Diagnóstico Prenatal

Capítulo 15 Thompson & Thompson Genética en Medicina

Melanie Reyes MD

 1966 Steele y Breg demostraron la posibilidad de
analizar la constitución cromosómica del feto a partir de células de líquido amniótico

 Antecedentes familiares de enfermedad
 Conocimiento de ser portadores  Edad materna avanzada

 Evaluación puede tranquilizar a los grupos de alto
riesgo

 Si es positivo
 Planificar tratamiento prenatal  Si no es posible el tratamiento
 Parto inminente  Preparación psicológica de la familia  Control del embarazo, parto y asistencia posnatal

Indicaciones para realizar pruebas invasivas
 Biopsia de vellosidades coriónicas

 Amniocentesis

Indicaciones para realizar pruebas invasivas
 La indicación principal
 Edad materna avanzada

 Más de 600 trastornos genéticos a los cuales es
posible ofrecer diagnóstico prenatal

 EL RIESGO DE QUE EL FETO PRESENTE
ALTERACIONES SEA AL MENOS DEL MISMO NIVEL QUE EL RIESGO DE ABORTO O DE OTRAS COMPLICACIONES ASOCIADAS CON EL MÉTODO DIAGNÓSTICO

Detección de Trisomía 21

MUJERES DE EDAD AVANZADA
 Trastorno principal
 Síndrome de Down

 La mayor parte de los fetos con síndrome de Down no
se identifican antes del nacimiento  Mayoría tiene lugar en mujeres menores de 35 años

 Se recomiendad pruebas NO INVASIVAS en >35 años
 Estudio del suero materno  Ecografía

Indicaciones para realizar pruebas invasivas
 Edad materna avanzada >35 años en la fecha
esperada del parto

 Antecedentes de un hijo con una aneuploidía
cromosómica de novo

 Existencia de alteraciones cromosómicas estructurales
en uno de los progenitores

Indicaciones para realizar pruebas invasivas
 Antecedente familiar de un trastorno genético que se pueda
diagnosticar o descartar mediante estudio bioquímico o análisis de DNA

 Antecedentes familiares de un trastorno ligado al
cromosoma X que no tiene una prueba diagnóstica prenatal específica

 Riesgo de defectos del tubo neural

 Evaluación del suero materno y ecografía

Métodos de diagnóstico prenatal
 Invasivos
   
Amniocentesis Biopsia de vellosidades coriónicas Cordocentesis Diagnóstico genético preimplantacional

 No invasivos
 Suero materno  alfa-fetoproteína  Ecografía  Aislamiento de células fetales en la circulación materna

Pruebas invasivas
AMNIOCENTESIS
 Introducción de una aguja en el amnios y extracción de
líquido amniótico por vía transabdominal 1. Estudio ecográfico para determinar viabilidad fetal, edad
gestacional, número de fetos, volumen de líquido amniótico, estructuras anatómicas, POSICIÓN DEL FETO Y PLACENTA

Pruebas invasivas
AMNIOCENTESIS
 Ambulatorio

 Semanas 15-16 a partir de FUM
 Análisis
 Cromosomas fetales  Alfa-fetoproteína
 Comparar según edad gestacional

AFP
 Producida por el hígado fetal
 Eliminada por vía renal hacia el líquido amniótico  Alcanza la circulación materna
 Puede determinarse también en el suero materno

 Útil para la evaluación de Defectos del Tubo Neural  Debe correlacionarse con la edad gestacional

Causas de AFP elevada Distintas a defectos del tubo neural
1. Contaminación con sangre materna

2. Muerte fetal
3. Embarazo gemelar 4. Onfalocele, nefrosis congénita 5. ELEVACIÓN FALSAMENTE POSITIVA
 ERROR EN EL CÁLCULO DE LA EDAD GESTACIONAL

Pruebas invasivas
AMNIOCENTESIS
 COMPLICACIONES
 1/1.600 Aborto (Semanas 15-16)  Infrecuentes
 Pérdida de líquido amniótico  Infección  Lesión del feto por punción con la aguja  Amniocentesis temprana (Sem 10-14)  Aborto x 3  Mayor riesgo de pérdida de líquido amniótico  Pie equinovaro 1,3% (vs 0,1-0,3%)

Pruebas invasivas
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS
 Muestra de las vellosidades del corion por vía
transcervical o transabdominal

 Semanas 10-12  Vellosidades terciarias del corion frondoso
 Eje mesenquimal, citotrofoblasto y capa externa de
sincitiotrofoblasto

Pruebas invasivas
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS
 Ventaja vs Amniocentesis
 Diagnóstico en una etapa más temprana

 Desventaja vs Amniocentesis
 AFP no se puede determinar a esta edad gestacional  Estudios de DTN  suero materno a las 16 semanas

1. Ecografía para determinar la estrategia

Pruebas invasivas
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS
 Complicaciones
 Incremento de la incidencia de aborto en 1%  2% de las muestras pueden presentar resultados
ambiguos por MOSAICISMO  Seguimiento por amniocentesis

 Madre Rh negativo
 Administrar inmunoglobulina Rh después de cualquier
procedimiento invasivo

Pruebas invasivas

Pruebas No Invasivas Detección de Defectos del Tubo Neural
 95% en familias sin antecedentes de esta
malformación

 AFP-SM semana 16
 Elevada en DTN abierto

 Ecografía para confirmar

 AFP-LA en casos dudosos.

Causas de elevación de AFP en el suero materno
Error en Edad Gestacional Espina bífida Anencefalia Malformaciones congénitas cutáneas Quistes pilonidales Defectos de la pared abdominal Defectos gastrointestinales Necrosis hepática Teratoma Sacrococcígeo Malformaciones Renales Obstrucción urinaria Riñón Poliquístico Agenesia Renal Nefrosis congénita Osteogénesis imperfecta Peso bajo al nacer

Extrofia de la cloaca Higroma Quístico

Oligohidramnios Gestación múltiple

Pruebas No Invasivas Detección de Defectos del Tubo Neural
 PREVENCIÓN
 Ácido Fólico al menos 1 mes antes de la concepción
hasta el final del 1er trimestre  Reduce DTN en 75%  Reduce Hendidura Orofacial 40%  Administrar dosis mayores a las mujeres con más riesgo en
función de sus antecedentes

Pruebas No Invasivas Detección de Sd de Down y otras Aneuploidías
 Más del 70% de los niños con trisomías importantes
nacen de madres menores de 35 años

 AFP está disminuida en embarazos con trisomía 21  Por si sola no es útil
 Batería de marcadores séricos
   
AFP B-hCG PAPP-A Ecografía

Pruebas No Invasivas Detección de Sd de Down y otras Aneuploidías
 DETECCIÓN EN EL PRIMER TRIMESTRE
 Semanas 11-13  Suero materno + Translucencia nucal
 Suero materno
 Proteína plasmática A asociada al embarazo PAPP-A  Hormona gonadotropina coriónica humana hCG

 Ecografía
 Detección de cantidad excesiva de líquido en los tejidos
blandos del cuello. Translucencia nucal

Pruebas No Invasivas Detección de Sd de Down y otras Aneuploidías

Pruebas No Invasivas Detección de Sd de Down y otras Aneuploidías
 Translucencia nucal
 Con referencia a la edad gestacional

Pruebas No Invasivas Detección de Sd de Down y otras Aneuploidías
 DETECCIÓN EN EL SEGUNDO TRIMESTRE
 Suero materno
 Prueba triple
 AFP, B-hCG libre, estriol no conjugado  Prueba cuádruple  + Inhibina A

 Tasa de detección de trisomías del 72 y 81%

Pruebas No Invasivas Diagnóstico prenatal mediante ecografía
 Evaluación
    
Edad gestacional Embarazo múltiple Viabilidad fetal Alteraciones morfológicas específicas Determinación del sexo fetal

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos monogénicos
 Síndrome de Holt-Oram
 Autosómico dominante  Cardiopatía congénita y malformaciones en las manos  50% se detectan por ecografía

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos monogénicos
 Holoprosencefalia
 Autosómico Dominante  Sonic Hedgehog

Holoprosencefalia

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos monogénicos
 Enfermedad poliquística renal infantil
 Autosómico recesivo

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos monogénicos
 Síndrome de Meckel-Gruber
 Autosómico recesivo

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos monogénicos
 Síndrome de Fryns
 Autosómico recesivo  Letal en la fase perinatal

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos multifactoriales
 Trastornos aislados que son recurrentes en las familias

 Labio hendido y otras malformaciones faciales

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos multifactoriales
 Pie zambo

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos multifactoriales
 Cardiopatías congénitas

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos multifactoriales
 Cardiopatías congénitas

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos multifactoriales
 Defectos del tubo neural

Pruebas No Invasivas Ecografía prenatal en trastornos multifactoriales
 Defectos del tubo neural

Ecografía Determinación del sexo fetal
 A partir de las 15 semanas de gestación

 Complemento para evaluar trastornos recesivos
ligados a X  No sería necesario realizar pruebas invasivas si el feto es
de sexo femenino

 Estudio detallado en 3 o 4 dimensiones para
malformaciones específicas

Pruebas de Diagnóstico Citogenética en el diagnóstico prenatal
 Obtención de células fetales por amniocentesis o BVC

 Cultivo 7-10 días
 Hibridación in situ
 Aneuploidías 13, 18, 21 y X

 Análisis rápido 1-2 días
 Menor calidad de las bandas para análisis detallado

Pruebas de diagnóstico Análisis cromosómico tras la ecografía
 Ecografía puede ser el primer examen en mostrar
alteraciones

 Cariotipado de las células mediante LA, BVC o sangre
fetal por cordocentesis

 Más fácil de visualizar malformaciones múltiples que
alteraciones aisladas

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 MOSAICISMO  presencia de 2 o más líneas
celulares en una muestra de un individuo o tejido

 Pueden haber problemas para determinar el
significado clínico del mosaicismo

 3 niveles de mosaicismo

Mosaicismo Placentario y Fetal

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Mosaicismo verdadero
 Se detecta en colonias múltiples de varios cultivos
primarios distintos

 Se asocia con un riesgo elevado de que el feto presente
mosaicismo

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Pseudomosaicismo
 Cariotipo anómalo que se observa en una sola célula

 Generalmente puede ser descartado

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Mosaicismo que afecta a varias células o colonias de
células en un UNICO cultivo primario

 Interpretación difícil  Se considera que refleja un mosaicismo que se ha
originado en el propio cultivo

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Otra explicación de mosaicismo es la contaminación
con células maternas  Líneas celulares XX y XY  Más común en cultivos de BVC
 Eliminar la decidua materna de las vellocidades

 Si se sospecha contaminación y no se puede descartar
se debe realizar amniocentesis

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Mosaicismo confinado a la placenta
 Una línea normal y otra trisómica explicado por pérdida
postcigótica del cromosoma adicional

 Rescate trisómico  trisomía 15
 Pérdida de un cromosoma extra en la fase poscigótica que
facilita la viabilidad fetal  Disomia uniparental: Prader-Willi vs Angelman

 Dificulta el consejo genético
 Seguimiento con ecografía

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Tras el parto debe verificarse cualquier hallazgo
cromosómico

 Si se decide interrumpir el embarazo se deben analizar
los tejidos fetales

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Fracaso del cultivo
 Para considerar la interrupción voluntaria del embarazo,
la información debe estar disponible lo antes posible  Si un cultivo de BVC no muestra crecimiento, hay tiempo de repetir el estudio mediante amniocentesis  Si fracasa la amniocentesis se puede repetir la misma o realizar una cordocentesis

Pruebas de diagnóstico Problemas en el análisis cromosómico prenatal
 Hallazgos de alteraciones inesperadas
 Número normal de cromosomas junto a una variante
común  Ej: Inversión pericéntrica del cromosoma 9  Reordenamiento infrecuente  Es necesario el análisis genético de los progenitores  De novo vs hereditario  Reordenamientos desequilibrados o equilibrados

Pruebas de diagnóstico Pruebas bioquímicas para enfermedades metabólicas
 Más de 100 trastornos metabólicos identificables en la
fase prenatal

 Mayor parte de ellos son autosómicos recesivos
 Recurrencia de 25%

 Es mejor el estudio bioquímico directo de tejido
vellositario coriónico más que en cultivo

 Acceso a una línea celular de un probando en la
familia para comprobar la alteración bioquímica

Pruebas de diagnóstico Pruebas bioquímicas para enfermedades metabólicas
 El estudio bioquímico puede detectar alteraciones
causadas por cualquier alelo mutante que afecte de forma significativa la función protéica  Heterogeneidad alélica

 Mutaciones nuevas

Pruebas de diagnóstico Análisis de DNA
 Detección directa de la mutación o de marcadores
estrechamente relacionados

 Son preferibles los métodos directos de detección  El diagnóstico mediante análisis de DNA puede no ser
predictivo del cuadro clínico preciso  NF tipo 1

 Cada vez es posible detectar más enfermedades en la
etapa prenatal

Pruebas de diagnóstico Análisis de DNA
 Trastornos mitocondriales
 Heteroplasmia  ¿Qué proporción del genoma mitocondrial alterado
hereda un feto concreto?  Análisis de DNA en BVC o amniocentesis posiblemente refleja el grado global de heteroplasmia

NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL Diagnóstico preimplantacional
 Técnicas de citogenética durante la fecundación in
vitro  Seleccionar embriones sin una alteración genética
específica  Parejas que tienen riesgo alto de heredar una enfermedad específica pero que se oponen a la interrupción del embarazo

NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL Diagnóstico preimplantacional
 Técnicas de citogenética durante la fecundación in
vitro  Eliminación de un cuerpo polar  Biopsia de única célula en el embrión de 6 a 8 células

 PCR  Hibridación fluorescente in situ  Embriones afectados son desechados. Los embriones
normales se implantan según el protocolo de fecundación in vitro.  Problemas éticos

FISH

NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL Detección de duplicaciones o deleciones segmentarias

 Análisis esta limitado al nivel de resolución de la
microscopía de bandas

 Cambios menores a 1-2Mb no suelen ser visibles  Microarrays
 No se entiende aún el papel de las variaciones en el
número de copias de los polimorfismos  Variante normal vs alteración patológica

Duplicacion intracromosómica

Deleción

PREVENCIÓN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA
 Interrupción voluntaria del embarazo
 Porcentaje pequeño sufre una afectación grave  Mayor parte no tiene un tratamiento prenatal efectivo
 Algunos padres solicitan diagnóstico prenatal para
reducir su ansiedad o preparar el parto en el caso de que esté presente una enfermedad genética

 Preparación psicológica de los padres

PREVENCIÓN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA
 Interrupción voluntaria del embarazo
 En la población general el diagnóstico prenatal y la
interrupción voluntaria del embarazo han disminuido la incidencia global de  Tay-Sachs y B-Talasemia  Reducción del 8% de niños con Sd. De Down en USA

PREVENCIÓN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA
 Tratamiento prenatal
 Enfermedades metabólicas
 Se administra el tratamiento médico a la madre  Glucocorticoides en fetos con hiperplasia suplarrenal
congénita. Reduce el seudohermafroditismo

PREVENCIÓN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA
 Tratamiento prenatal
 Intervenciones quirúrgicas
 Obstrucción uretral
 Oligohidramnios con hipoplasia pulmonar  Síndrome de Potter  Eliminación de la obstrucción vesical in utero

PREVENCIÓN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA
 Tratamiento prenatal
 Inmunodeficiencia combinada grave
 Transplante de médula ósea prenatal
 Donante haploidéntico (uno de los padres)

SCID

CONSEJO GENÉTICO EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL
 Indicaciones específicas para las pruebas

 Dificultades en la interpretación

 Cuestiones personales, éticas y religiosas

CONSEJO GENÉTICO EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL
 Obtener una historia familiar precisa
 En función de los antecedentes familiares, contexto racial
que pruebas estan indicadas  Origen mediterráneo o asiático
 Talasemia  Origen africano o afroamericano  Anemia falciforme  Judíos Asquenazí  Tay-Sachs, Fibrosis Quística, Anemia de Fanconi, Enfermedad
de Gaucher, Niemann-Pick

CONSEJO GENÉTICO EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL
 Consejo genético
 Riesgo de que el feto esté afectado  Características y consecuencias probables del problema
   
específico Riesgos y limitaciones de los procedimientos Tiempo necesario para obtener la informacion concreta Necesidad de repetir un procedimiento si se produce un intento fallido Podrían ser necesarias pruebas o consultas adicionales

CONSEJO GENÉTICO EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL

 “Por encima de todo, los padres deben comprender
que al embarcarse en el diagnóstico prenatal no tienen ninguna obligación de interrumpir el embarazo en el caso de que se detecte una alteración”

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