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ANSIOLÍTICOS

QUÍMICA FARMACÊUTICA II

Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

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ANSIOLÍTICOS
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Considerações Gerais sobre a Ansiedade e os Ansiolíticos: A ansiedade é um estado subjetivo de apreensão e desconforto emocional ligado à expectativa de uma situação futura sentida como ameaçadora. Ela é considerada patológica quando é desproporcionalmente intensa, muito freqüente, ou interfere na vida normal de um indivíduo. Os sintomas ligados à ansiedade podem ser predominantemente psíquicos (preocupação, nervosismo, irritabilidade, insônia, dificuldade de concentração) ou somáticos (sudorese, taquicardia, tremores, opressão do tórax ou epigástrio, tensão muscular, cefaléia, "queimação do estômago”, boca seca, diarréia, náusea ou vômitos, tonturas, turvação da vista, parestesias, etc...).

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O termo angústia, comumente usado como sinônimo de ansiedade referese mais propriamente à sensação de aperto ou vazio sentido no pescoço, tórax ou abdômen, em geral ligado ao sentimento de incapacidade de encontrar soluções para problemas ou preocupações pessoais. O medo é diferente da ansiedade, pois nele há de imediato um objeto ou situação temida, tendo os seus sintomas em tudo semelhantes aos da ansiedade. Do ponto de vista neurofisiológico, admite-se que a ansiedade patológica resulta de um defeito na interação entre o córtex, o sistema límbico e o sistema reticular, estando associado ao funcionamento anormal da amídala, hipocampo, área septal, hipotálamo e outros componentes do chamado "circuito de reação e defesa". Do ponto de vista autonômico, ela está associada a uma intensa atividade simpática que leva a uma descarga elevada de catecolaminas nas sinapses e na supra-renal, mas também uma elevação do tônus parassimpático vagal que explica a bradicardia e a síncope.

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B. Ms. Nabas 4 .). Na verdade. B. barbitúricos. opiáceos. O termo ansiolítico tem sido mais especificamente para os benzodiazepínicos não usados como hipnóticos e algumas drogas com propriedades semelhantes.ANSIOLÍTICOS    Drogas ansiolíticos são capazes de aliviar os sintomas da ansiedade sem interferir "excessivamente" com outras funções cerebrais. Prof.. João Marcelo A.. vale por isso notar que o termo "ansiolítico" corresponde mais as conveniências de comunicação do que a um efeito terapêutico específico ou exclusivo deste grupo de fármacos. tais como: Meprobamato. antidepressivos. Benzoctamina.: álcool.. etc. etc. existem muitas drogas capazes de aliviar a ansiedade (Ex..

B. sem interferir no estado vígil diurno e nem prejudicar a destreza ou habilidade física do indivíduo e tampouco comprometer os mecanismos psicológicos de defesa. fosse eficaz contra qualquer nível de ansiedade. João Marcelo A. Prof.ANSIOLÍTICOS  Ainda hoje pesquisa-se no sentido de se encontrar um "ansiolítico ideal" que seria aquele medicamento que em doses mínimas e na ausência de efeitos tóxicos. num pequeno tempo de latência. Nabas 5 . B. Ms.

No século passado drogas como sais de brometo. as sensações de desconforto. B. Nabas 6 . os sais de brometo evidenciaram seus efeitos tóxicos cumulativos sobre o Sistema Nervoso Central e o seu uso desapareceu. juntamente com o álcool. João Marcelo A.ANSIOLÍTICOS   Histórico: Através de toda a história registrada. e a mais famosa sem dúvida foi o etanol. tomando o seu lugar logo em seguida os barbitúricos tanto como sedativos como ansiolíticos. B. paraldeído e hidratos de cloral foram introduzidas como sedativos na prática médica. Prof. Conseguiam-se assim drogas chamadas sedativas. Ms. Por volta de 1930. tensão ansiedade e disforia. o homem vem procurando agentes químicos que aliviassem os efeitos do stress.

o diazepam e seus derivados têm estado entre os primeiros. Ms. e as reações às vezes letais quando suspensos os barbitúricos em pacientes submetidos a tratamentos prolongados. B. havia um acordo sobre a dependência. derivado o-metilfenil do propanotriol. isso preparou o cenário para a descoberta do clordiazepóxido no final da década de 50. Estudos sobre derivados de polialcooisalifáticos levaram ao desenvolvimento da mefenesina. B. nos últimos anos. Suas modificações químicas levaram à introdução dos carbamatos propanodiólicos (meprobamato e congêneres). ela não foi introduzida na prática médica. a tolerância. em termos de números de prescrições feitas para todas as drogas usadas por médicos para esta patologia . que logo veio dominar o mercado e a prática médica. No entanto estes compostos possuíam as mesmas propriedades indesejáveis dos barbitúricos.ANSIOLÍTICOS  Em meados de 1950. João Marcelo A. e para a introdução de mais de uma dúzia de benzodiazepínicos. Nabas 7 . mas devido a sua ação demasiadamente curta. esses fatores levaram os pesquisadores a procurarem drogas mais segura. Prof.

João Marcelo A. (benzodiazepínicos). Neurolépticos em doses baixas (antidepressivos). tais como: Barbitúricos em doses baixas. Nabas 8 .D. B. B. Prof. há várias outras drogas que tem sido usadas na ansiedade. Difenilaminas (hidroxizina e benactizina).Z. Benzoctamina e Bloqueadores Beta-adrenérgicos em doses relativamente baixas. Ms.ANSIOLÍTICOS        Medicamentos usados na Ansiedade: A primeira opção é sempre os B.

D. Nos últimos dez anos. João Marcelo A. o diazepam foi prescrito mais freqüentemente do que qualquer outro agente farmacológico isolado. Ms.ANSIOLÍTICOS   BENZODIAZEPÍNICOS Introdução e Histórico: A popularidade dos B.  Prof. B. Nabas 9 . aumentou muito desde a sua introdução. B.Z.A. calcula-se que hoje 10% da população adulta dos E.U. usam um derivado benzodiazepínico ao longo de um ano.

.D.Z. oxazepam. somente nove estão disponíveis para o uso clínico nos E. o precursor químico dos B. lorazepam e prazepam) são usados no tratamento da ansiedade. de uso terapêutico.A. B. o clordiazepóxido. mas só em 1955 é que graças a uma modificação química na sua estrutura é que surgiu o primeiro B. clorazepato.000 derivados benzodiazepínicos que foram sintetizados e testados. Nabas 10 . João Marcelo A. foi sintetizado. em doses inferiores às necessárias para induzir a sonolência ou ataxia. O clordiazepóxido foi lançado no mercado em 1960. outro (clonazepam) como anticonvulsivante e os seis restantes (clordiazepóxido.ANSIOLÍTICOS   Em 1933.Z. Ms. Prof. diazepam.U. Atualmente.D. dois deles (flurazepam e temazipam) são usados como hipnóticos. B. dos 2. Este foi testado em animais e verificou-se que produzia um efeito de maior docilidade em animais agressivos.

Ms. B. Nabas 11 . João Marcelo A.ANSIOLÍTICOS  Estrutura Geral: R1 N 1 7 R2 5 4 N Prof. B.

E. CH3 N N Prof.ANSIOLÍTICOS   Relação Estrutura-Atividade (R. B. Nabas 12 . B.) A substituição do hidrogênio do nitrogênio 1 aumenta a atividade ansiolítica . Ms. João Marcelo A.A.

CF3.) no carbono 7 aumenta a atividade ansiolítica . H N F 3C Prof. A introdução de um grupo que atrai elétrons (tais como: Cl... NO2.ANSIOLÍTICOS 1. João Marcelo A. Nabas N 13 . B. B. F. etc. Ms. Br.

João Marcelo A... B. -CH2CH3. Ms. Nabas N 14 . -CH3. B. etc.) no carbono 7 reduz a atividade ansiolítica .ANSIOLÍTICOS  A introdução de um grupo que doa elétrons (tais como: NH2. H N H2N Prof.

João Marcelo A.ANSIOLÍTICOS  A introdução de radicais tanto doadores quanto receptores de elétrons em outro carbonos deste anel aromático. reduz sua atividade ansiolítica . B. B. Nabas . H N F 3C H N H2N N N 15 Prof. Ms.

Nabas 16 . B.ANSIOLÍTICOS  A introdução de um grupo fenil no carbono 5 aumenta a atividade ansiolítica . Ms. B. H N F 3C N Prof. João Marcelo A.

ANSIOLÍTICOS  Se o grupo fenil for substituído na posição orto por um radical que atrai elétrons (Ex.: Cl. João Marcelo A. B. NO2. Ms. Nabas 17 . H N F 3C N F Prof. F. Br. B. CF3) aumenta ainda mais a atividade ansiolítica do composto .

-CH2CH3) ou qualquer outra substituição for feita em qualquer outra posição do anel.: NH2. H H N N F 3C N F 3C H3C NO 2 N Prof. Ms.ANSIOLÍTICOS  Se o grupo fenil for substituído na posição orto por um radical que doa elétrons (Ex. B. B. Nabas 18 . diminui a atividade ansiolítica. João Marcelo A. -CH3.

B. Ms. João Marcelo A. Nabas 19 . B.ANSIOLÍTICOS   Derivados mais usados: Clordiazepóxido: N NH CH3 Cl N O Prof.

B. B. Nabas 20 . João Marcelo A. Ms.ANSIOLÍTICOS  Diazepam: CH3 O N Cl N Prof.

João Marcelo A. B. Nabas 21 . Ms.ANSIOLÍTICOS  Bromazepam: CH3 O N Br N N Prof. B.

Nabas 22 . B. Ms.ANSIOLÍTICOS  Flurazepam: N O N CH3 CH3 Cl F N Prof. João Marcelo A. B.

Ms. B. Nabas 23 . B.ANSIOLÍTICOS  Clobazam: CH3 O N Cl N Prof. João Marcelo A.

B. Nabas 24 . João Marcelo A. B. Ms.ANSIOLÍTICOS  Lorazepam: H O N OH Cl Cl N Prof.

Nabas 25 . Ms. João Marcelo A.ANSIOLÍTICOS  Oxazepam: H O N OH Cl N Prof. B. B.

B. Ms. Nabas 26 .ANSIOLÍTICOS  Nitrazepam: H O N O 2N N Prof. B. João Marcelo A.

fatores que determinam um pequeno aumento de sua fração livre (Ex. são amplamente distribuídos aos fluidos e tecidos biológicos. atingindo teores de 82 a 98%. são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e atravessam a barreira hemato-cerebral com relativa facilidade. por isso tem declínio também rápido de suas concentrações cerebrais. Prof. B. Metabolismo e Excreção: Os B.D. João Marcelo A.ANSIOLÍTICOS    Absorção . A maioria destes fármacos liga-se às proteínas plasmáticas.Z. Alguns B.: estados carenciais) podem intensificar significativamente seu efeito farmacológico.D. Distribuição .D.: diazepam e flunitrazepam). Os B.Z.Z. sofrem alta redistribuição (Ex. Nabas 27 . B. por isso. Ms.

Prof. são conjugados com ácido glicurônico e rapidamente excretados pelos rins. B. Nabas 28 . Normalmente eles sofrem oxidação e também nitrorredução. no entanto outros são transformados em inativos. Alguns destes compostos produzem metabólitos ainda ativos (hidroxi. João Marcelo A. Estes compostos ou metabólitos.ANSIOLÍTICOS   O metabolismo ocorre nos sistemas enzimáticos dos retículos endoplasmáticos do fígado. Ms. aldeído e desalquil). B.

Nabas 29 . João Marcelo A. B.ANSIOLÍTICOS CH3 O N N H O Cl N N-desmetilação Cl N hidroxilação H H O N OH OC 6H9O 6 Cl N Cl N N O conjugação com ácido glicurônico Prof. B. Ms.

ANSIOLÍTICOS H H O N OH H2N O 2N N N N O nitrorredução acetilação H O N OH O NH CH3 N grupo acetil Prof. João Marcelo A. Ms. Nabas 30 . B. B.

agitação e hostilidade. Prof. alucinações. B. prejuízo na função sexual. torpor na manhã seguinte. Nabas 31 . irregularidades menstruais. Ms. delírios. sentimento de despersonalização. desorientações e estados confusionais (principalmente em idosos). Podem ocorrer ainda efeitos paradoxais como insônia. anormalidades sangüíneas. sonolência. B. João Marcelo A. hiperexcitabilidade.ANSIOLÍTICOS    Efeitos Colaterais: Os mais comuns são: cansaço. estado semelhante à embriaguez com certa desinibição e sensações de bemestar. outros mais raros: erupções cutâneas.

pois isso aumentará o efeito depressor de ambos.. Ms. Nabas 32 . Seu uso com álcool também é perigoso.ANSIOLÍTICOS   Interações Medicamentosas: Não deve ser administrado concomitantemente com outros depressores do S. podendo causar coma e até morte. Prof. João Marcelo A. O tabagismo exagerado pode diminuir a sua eficácia.N. B.C. B.

nos casos de rigidez ou espasticidade muscular e em todos aqueles casos de enfermidades físicas que se fazem acompanhar de ansiedade.: tétano). São também indicados como medicamentos auxiliares no tratamento antiepilépticos (associados a outras formas de medicamentos ou isolados). B. B. também no pré e no pós-operatório. João Marcelo A. de insônia e no delirium tremens. É também usado no tratamento da síndrome da abstinência etílica e na indução de amnésia anterógrada desejada em conjunto com a sedação para alguns procedimentos dolorosos ou ansiogênicos. durante o trabalho de parto. em maior ou menor grau de intensidade (Ex.ANSIOLÍTICOS     Uso: Principal indicação: diferentes formas de ansiedade neurótica. Ms. Nabas 33 . Prof.

João Marcelo A. por Berger.Z. Seu uso tem sido cada vez mais superado pelos B. Ms. numa tentativa de se desenvolver um miorrelaxante de ação prolongada. Nabas 34 .D. a não ser em associações medicamentosas. B. e não é comercializado no momento no Brasil. A capacidade deste agente em minorar os quadros ansiosos foi rapidamente reconhecida. lançada clinicamente com esta finalidade. Prof.ANSIOLÍTICOS     OUTROS MEDICAMENTOS USADOS NA ANSIEDADE : A) Carbamatos: O mais amplamente usado é o meprobamato que foi produzido em 1951. e logo após. B.

Ms.ANSIOLÍTICOS  Estrutura Geral: O NH2 O H 3C O H 2N O CH3 Prof. João Marcelo A. Nabas 35 . B. B.

relativamente hidrossolúveis são excretadas pela urina. Distribuição. Prof. cerca de 10% dos compostos originais permanecem intactos. sendo excretados desta forma. Metabolismo e Excreção: O meprobamato é absorvido pelo trato gastrintestinal. a meia-vida plasmática é de cerca de 10 horas. Nabas 36 . após administração oral e níveis plasmáticos máximos é obtida após 2 ou 3 horas sua ingestão. Ms. O metabolismo resulta na formação do hidroximeprobamato e vários conjugados do ácido glicurônico. João Marcelo A. A droga é distribuída uniformemente por todo o organismo. Estas substâncias. B.ANSIOLÍTICOS   Absorção. B.

Nabas 37 . Ms.ANSIOLÍTICOS O O NH2 O H 3C O H 2N O H 2N O O NH2 CH3 hidroxilação H 3C O OH CH3 conjugação com ácido glicurônico O NH2 O H3C O H2N O CH3 OC 6 H 9 O 6 Prof. B. B. João Marcelo A.

N. B. e relaxamento músculo-esquelético. Existe ainda a clormezanona que é usada no tratamento de ansiedade suave.C.C. B. ansiolítica e relaxante muscular é usada somente em ansiedades suaves. pois aumentam significativamente a sedação. Ms.ANSIOLÍTICOS    Não devem ser administrados com outros depressores do S. antiemética. João Marcelo A. Prof.N. produzem depressão do S. Nabas 38 . E também há a hidroxizina que é uma droga antihistamínica com certa atividade sedativa.