zaharat de tip 2


Etiopatogenia DZ 2

Factori genetici – transmitere poligenică

Rezistenţă crescută la acţiunea insulinei

Hiperinsulinism funcţional

Deficienţă în secreţia insulinică → hiperglicemie persistentă

Tulburări insulinosecretorii
- ↓ caracterului pulsator al insulinei
- dispariţia “fazei precoce” a răspunsului insulinic
- întârzierea secreţiei de insulină

Scăderea absolută a secreţiei insulinice →
→ DZ 2 insulinonecesitant

Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)
UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.
2 -2
-10 -6
0
6 10 14
F
u
n
c
ţ
i
a

b
e
t
a

c
e
l
u
l
a
r
ă

(
%
)
50
100
75
25
IFG/IGT
Ani de la diagnostic
DZ tip 2
DECLINUL FUNCŢIEI BETA-CELULARE ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2

Lebovitz H. Diabetes Rev 1999;7:139–153.
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl):S21-
S25.
β-Cell
function
(%)
Postprandial
Hyperglycemia
IGT Type 2
Diabetes
Phase I
Type 2
Diabetes
Phase II
Type 2 Diabetes
Phase III
25
100
75
0
50
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
Years from diagnosis
Diagnosis
Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 based on HOMA data from UKPDS.
β-Cell Function

Numeroşi factori contribuie la declinul progresiv
al funcţiei celulei β pancreatice
Celula β
Hiperglicemie
(glicotoxicitatea)
Insulinorezistenţă
“Lipotoxicitate”
(creşterea AGL, Tg)
Glicarea
proteinelor

Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.
Pierderea masei β celulare in istoria naturala a DZ2

Insulin
Resistance
Type 2
Diabetes
β-cell
Dysfunction
Insulin
Resistance
H
y
p
e
r
g
l
y
c
a
e
m
i
a
Insulin
Concentration
I
n
s
u
l
i
n

A
c
t
i
o
n
Euglycaemia
β-cell Failure
Normal IGT ± obesity Diagnosis of
type 2 diabetes
Progression of
type 2 diabetes
DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68
INSULINOREZISTENTA SI
INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

9
G
lu
c
o
s
e
(
G
)
Carbohydrate
Glucose
DIGESTIVE ENZYMES
Insulin
(I)
I
I
I
I
I
I
I
I
G
G
G
G
G
G
G
G
I
G
G
G
Defective
β−cell secretion
Excess glucose
production
Excessive
fatty acid release
insulinorezistenţă
Reduced glucose
uptake
FIZIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT
TIP 2
Adipose Tissue
Liver
Pancreas
Muscle
Diabet
STG
Limita glicemiei
normale
Risc pentru
ochi, rinichi,
nervi
Risc
CV
Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV
Gerstein H. 2003
Epidemiologia şi riscul CV în diabet

Type 2 DM is the Tip of the Iceberg
Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest. 1994;94:1714–1721.
Type 2 Diabetes Mellitus
Stage III
Stage II
Impaired
glucose
tolerance
Stage I
Normal
glucose
tolerance
Macroangiopathy Microangiopathy
Postprandial
plasma glucose ↑
Glucose production ↑
Glucose transport ↓
Insulin secretory deficiency
Atherogenesis
Hyperinsulinemia
Insulin
resistance
Diabetes Genes
Lipogenesis
Obesity
Waist/hip ratio
TG
HDL
HTN

The Metabolic Syndrome: Historical
Perspective
Reaven G. Diabetes 1988;37:1565-1607.
Insulin
Insulin
Resistance
Resistance
Glucose Glucose
Intolerance Intolerance
Hyperinsulinemia Hyperinsulinemia ^ ^ TG TG
+ HDL-C
Hypertension
1988: Syndrome X
1988: Syndrome X
Coronary Heart Disease
Coronary Heart Disease

The Metabolic Syndrome:
Current Perspective
Adapted from Reaven G. Drugs 1999;58(suppl):19-20 with permission from WolthersKluwer Health.
Body Size Body Size
^ ^ BMI BMI
^ ^ Central Adiposity Central Adiposity
Glucose Glucose
Metabolism Metabolism
Uric Acid Uric Acid
Metabolism Metabolism
Dyslipidemia Dyslipidemia Hemodynamic
Novel Risk
Factors
Insulin Resistance Insulin Resistance
Hyperinsulinemia Hyperinsulinemia
+
+
^ ^ TG TG
^ ^ PP lipemia PP lipemia
+ + HDL-C HDL-C
+ + PHLA PHLA
Small, dense LDL Small, dense LDL
± Glucose ± Glucose
intolerance intolerance
^ ^ Uric acid Uric acid
+ + Urinary Urinary
uric acid uric acid
clearance clearance
^ ^ SNS activity SNS activity
^ ^ Na retention Na retention
Hypertension Hypertension
^ ^ CRP CRP
^ ^ PAI-1 PAI-1
^ ^ Fibrinogen Fibrinogen
Coronary Heart Disease Coronary Heart Disease

Defining the metabolic syndrome
+ HDL-C
f
+ HDL-C Microalbumin
uria
+ TG
f
+ TG + TG, + HDL-
C
f
+ TG, + HDL-C
+ BP
e,f
+ BP + BP + BP
+ FPG
e
Central
obesity
Central obesity Central
obesity
Plus 2 or more of
Central
obesity
+ FPG Insulin resistance
(hyperinsulinaemia
Insulin
resistance
&/or + FPG
IDF
d
NCEP
c
EGIR
b
WHO
a
aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin
resistance;
cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes
Federation
eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or
treatment
Eschwege E. Diabetes Metab 2003;29:6S19-27; International Diabetes
Federation

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
Metabolic Syndrome Increases Risk for CHD
and Type 2 Diabetes
Coronary Heart Disease
Coronary Heart Disease
Type 2
Type 2
Diabetes
Diabetes
High
High
LDL-C
LDL-C
Metabolic
Metabolic
Syndrome
Syndrome

OBIECTIVELE MANAGEMENTULUI DZ

Mentinerea sau obtinerea unei stari generale bune, a unei
calitati optime a vietii

Disparitia sau ameliorarea simptomelor de hiperglicemie

Atingerea tintelor controlului metabolic fara riscuri

Realizarea unei HbA1c <6,5

Normalizarea TA la hipertensivi

Normalizarea tabloului lipidic

Prevenirea complicatiilor DZ

Prelungirea duratei de supravietuire pina la media
nediabeticilor, in conditii bune

OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL
DIABETULUI ZAHARAT
> 200 (> 2,2) 150-200 (1,7-2,2) < 150 (< 1,7)
Trigliceride
mg/dl (mmol/l)
> 140 (>7,8)
> 180 (>10,0)
111-140 (6,2-7,8)
146-180 (8,1-10,0)
80-110 (4,4-6,1)
100-145 (5,5-8,0)
Glicemia (autodeterminare)
pe nemâncate/preprandial
postprandial [mg/dl (mmol/l)]
> 27,0
> 26,0
25,0-27,0
24,0-26,0
< 25,4
< 24,0
Index masă corporală (kg/m
2
)
B
F
> 250 (>6,5) 200-250 (5,2-6,5) < 200 (< 5,2)
Colesterol seric total
mg/dl (mmol/l)
> 9,5 8,0-9,5 < 8,00
HbA1 (%)
> 7,5 6,5-7,5 < 6,5
HbA1c (%)
Precar La limită Bun

Glicozilarea neenzimatică a proteinelor

Proporţională cu - conc. glucozei din sg.
- durata menţinerii ei

Glucoză + Proteină +¬ Bază Schiff +¬ Produs Amadori ¬ ¬
AGE (advanced glycation end-products)
- stabili
- se acumulează ca atare ( ¬ RD, ND, îmbătrânire )
- au locusuri specifice de acţiune
- pot fi identificaţi în diferite structuri datorită
fluorescenţei lor caracteristice


Hemoglobina glicată

Evaluează controlul pe termen lung al diabetului (4-6 săpt.)

”memorie diabetică de lungă durată”

Subfracţiuni: A1a, A1b, A1c

Valori normale: Hb A1 = 8%
HbA1c = 4-6%

Determinarea Hb A1c - cromatografic
- colorimetric
- radioimunologic

Corelaţii între valorile A1c şi glicemie
A1c (%) Media nivelelor glicemice
6 135 mg/dl (7,5 mmol/l)
7 170 mg/dl (9,5 mmol/l)
8 205 mg/dl (11,5 mmol/l)
9 240 mg/dl (13,5 mmol/l)
10 275 mg/dl (15,5 mmol/l)
11 310 mg/dl (17,5 mmol/l)
12 345 mg/dl ( 19,5 mmol/l)
ADA. Tests of glycemia in diabetes.
Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S106-S108.

PPG
Postprandial
glucose
FPG
Fasting Glucose
HbA
1c
Glucose
TRIADE
Triada explorarii glicemice

Post-prandial
hyperglycaemia
Post-prandial
hyperglycaemia
contributes HbA
1c
~1%
B=breakfast; L=lunch; D=dinner.
Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.
P
l
a
s
m
a

g
l
u
c
o
s
e

(
m
g
/
d
L
)
300
200
100
0
Time of day (h)
6 12 18 24 6
Uncontrolled Diabetes HbA
1c
8%
Fasting
hyperglycaemia
Basal hyperglycaemia
contributes ~2%

B

L

D
Normal
HbA
1c
~5%
Componentele cresterii HbA1c
DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.
24
20
16
12
8
4
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Mean HbA
1c
= 11%
10%
9%
8%
7%
DCCT study time (y)
P
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n

r
a
t
e

p
e
r

1
0
0

p
a
t
i
e
n
t
-
y
e
a
r
s
Risk of retinopathy progression vs. mean HbA
1c
DCCT: microvascular complications
stratified by HbA
1c

0.05
0.00
0.15
0.10
0.45
0.20
D
e
n
s
i
t
y

e
s
t
i
m
a
t
e
0.25
0.30
0.35
0.40
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Glycosylated haemoglobin (%)
Intensive group:
Mean HbA
1c
7.1%
Mean blood glucose 8.6 mmol/l
Conventional group:
Mean HbA
1c
9.0%
Mean blood glucose 12.8 mmol/l
DCCT: glycaemic control with conventional
and intensive insulin treatment
DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.

Conventional group
Intensive group
12
10
8
6
DCCT
Closeout
1 2 3 4 5 6 7 8
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.002 p=0.04 p=0.08 p=0.04 p=0.58 p=0.83
EDIC year
H
b
A
1
c

%
Glycaemic control throughout EDIC
EDIC Group. Diabetes Care 1999;22:99–111.

EDIC study time (y)
0 1 2 3 4 5 6 7
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

i
n
c
i
d
e
n
c
e
Conventional group
Intensive group
Sustained risk reduction from improved
control
DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563.


ECHILIBRUL ENERGETIC

Glucide

Lipide

Proteine

Metabolismul bazal

Efort fizic

TEF


Macronutrienţi (trofine calorigene)
- glucide
- proteine
- lipide

Micronutrienţi (trofine necalorigene)
- vitamine - liposolubile
- hidrosolubile
- minerale - macroelemente
- microelemente

Apa (hidratare)
Surse de energie

Apetitul, foamea şi saţietatea constituie trei poli opuşi
ai necesităţii fiziologice de supravieţuire.

Foamea reprezintă dorinţa şi necesitatea imperioasă de a ingera
alimente, în special energetice, fară discriminare.

Saţietatea constituie senzaţia de plenitudine sau de satisfacţie,
atât fizică cât şi psihică, dată de ingestia alimentelor.

Apetitul este o dorinţă pentru un anume aliment bogat într-o
varietate de nutrimente cum ar fi proteine, carbohidraţi. Apetitul
are o conotaţie personală care ţine de un model cultural de
alimentaţie

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE

CANTITATIVE – pentru populaţia sănătoasă există standarde,
repere pentru categorii de indivizi în funcţie de vârstă, sex şi activitate
fizică.

CALITATIVE
- în funcţie de repartiţia nutrimentelor în raţia energetică
- ţin cont de anumite caracteristici pentru fiecare categorie de
nutriment energetic
- proporţia P animale/vegetale
- proporţia acizi graşi saturaţi/mononesaturaţi/polinesaturaţi
- indexul glicemic al alimentelor (puterea hiperglicemiantă)


NECESARUL CALORIC ŞI DE PRINCIPII
ALIMENTARE LA DIFERITE VÂRSTE
29 57 14 +550
Femei care alăptează
(primele 6 luni)
28 57 15 +350 -
Femei gravide
(ultimile 5 luni)
30 58 13 2200 55,0
Femei adulte
(activitate medie)
30 58 13 2900 65,0
Bărbaţi adulţi
(activitate medie)
30 58 13 2310 54,4 Băieţi 16 – 19 ani
32 58 13 2490 49,9 Băieţi 13 – 15 ani
32 55 13 2600 36,9 Băieţi 10 – 12 ani
32 55 13 2190 28,1 7 – 9 ani
31 54 14 1830 20,2 4 – 6 ani
30 55 15 1300 13,4 1 – 3 ani
820 7,3 < 1 an
Necesar de
lipide (%)
Necesar de
glucide (%)
Necesar de
proteine (%)
Necesar caloric
(kcal/zi)
Greutate Vârsta

±
±
9
+++
+++
0
0
++
+++
4
++
+
+
++
+++
+++
4
+
±
+
+++
Saţietate
Suprimarea senzaţiei de foame
Aport energetic (kcal/g)
% din aportul energetic zilnic
Capacitatea de depozitare
Căi metabolice spre alte compartimente
Autoreglarea (capacitatea de stimulare a
oxidării în cazul aportului excesiv)
Lipide Glucide Proteine
CARACTERELE MACRONUTRIENŢILOR


DENSITATE ENERGETICĂ
- procentajul de kcal pentru 100 g de aliment
- determinant esenţial al saţietăţii
- este invers proporţională cu volumul alimentelor
- cu cât un aliment este mai sărac în lipide densitatea sa energetică este
mai mică
DENSITATE NUTRIŢIONALĂ
- conţinutul în nutrimente nonenergetice (sau de proteine) pentru 100 kcal de
aliment
- pentru fiecare porţie de 100 kcal este preferabil ca densitatea nutriţională să
fie înaltă
- un aliment având o densitate nutriţională optimă pentru un nutriment dat va
conţine o mare cantitate din acel nutriment şi un slab aport de lipide.
REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE

ALIMENTAŢIA SĂNĂTOASĂ – 5 CRITERII

Adecvată – alimentele consumate să aducă nutrienţi esenţiali, fibre şi
energie în cantităţi suficiente pentru menţinerea sănătăţii şi a greutăţii
corpului.

Echilibrată – nu trebuie să prevaleze un nutriment sau aliment în
defavoarea altuia (respectarea proporţiilor).

Controlată caloric – se referă la aportul energetic care trebuie să
corespundă nevoilor metabolice; astfel se asigură controlul greutăţii
corporale.

Moderată – atenţie la posibile excese alimentare precum sarea, grăsimile,
zahărul sau alt component peste anumite limite.
moderaţie, nu abstinenţă!

Variată – evitarea consumului unui anumit aliment, chiar înalt nutritiv,
zi după zi, pentru perioade lungi de timp.

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (AHA)

Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă, 6-11 porţii/zi;
aceste alimente oferă glucide complexe, fibre alimentare, riboflavină, tiamină,
niacină, fier, proteine, magneziu şi alţi nutrienţi;

Legume, zarzavaturi, cartofi, 3-5 porţii/zi; aceste alimente conţin fibre,
vitamina A, vitamina C, folaţi, potasiu şi magneziu. Se recomandă a fi folosite, de câte
ori este posibil, proaspete şi crude.

Fructe, 2-4 porţii/zi; sunt o sursă bogată de fibre, vitamina A, vitamina C şi
potasiu. Se recomandă a fi consumate, pe cât este posibil, crude şi proaspete.

Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase, 2-3
porţii/zi; aceste alimente sunt bogate în proteine, fosfor, vitamina B6, vitamina
B12, zinc, magneziu, fier, niacină şi tiamină. Se recomandă consumul de carne de pui,
curcan, carne slabă de porc sau de vită şi peşte.

Lapte, iaurt, brânză, 2-3 porţii/zi; aceste produse au avantajul de a fi
bogate în calciu, riboflavină, proteine, vitamina B12, iar când sunt fortificate şi în
vitamina D şi A.

Grăsimi, uleiuri şi dulciuri, moderat, zahărul şi grăsimea sunt bogate
caloric dar, în acelaşi timp, sunt sărace în nutrimente, ceea ce justifică limitarea
consumului lor.

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (OMS)

Lipide ≤ 30%
- lipide saturate 7-10%
- lipide mononesaturate 10-15%
- lipide polinesaturate ≤ 10%
- colesterol < 300 mg/zi

Glucide 50-55%

Proteine 15-20%

NaCl < 5 g/zi

ECHIVALENŢE ALIMENTARE CANTITATIVE
PENTRU O PORŢIE
Alimentele Echivalenţele cantitative pentru o porţie
Pâine, cereale, orez, paste
făinoase, mămăligă
1 felie de pâine, ½ cană* cereale, orez sau paste
făinoase (fierte), 1 biscuit
Legume, zarzavaturi, cartofi ½ cană vegetale proaspete sau fierte, 1 cană
legume frunze fierte, ½ cană zarzavaturi fierte,
¾ cană suc de roşii, 1 cartof mijlociu
Fructe 1 fruct mediu (măr, banană, portocală), ½
grapefruit, ¾ cană suc, ½ cană cireşe, 1 felie
medie de pepene, 1 ciorchine mijlociu de
strugure
Carne, peşte, fasole boabe, ouă
şi fructe oleaginoase
100g carne gătită, 1 ou, ½ cană leguminoase
uscate fierte
Lapte, iaurt, brânză 1 cană de lapte sau iaurt, ½ cană brânză de vacă,
50g telemea
Grăsimi, uleiuri şi dulciuri 1 linguriţă* ulei, margarină, unt sau zahăr




Câte porţii din fiecare etaj al piramidei
ar trebui să consumaţi zilnic?
1 porţie 1 uncie
Pentru 1.600 kcal. Pentru 2.200 kcal. Pentru 2.800 kcal.

17 9. Nuci
20-34 8. Fasole, linte, mazăre, soia (boabe uscate)
9-12 7. Paste făinoase, gris, orez, făină de grâu
7-8 6. Pâine
14 5. Ouă
3,5 4. Lapte de vacă
15-30 3. Brânzeturi
10-20 2. Mezeluri ( salam, cârnaţi, şuncă)
15-22
1. Carne ( vită, porc, pasăre, peşte)
Proteine
(g/100g aliment consumabil)
Alimentul
CONŢINUTUL PROTEIC AL DIVERSELOR
GRUPE DE ALIMENTE

5,45 4,6 6,3 1,6 4,8 4,8 10 Valină
1,25 1,0 1,5 3,8 1,3 1,2 3,5 Triptofan
1,65 1,0 2,3 1,3 1,3 1,6 13 Metionină +
cistină
5,55 7,2 3,9 4,8 6,4 3,1 12 Lizină
8,4 7,6 9,0 6,0 7,3 7,3 14 Leucină
4,4 4,2 4,6 3,8 4,5 3,6 10,5 Izoleucină
5,25 5,2 5,3 4,0 4,9 4,9 14 Fenilalanină
Combinaţie
cereale +
leguminoase
Fasole Orez Cartof Soia grâu
necesar
mg/kg/zi
Aminoacid
g/100 g
CONŢINUTUL DE AMINOACIZI ESENŢIALI

6 2 6 2 68 18
Acizi graşi
polinesaturaţi
3 2 4 8 48 35
Acizi graşi
mononesaturaţi
3 2 2 20 34 39
Acizi graşi
saturaţi
Alte
alimente
Ouă
Leguminoase
uscate şi fructe
oleaginoase
Lapte şi
produse
lactate
Uleiuri
şi alte
grăsimi
Carne
Tipuri de acizi
graşi
CONŢINUTUL LIPIDIC AL DIVERSELOR GRUPE
DE ALIMENTE

3 0,5 - arahidonic
0,5 7 0,5 2 0,5 0,5 - linolenic
9 53 55 10 1 14 2 10,5 - linoleic
3. Acizi graşi
polinesaturaţi
74 24,5 29 50 28,5 36 41 43,5 - oleic
1 3 8 3 3 - palmit oleic
2. Acizi graşi mono-

nesaturaţi
0,5 0,5 - arahic
2,5 4 2,5 10 13 6 21 13,5
-
stearic
13 11,5 12,5 25 28 25 29 27 - palmitic
12 7 3 1,5 - miristic
3,5 2 - lauric
3
-
capric
5,5 - butiric
1. Acizi graşi saturaţi
Măsline Soia Porumb Ouă Unt Pasăre Vită Porc
Natura grăsimii Acizi graşi




38 Glucoza
26 Mierea
15 Cornflakes
100% Glucoză 100% Pâine albă
Pâine integrală
Piure de cartofi
91-99% Muesli
Biscuiţi
Piure de cartofi
Morcovi
80-90% Cornflakes
Miere
Cartofi
80-90% Banane
Zaharoză
Pâine integrală
70-79% Orez
Cartofi
70-79% Chipsuri

Pâine albă
Banane
60-69% Muesli
Biscuiţi
Patiserie
Macaroane
60-69% Spaghete fierte 15 min
Suc de portocale

Spaghete fierte 5 min
50-59% Chipsuri
Zaharoză
Mere, portocale
50-59% Iaurt
Îngheţată
Mazăre uscată
Mazăre uscată
40-49% Portocale
Suc de portocale
Spaghete fierte 5 min
40-49% Piersici
Lapte
Piersici
30-39% Îngheţată
Mere
Lapte, iaurt
30-39% Fructoză
20-29% Fasole păstăi
Fructoză

10-19% Arahide
Soia
10-19% Arahide
Soia
Exemple de
index glicemic



REPARTIŢIA NUTRIMENTELOR PE
MESE
Da
Da
Da
Moderat
(colesterol
alimentar)
Cantitate
redusă
Da
(acizi graşi
polinesaturaţi)
Moderat
Moderat
(după o masă
bogată în fibre)
Nu
Da
Da
Moderat
Mic dejun
Prânz
Cina
Proteine Lipide
Glucide cu index
glicemic mare
Glucide cu index
glicemic mic
Chevallier L, 2003

REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE

Dieta prescrisă nu trebuie să fie nocivă:
- să aducă nutrimentele plastice şi energetice în cantităţi adecvate;
- valoare nutriţională bună.

Modificări prudente ale obiceiurilor alimentare:
- obiceiuri determinate prin interogatoriul alimentar;
- evitarea producerii frustraţiilor inutile.

Rezultate controlate periodic.

PRESCRIPŢII DIETETICE POSIBILE

Prescripţia pozitivă a tuturor alimentelor indispensabile şi
echivalenţele lor
- lasă subiectului posibilitatea de a le adapta la gusturile şi obiceiurile sale

Prescrierea în întregime a unui regim personalizat
- porneşte de la prescripţiile medicale
- ţine cont de datele şi preferinţele pacientului
- necesită o perioadă lungă de timp şi programe computerizate



Respectarea etapelor alcătuirii unei diete

Atenţie distribuirea caloriilor pe cele 3 principii energetice şi
pe mese

Suplimentarea cu vitamine şi minerale este necesară doar la
- pacienţii ce urmează un regim hipocaloric perioade lungi
de timp
- în condiţiile creşterii necesarului energetic (sarcină,
lactaţie, afecţiuni intercurente)
Cântarul – instrument indispensabil persoanei cu DZ!
TRATAMENTUL DIETETIC ÎN
DIABETUL ZAHARAT

ETAPELE ALCĂTUIRII UNEI DIETE

Precizarea caracteristicilor generale ale dietei

Calculul aportului caloric

Distribuţia caloriilor pe cele trei principii energetice şi a
macronutrienţilor în grame.

Alegerea alimentelor

Distribuţia principiilor energetice pe numărul de mese

Pregătirea corectă a alimentelor (reguli de gastrotehnie)
INDIVIDUALIZAREA DIETEI!

TRATAMENTUL DIETETIC ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
Monitorizează
glicemia şi ±
medicaţie
Creşte
activitatea fizică
Controlul glicemic
Modifică cant.
de grăsimi
ingerată
Respectă orarul
meselor
Creşte preocuparea
de selecţie a
alimentelor
Restrânge caloriile
pentru normalizarea
greutăţii
Schimbă
stilul de viaţă


Valori ţintă – DZ tip 2 (IDF)
> 6
≥ 110
> 9,0
> 160
> 5,5
≥ 100
> 7,5
≥ 135
≤ 5,5
< 100
< 7,5
≥ 135
Automonitorizare
à jeun/preprandial
mmol/l
mg/dl
postprandial
mmol/l
mg/dl
≥ 7,0
> 125
> 6,0
≥ 110
≤ 6,0
< 110
Glicemia à jeun/preprandial
mmol/l
mg/dl
> 7,5 >6,5 ≤ 6,5 HbA1c (%)
Risc
microvascular
Risc
arterial
Risc
redus
IDF Guidelines. Diabet Med 1999;16:716-30


După DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40
Hiperglicemie → progresia bolii
Sulfonilureice
Meglitinide
Insulino-
rezistenţă
Disfuncţie
α-celulară
(↑secreţia de
glucagon)
Aportul alimentar
de glucide
Inhibitori de
α-Glucozidază
TZD
Metformin
Declin cronic
β-celular
Insulino-
deficienţă
? ?
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

New Drug Targets for Type 2 Diabetes
Nature 414, 821 - 827 (2001)

DIABETUL ZAHARAT TIP 2 –
OPŢIUNI TERAPEUTICE
insulinorezistenţa disfuncţie β-
celulară
Metformin Sulfoniluree
TZDs Meglitinide
Hiperglicemie
inhibitori de insulinoterapie
α glucozidază TZD?
Digestia şi absorbţia HC reducerea masei
β-celulare

tratamentul obezităţii şi al dislipidemiei

CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE
MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE

Control glicemic durabil

Fără risc de hipoglicemie

Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic

Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă

Regim simplu de dozare

Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2

Reducerea morbidităţii/mortalităţii cardiovasculare şi
microvasculare

Terapia în DZ tip 2
Tratament
nefarmacologic
ADO
monoterapie
ADO
combinaţii
Insulină la culcare
+/- ADO
Insulinoterapie
Decompensare
metabolică acută

Insulin
Resistance
Type 2
Diabetes
β-cell
Dysfunction
Insulin
Resistance
H
y
p
e
r
g
l
y
c
a
e
m
i
a
Insulin
Concentration
I
n
s
u
l
i
n

A
c
t
i
o
n
Euglycaemia
β-cell Failure
Normal IGT ± obesity Diagnosis of
type 2 diabetes
Progression of
type 2 diabetes
DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68
INSULINOREZISTENTA SI
INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

Chris Rhodes Ph.D.
PNRI, Seattle, WA.
Type-2 Diabetes - A Question of Balance -
PERIPHERAL INSULIN
RESISTANCE
ß-CELL MASS
& FUNCTION
Non-Diabetic State
P
E
R
IP
H
E
R
A
L
IN
S
U
L
IN
R
E
S
IS
T
A
N
C
E
ß
-C
E
L
L
M
A
S
S
&
F
U
N
C
T
IO
N
Diabetic State

Ce este exact ?
“disfunctia β-
celulara”
Reducerea masei
β celulare
Disfunctia progresiva a
celulei β
ambele
sau
sau

DZ TIP 2 – AFECŢIUNE PROGRESIVĂ
În evoluţie, majoritatea
persoanelor cu diabet vor
necesita insulină pentru
obţinerea controlului
glicemic optim!


Secreţie
de
insulină
Depolarizare
Canale
K
ATP

închise
K
+
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
Sulfonilure
e
Influx de
Ca
2+
+
Ca
2+
glucoză
SuIfonilureele – mod de acţiune pancreatic
SuIfonilureele – mod de acţiune pancreatic

Caracteristicile principalelor SU utilizate în diabetul zaharat de tip 2
Renal 60%
Bilă 40%
2 metaboliţi –
unul activ
2-8 12-24 7
Generaţia a treia
•Glimepirid – 1995
Renal 75%
Bilă 25%
Renal 80%
Bilă 20%
Renal 5%
Bilă 95%
Renal 50%
Bilă 50%
Inactivi
Inactivi
Inactivi
Inactivi
Inactivi sau
slab activi
Inactivi sau
slab activi
80-320
2.5-5
5-20
15-120
2.5-20
2.5-15
6-12
16-24
Nivel const.
după câteva
zile
5-8
20-24
20-24
8
2-4
1.3-1.5
15-20
1.5-3.3
Generaţia a doua
•Gliclazid – 1972
•Glipizid – 1971
•Glipizid GITS
•Gliquidona
•Glibenclamid – 1969
•Glibenclamid micronizat
Renală
Renală
Inactivi
Activi sau
nemodificat
500-2000
100-500
6-10
24-72
7
36-48
Generaţia întâi
•Tolbutamid – 1956
•Clorpropamid - 1957
Excreţia Metaboliţi Doza zilnică
(mg)
Durata de
acţiune (ore)
T ½
(ore)
Compusul şi anul
introducerii pe piaţă

Sulfamida
hipoglicemiantă
Alte denumiri
comerciale
T 1/2
(ore)
Durata
de
acţiune
Doza zilnică
(mg)
Eliminar
e urinară
(%)
Risc
hipo
Sulfonilureice din generaţia I
Tolbutamid Orinaze 7 6-10 500-3000 100 +++
Clorpropamid Diabinese 35 24-72 100-500 90-95 ++++
Sulfonilureice din generaţia II
Glibenclamid
Glibenclamid
micronizat
Maninil, Daonil
Euglucon
Maninil 1,75; 3,5

5

12-16

2,5-15
1,75 – 10,5
50 ++++
Glipizid

Glipizid GITS
Minidiab
Glucotrol
Glucotrol XL
6 12-14

5-40
2,5 - 20
70 +
Gliclazida

Gliclazid MR
Diamicron
Diaprel, Predian
Diaprel MR 30
10 6-12

40-320
30 - 120
60-70 +
Gliquidona Glurenorm 2 5-7 15-90 5 +
Glimepirida* Amaryl 7 10-12 3-6 80 +
* Considerată de unii autori prima sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a treia
dat fiind existenţa unor efecte periferice (scădere glicemică cu minimă creştere a
insulinemiei).


Scăderea producţiei hepatice de glucoză prin diminuarea
glicogenolizei şi a gluconeogenezei

Stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină

Creşterea utilizării splanhnice a glucozei

Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei Inhibiţia lipolizei şi
scăderea nivelelor de acizi graşi liberi, urmată de ameliorarea
ciclului Randle

Mecanismele celulare ar fi :
º
Creşterea legării insulinei de receptori
º
Stimularea activităţii tirozin-kinazei a receptorilor insulinici
º
Amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea
transportului GLUT-4
º
Creşterea activităţii glicogen sintetazei
MECANISMELE ACŢIUNII
ANTIHIPERGLICEMICE A METFORMINULUI

CONTRAINDICAŢIILE METFORMINULUI ÎN TERAPIA
PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT TIP 2

Insuficienţă renală: creatinina serică ≥ 1.4 mg/dl la femei sau
≥ 1.5 mg/dl la bărbaţi

Insuficienţă cardiacă congestivă care necesită farmacoterapie

Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori
valoarea superioară a normalului

Bolnavii peste 80 ani dacă clearance-ul scade sub 70 ml/min

Sarcina şi lactaţia

Diabetul zaharat tip 1

Persoanele dependente de alcool sau cu consum excesiv de
alcool

Traumatisme severe, infecţii sistemice, şoc

Deficit de vitamina B12

TIAZOLIDINDIONELE

Activatori ai PPARγ

Cresc insulinosensibilitatea la nivel adipocitar şi
hepatic

Efecte pe metabolismul glucidic şi lipidic

Efecte asupra adipogenezei şi homeostaziei energetice

Implicare în inflamaţie şi aterotromboză




TZD + PPARγ
in celula adipoasa

Stocaj mai eficient a AGL in adipocite

↓ nivelul circulator al AGL
imbunatatesc metabolismul glucidic
in ficat si muschi
• protectie β-celulara de efectele
toxice ale AGL
• reduce “suprasarcina”pe
pancreas

Success of controlling
type 2 diabetes

Reduction in insulin
resistance

Improvement in β-cell
function
(delay disease progression)

PPARγ agonist
stocare mai eficienta a AGL
Mai putini AGL in
Pancreas

imbunatateste
functia β-cel
Muschi

imbunatateste
actiunea insulinei

creste captarea
glucozei
Ficat
descreste
productia de
glucoza
Beneficiile fiziologice ale agonistilor PPARγ

DEFINITION OF INCRETINS
“Gut-derived factors that increase
glucose-stimulated insulin secretion”
In

cret

in

Intestine Secretion Insulin
Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

Actions of GLP-1
L cell
GLP-1
Glucose Glucose
Enterocyte Enterocyte
Pancreas: Pancreas:
↑ ↑ Insulin Insulin
↓ ↓ Glucagon Glucagon
Stomach: Stomach:
↓ ↓ Motility Motility
Hypothalamu Hypothalamu
s: s:
↓ ↓ Appetite Appetite


Inhibitorii DPP-4
Aport
alimentar
Eliberare
de GLP-1
GLP-1 biologic activ
Inhibitor
DPP-4
GLP-1 inactiv
D
P
P
-
4
Rothenberg P et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39.

GLP-1 therapy:
Mimicking physiology
Source: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

PHARMACOLOGIC AGENTS
FDA-approved
Phase 2
Phase 2
Phase 2
Phase 2
Amylin/Lilly
Novo Nordisk
ConjuChem
Sanofi-Aventis
Human Genome
Sciences
Exenatide
Liraglutide
Not determined
Not determined
Not determined
GLP-1 Receptor
Agonists
Mimetics
Exendin-4
Analogues
NN2211
CJC-1131
ZP10
Albugon

Phase 3
Phase 3
Phase 3
Novartis
Merck
BMS
Vildagliptin
Sitagliptin
Saxagliptin
DPP-IV Inhibitors
LAF237
MK-0431
BMS477118
Status Manufacturer Generic Name Drug Class,
Research Name


Endodermal precursor Pancreatic precursor
Endocrine precursors
Exocrine precursor
Insulin Glucagon
Exocrine
Ductal
Time
?
Lineage relationships
during pancreatic
development
Liver
Duodenum
Jensen and Jensen, 2002.

SOURCES OF Β-CELLS FOR
TRANSPLANTATION
Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.

AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO
Clasa Avantaje Dezavantaje
Sulfonilureice Cresc secretia de insulina
(diabetic normo sau
subponderal)
Pret scazut
Hipoglicemie
Crestere in
greutate
Meglitinide Cresc secretia de insulina
(diabetic normo sau
subponderal)
Scad glicemia postprandiala
Mai putine hipoglicemii decit
sulfonilureicele
Necesita doze
zilnice multiple
Scumpe
Biguanide Nu determina hipoglicemie in
monoterapie
Nu determina crestere in
greutate
Efect potential benefic asupra
profilului lipidic
Amelioreaza utilizarea insulinei
(la obezi)
Efecte secundare
gastro-intestinale
Contraindicate in
afectiuni frecvente
la virstnici:
insuficienta renala,
insuficienta
cardiaca

AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO
(continuare)
Clasa Avantaje Dezavantaje
Inhibitori de
alfa-glucozidaza
Nu determina hipoglicemie in
monoterapie
Nu determina crestere in
greutate
Absorbtie sistemica redusa
Scad glicemia postprandiala
Efecte secundare
gastrointestinale
Necesita multiple
doze zilnice
Determina o
scadere mai mica a
HbA1c decit alte
clase de
medicamente
Tiazolidindione Amelioreaza utilizarea
insulinei (la obezi)
Efect pozitiv asupra
trigliceridelor si HDL
u determina hipoglicemie in
monoterapie
Crestere in
greutate
Crestere a LDL
Necesita o
monitorizare
frecventa a
functiei hepatice
Scumpe


INDICATIILE INSULINOTERAPIEI in DZ2
Insulinoterapie definitiva

DZ tip 1(LADA)

DZ tip 2 la care medicatia orala in asociere si la doze
suficiente nu induce controlul glicemic propus

Complicatii cronice evolutive

Insuficienta hepatica

Insuficienta renala
Insulinoterapie temporara

Afectiuni acute: IMA, infectii cu diferite localizari

Interventii chirurgicale (pre-, intra- si postoperator)

Sarcina

Coma hiperglicemica hiperosmolara

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004


Idealized insulin effect provided by flexible
multiple-dose regimens
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by flexible
multiple-dose regimens

Idealized insulin effect provided by
split-mixed insulin regimens
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Idealized basal insulin effect provided
by a bedtime injection
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

În 2006, ADA şi EASD au elaborat
primul Consens Internaţional privind
managementul hiperglicemiei.

ŢINTELE HBA
1C
PENTRU CONTROLUL
GLICEMIC
• Nivelele HbA
1c
ar trebui să fie cât mai aproape posibil de cele
normale

Nivelul ţintă minimal: < 7%
• Nivelele-ţintă ale HbA
1c
sunt <6.5% în Europa şi < 7% în USA
1,2
1. International Diabetes Federation. Diabet Med 1999;16:716–30
2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(Suppl 1):S4–36
Normal Controlat Necontrolat
HbA
1c
< 6%
Europa ≤ 6.5%
USA ≤ 7%
Europa > 6.5%
USA > 7%

NIVELELE HBA1c LA CARE
SE INIŢIAZĂ ORI SE MODIFICĂ
TRATAMENTUL
Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
Normal Controlat Necontrolat
< 6% <7.0% ≥ 7%
Se iniţiază ori
modifică tratamentul
la nivele HbA
1c
≥ 7%

ALEGEREA AGENTULUI TERAPEUTIC
Normal
Diabet necontrolat
HbA
1c
< 6% < 7.5% > 8.5%
SE ADAUGĂ UN AGENT
cu potenţial mai redus de
scădere a glicemiei ori cu
debut mai lent al acţiunii
SE ADAUGĂ UN AGENT
cu efect mai puternic de scădere
a glicemiei sau se iniţiază
terapia combinată
Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

2006: MANAGEMENT ACTIV ŞI INTRODUCEREA
PRECOCE A INSULINEI BAZALE
Modificat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
HbA
1c
≥ 7%
HbA
1c
≥ 7%
HbA
1c
≥ 7%
OSV+MET
MET+ Insulina
Bazala
MET + SU
MET + TZD
MET + Insulina
Intensificat
MET + SU +
Insulina Bazala
MET + SU
+ TZD
MET + TZD +
Insulina Bazala
Insulina Intensificat +
MET + TZD

3 TREPTE PENTRU MENŢINEREA CONTROLULUI
Adaptat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
Percepţia urgenţei de a trata mai eficient şi mai repede

• Optimizare stil viata
(HbA
1c
↓1–2%)
• Metformin
(HbA
1c
↓1.5%)
TREAPTA 1
terapia iniţială
TREAPTA 2
după 2–3 luni se adaugă
al doilea agent
TREAPTA 3
după 2–3 luni se
ajustează tratam.
• Insulina bazala
(HbA
1c
↓1.5–2.5%)
• Sulfonilureice
(HbA
1c
↓1.5%)
• Tiazolidindione
(HbA1c ↓0.5–1.4%)

• Se incepe ( intensifica)
insulino terapia
• Se adauga al treilea
agent oral daca este
cost-eficient
DZ tip 2 este o boală progresivă
Adăugarea medicaţiei este regula pentru a menţine ţintele terapeutice
HbA
1c

≥ 7%
HbA
1c

≥ 7%
Insulina este cea mai
eficace

Adapted from Cohen JD. Lancet. 2001;357:972-3.
Beta-blockade
Blood pressure control
B
Aspirin
ACE inhibition
A1C control
A
Cholesterol management
C
Diet
Don’t smoke
D
Exercise
E
ABCs of coronary prevention


URGENŢELE HIPERGLICEMICE ÎN
DIABETUL ZAHARAT

CETOACIDOZA DIABETICĂ

STAREA HIPERGLICEMICĂ HIPEROSMOLARĂ
-
elemente comune: - insulinodeficienţa
- hiperglicemia → deshidratare
-
cetoacidoza diabetică - insulinodeficienţă absolută + ↑ hormonilor de stres
- cetoză, acidoză
-
starea hiperglicemică hiperosmolară
- insulinodeficienţă relativă
- hiperosmolaritate
- fără cetoză, fără acidoză

FORMULE NECESARE

Osmolaritatea plasmatică:
2[Na
+
(mEq/l) + K
+
(mEq/l)] + glicemia (mmol/l) + ureea
(mmol/l)

Gaura anionică:
(Na
+
+ K
+
) – (Cl
-
+ HCO
3
-
) = 16

Cauze:
Insulinodeficienţa absolută
-
întreruperea insulinoterapiei
-
cetoacidoză inaugurală (20%)
Insulinodeficienţa relativă
-
afecţiuni intercurente/coexistente:
infecţioase (pneumonii, infecţii urinare, sepsis)
accidente vasculare cerebral
infarctul miocardic acut
pancreatita acută
embolia pulmonară
ocluzia intestinală, tromboza a. mezenterice
gangrena diabetică
-
endocrinopatii: tireotoxicoza, sindromul Cushing, acromegalia
-
iatrogen (corticoizi, simpatomimetice)
-
sarcină, stres
CETOACIDOZA DIABETICĂ

Cetoacidoza
diabetică
Hiperglicemie
Acidoză
metabolică
Cetoză

diabet zaharat
• HHS
• STG

hiperglicemia de stres
• acidoza lactică
• acidoza uremică

acidoza hipercloremică

acidoza drog-indusă
• cetoza alcoolică
• cetoza de foame
TRIADA CETOACIDOZEI DIABETICE
Kitabchi AE şi colab, 2001

Lipoliză
Hiperproducţie de
corpi cetonici
Acidoză metabolică
Pierdere de apă, K
+
PO
-
4
,
baze tampon
Proteoliză
Eliberarea de alanină şi alţi
aminoacizi
Creşterea ureei
Insuficienţă absolută sau relativă
de insulină
Accelerarea glicogenolizei şi
neoglucogenozei
Hiperglicemie şi
glicozurie
Poliurie osmotică
Deshidratare
Hiperosmolaritate
Sete
Polidispsie Aritmie Colaps
COMĂ
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Mecanisme implicate în geneza comei ceto-acidozice

CETOACIDOZA DIABETICĂ -
10% din greutate = 6 – 8 litri
7-10 mEq/kg = 350 – 700 mEq/l
3-5 mEq/kg = 200 – 700 mEq/l
3-5 mEq/kg = 210 – 770 mEq/l
5-7 mEq/kg = 350 – 500 mEq/l
Deficite
hidric
Na
+

Cl
-

K
+
PO
4
> 250 mg/dl
< 7,00
< 10
+
+
variabilă
> 14
obnubilat/rar comă
> 250 mg/dl
7,00 - 7,24
10 - 15
+
+
variabilă
> 14
vigil/astenic
> 250 mg/dl
7,25 - 7,30
15 – 20
+
+
variabilă
> 14
vigil
Glicemia (mg/dl)
pH arterial
RA (mEq/l)
cc urinari
cc serici
Osmolalitatea serică
Gaura anionică
Starea de conştienţă
Severă (comă) Avansată (precomă) Moderată
CETOACIDOZA DIABETICĂ

CETOACIDOZA DIABETICĂ ESTE O
URGENŢĂ MAJORĂ!
Cetoacidoza diabetică poate ucide dar
moartea poate fi prevenită prin:

Diagnostic precoce

Monitorizare

Aplicarea ghidurilor terapeutice

TRATAMENTUL URGENŢELOR
HIPERGLICEMICE
HIDRATARE
INSULINĂ
GLUCOZĂ (GIK)
POTASIU
Terapie adiţională
(antibioterapie, O
2
, etc)
Bicarbonat
Fosfat
Kahn CR, 2000

TERAPIA DE REHIDRATARE LA
PACIENŢII CU CETOACIDOZĂ DIABETICĂ

SF în primele 4 ore

SG la glicemie ≤ 250 mg/dl
1litru
1l
500 ml - 1l
500 ml – 1l
500 ml – 1l
3,5 – 5l
250 – 500 ml/h
Prima ½h – 1h
A 2-a oră
A 3-a oră
A 4-a oră
A 5-a oră
Total primele 5 ore
Orele 6-12
Volum Ora
Joslin‘s Diabetes Mellitus, 2005

TERAPIA CU INSULINĂ

Iniţial 6-10 U insulină rapidă iv (sau 0,1 U/kg)

Se evaluează glicemia la fiecare oră

Scăderea glicemiei cu 10% din valoarea iniţială
(70 mg/oră)

Lipsă de răspuns – mărire doza de insulină

Scădere prea bruscă – 0,05U/kg/oră

TERAPIA CU POTASIU

Se monitorizează la 1-2 ore

K
+
< 3,5 mmol/l – se administrează 40mmol/h (diureza prezentă)

K
+
= 3,5-4,5 mmol/l – se administrează 20 mmol/h

K
+
= 4,5-5,5 mmol/l – se administrează 10 mmol/h

K
+
> 5,5 mmol/l – se întrerupe administrarea K
+

ALTE TERAPII

bicarbonatul - cu prudenţă
- la pH < 6,9 – 7

Glicemia < 250 mg/dl – soluţie GIK

la pacienţii cu hiperosmolaritate: soluţii hipoosmolare,
heparină

TA < 100 mmHg după 2 ore de perfuzie – soluţii
coloidale

Sonda gastrică, sondă urinară

TRATAMENTUL CETOACIDOZEI
- complicaţii şi efecte adverse -

Hipoglicemia (glicemie ≤ 50 mg/dl) – monitorizare glicemie, doze mici
de insulină, soluţii GIK;

Hipokalemia (K
+
≤ 3 mEq/l) – monitorizare ecg, laborator din oră în
oră;

Alcaloza metabolică ;acidoza paradoxala a lcr– utilizare prudentă a
bicarbonatului;

Insuficienţa cardiacă congestivă – monitorizare fluide, diureză,
dispnee, raluri pulmonare, măsurare PVC;

Recurenţe de cetoacidoză – insuficienţa tratamentului insulinic;

Edem cerebral – evitat prin insulinoterapie în doze mici, prudenţă în adm.
bicarbonatului şi a sol. hipotone;

Alte complicaţii – AVC, IMA, nefropatie acută tubulointerstiţială, colaps,
tromboembolii, aspiraţia de conţinut digestiv, sindrom de detresă respir.,
infecţii.